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Procédé de production de composta organiques nouvcaux et composés obtenus.
La présente invention concerne une série nouvelle de composés organiques. Plus particulièrement, l'invention con- cerne des dérivés nouveaux de 3-morpholinone et de morpholinone- 3-thione qui peuvent être représentés par la formule générale
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suivante : r 6 # 2 1 fi 4 ( 5 4 3 ¯X J Á 2 (1) Les composes nouveaux de linvention peuvent être utilises comme, agents de relaxation musculaire et comme tranquillisants.
Dans la formule générale donnée ci-dessus, X est un membre du groupe i
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comprenant 1'ox>géno et le souf- , R1est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, le groupement hydroxy et les radicaux alcoyles inférieurs et aryles, à condition que lorsque R1 est un hy axy, X soit un oxygène, R est choisi dans le groupe
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OMT-*' --.mt l'hydrogène, les radicaux alcoyles inférieurs, amino- alcoyles inférieurs, (alcoyle inférieur)-amino-alcoyles infé- rieurs, acyles et aryles, pourvu que, lorsque R2 est un
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radical acyle, X soit un oxygène et Ri un hydrogène, un , ' ,j.,/. alcoyle inférieur ou un aryle, "3 est un membre de la clae>'80 comprenant l'hydrogène, les radicaux alcoyles inférieurs et i ,/11 aryles,, R4 sst un membre choisi dans le groupe comprenant :
" r, l'hydrogène, les radicaux alcoyles inférieurs et les radicaux
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aryles, Ar est un radical aryle et la ligne en traits inter- 'f¯=/ rompus entre les atomes de carbone 5 et 6 indique la présence
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d'une double liaison facultative avec Ar comme seul aUba%1- . .. tuant dans la position 6, pourvu que, lorsque cette double
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liaison est présente, B soit autre qu'un radical hydro%Yf Lorsque X est l'oxygène, les composée saturés correspondante peuvent être appelée 2.R1- 4wRa--F-6.R46...A âmarphoYanane. y, , Lorsque X est le Boufre, les composé% baturde correspondants peuvent ttre appeléie R4 R--Ff.6-t6Amorph45..ss. thionea.
Plus particulièrement, en ce qui oonoe=e les àUbB%1 tuants désignés sur le noyau de morpholine et comme utilisés ici, l'expression alcoyle inférieur désigne les liaisons carbone, carbone à chaîne ramifiée ou droite saturée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, heptyle, hexyle, etc.,
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les groupements haloalcoyles, tels que trifluorométhyle, chlorom6thyle* etc., les groupements aminoalcoylest tels que 2-aminoéthyle, 3-méthylaminopropyle, 3-diméthylamino-2-pentyle, etc., et les groupements alcoyles inférieurs à substituant
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alooxy inférieur, tels que 2-éthoxyéthyle,
3-méthoxypropyle, etc. ;
Le groupement aryle est de préférence un radical aryle mono- cyclique, tel que le groupement phényle qui peut être, si on @ le désire, substitué par un ou plusieurs groupements. Ces grou- ! pemants comprennent, par exemple, les groupements hydroxy, alcoyles inférieurs, haloalcoyles inférieurs comme, par exemple, le trifluorométhyle, les groupements alcoxy inférieurs tels que, par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, etc., les groupements aryles à substituant alcoxy inférieur, tels que phénylméthoxy, les groupements halo, tels que chloro ou fluoro, nitro, amino et alcoylamino inférieurs, et les éthers cycliques, tels que méthylènedioxy.
Les substituants Ar, en plus des groupements phényle et phényle substitué indiqués ci- dessus, peuvent être, si on le désire, des groupements aryles polycycliques, tels que naphtyle et fluorényle, ou des groupe- ments hétérocycliques contenant 4 à 5 atomes de carbone inter- rompus par des liaisons d'oxygène, d'azote ou de soufre, par exemple pyrrolidyle, pipéridyle, morpholyle, thiamorpholyle, pyridyle, thiényle, furyle, pipérazinyle, etc, Le terme acyle comprend les acyles aliphatiques, aromatiques et hétérocycliques,
Des exemples typiques des acyles qui peuvent être utilisés con- formément à l'invention comprennent les carbonyles d'alcoyles inférieurs, par exemple acétyle, propionyle,
butyxyle, etc. les radicaux benzoyles et benzoyles substitués, tels que tri- fluorométhylbenzoyle, halobenzoyle, etc., phénylaoétyle, diphényl- acétyle, furoyle, etc.
Les composés de l'invention dans lesquels X est un oxygène, R est un groupement autre qu' hydroxy, R2 est un groupement autre qu'acyle et dans lesquels une simple liaison existe entre les atomes de carbone 5 et 6, sont préparés de la façon classique en transformant l'aminoalcool (II) approprié en son sel de métal alcalin (III) par réaction avec une base de
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métal alcalin ou alc@@ino-terreux, par exemple un hydrure, un amide ou un alcoo: @te. L'hydrure de sodium est particulière- ment utile à cette fis. Le traitement du composé (III) aveo un ester d'alcoyle halogené approprié donne une liaison éther (IV) par déplacement de l'halogène.
La cyclisation en lactame (V) se produit par rupture de l'alcanol, la réaction étant avanta- geusement effectuée en présence d'un solvant organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, par exemple le benzène, le toluène, le xylène, l'hexane, l'heptane, etc. Le schéma de réaction peut être illustré de la façon suivante : '
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Un autre procédé pour obtenir les composés (V) définis ci-dessus consiste à faire réagir l'amino-alcool (II) avec un agent d'acylation, tel que l'halogénure ou l'anhydride d'un acide à substituant a-halo approprié (VI) pour donner l'amide (VII) correspondant qui, par traitement avec une base, telle .
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qu'un hydroxyde de métal aloalin ou alcalino-terreux, donne le lactame (V) désiré.
Le Schéma de réaction peut être illustré de la façon suivante ;
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L'introduction d'un alcoyle inférieur ou d'un alcoyle inférieur substitué dans la position 4 du noyau de morpholine, c'est-à-dire sur le noyau d'azote, peut être effectuée à titre de variante par traitement des oomposés non substitués en posi- tion 4 de formule (V) avec l'agent d'alcoylation approprié, par exemple un halogénure d'alcoyle intérieur ou un halogénure d'alcoyle intérieur substitué,par exemple le bromure ou le chlo- rure, en présence d'une base forte, par exemple l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium sous des conditions de reflux dans un solvant organique inerte approprié, tel que les hydro- carbures aromatiques, par exemple le benzène, le toluèen, le xy- lène, etc.
L'acylation des composée de formule (V) dans laquelle
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l'azote du noyau n'est pas substitue, c'est-à-dire où R2 est l'hydrogène, est effectuée par des procédés d'acylation clas- siques. Les agents d'acylation typiques comprennent les anhy- drides des acides aliphatiques inférieurs, par exemple l'anhy- @ dride acétique, l'anhydride propionique, l'anhydride n-butyrique, l'anhydride isobutyrique, l'anhydride valérique, etc.
Les @ halogénures d'acide peuvent aussi être utilisés avantageusement comme agent d'acylation, par exemple le chlorure d'aoétyle, le chlorure de butyryle, le chlorure de benzoyle, les chlorures de benzoyle substitués, le chlorure de phénylaoétyle, le chlorure de furoyle, eto. La réaction d'acylation peut être effectuée en présence d'une base et de plusieurs solvants anhydres non hydro- xyliques, tels que le benzène, le toluène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane, l'éther de diéthyle, eto.
L'introduction d'un groupement hydroxy en position 2 du noyau de morpholine des oomposés (V.) est effectuée par acylation de l'aminoalcool (II) avec un halogénure d'un dihalo- aoétyle, tel que le chlorure de dichloroacétyle (VIII), en pré- sence d'un alcali dilué pour donner les acétamides correspondante, tels que (IX) qui, lors du traitement subséquent avec une base aminée organique, par exemple la morpholine, de préférence sous des conditions de reflux dans un solvant constitué par un hydro- carbure anhydre, tel que le benzène, le toluène, le xylène,, etc., donne les 2-morpholino-3-morpholinones (X) correspondantes.
L'hydrolyse acide classique de ces dernières donne aisément les 2-hydroxy-3-morpholinones (XI) désirées. A titre de variante, les dihaloacétamides, tels que (IX) peuvent être transformés directement en (XI) par traitement aveo une base de métal al- câlin telle que le bicarbonate ,de sodium, le carbonate de po- tassium, l'hydroxyde de sodium, etc.
Les schémas de réaction sont les suivants !
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Les composas dans lesquels X est l'oxygène, R1 est autre que le radical hydroxy, R2 est autre qu'un radical acyle et une double liaison existe entre les atomes de carbone 5 et 6 du noyau de morpholine, peuvent être obtenus en aoylant un composé céto de formule (XII) aveo un agent d'acylation, tel qu'un halogénure ou un anhydride d'un acide à substituant a-halo approprié sous des conditions d'acylation classiques pour donner l'amide correspondante (XIII).
Un traitement ultérieur avec une base telle qu'un hydroxyde ou un alooolate de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, le tertiobutylate de potassium, etc., et de préférence une résine échangeuse d'ions fortement basique, par exemple une résina polystyrène d'ammonium quaternaire, etc., entraine la cycl '.tien de (XIII) pour donner les composés désirés (XIV). Le schéma de réaction
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est illustré ci-de.'\soue ,
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Un autre procédé de préparation des composés à ; substituants alcoyles inférieurs sur l'azote de (XIV) consiste à alcoyler les composés non substitués de (XIV) correspondante.
L'acylation classique de ces derniers donne également les déri- vés N-acylés correspondants de ces composés. L'hydrogénation de la double liaison en 5, 6, par exemple au moyen d'hydrogène activé catalytiquement par un catalyseur au platine, au palla- dium ou au niokel, offre les morpholinones saturées correspon- dantes de l'invention.
Le remplacement de la fonction oxo en position 3 du noyau de morpholine aveo du soufre est effectué avantageuse- ' . ment par traitement de la 3-morpholine appropriée avec du penta- sulfure de phosphore à des températures généralement égales ou supérieures à la température ambiante et, de préférence, en présence de pyridine. Cette réaction est particulièrement avan- tageuse pour transformer les 3-morpholinones de formule (XV) en morpholine-3-thiones correspondantes de formule (XVI) dans
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lesquelles R1,R2, R3 et R4 sont chacun un membre ohoisi dans le groupe comprenant l'hydrogène, les radicaux alcoyles infé- rieurs et aryles, et, lorsque la double liaison est présente, entre les atomes de carbone 5 et 6, Ar est le seul substituant en position 6.
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Suivant les matières premières employées, les substi- tuants du noyau de morpholine peuvent être soit de configuration "cis", soit de configuration "trans" l'un par rapport à l'autre dans la représentation stéréochimique. Par conséquent, il est entendu que les composta do l'invention embrassent ces deux configurations et il est du ressort du spécialiste en la. matière de déterminer quelle conjuration finale est désirée par le déclenchement de l'opération avec la matière première appropriée.
les exemples donnés ci-appres doivent donc être considérée comme des illustrations discrètes et non comme des limi- tations du cadre de l'invention ou des exemples limitatifs de configurations "cis" ou "trans" d'un composé donné.
Exemple I
A une suspension de 50 parties en poids d'alcool
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-(1-a.minoéthyl)-benz,yliCJ.'1.(' (dl-noréphédrine) dans 500 parties en volume de benzine, on ajoute, par portions, 24 parties en poids de dispersion dthYQrure de sodium à 50 %. Le mélange est agité pendant 3 ',. On ajoute ensuite une solution C.""4t'i- nant 43 parties er' rls do ohloracétate d'4thy . tra1ohemnt distillé dans 50 p''ic'3 pn volume de benzène. L'addition
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nécessite 15 minutes. La solution claireobtenue est agitée pendant 1 heure. Apres la première demi-heure, un solide
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précipite. Cette suspension est traitée avec suffisamment ,¯ .'.- d'eau pour dissoudre le solide.
Le mélange est extrait aveu une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 5 %. La solution
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acide est extraite en retour à l'éther. Les fractions d'éthe , et de benzène sont rassemblées, séchées sur du sulfate de ma- gnésium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le solide huileux obtenu est lavé avec une petite quantité d'éther et , recueilli. On obtient 54, 4 parties en poids (87 %) de produit
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solide. Deux reoristallisations dans l'acétate d'él.4yle donnent la oia-5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone pure, f'/udant entre 136 - et 140,5 C.
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!9N....II Un mélange de 21,3 Parties en poids de norp9eUdO'Ph'-' ',, drings 6,7 parties en poida de dispersion d'hydrurf de aodium À 50 9 et 200 Parties en volume de benzène cet 4hAWf' au reflux / pendant 4 heuroop puis refroidi. On ajoute à cette euepeneion une solution contenant 24, Partie% en POJ',d de chloracétate d'éthyle tnichement distillé dans 60 puetion en voluae de benzène* Le n'longo obtenu cet agite pendant 1 heure puit'ex-' trait avec =0 solution aqueuse d'acide chlorhydrique >, 5 % et de l'eau. les portïono aqueuses sont extraite en ,dtOur avec de l'ether. Lee portione de beMene et à'>liA.r sont T'W4*.t séohéea sur du sulfate de magaéoïum anhydre er JOn0 n%T'* eoue pression réduite. la solide huileux obtenu :a' traite avec une petite quantité dldther et le produit SolLd0 form4 est reou6LUï par filtration.
On obtient 16,8 r-4z,,o en p9Lda >1 eolide bland. Une reoristalliaation dans l'acétate d d; hy.e donne 15#0 parties en poids (57 %) .de trans-5-méthyl --,-PhénYI-3- morpholinone fondant entre 168 et 171 se.
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L:P 1. e III On fait dissoudre du chlorhydrate de phénéthanolam1ne (20 parties en poids) da.s solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % e= on l' B.:3..i t rapidement avec deux portions d'éther. Les portions <= 6tnoir combinées sont séchées avec du sulfate de magn4stlun nà.fs et concentrées sous une colonne de Vigreux. La base 2.i'vr>J 5 ;.duella est reprise dans 200 parties en volume de buyàzbkq et 1),'\ ajoute, par portions, 8,3 parties en poids de disperai;an 'hydrore de sodium à. 50 %. Le mélange est agité pendant Ù, 5 haux3. On ajoute ensuite une solution contenant t4 parties en poids de chloroacétate d'éthyle distillé dans 100 parties en vr.,..t. de benzène. On agite le mélange pendant 2 heures, pu:..s ,1], l'extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique o. > -t de l'eau. La phase aqueuse est extraite en retour à 11 f') tL,n:.
Les fractions d'éther et de ben- zène sont rassemblée, sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées pression réduite. Le solide ré- sicluel est traita nveo \1,,\ ! :;()ti to quantité d'éther et recueilli.
On obtient 11,1 pa1:tJ.QJ . , }!lJ1dd (54 z) de solide blanc. Par reoriste.ll1na:tIon diùaù .' <.,j-a d'éthyle, on obtient 6, 6 par-. ties en poids (32 .') de u ri'ziyl.3-norp?401A11 pure fondant entxe 108 et io9,5Te . a,..C N ., IV A un m{.l.:gu il- '.' partioa en poidot de 1.ipluSdr1ne (&loalo1:de) dant, ,2FwL, p:::. ,i ., un volume de benzène, on ajoute 9 parties en poids 4v diL?Arion d'hydrure de .od1um à 50 .
On agite le mdltuk6(i ;;Ct,(t ra j 1 heure. On y ajoute une solution contenant 15 pa1"tj.+,::, z< .,:3, de ohloroaoétato d'éthyle dix- tille dans 100 ?a!' ';'lN ,. - 1dJlwnO de benzène. Le me" ange est agité pendant i h<,,;<. j;;4s extrait avec une solution aq1=>. +xa d'acide ob7.orhydx ârtt . 5 1>. La solution aoid, 3t extraite an retour avec diz "h:1.0);'1.il'O de méthylène. Les fractions de
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chlorure de méthylène et de benzène sont rassemblées, séchéns sur du sulfate de magnésium anhydre et concentrées sous pres- sion réduite. On fait passer l'huile résiduelle sur de l'alu- mine pour éliminer l'huile minérale.
L'huile est ensuite distillée deux fois pour donner 11,2 parties en poids (45 %) , de 4,5-diméthyl-6-phényl-3-morpholinone, bouillant entre 117 et 1202 (0,1 mm), n23D = 1,5428.
Exemple V
A une solution de 15,7 parties en poids d'alcool [alpha]-(1-aminoéthyl)-p-méthoxybenzylique dans 160 parties en volume de benzène, on ajoute 7,0 parties en poids de dispersion d'hy- drure de sodium à 50 %. On agite le mélange pendant 0,5 heure.
On ajoute ensuite une solution contenant 11,8 parties en poids de ohloroacétate d'éthyle distillé dans 120 parties en volume de benzène. Le mélange obtenu est agité,pendant 2 heures, puis extrait avec une solution aqueuse d'aoide chlorhydrique à 5 %.
La portion aqueuse est extraite en retour avec de l'éther. Le benzène et l'éther sont réunis, sèches sur du sulfate de magné- sium anhydre et concentré sous pression réduite. Le solide résiduel est traité avec une petite quantité d'éther et recueil- li. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient .
6,1 parties en poids (30 %) de 6-(méthoxyphényl)-3-morpholi- none pure, fondant entre 151,8 et 152,8 C.
Exemple VI
On ajoute de la dl-noréphédrine (20 part:1... en poids) à une solution contenant 5,8 partes en poids d'hydroxyde de sodium dans 150 parties en volume d'eau. Le mélange est re- froidi et on lui ajoute, par portions, sous agitation énergique,
27,4 parties en poids de chlorure d'[alpha]-chlorophénylacétyle.
Le solide obtenu est recueilli par filtration et lavé à fond avec de l'eau, puis séché. Le solide est trituré avec de l'éther et recueilli. Une reoristallisation dans l'éthanol
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donne 6,8 parties en poids (19 %) de 2-chloro-N-(P-hydroxy-a- méthylphénéthyl)-2-phénylacétami.de, fondant entre 150 et 152 C.
Exemple VII
A une solution contenant 0,44 partie en poids d'hy- droxyde de potassium dans 20 parties en volume d'éthanol absolu,
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on ajoute 2,37 parties en poids de 2-chloro-N-(P-hydroxy-o- méthylplaénétyl)-2-.phénylaoëtamide. On agite le mélange pendant 4 heures. Le chlorure de potassium est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite, La matière @ @ résiduelle est cristallisée dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. Deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle
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donnent la 2, 6-diphényl-5-mét2,yl-3.-morphalinone, fondant entre 177 et 182 C.
ExemDle VIII
Une solution de 11,2 g (0,28 mole) d'hydroxyde de so- dium dans 150 ml d'eau est ajoutée à une solution de 20 g
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(0,0885 mole) d'a-am;nométhylbenzhydrol dans 200 ml de chlorure de méthylène. On agite et on refroidit le mélange et on ajoute 10,0 g (0,089 mole) de chlorure de ch.aroaoty5.e.' On recueille par filtration un précipité du mélange réactionnel. La récris-' tallisation de la matière de l'éthanol donne le 2-ohloro-N-
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(P-hydroxy-a-méthyl-p-phdnylphên6thyl)-aedtamide, fondant à 180QC. Une purification ultérieure est effectuée par reoristal- lisation dans le méthanol et le produit fond entre 181 et 181.5 C.
Exemple, IX
Une solution de 4,9 g (0,086 mole) d'hydroxyde de po-
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tassium et 13,0 g (0,043 mole) de 2-ohloro-N-(p-hydroxy-a-méthyl- j3-phénylphénéthyl)-acétamide dans le méthanol est agitée pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est recristallisé dans le benzène pour donner de J?a 5-nôthià-6,6- diphényl-3-morpholinone en cristaux blancs, " adant entre 248 et 25iG. Une reoristalliaat1on ultérieure dans le benzène
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donne un produit plus pur qui fond entre 265 et 266 C.
Exemple X
Une solution de 9,4 g (0,236 mole) d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau est ajoutée à une solution de 25 g
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(0,118 mole) de dl-érythro-1,2-diphényl-2-amiuoéthanol dans 500 ml de chloroforme. On ajoute goutte à goutte au mélange
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refroidi et agité 13,3 g (0,118 mole) de chlorure de abloroaod- tyle.
Le précipité volumineux qui se forme est recueilli
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par filtration au bout de 30 minutes, Il est recristallisé dans le méthanol pour donner le 2-chloro-N-(p-hydroxy<-a- phénylphénéthyl-aoétamide purifié, fondant entre 187 et 189200, ,r: Exemple XI
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A une solution de 2,73 g (0,0245 mole) de tertiobutylate de potassium dans 450 ml de tertiobutanol, on ajouta 7,0 g (0,0245 mole) de 2-ohloro-N-(p-'hydroxy-<-phénylphénéthy3)-aoéta-' mide. le mélange est agité et chauffé pendant plusieurs heures et maintenu au froid pendant 16 heures. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène. La solution est lavée deux fois à l'eau, séchée
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sur du Sulfate de magnésium et oonoentrée & aeo.
Le solide résiduel (5el g) est reerietallisé dane le benzène pour donner la 5,6-diphénylmorpholinone pure, fondant entre 182 et 18390.
EX6M)1 XII Du chlorhydrate d'alcool c. (1-amoâthr,)w. chlorobenzylique (28el go z' mole) est dissous dans un mélange . de 300 ml de chlorure de méthylène et 220 ml d'hydroxyde de so- dium aqueux à 5 %. La solution est agitée et refroidie dans un , , bain de glace et de sel. On ajoute goutte à goutte du chlorure
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de ohloroacétyle (21,5 g ou 0,191 mole) dans le mélange réac- tionnel. La réaction est arrêtée au bout de 15 minutes. On sépare la phase alcaline et on la rejette, puis on lave la phase de chlorure de méthylène avec de l'acide chlorhydrique 1N.
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Les phases organiques sont aéparées et séchées sur du sulfate de magnésium puis concentrées pour donner un produit brut fon- dant entre 87 et 91 C. La recristallisation dans l'acétate
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d'éthyle donne le 2-chloro-ti- (p-chlom-fi-hydroxy-+néthylphéné- thyl)-acétamide, fondait entre 92 et 9420,
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±X r I'J 1 XIII On ajoute U*. -ch1oro-N-(p-chloro-(3-hydroxy-a-méthyl- phénéthyl)-acétamid'3 ( 4<,, \ g. 0,093 mole une vitease modérée, à une solution de tér;:oz,;iji,a1 de potassium (préparée en fai- sant réagir 7,25 g ou O,1eô atome-gramme de potassium aveo un excès de tertiobutanol anhydre, dans 750 ml de tertiobutanol anhydre.
Le mélange r#,. acrcl est agité pendant une nuit à la température ambiaii4l-. \"):1 le concentre sous pression réduite pour éliminer le tvâ t.. w bsmal, . Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène c -iana l'eau.. Les phases organiques sont séparées, séchées ur du sulfata de magnésium et concen- trées pour donner une hvlh qui cristallise. Par recristalli- . sation dans l'acétate d ' .i ,1;ylo , on obtient la 6-(p-ohlorophényl) -5-méthy.--morpha..uo: 1<.;;àant entre 146 et 1 48,ska.
Txc rrt XIY Une solution C0n,cnnnt 13,2 g d'éphédrine dans 100 ml de chlorure de ath;;l.f3 eue mélangée avec 100 ml d'hydroxyde de sodium en solution qut;u:c: a 1 je. Le mélange est refroidi au bain de glaça et tr\1t6 lhh.. citation rapide avec 17,1 g de chlorure d'N-chlorophj.U<.tyle. Au bout de 15 heures d'agi- tation à la température .<.u.ta, les phases sont séparées et la phase aqueuse est e;: v, e avec du chlorure de méthylène, La solution organ1<rr 0 ...' 1 i.c est lavée avec de l'acide chlorhy- drique dilué et ari .V'';''1 ! cliée sur du sulfate de magnésium anhydre et oOl1.(:(,nt::',:,: .' sec. L'huile résiduullQ est da..1' une large mesure le <...> 0:'0-:\-( p-b.ydroxy-a-métbyl .énéthyl)-lt- &éihyl-2-phénylz, ;; %,am#<ie, cc-un.o le montre son spectre infrarouge.
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Exemple XV
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Une solution de 16, 6 g de 2-chloro-N-( -hydxQxy-c- /, ¯ méthylphénéthyl-N-méthyl-2-phénylaaétamide dans 100 ml d'étlia- nol à 95 % est ajoutée sous agitation à une solution de 4,0 g d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'éthanol. Après agita- tion à. la température ambiante pendant 5 heures, le mélange est filtré .et le filtrat est concentré à sec. La distillation de.¯/¯
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l'huile résiduelle donne à l'état pur la 4, 5-diméthyl-2, 6- diphényl-3-morpholinone, bouillant entre 172 et 176QC (0,05 mm)r.
Exemple XVI / .Il A - A 10,0 g.de 5-méthyl6-phényl-3-morpholinone dissoute dans 100 ml de benzène, on ajoute 2,6 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. Après agitation du mélange à la température ambiante pendant 3 heures et chauffage au reflux pendant 1 heure, la quantité théorique d'hydrogène se dégage. On ajoute ensuite une solution contenant 0,11 mole de chlorure de diéthylamino- éthyle dans 250 ml de benzène anhydre et on continue de chauffer au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement, la solu-
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tion benzénique est extraite deux fois avec de l'acide'chlorhy drique dilué. La phase aqueuse est alcalinisée et extraite trois fois à l'éther.
Après séchage sur du sulfate de magné- sium anhydre et filtration, on concentre la solution dans l'éther à sec pour donner le produit de base sous forme d'une huile. La transformation en chlorhydrate avec du gaz chlor- hydrique anhydre dans l'éther, suivie de deux recristallisations dans le mélange d'éthanol et d'éther donne le chlorhydrate de
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4-diéthyl-aminoéthyl-5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone pur, fon- dant entre 224 et 225,5 C.
B - En suivant le procédé de l'exemple XVI-A, mais en
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remplaçant par une quantité équivalente duthylènimine et de chlorure de 3-méthylaminopropyle, respectivement, le chlorure de diéthylaminoéthyle, qui y est employé, on obtient les dérivés
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4-aminoalcoyl*l .,< : #- \:3 de la 5-méthyl-6-phényl-3- morpholinone.
]" ¯' ' ' ¯, .Lill De .'hyftft 1'r (4,5 5 gr 0,09 mole, en disper- sion à. 50 % danse ::. J !1;j . n-je) est lavé trois fois avec du benzène anhydre vcu r ' 'huile minérale. On ajoute en- suite 50 ml àe 1.<: %i -: c'- on agite le mélange réaction- nel. On dissout 1\.. , 1 :) d'alcool a-aminométhyl-p- chlorobenzylic=.I. =:3 , benzène anhydre et on l'ajoute lentement a. la b<. :' ' >, , ... On agite ensuite le mélange réactionnel Wnd>-r-1- 1 ''1 ajoute goutte à goutte 7,5 g (0,06 mole) de .;ß. . .r,y7.e. Le mélange réactionnel est agité pen<1s=c<5 1 l'eau est ajoutée pour décomposer l'hydrure et 1 ;<1" . . "¯:¯:31 est agité pendant une nuit, La phase beu2t.<i.J'.\r. .:e la phase alcaline et lavée avec de 11 aC:!.de; ,:l...(.' 11 dilué.
Les phases organiques sont séchées mu' .i.. i \ugnésium et concentrées pour donner une huile da; ..u.. , trituration aveo un mélange de benzène et d 'é'1>uv;.', .1 ari soude brut fondant entre 142,5 et 14. T:O=. 1: .. .L.lisation d'un échantillon de ce 8',Iide dans le bG: . : ... 6-(p-chlorophényl)-3-morpholinone f 6YIt i3 1.;:'; , > . i ' .#.T'I .: . 'j7 ,: 1 . , .;, 1 d..1C()ol a-aminoéthyl-3,4, 5-- trimëthoxyben<;yl 1 L, .> :'c<..J dans 70 ml de chlorure de méthylène et 40 1 d'hl' a b d9 sodium aqueux à 10 , La solution est ra.. .:t r. . ;,cE, On ajoute goutte à goutte 3,5 g (0#031 mole) i 1.. do chloroacétyle.
On agite le mélange r4act.o:L<.: . <J xnutas , On sépare la phase de chlorure de IIlG', i' J'. !, 1 a vu avec 0 de l'acide chlorhydrique dilué on la UO'Jh : 4 de magnésium e'1" on concentre pour obtenir it. ,', .roxy-3, 4, 5.tx.,wéthoxyphnthyl
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acétamide fondant entre 11 et i i 20,
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gxemole XIX 13, 9 g (0,046 mole) de 2..ah.aro N-( -hYdroxy-3, 4, 5- / triméthoxyphénét%1)-acétamide sont ajoutes à une vitesse mo-
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dérée à une solution de tertiobutylate de potassium (obtenu, en faisant réagir 3,'Ï4 g ou 0,096 atome-gramme de potassium avec un excès de tertiobutanol anhydride dans 35C? ml de tertiobut=l anhydre. Le mélange réaotionnel est agité pendant toute la fin
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de semaine.
Ensuite, le mélange réaotionnel est concentré pour 1 .] éliminer le tertiobutanol. Le résidu est dissous dans l'eau et le chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, sé- chée sur du sulfate, de magnésium et concentrée pour donner un
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produit brut fondant entre 159,5 et 1 6 1 k 0 . Par recristallisa- j tion dans l'acétate d'éthyle, on obtient la 6 t3 r 4, 5-tr.mthoxy ph±nyl)-3-norpholinone fondant entre 161,5 et 161#820.
Exemule X7 Une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile ¯¯¯/ (5, g de dispersion à 50 %) est lavée trois fois avec des pour- ';', ,J, tions de 200 ml de benzène anhydre et laissée en suspension dans 200 ml de benzène anhydre. On ajoute à ce mélange sous
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agitation 10,0 g de -méthy.--6..phényl--anarpho3.inone. Une fois la réaction terminée (1 heure) on ajoute lentement une solution
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de 8, 4 g de chlorure d'acétyle dans 3t mil de benzène anhydre. le mélange obtenu est agité pendant 15 heures, extrait à l'eau et avec une solution diluée de bicarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré, puis concentré à sec.
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La distillation de l'huile résiduelle donne la 4-aoétyl-5-méthyl" 6-phényl 5-mUrpholmone pure bouillant entre 108 et 12990 (0,,06 à 0,08 mm).
Exemple, XXI
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Une dispersion d'h;:rure de sodium dans'l'huile (7,5 se 0,16 mole) est lavée trois f<:s avec des portions c 200 ml de
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benzène anhydre et est mise en suspension dans 200 ml de @ benzène anhydre, On ajoute à ce mélange tout en agitant 15,0 g (0,079 mole) de 5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone. Une fois la réaction terminée (1heure), on ajoute lentement une solution de 16,7 g (0,16 mole) de chlorure d'isobutyryle dans 150 ml de benzène. Le mélange obtenu est agité pendant 15 heures, extrait à l'eau et avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec.
La distillation de l'huile résiduelle donne la 4-isobutyryl-5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone pure bouillant entre 126 et 12820 (0,06 mm).
Exemple XXII
Une dispersion d'hydrure de sodium dans l'huile (4,32 g de dispersion à 50 %) est lavée trois fois avec des portions de 150 ml de benzène anhydre et est mise en suspension dans 200 ml de benzène anhydre. On ajoute à ce mélange sous agitation 15,0 g de 5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone. Une fois la réaction terminée (1 heure), on ajoute une solution de 12,0 g de chlorure de benzoyle dans 100 ml de benzène anhydre. Le mélange obtenu est agité pendant 4 heures, extrait à l'eau et aveo une solution diluée de bioarbonate de sodium, séché sur du sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec. La trituration du produit huileux résiduel avec de l'éther donne un solide cristallin.
Deux recristallisations dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et une recristallisation dans le mélange de benzène et d'hexane donne la 4-benzoyl-5-méthyl-6- phényl-3-morpholinone pure fondant entre 119,5 et 124,5 C.
Exemple XXIII
De l'hydrure de sodium (2,78 g, 0,058 mole, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) est lavé trois fois avec du @no- glyme anhydre. 100 ml de monoglyme sont ajouta. et la boue est agitée. On ajoute 10 g (0,052 mole) de 5-méthyl-6-phényl-3-
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morpholinone. Le mélange est agité et chauffé pendant 30 minutes, après quoi le dégagement d'hydrogène cesse. On ajoute lentement @ 7,95 g (0,058 mole) de bromure de butyle. le mélange réac.. tionnel est chauffé au reflux pendant 1 heure, puis agité à la température ambiante pendant une nuit. Il Est ensuite chauffé au reflux pendant 1,5 heure supplémentaire. On ajoute de l'eau et de l'éther et on sépare les phases. La phase aqueuse est extraite de nouveau avec de l'éther.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium et con- centrées pour donner une huile. La distillation donne la 4- butyl-5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone bouillant à 115QC (0,03 mm).
Exemple XXIV
2,88 g (0,06 mole, dispersion à 50 % dans l'huile ; minérale) d'hydrure de sodium sont lavés trois fois aveo du moto-, glyme distillé anhydre (distillé sur de l'hydrure de lithium- aluminium). On ajoute ensuite 100 ml de monoglyme. On agite, @ la boue. On ajoute 9,6 g (0,054 mole) de 6-phényl-3-morpholinone et on agite le mélange réaotionnel jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène ait cessé (30 à 45 minutes). On ajoute du solvant parce qu'un précipité volumineux se forme. On ajoute ensuite du bromure de butyle (8,2 g, 0,06 mole) et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 4,75 heures. On agite ensuite le mélange réaotionnel pendant une nuit à la température ambiante, puis on ajoute de l'eau. Le mélange est extrait deux fois avec de l'éther.
Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner une huile brute. La distillation donne la 4-butyl-6-phényl-3-morpholinone bouillant entre 123 et 125QC (0,075 mm).
Exemple XXV
5 g (0,024 mole) d'alcool [alpha]-aminométhyl-p-trifluoro- méthyl-benzylique sont dissous dans 50 ml de chlorure de méthyle-.
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ne et 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 %. La solution est refroidie et agitée. On ajoute goutte à goutte 4,2 g (0,037 mole) de chlorure de chloracétyle dans 42 ml de chlorure de méthylène goutte à goutte dans le mélange réactionnel. Après agitation pendant 0,5 heure, la phase organique est séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour
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donner le 2-cYiloro-N-(fi-hyàroxy-p-tnfluorom4thylphénéthyl)- acétamide fondant entre 92,5 et 9520.
Exemple XXVI
12,4 g (0,11 mole) de tertiobutylate de potassium technique sont dissous dans 500 ml de tertiobutanol anhydre.
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On ajoute du 2-ohl..oxo-h-(-hydroxyp-trà.luorométhyyphéndthy3,)- acétamide (11 g, 0,039 mole) à une vitesse modérée à la solution de butanol. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on le concentre pour éliminer le tertiobutanol, Le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène et de l'eau. les phases organiques sont séparées, Bêchées sur du sulfate de
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magnésium et concentréce.
Par reoristallisation dans l'aaétato d'éthyle, 'on obtient la 6-( a, a, a..tr,luoro.p-to.yl)-a8rphoâ..w none fondant entre 115,5 et 116,520,
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m-ole MY..t" On prépare une solution de bromure d' éthylmagn'S1um en ajoutant avec précaution 134 ml (1,81 mole) de bromure d'é- thyle à une suspension sous agitation de 45 g (1,86 mole) de magnésium dans 600 ml d'éther anhydre. Une fois la réaction
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terminée, on ajoute 101, 4 (0,60 mole) de m-trif.uorométhyl- benzonitrile et on agite la solution foncée pendant 18 heures.
Le mélange réactionnel est versé dans 1 litre de glace pilée contenant 200 ml d'acide chlorhydrique concentra. Le me@@@ge est ensuite chauffé au bain de vapeur pendant heures et re- froidi à la température ambiante. La phase huileuse est extraite
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dans l'éther. La phase d'éther est séparée et séchée sur du sulfate de magnésium. L'éther est évaporé sous vide pour
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donner la 31-trifluo-i5méthylpropiophénone sous forme d'une huile jaune purifrée par distillation à travers une courte colonne de Véreux, bouillant entre 58 et 60 C (0,05 mm).
Exemple XXVIII
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On fait passer un courant de gaz chlorhydrique à une vitesse modérée dans une solution de 43,3 g (0,213 mole) de 3'-trifluoron±thy19ropiophénone dans 300 ml d'éther. On ajoute du nitrite de n-butyle (24,1 g ,0,234 mole) à la solution agitée en une période de 15 minutes. L'addition de gaz chlorhydrique est maintenue et continuée pendant 20 minutes après la fin de l'addition de nitrite de butyle. La solution est agitée à la température ambiante pendant 3 heures. On évapore le solvant sous vide et les cristaux obtenus sont triturés avec de l'hexane
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et recueillis par <.l%ra%ion pour donner la 2-hydroxyimino-3'- trifluorométhyropiophénone qui fond entre 115 et 116 se après purification par raoristallisation dans le méthyloyolohexane.
'nlP!..'T w 3 g de .0al".Mdïum à 10 % fixée eux du carbone sont \..... ajoutés à une d(,'.1.1.t:l.on de 15,1 g (0,065 mole) de 2hydxoxyimia9; 3'otr,l,o.;,P; hy,pxap3o.,,none et 7 g de gaz chlorhydrique ,. '< hydr: dans 500 ml d'éthanol abô>,iu, Le mélange est hydrogéné doua une pression de 3, 5 1g/cm2 pendit 17 heures dans un agi- %steur à secousses de Paar* 3 équivalais d'hydrogène sont absorbés. Le catalyseur est éliminé par .filtration et le solvant est évaporé gous pression réduite.
Le résidu est tri-
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turé avec de 3.' étae- e' les cyiataux blancs Zie chlorhydrate d'alcool a-(1-am léthyl)-m-trü:.uorométhylbexzylique sont recueillis par "filtration (poinc ae fusion de 202 à 20420) et ',. sont purifia Par recristallisat101 lans le mélange d'éthanol et d'éthor -.point de fusion (4,3 2042
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Exemple XXX
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A 1 ,0 g de chlorhydrate d'alcool -(1-amÉno±thyl-m- trifluorométhylbenzylique dans 10 ml de dichlorom6thane et 10 ml d'hydroxyde de sodium à 15 %, on ajoute à la température ambiante 0,86 g de chlorure de chloracétyle. On agite le mélan- ge pendant 1 heure. On sépare les phases et la solution aqueuse est extraite une fois avec du dichlorométhane.
Les solutions organiques rassemblées sont lavées deux fois avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N, séchées sur du sulfate de magnésium, fil- trées et concentrées. La recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole donne le 2-chloro-N-(-hydroxy-
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-m6thyl-m-tri:Eluorométhylphén6thyl)-acétamïde fondant entre 65,5 et 68,5 C.
Exemple XXXI
A une solution de 0,76 g de tertiobutylate de potas- sium dans 10 ml de tertiobutanol, on ajoute lentement par portions 1,0 g de 2-ohloro-N-(P-hydroxy-a-méthyl-m-trifluoro-
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méthylphénéthyl)-acétam1de La solution est agitée à la tem- pérature ambiante pendant 15 heures puis concentrée. Le résidu est dissous dans l'eau et le dichlorométhane et les phases sont séparés. La solution, aqueuse est lavée une fois aveo du diohloro- méthane. Les solutions organiques rassemblées sont lavées une fois à l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner un produit huileux qui cristallise au repos.
La recristallisation dans le mélange d'éther et d'éther de pétrole
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donne la 5-méthyl-6-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-3-morpholinone fondant entre 100 et 101,5 C.
Exemple XXXII
A 3,2 g d'hydrure de sodium (54 % dans l'huile) lavé avec du 1,2-diméthoxyéthane pour éliminer l'huile minérale) dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane, on ajoute lentement par por-
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tions 8,4 g de 5-nëthyl-6-phényl-3-morpholinone, Le mélange est
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agité pendant 10 minues à la température ambiante et pendant 20 minutes au reflux, puis refroidi à la température ambiante.
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On ajoute au mélange 10 g de chlorure de p-trifluorométhylbenzQyl , dans 50 ml de 1,2-diméthoxyéthane et on laisse le mélange obtenu au repos à la température ambiante pendant une nuit. Après chauffage au reflux, pendant 0,5 heure, le mélange réactionnel est refroidi et dilué avec une solution de 98 ml d'eau, et 1,2 ml, d'acide acétique cristallisable.
La solution est extraite deux fois à l'éther. La solution organique est lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile résiduelle est triturée deux fois avec de l'éther de pétrole. La trituration avec le mélange d'étharet d'éther de pétrole donne un semi-solide. La recristallisation dans le
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mélange de benzène et d'hexane donne la 5-méthy,-6phényl.A.- (a, a, a-.trifluoro-p.-toluoyl)w3-morpholi.none tondant entre 119.5 et 120,5 C.
Exemple =111
A - 7,7 g (0,16 mole, dispersion à 50 % dans l'huile minérale) d'hydrure de sodium sont lavée trois fois avec du monoglyme anhydre pour éliminer l'huile minérale. On ajoute ensuite 100 ml de monoglyme, puia 20 g (0,105 mole) de 5-méthyl-
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6-ph4nyl-3-morpholinono, Le mélange réactionnel est agité penr dant 0,5 heure, puis chauffé au reflux et agité pendant 0,5 heure supplémentaire. Il est ensuite refroidi dans un bain de
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glace. 28 g (0,16 mole) de chlorure de p-chlorobanzoyle sont dissous dans 200 ml de monoglyme et la solution est ajoutée lentement au mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant. une nuit puis concentré pour éliminer le monoglyme.
Le résidu est dissous dans du benzène et de l'eau contenant quelques gouttes d'aoide acétique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est lavée de nouveau avec du benzène. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium
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et concentrées pour donner une huile, laquelle est triturée aveo de l'éther et de l'hexane pour donner l'anhydride p- chlorobenzoïque. Les liqueurs-mères cristallisent au repos.
La filtration donne un solide brut fondant entre 104 et 11120.
La recristallisation dans l'acétate d'éthyle donne la 4-(p- chlorobenzoyl)-5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone fondant entre 113 et 114 C.
B - Le procédé de l'exemple XXXIII-A est suivi, excepté qu'une quantité équivalente de 6-(p-chlorophényl)-5-méthyl-4H- 1,4-oxazin-3(2H)-one (exemple XLI-A) et de 5-méthyl-6-phényl- 4H-1,4-oxazin-3(2H)one (exemple XLVII), respectivement, est utilisée à la place de la 5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone pour donner leurs dérivés de 4-(p-chlorobenzoyle) correspondants.
Exemple XXXIV
On prépare un réactif de Grignard en ajoutant 134 ml de bromure d'éthyle dans 300 ml d'éther à 45 g de magnésium aans 100 ml d'éther et en chauffant le mélange à un reflux énergique.
La solution de Grignard est refroidie à la température ambiante et traitée aveo une solution de 101,4 g de p-trifluorométhyl- benzonitrile dans 200 ml d'éther. Le mélange réaotionnel est agité pendant 4 heures et laissé au repos à la température am- biante pendant 15 heures. Le mélange de Grignard est hydrolysé en le versant avec précaution dans 2 litres de glace pilée et
200 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après filtration pour éliminer l'excès do magnésium, la solution est chauffée pendant
2 heures sur un cône à vapeur. Elle est ensuite refroidie et extraite trois fois avec de l'éther. Les extraits d'éther sont
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lavés avec de l.'c. .
G,,.(,r;. sèches sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentra pour donner la 4t-trifluorométhyl- propiophénone, soJ:s de bas point de fusion.
Exemie XXXV A l 1 2 à de 4 '-trifluorom±thylpropioph±none dans 750
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parties d'éther, on fait passer rapidement pendant 20 minutes tout en refroidissant du gaz ohlorhydrique anhydre. L'addition de gaz est continuée tout en ajoutant 59,5 g de nitrite de butyle pendant une période de 15 minutes. L'addition de gaz chlorhydrique est continuée pendant 20 minutes et on laisse la solution au repos à la température ambiante pendant 15 heures, La solution est concentrée à un faible volume et diluée avec de l'éther de pétrole. Les cristaux sont filtrés, lavés'avec de l'éther de pétrole et séchés à l'air pour donner la 2-hydro- xyamino-4'-trifluorométhylpropiophénone fondant entre 134 et 137 C. On peut également obtenir une quantité supplémentaire de produit de la liqueur-mère.
Exemple XXXVI
Un mélange de 30 g de 2-hydroxyimino-4'-trifluorométhyl- propiophénone, 6 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon et 500 ml d'acide chlorhydrique 2N dans 'de l'éthanol est hydrogéné sur un agitateur à secousses de laar. La quantité théorique d'hydrogène est utilisée ,en 18 minutes et la réduction est arrêtée. Le mélange est chauffé et filtré et le catalyseur est lavé 6 fois avec de l'éthanol chaud à 95 %. La filtrat est' concentré à un faible volume sous vide et le chlorhydrate cris- tallin est recueilli par filtration pour donner le chlorhydrate de 2-amino-4'-trifluorométhylpropiophénone fondant entre 255 et 256QC.
Exemple XXXVII
Un mélange de 27,3 g de chlorhydrate de 2-amino-4'-' trifluorométhylpropiophénone, 6 g de panade à 10 % fixé sur du charbon et de l'acide chlorhydrique alcoolique à 50 % est hydrogéné sur un appareil à secarses de Paar. La réaction est terminée en 35 minutes et le -,,.lange est filt. Le cataly- seur est lavé à fond avec de s'éthanol, et le filtrat est con- centré à un faible volume sous vide .. Le produit cristallin est
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recueilli par filtration, lave avec de l'éther et séché sur du chlorure de calcium, pour donner après purification le chlorhy- drate d'alcool a-(1-aoéthyl)-p-trifluorométhylbenzylique fon- dant entre 240 et ?5G.
.r'"'Jl.e XXXVIII A. 10 g dl. :.A=:;drate d'alcool oe-(1-amino±thyl)- p-trifluorométhylbcr.xrLique dans 100 ml d'hydroxyde de sodium à 15 % et 100 ml de iiç0roéhane, refroidis au bain de glace, on ajoute 6,8 g de chlorure de chloroacétyle. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 15 heures.
Les phases sont séparées et la GLOn aqueuse est lavée une fois aveo du dichlorométhane, Lea solutions organiques rassemblées sont lavées deux fois a7.,c \i(; l'acide chlorhydrique 0,5N, séchées sur du sulfate da s,,.i.,vum, filtrées et concentrées sous vide pour donner après purification le 2-chloro-N-( -hydroxy-a-méthyl- p-.trifluoromthyl,aâun :2j.csCVtatu.de fondant entre 93 et 95QC. re.;n.e XXXIX A une sc.utw;: de 8,05 g de tertiobutylate de potassium dans 100 ml de tex ß.t7hu ßt,ol, on ajoute lentement par portions en agitant à la -;ClJ,P01'l,Ure ambiante 10,7 g de 2-chloro-N-( - hydroxy-a-méthy.-p-t:ix..uororaéthylphénéth,yl)-.acétamide. Le mélange est agite 1. '".,,:ùp.5rature ambiante; pendant 15 heures, puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans l'eau et le dichloromét1a 4t .lE pisses sont séparés.
La solution aqueuse est extraitu avec du diohlorométhane et de l'acétate d'éthyle. Les solution- organiques rassemblées sont lavées une fois aveo de l'eau <It conrcn.trées sous vide. Le produit cristallise et est ','",.;:r. r.j,1..l1isé dans un mélange d'éther et d'éther de pétroi.c- ;. -w donner la 5-zaéthyl-.6-( a, a, :-trit3.uoro- p-tolyl)-3-morph-;. fondant entre 127,5 et 29QC.
; .f ., X1 A - 2,5 g ( isole) de chlorhydrate de 2-amino-4'-
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chloropropiophénone sont dissous dans 20 ml d'eau et 25 g de glace . Du chlorure de chloroacétyle (2,5 g, 0,022 mole) est combiné avec une solution concentrée .d'acétate de sodium (4,5 g, 0,055 mole) dans l'eau. Le mélange st ajouté en une seule fois au chlorhydrate d'amine. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures (des cristaux commencent à se former immédia- tement) et il a alors atteint la température ambiante. Le mé- lange réactionnel est filtré pour donner des cristaux humides, Le séchage donne un solide brut.
La recristallisation d'une partie de ce solide dans l'acétate d'éthyle donne la 2-chloro= acétamido-4'-chloropropiophénone fondant entre 104,5 et 105,5 C,
B - Conformément au procédé de l'exemple XL-A, mais en utilisant une quantité équivalente de chlorhydrate de 2-amino- 4'-trifluorométhylpropiophénone, de chlorhydrate d'#-amino- cétophénone et de chlorhydrate de 2-amino-3',4',5'-triméthoxy- propiophénone, respectivement, à la place du chlorhydrate de 2-amino-4'-chloropropiophénone de cet exemple, on obtient comme produite correspondants la 2-chloracétamido-4'-trifluorométhyl- propiophénone, l'#-chloroacétamidoacétophénone et la 2- chloracétamido-3',4',5'-triméthoxypropiophénone.
Exemple XLI
A - Une résine d'échange ionique basique (IRA-400, forme chlorure, 60 g) est amenée sous la forme hydroxyle par agitation. pendant 45 minutes aveo de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse à 10 % en excès. La résine est ensuite lavée avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres au papier , pH. Ensuite, la résine est lavée à fond avec du méthanol pour éliminer la plus grande quantité d'eau possible. La résine est mise en suspension dans 400 ml de méthanol et agitée. On ajoute de la 2-chlorcacétamido-4'-chloropropiophénone (1,2 g,
0,005 mole). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit puis filtré. La résine est lavée plusieurs fois avec du méthanol.
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Le filtrat est concentré pour donner une huile, La trituration @ avec l'éther donne un solide brut. Par recristallisation dans le chloroforme, on obtient la 6-(p-chlorophényl)-5-méthyl-4H- 1,4-oxazin-3(2H)one fondant entre 205 et 207 C.
B - Conformément au procédé de l'exemple XLI-A, mais en utilisant une quantité équivalente des produits respectifs ob- tenus à l'exemple XL-B pour la 2-chloracétamido-4'-chloro- propiophénone de l'exemple XLI-A, on obtient les produits sui- vants : 6-(p-trifluorométhylphényl)-5-méthyl-4H-1,4-oxazin-3 (2H)one, 6-phényl-4H-1,4-oxazin-3(2H)one et 6-(3', 4', 5'- triméthoxyphényl)-5-méthyl-4H-1,4-oxazin-3(2H)one.
Exemple XLII
5 g,(0,022 mole) de 6-([alpha],[alpha],[alpha]-trifluoro-p-tolyl)-3- morpholinone et 4,6 g (0,022 mole) d'anhydride benzoïque sont réunis dans 100 ml de xylène. Une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique est ensuite ajoutée. Le mélange réaction- nel est chauffé au reflux pendant une nuit. Ensuite, le mélange réactionnel est refroidi et lavé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner une huile.
La tritura- tion avec de l'éther de pétrole donne un solide brut fondant entre
148,5 et 15220. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient la 4-benzoyl-6([alpha],[alpha],[alpha] -trifluoro-p-tolyl)-3-morpho- linone, fondant entre 156 et 157QC.
Exemple XLIII
A - 5,0 g (0,033 mole) de noréphédrine sont dissous dans
50 ml de chlorure de méthylène et 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à, 10 %. La solution est refroidie au bain de glace et agitée. 5,35 g de chlorure de dichloroacétyle (0,036mole) sont dissous dans 20 ml de chlorure d'éthylène et ajoutés goutte à goutte lentement dans la fiole de réaction. Le mélange est ensuite agité pendant 20 minutes. La phase de chlorure de
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.........:...... ..'?5.1 .>." méthylène est séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésiUm et concentrée pour donner des cristaux blancs fondant entre 90,5 et 92,520.
La recristallisation d'une'partie donne le 2,2-dichloro-N-(P-hYdrOXY- -m6thYlPh6r'6thyl)-ae6tamide, tondan1',- entre 96 et 9720.
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B - conformément au mode opératoire de l'exemple XTTIA mais en utilisant une quantité équivalente d'alcool a-(1-méthyli. aminoéthyl)-benzylique, d'a-(l-aminoéthyl)-benzhydrol, de dl- drythro-1,2-diphényl-2-aminoéthanoll d'alcool a-amïnodthyl- 3,4,5-triméthoxybenzylique et d'alcool -arUnom6thyl-p.,.trifliloro. méthylbenzylique, respectivement, à la place de'la noréphédrihe, on obtient les produitadOrrespondante suivante le 2,2-d3ahloro- N-métn.Y.-N(-hydroxy-améthylphénéthyl)aoétam.de le 2,Z-diehloro-Nx-phénY'Z-hydroxy..a..mêth,ylphnthy.)acétmide le 2, 2-.dichloro=-: -( hydroxy-a-plxy,,a.,méthylphénthyl)actde, le , 2-dichlorrN-( whydroxy-, 4, -tt.m,.oxyphénéthy.)aodtald
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et,
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le 2,2-. ohloro-N- ( hydroxy-ptrifluorométhylphénëi)MMii.
ExemBl.e¯.XLIV A - 8, g (0,033 mole) de 2, 2-d3,chï.oro-N.-( S-hydroxy.a.w méthylphénéthyl)-aoébam9.da sont réunie avec 5,8 g de mûrphôliae (0,066 mole) dans 100 ml de toluène. Le mélange réactionnel obit agité et chauffé / reflux pendant une nui , Des cristaux de chlorhydrate de morpholine sont déposés en r-.ntinu pendant toute la réaction, On laisse ensuite le mêlant réaotionnel refroidir à la teMPétature ambiante, la filtration donne 5 g d' chlorhydrate de"'rpholine. Le filtrat est refroidi au bain
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de glace et on ,,joute de l'éther.
Le solide obtenu est élimine
EMI30.6
par fi1trat4'T. pour donner un produit impur fondât entre 195 et 1972C ua recristallisation dans l'éthanol dom.a la 2-mor- , , .j-méthyl-6-phônyl-$-worpholinone,pure, fondant entre
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B - Conformément au mode opératoire de l'exemple XLIV-A, mais en utilisant une quantité équivalente des produits respec- tifs obtenus à l'exemple XLIII-B à la place du 2,2-dichloro-
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N-(-hydroxy-a-méthylphénéthyl)-acétamide de l'exemple CZIY-ï, on obtient les produits suivants : La 2-morpholino-4, 5-diméthyl-6-phényl-3-morpholinone; la 2-marpholino-5-méthyl-6,6-diphényl-3-moxpholinone; la 2-morpholino-5,6-diphényl-3-morpholinone; la 2-morpholino-6-(3',4',5'-triméthoxyphényl)-3-morphal.inone, et la 2-morpholino-6-(-trifluorométhylphényl)-3-morpholinone.
Exemple XLV
A - 1 g (0,0036 mole) de 2-morpholino-5-méthyl-6-phényl-3- morpholinone est mis en suspension dans 36 ml (0,0036 mole) d'acide chlorhydrique 0,1 N. La suspension est placée dans un agitateur à secousses pendant une 'nuit. La suspension obtenue est filtrée
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pour donner la 2-hydroxy-5-mthyl-6-phény.3-morphol.none, fon- dant entre 197 et 198,5 se.
B - Conformément au mode opératoire de l'exemple XLV-A, mais en utilisant une quantité équivalente des produits res-
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pectife obtenus à l'exemple XIV-3 à la place de la 2-morphonr.a- 5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone de l'exemple XLV-A, on obtient les composés 2-hydroxy suivants :
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la 2-hydroxy-4,5-diméthyl-6-phényl-3-marpho7.inane la 2-hydroxy-5-méthyl-6,6-diphényl-3-morpholinone; la 2-i,ydroxy=5, 6-d.phényl-3-morpholinone; la 2-hydroxy-6-(31,41,51-trimdthoxyph6nyl)-3-morpholïnono, et la 2-hydroxy-6-(Z-trifluorométhylphényl)-3-morpholïnone.
Exemple XLVI
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35,9 g (0,19 mole) de chlorhydrate de 2-aminop:p10ph6- none sont dissous dans 45 ml d'eau et on ajouts 50 g de glace.
La fiole est entièrement refroidie au bain de glace. 44 g (0,39 mole) de chlorée de chloroacétyle sont mélangés avec
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une solution concentrée d'acétate de sodium (79,7 g, 0,97 mole), dans l'eau. Le mélange est ajouté en une seule fois au chlorhy- drate d'amine. Des cristaux blancs se forment immédiatement.
Le mélange réactionnel est agité pendant une heure, puis filtré.
Le produit humide est séché à l'air pour donner un solide blanc fondant entre 84 et 8520. La recristallisation d'une partie
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dans l'acétate d'éthyle donne la 2-chloracétamidopropiophénone pure, fondant entre 87 et 88 se.
Exemple XLVII
A - Une résine d'échange ionique basique (IRA-400, forme chlorure, 750 g) est amenée sous la forme nydroxyle par agitation pendant 45 minutez avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % en excès. La résine est ensuite lavée à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres au papier pH. Ensuite, la résine est lavée à fond au méthanol pour éliminer le plus possible d'eau. La résine est mise en suspension aans 1500 ml de méthanol et agitée. On ajoute 25 g (0,11 mole) de 2-obloro- aoétaaido propiophénono. Un agite le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on le filtre. On lave la résine plusieurs fois avoo au méthanol.
Le filtrat est concentré partiellement, puis filtré, pour donner des cristaux blancs fondant entre 228 et 229,590. L'évaporation ultérieure du filtrat donne un solide
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brut. La reoristallisation dans le méthanol donne la 5-métl,yl.
6-phényl-4H-1,4-oxazin-3(2H)one pure, fondant entre 227 et 229 C.
B - L'alcoylation du produit précédent avec le bromure de butyle, conformément au mode opératoire de l'exemple XXIII, donne le dérivé 4-butylé correspondant de la 5-méthyl-6-phényl-4H- 1,4-oxazin-3(2H)one,
Exemple XLVIII
178 g (0,74 mole) de 4'-benzyloxypropiophénone sont mis en suspension dans 1 litre d'éther anhydre et agités. Tout en faisant barboter du gaz chlorhydrique dans la solution, on ajoute
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lentement (en 1 heure) 84 g (0,81 noie) de nitrite de butylc.
On fait barboter le gaz pendante 10 minutes de plus. La cédons passe en solution pendant le Cours de l'addition, un précipité commence à se former au bout; d'environ 0,5 heure. On agite le mélange réactionnel pendant'une nuit, puis on le filtre et on obtient un produit impur. 'La recristallisation dans l'éthanol
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donne l'a-hi,àroxYÎmino-41-bfnzyloxypropiophénone, fondant entre 137 et 138 C. La concentration de l'autre solution du mélange
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réactionni donne du produit bx"ut supplémentaire. La reoristallisatiol, dans 1'méthanol donne l\a-hydroxyimino-4'-benzyloxypro- pioâone fondant entre 138 et 13990.
Exemple XLIX
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t 0 g (0,037 mole) d' cc-hydx;oxy.miz.o-. -beo.zy.pypp,i4- phénone sont hydrogènes dans 150 ml diacide acétique cristal-'
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irisable sous une pression de 3e5 5 kg/c. eux Uɱ '4<jé%±P40 do catalyseur au nickel lavé, On laisse 1'>iydxgônation se d%3'5u*> ter pendant une nuit. 3 équivalents d'ky4ro,r. aat absorbés.
Le mélange reMliennel est filtre. Le catalyseur Y-1, lavé plu.. sieurs foin avec de l'éthanpi. Le filtrat est concentre ;;;iW¯,,,1' ¯i donner une huile qui se cristallise au frottementj,,.p6urtonne.t un produit brut (acétate). Le solide brut est dissous dans de l'hydroxyde de sodium dilué et la solution est extraite deux fois avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner
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l'alcool brut a-(t-aminwthyl)-p-benzyloxybenzylique fondant entre 114 et 12lp520. Un eohan-'.illon est transformé en chlorhydrate fondant entre 195 et 200 C.
Exemple
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28 g (0,088 mole) d'alcool -(1-aoinoétbYl)-P-benlYlOXY- benzylique sont dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène et
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100 ml d'hydroxy,.e de sodium aqueux à 15 %. La solution est refroidie et agi;ée. Il g (0,097 mole) de chlorure de ohloro-
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acétyle sont dissous dans 110 ml de chlorure de méthylène et ajoutés goutte à goutte à la solution, Le mélange réactionnel est agité pendant 1,5 heure . la phase aqueuse est acidifiée (cett opération est effectuée parce qu'une émulsion.épaisse est 1 avec la base et le chlorure de méthylène) . La phase organique est séparée. La phase acide est lavée avec du chlorure de méthylène.
Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'hydroxyde de sodium dilué. Elles sont séohées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner un solide brut.
Par recristallisation dans le tétrachlorure de carbone, on ob-
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tient le 2-ohloro-N-(p-benzyloxy-p-hydroxy-a-méthylphénèthyl-)" acétamide, fondant entre 123 et 124,5 C.
Exemple LI
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12 g (0,036 mole) de 2-ahloro-N-(p-benzylozy-9-hyd=xy- o-méthylphénéthyl)-aoétamide sont ajoutés à une solution de tertiobutylate de potassium (technique, 9,1 g, 0,081 mole) dans 500 ml de tertiobutanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit puis concentré à sec. Le résidu est ; dissous dans l'eau et le chlorure de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est séparée, séchée et concentrée pour donner un solide brut. La reoristallisation dans le chloroforme à -doux. reprises donne la 6-p-benzyloxyphényl)-5-méthyl-3-
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morpholine pure fondant entre 181,5 et 182,5SO.
Exemple LU 8#2 è,OrO28 mole) de 5-(p-benzyloxyphényl)-5-méthyl- 3-morpholinone sol\'t' hydrogénés dans 150 ml d'éthanol sous une pression de 3,5 kg/cmG r 0,82 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon. Une fois que" absorption d'hydrogène a ,. oee,e, ' le mélange réactionnel est retiië et filtré. 'Le cat&lyseur est lavé plusieurs fois avec de 1'4th=ol. Le fggzéat est concentré .' et donne un produit brut . , entre 26, et 230, C. Par dans l'eau, 04 obtient, la 6.(p-hydroxyphénYl)-
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5-méthyl-3-morpholinone pure fondant entre 240,5 et 242,0 C.
Exemple LIII à - Un mélange intime de 10,0 g (0,0523 mole) de cis-5- méthyl-6-phényl-3-morpholinone et 4,7 g (0,0212 mole) de penta- sulfure de phosphore est traité avec 10 ml de pyridine et la @ masse visqueuse foncée obtenue est agitée pendant 20 minutes au bain de vapeur. Le mélange est versé dans l'eau et le solide est recueilli par filtration. Le solide est lavé avec un mé-
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lange étherséthano (5Qt5Q) froid. Il est xear3,stallisé trois fois dans le benzène pour donner une poudre blanche de a.e-5.. méthyl-6-phényl-morphcline-,-thione, fondant entre 160 et 161 0.
B - Le mode opératoire de l'exemple LIII-A est suivi à la différence qu'une quantité équivalente de 5-méthyl-6,6-
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diplidnyl-3-morpholinoiie, 5,6..diphnyl-3-maxpholinons, 4,5- diméthyl-6-phényi-3-morpholinonot 4-butyl-5-mÓthyl-6-phényl- 3<-morpholinone, A.butyl,-phényl-3 marpho..nna, 6-(trifluoro- m±%hyiph6nyl)-$-morpholinono et 6.(p,ah.axophny,j.5aéthyl..h. l,4-oxazin-3(2X)-ono, reapootivement, est utilisée a 1& place de la 5..mhyl-6.,phényl-pmoxpho,inona pour donner comme pro- duite les morghoiino-3-thionos correspondantes* Exemple LIV
EMI35.3
2,0 g (0,832 atome-gramme) de tournure de magnée=' sont agités dans 100 ml d'éther anhydre Le mélange est refroi- di.
82,4 g (0,756 mole) de bromure d'éthyle sont dissous dans t
250 ml d'other anhydre ot ajoutés à une vitesse modérée. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes. Ensuite, on ;
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dissout 43,1 a (0,252 mole) d'o-trifluoï'ométhylbenEonitrile dans 50 mil d'éther anhydre et on ajoute cette solution. On altele ! mélange rdaotiannel :.gnd ant une nuit. Le mélange réaotionnel est ensuite versé dans m mélange d'acide chlorhyt'rique ooncen- tri (300 ml) et de glace '1,5 litre). L'éther int oha 4 par ébullition. Le mélange acr's est chauffé au en de vapeur pendant 2 heures au cours des uelles une huile noire se dépose.
Le mélange est extrait deux foi@ avec do l'éther. La solution
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d'éther est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée -. pour donner une huile noire. La distillation donne la 21-trio. fluorométhylpropiophénone, bouillant entre 55 et 58 C (0,5 mm).
Exemple LV
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71,0 g (0,35 mole) de Zt-trifluoromdthyl propiophénone sont dissous dans 800 ml d'éther anhydre, On fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre dans la solution agitée. En même temps, on ajoute goutte à goutte du nitrite de butyle (40,2 g, 0,39 mole). On fait barboter du gaz chlorhydrique dans la solution pendant 20 minutes après la fin de 1'addition de nitrite de butyle. Le mélange réactionnel est agité pendant encore une . heure. On le concentre et les cristaux obtenus sont lavés à
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l'hexane.
La filtration donne la 2-hydroxy.m.no-2 tr.'uorô.. méthylpropiophénone, fondant entre 96 et 9720, à-xemple LVI , (0#043 mole) de 2-hyàToxyinino-2'-%rifluoTomé%hyl- propiophénone sont hydrogénés dans150 ml d'acide chlorhydrique
EMI36.3
z' en solution ±%hAnoliqUa sous une pression de t5 kg/oa2 sur . 1, 0 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon. la<c'4uo%ion ont, complète en 2,5 heures.
Le catalyseur est séparé par filtra- %ion, Le filtrat est concentré et les cristaux blancs obtenue
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Boni triturés à l'éther pour donner l9 chlorhydrate de 2-aminc- 'F,'- 2'trif.uoxométhylpropiaphénone; fondant entre 223,5 et 22420,
Exemple LVII 7,5 g (0,03 mole) de chlorhydrate de 2-amino-2'-
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trifluoromdthylpropiophénoue sont hydrogénés sous une pression de 3,5 kg/om2 dans 150 ml d'eau additionnée de 5 ml d'acide chlo- rhydrique concentré sur 0,8 g de palladium à 10 % fixé sur du charbon. Une fois la réduction terminée, le catalyseur est retiré par filtration.
Le filtrat est concentré pour donner un .
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produit brut fondant entre 237,5 et 242#520, La reoristalliaa- tion dans l'isopropanol donne le chlorhydrate de l'alcool a-
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1-anû,noéthyl)-0-tr:1.fluorométhyl'benzyl:l.que, fondant entre 247 et 25020,
Exemple LVIII
18,0 g (0,07 mole) de chlorhydrate de l'alcool [alpha]-(1-
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anin0é%hyl)-o-%rifluoromé%hylbenzylique sont dissous dans 250 ml de chlorée de méthylène et 150 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 10 %. La solution est refroidie au bain de glace et agitée.
On dissout 8,35 g (0,078 mole) de chlorure de chloro- acétyle dans 85 ml de chlorure de méthylène et on les vers lentement goutte à goutte dans la solution, Le mélange réac- tionnel est agité pendant 15 minutes. La phase de chlorure de méthylène est séparée et lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées pour donner, sous forme d'une huile
EMI37.3
incolore, le 2-ohloro-N-'-hydroxy-cx-métb.yl-o..trifluorométhyl- phénéthyl)acétam1de légèrement impur. xem"9.e , 20,0 gaz (0,07 mole environ) de 2-ohloro-N-(µ-hydrcXy- m'thyl-o-tr1fluorométhylphénéthyl)-ao.tamid. légèrement impur sont ajoutée 4 une solution de textiobutylate de pota.um (pré- parée en faisant réagir 5,5 g ou 0,14 atome-gramme de potassium aveo un excès de tertiobutanol anhydre) dans 500 ml de tertio'' butanol anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit, puis concentré pour éliminer le tertiobutanol. Le résidu est dissous dans le chlorure de méthylène et l'eau.
La phase de chlorure de méthylène est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner un produit brut fondant entre 137 et 14020. Par reoristallisation dans l'acétate d'éthyle.
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on obtient la 5-mdthyl-6.- ( a, a, a-tri.uaro-o.toz.y: â,-3morpbo.h- none pure fondant entre 142,5 et 144,520.
Exemple LX
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Une solution de 5-né%hy1-6-phényl-4E-1,4-oxazm-3-
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(2H)-one (0,20 g, 0,01 mole) dans 50 ml d'acide acétique oristal- lisable est hydrogénée sur un catalyseur au palladium (10 % de palladium fixé sur du charbon, 0,04 g) sous une pression de 3,5 kg/cm2. Le mélange réactionnel est agité par secousses pen- dant une nuit. L'absorption d'hydrogène est de 0,635 kg (ab- sorption théorique 0,227 kg). Le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec en donnant une huile . qui cristallise. Les cristaux sont lavés à l'éther et l'éther est éliminé par filtration.
Le rendement est de 0,07 g (35 %) de 5-méthyl-6-phényl-3-morpholinone identique par son spectre infrarouge et par la chromatographie en mince couche à un échan- tillon préparé au préalable.
EMI38.1
Comparaison de l'activité de xelaxatidn des mus ee oteur d'un conposé de 'inven.on,(6-"p-."(.a,,a.tr3.P.uooylz,,% ho.3none et de médicaments olag2îquee,
Cette méthode expérimentale consiste à administrer le composé à des' niveaux de dose variables soit par voie orale,
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soit par voie intrapéritonéale. L'activité de relaxation des muscles moteurs est estimée par la porte du réflexe de redresse. ment de l'animal d'essai soumis à l'action du médicament. La perte du réflexe de redressement est définie par l'incapacité chez l'animal de reprendre une position normale après l'avoir placé sur le dos. L'activité comparative du composé de l'in- vention et de quatre composés utilisés cliniquement comme agents de relaxation musculaire est présentée au tableau suivant.
Les colonnes marquées "PD50" concernent la dose de composé exprimée en mg de ce composé par kg de poids corporel de l'ani- mal nécessaire pour provoquer la baisse de réflexe de redresse*- ment à 50 % chez les animaux. ,
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'Activité de relaxation musculaire ohez les rats et les souris
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<tb> PD50 <SEP> des <SEP> sou- <SEP> PD50 <SEP> des <SEP> rats
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ris, <SEP> mg/kg, <SEP> mg/kg, <SEP> limites
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> limites <SEP> fidu- <SEP> fiducielles <SEP> à
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ¯¯¯¯Composé <SEP> Voie <SEP> cielles <SEP> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP> 95
<tb>
EMI39.2
6¯'p..
( a, a, a-txifluoro. tolyll7-3-morPholinOne orale 283 (257 à 311) 420 (336 à 525)
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<tb> intrapéritonéale <SEP> 122 <SEP> (113 <SEP> à <SEP> 132) <SEP> 66 <SEP> ( <SEP> 52 <SEP> à <SEP> 85)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1-carbamate <SEP> de <SEP> 3-(o-
<tb>
<tb>
<tb> méthoxy-phénoxy)-2-
<tb>
<tb>
<tb> hydroxypropyle <SEP> orale <SEP> 1050(880 <SEP> à <SEP> 1250) <SEP> > <SEP> 2000 <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> intrapéritonéale <SEP> 450 <SEP> (402 <SEP> à <SEP> 504) <SEP> 347 <SEP> (313 <SEP> à <SEP> 385)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 5-ohlorobenzoxazolidone <SEP> orale <SEP> 540 <SEP> (400 <SEP> à <SEP> 729) <SEP> 1950(1560 <SEP> à <SEP> 2438)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> intrapéritonéale <SEP> 159 <SEP> (130 <SEP> à <SEP> 196) <SEP> 125 <SEP> ( <SEP> 98 <SEP> à <SEP> 159)
<tb>
EMI39.4
5-(3,
3.5-diméthylphénoxy- métxryl)-2-oxazolidinone orale 1400(1250 à 1568) >2000
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<tb> intrapéritonéale <SEP> 455 <SEP> (361 <SEP> à <SEP> 573 <SEP> ) <SEP> 150 <SEP> ( <SEP> 96 <SEP> à <SEP> 236)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1.,-dioxyde.de <SEP> 2-(4-
<tb>
<tb>
<tb> ohlorophényl)-3-méthyl-
<tb>
<tb>
<tb> 4-métathiazanone <SEP> orale <SEP> 410 <SEP> (293 <SEP> à <SEP> 574) <SEP> 785 <SEP> .(664 <SEP> à <SEP> 942)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> intrapéritonéale <SEP> 395 <SEP> (314 <SEP> à <SEP> 498) <SEP> 313 <SEP> (285 <SEP> à <SEP> 344)
<tb>