LU79761A1 - Procede de preparation de nouveaux composes de phtalazine et de composition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Classifications
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Description
D. 4ο.797
--ΪΆ ÆRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
Brevet N» [.^L jj......./ U 1 du .2.....juin...1978............... Monsieur le Ministre , 0¾¾¾ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre delivre : ........................................ :¼¾¾ )S7
Service de la Propriété Industrielle
T~. ~Z : LUXEMBOURG
i . ^^Demande de Brevet d’invention I. Requête ......lasooiété dite ; EPIZER OOPPOPATIC^l. Calle 15%, ÆvenMa Santa Isa-bal.........(i, ......âe...P<m3^ cwimrcial ..à. .........................
......lo2 rua Leon Tfoeofor, à lo9o BKKEHESf représentée par. ...Monsieur................(2) ........Jacques de Muyser, agissant en qualité de mandataire............................................
dépose ce . Âeux.....jui.n....i.9.Q.Q. soixantorclixrhulfc.......................................................a> à...........15......... ... heures, au Ministère de l'Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ........"ÂO.cMê„....de.....préparation , del nouveaux composés.....de...platalaxine...— (4) .............e.t.....ôi.e......c.ompQalt±on.....phamaceu.tiqne.....l.e.s contenant!*.........................................................- déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......voir... iüE. ver so ..........................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ..SÂ.lIQ.htrCHy.Kont............ le .. .2.1.....B3/.’C il.....1978.........
3. la description en langue........££.UUÇaiS<3................................. de l’invention en deux exemplaires ; 4...........//.......... .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .........2.....juin 19.78...........................................................................,..............................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) ................b.r.OVOt....................................................déposée(s) en (7) ...Grands.”Β1Γ6 uSqUO—......................................................
le ... 3.....juin . 1977___________(î*o......23582/77).................................................................................................................................................(8) au nom de ......PKX5ÎER...J ΉΧΐΒΕί.............................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
.......35.,......bld. Royal..........................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes 4 susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ............18........................ mois.
II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 2 juin 1978 , Pr. le Ministre.
à 15 heures v" 'Gy 'xde l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, ΐφ ......... (f&t .¾ D. 4ο.797
REVENDICATION PE LA PRiORIïE
! “ de la demande de brevet / ùW
En GRANDE-BRETAGNE Du 3 JUIN 1977 UÜAMlt\ Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de: PFIZER CORPORATION
pour: "Procède de préparation de nouveaux composés de phtalazine et de composition pharmaceutique les contenant".
b •s « 1.
< »
La présente invention concerne des agents thérapeutiques qui sont des dérivés nouveaux de la phtalazine et elle a trait en particulier a des dérivés de cette classe qui portent^en position l^un groupe pipëridino.substitué.
5 Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de phos- i | : phodiestérase et des stimulants cardiaques dont une classe appréciée renforce sélectivement la contraction du myocarde sans accélérer notablement le rythme cardiaque. Ces composés sont intéressants à utiliser J dans le traitement curatif ou prophylactique de troubles cardiaques 10 tels qu'une défaillance cardiaque par congestion, l'angine de poitrine, les arythmies cardiaques et une défaillance cardiaque aiguë.
L'invention offre de nouveaux composés de la phtalazine I ' (et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- 1 ceutique) de formule :
I
! 1 i 5 i «Λ--Y | \ ! - n —(«)
; N
ex.
15 dans laquelle : (i) est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; 2 - 2 (ii) (R ) représente 1 à 3 substituants, chaque symbole R. étant un groupe hydroxy ou alkoxy inférieur, et n étant égal à 1-3 . 2 ou bien deux quelconques des symboles R constituent un groupe 20 mëthylënedioxy ou ëthylënedioxy lié à des positions adjacentes du noyau benzénique ; et „ (iii) Y est lié au noyau pipéridino en position 3 ou 4 et représente : 1 3
(a) un groupe de formule ~Z -COR
dans laquelle 2'} est un radical -CH_- ou -N-, 1 '4
25 R
3 .
R est un groupe alkyle inférieur éventuellement substitue par un radical amino (comme défini ci-après), hydroxy, alkoxy inférieur, aryle ou hétéroaryle ; un groupe (alcényle inférieur)- ou (alcynyle inférieur)-méthyle ; un groupe , t » 2.
alkoxy inférieur éventuellement substitué par un radical amino (comme défini ci-après), un groupe aryle, hétêroaryle, alkoxy inférieur ou hydroxy ; un groupe aryle ; un groupe aryloxy ou un groupe hétêroaryle ; et I 5 R^ est un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur éven tuellement substitué par un radical amino (comme défini ci-après), un groupe alkoxy inférieur, hydroxy, aryle ou hétêror aryle ; un groupe (alcênyle inférieur)- ou (alcynyle inférieur)-méthyle ; un groupe aryle ou hétêroaryle ; 10 - (h) un groupe de formule -R-SO R"7 ’4
R
4 .
j dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, et 5 3 .
R est un groupe répondant à la définition de R ci-dessus ou est un groupe de formule : 15 /·κ \r6 dans laquelle R7 est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle j inférieur, et ! 6 4 : 20 R est un groupe répondant à la définition de R4 ci-dessus ou 6 7 bien R et R7 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel il sont liés un noyau hétérocyclique monocyclique saturé ; (c) un groupe de formule : R7
1 X
25 - Zi - CO - N ^ 2 4 6 7 dans laquelle Z est -N- ou -0-, et R4, R et R ont les défi- ’ 4
R
nitions données ci-dessus ou bien, ” 2 30 lorsque Z est -N- '4
R
4 7 R et R7 peuvent représenter ensemble un grnupe -(CHj^-! -(CH^)^" ou o-phénylène ; ou bien (d) un groupe hydroxy, alcanoyloxy inférieur ou alkoxy inférieur ; 35 ou un groupe alkyle inférieur ou alkoxy inférieur substitué par un groupe hydroxy, alkoxy inférieur ou un groupe de formu-6 7 fi 7 le -C0NR R7 dans laquelle R et R ont les définitions données ci-dessus.
3.
ί ; * ι ! i ί I L'invention concerne également les bioprécurseurs accep tables du point de vue pharmaceutique des composes de formule (I).
I Le terme "inférieur" appliqué à un groupe alkyle, alcênyle, alcynyle, alkoxy ou alcanoyle signifie que ce groupe contient jusqu’à 6 5 atomes de carbone, et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, en chaî- i ï ne droite ou, le cas échéant, en chaîne ramifiée, à condition que lors que tout groupe alkyle ou alkoxy inférieur est substitué par un radical amino (comme défini ci-aprës), alkoxy inférieur ou hydroxy, tout atome d'oxygène ou d'azote dudit substituant soit séparé par au.moins deux 10 atomes de carbone de tout autre atome d'oxygène ou d'azoté.
Les termes "aryle" et "hétéroaryle" utilisés dans le présent mémoire désignent des groupes aryle et hétéroaryle non substitués et des groupes aryle et hétéroaryle substitués "par un ou deux substituants choisis entre des radicaux alkyle inférieurs, alkoxy in- 15 ferreurs,hydroxy et halogéno. Les groupes aryle préférés sont le groupe phënyle ou les groupes di-(alkoxy en Cj à C^)-phényle et les groupes hétéroaryle préférés sont les groupes 2~, 3- et 4-pyridyle.Le groupe aryloxy préféré est un groupe phénoxy. Les groupes alcênyle et alcynyle préférés sont respectivement les groupes "CH=CH2 et -C5CH. Le groupe 20 alcanoyle préféré est le groupe acétyle.
Le terme "amino" utilisé dans le présent mémoire désigne un groupe de formule : R8 N, 9
25 , ^R
dans laquelle est un atome d'hydrogêne ou un radical alkyle infê- 9 rieur, et R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle inférieur portant un substituant aryle, ou bien o g 30 R et R^ forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique monocyclique saturé ayant 5 à 7 atomes de carbone (par exemple pipéri-dino). Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
35 Les composés de l'invention présentant un ou plusieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'ënantiomorphes et ces paires ou ces isomères individuels peuvent être séparés par des moyens physiques, par exemple par cristallisation frac— Λ r~. ~ 1 T-v,, Αλ Cû1 r? oô Λΐΐ PST γΤί ronp f* Π CrTATihl & 4.
des bases libres. L'invention comprend les paires séparées de même que leurs mélanges, sous la forme de mélanges racémiques ou sous la forme d'isomères optiquement actifs D- et L- individuels.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue 5 pharmaceutique des composés de l'invention sont les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels d'addition d’acides non toxiques contenant des anions acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate,sulfate,bisulfate,phosphate,phosphate acide, acétate, maléate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccha-10 rate et p-toluènesulfonate.
L'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue J pharmaceutique" utilisée ci—dessus demande quelques explications. Il est, bien sûr, courant en chimie pharmaceutique de maîtriser quelque propriété physique ou chimique indésirable d'un médicament en transfor— 15 mant ce médicament en un dérivé chimique qui n'est pas affecté de cette ! propriété indésirable, mais qui, lorsqu'on l'administre à un animal ou , à un être humain, reprend la forme du médicament initial. Par exemple, si le médicament n'est pas bien absorbé lorsqu'il est administré à l'animal ou au patient, par voie orale, il est possible de le transformer 20 en un dérivé chimique qui est bien absorbé et qui, dans le sérum ou dans j les tissus/est reconverti en le médicament d'origine. Là encore, si le 1 médicament est instable en solution, il est possible de préparer un dé rivé chimique de ce médicament qui est stable et qui peut être administré en solution, mais qui est reconverti dans l'organisme en le médicament 25 d'origine. Dans le domaine de la chimie pharmaceutique, le chimiste est conscient de la possibilité de remédier aux défauts intrinsèques d'un médicament par des modifications chimiques qui ne sont que temporaires i et qui sont réversibles au moment de l'administration à l'animal ou au I patient.
j 30 Aux fins du présent mémoire, l'expression "bioprécurseur | acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un composé de formule (I) ! désigne un composé dont la formule développée diffère de celle des com posés de formule (X) mais qui, néanmoins, au moment de l'administration à un animal ou à un être humain, est transformé dans l'organisme du pa-35 tient en un composé de formule (l).
L'activité de stimulation cardiaque des composés de l'in-! vention est illustrée par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants : (a) augmentation de la force de contraction dans la préparation t d /Λ 5.
< j des deux oreillettes isolées du cobaye, effectuant des battements spon- ; tanês ; (b) augmentation de la contractilité du myocarde (valeur xaaxi- | male de dP/dt ventriculaire gauche) chez le chien anesthésié, avec im plantation d'une sonde ventriculaire gauche ; (c) augmentation de la 5 contractilité du myocarde chez le chien non anesthésié, avec implantation d'un transducteur dans le ventricule gauche.
Dans le test (a), les réponses inotrope et chronotrope positives des oreillettes au composé d'essai sont mesurées à diverses doses et comparées avec les réponses provoquées par l'isoprénaline. La 10 comparaison des courbes obtenues de réponse à la dose donne une mesure de la sélectivité de la force de contraction en fonction de la fréquence pour le composé d'essai.
Dans le test (b), l'action inotrope positive du composé administré par voie intraveineuse est mesurée chez le chien anesthésié. 15 La puissance de l'agent inotrope, la sélectivité d'augmentation de la j force en fonction de la fréquence de contraction et la durée d'action j ; de l'effet inotrope positif du composé d’essai sont obtenues comme le sont également ses effets périphériques, par exemple l'effet exercé sur la pression sanguine.
20 Le test (c) mesure l'action inotrope positive du compo sé testé par administration intraveineuse ou orale chez un chien non anesthésié avec implantation d'un transducteur dans le ventricule gauche. On obtient la puissance de l'agent inotrope, la sélectivité d'élévation de la force en fonction de la fréquence de contraction et la 25 durée d'action de l’effet inotrope du composé testé, de même que ses effets périphériques, par exemple son effet sur la pression sanguine.
En raison du comportement des composés de l'invention dans les tests ci-dessus, il a été établi que les groupes préférables sont les suivants : ’ 30 R* est de préférence un atome d'hydrogène.
(R ) représente de préférence un groupe 6,7-di-(alkoxy en Cj à C^), notamment le groupe 6,7-diméthoxy.
Y est de préférence dans la position 4~ du groupe pipé- ridino.
35 Ainsi, les nouveaux composés les plus avantageux répon dent à la formule : ; 'h ! 6.
; * CH^O ^
3 N
j ch^o//KvSv^NvT^ ! ---(II)
Y
dans laquelle Y a la définition donnée pour la formule (I) .
Y est de préférence : 3 3 (i) un groupe -CH2C0R , dans lequel R est un radical alkyle en Cj à C. ou alkoxy en Ch à C,, ” 3 1 4 3 5 (ii) un groupe -NCOR , dans lequel R est un radical alkyle en C. à '4
R
I 4 | C^, alkoxy en Cj à C^,, pliényle ou benzyloxy ; et R est un atome j d'hydrogène ou un radical alkyle en à C^,
(üi) un groupe -NSCLR’’, dans lequel R^ est un atome d'hydrogène ou un '4 L
10 R
radical alkyle en Cj à C^, et R5 est un radical alkyle en Cj à C^, phényle, di~(alkoxy en Cj à C^)-phényle, benzyle ou 2-, Βοή 4-pyridyle,
6 7 A
(iv) un groupe ~NC0NRbR, dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou I >4 -
15 R
un radical alkyle en Cj à C^, R^ est un radical alkyle en Cj à C^, benzyle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle, et R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C. ä C,, 6 1 g ** (v) un groupe -OCOÎTHR , dans lequel R est un radical alkyle en Cj à 20 C^, phényle, benzyle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle, (vi) un groupe hydroxy, alcanoyloxy ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou alkoxy en Cj à C^, (vii) un groupe alkyle en Ch a C,., substitué par un radical hydroxy, * 6 7 „ alkoxy en C. à C, ou un groupe de formule -C0NR R , dans laquelle 6 7 1 4 25 R et R représentent chacun, ind-épendannent l'un de l'autre, ..un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cj à C^, ou^ (viii) un groupe alkoxy en a substitué autrement que sur un atome alpha de carbone par un radical hydroxy ou alkoxy en Cj à C^.
R^ est très avantageusement un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
30 Les composés individuels les plus appréciés sont les com posés qui répondent à la formule : /1^ 7.
% CH Ο
3 N
CH N
---(II)
Y
dans laquelle Y représente l’un des radicaux suivants : -oconhc2h5
-OCH2C(CH3)2OH
-CH2CH2OCH(CH3)2 5 -N(CH3)CON(CH3)2 -N(CH3)S02CH3 -N(CH3)S02.(CH2)2CH3 I -N(CH3)S02.benzyle -N(CH3)S02.3-pyridyle 10 -N(CH3)S02 « phënyle -n(ch3)co(ch2)2ch3 -ch2coch3 -CH CH2C0N(CH3)2 ]__ Les composés de l'invention peuvent être administres 1 15 seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique choisi compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l’amidon ou le lactose ou en capsules, seuls ou en 20 mélange avec des excipients ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants. On peut les injecter par voie parenthérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut 25 contenir d'autres corps dissous^par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Pour l’administration à l'homme dans le traitement curatif ou prophylactique de troubles cardiaques tels qu'une défaillance cardiaque par congestion, les doses orales des composés les plus actifs 30 de l'invention doivent se situer dans la plage de 20 mg à 1 g par jour, ï I · ·
J
8.
en deux à quatre prises au cours de la journée, pour un patient adulte de poids moyen (70 kg). Pour l’administration intraveineuse, les quantités doivent être de l’ordre de 1 à 300 mg par dose individuelle, comme le nécessite par exemple le traitement d’une défaillance cardiaque 5 aiguë. Ainsi, pour un patient adulte moyen, des comprimés ou capsules individuels pourraient contenir 5 à 500 mg de composé actif, dans un véhicule ou support convenable acceptable du point de vue pharmaceutique.
En conséquence, la présente invention offre une composition pharmaceutique contenant un composé de formule (I) comme défini ci-10 dessus ou un sel d’addition d’acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé ou un bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
Les composés de l’invention et les compositions qui les 15 contiennent permettent de stimuler le coeur d'un animal, y compris d’un i être humain, par administration à l’animal ou à l’être humain d'un com- | posé de formule (I) ou d'un sel de ce composé ou d'un bioprêcurseur com me défini ci-dessus, ou d'une composition'pharmaceutique comme définie également ci-dessus, en une quantité suffisante pour stimuler le coeur 1 20 du patient.
Les composés de l’invention peuvent être préparés par ( divers procédés : — ! Procédé A. -
Des composés de formule (I) peuvent être préparés par 25 réaction d’une phtalazine convenablement substituée de formule :
R
i N
2 _r Π i — (iii>
<R
1 » i ! j j (dans laquelle Q représente un groupe partant convenable etel qùlnn i j groupe chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)- thio), avec une amine de formule : I i
(X
9.
* t et il en résulte l'élimination d'une molécule HQ*. Q* est de préférence le radical chloro ou bromo. La réaction est de préférence conduite dans un solvant organique inerte tel que l'alcool isoamylique, en chauffant par exemple au reflux, dans une plage de températures de 75 à 150°C pen-5 dant une période atteignant 24 heures. Lorque Q* est un radical chloro, bromo ou iodo, la présence d’une base telle que la triëthylamine ou d'un excès du corps réactionnel de formule (IV) est avantageuse.
Tous groupes substituants présents dans les corps réactionnels et capables de déplacer le groupe partant Q*, autres que le 10 groupe : H du composé de formule (IV), c’est-à-dire tous groupes hydroxy,
A
amino primaires et amino secondaires,doivent généralement être protégés avant la réaction par des opérations classiques, les groupes protecteurs étant éliminés après la réaction par des opérations courantes. Tous 15 groupes hydroxy présents peuvent, le cas échéant, être protégés par exemple par un groupe benzyle, lequel groupe peut être éliminé après la réaction par hydrogénolyse. Tous groupes amino primaires ou secondaires peuvent, le cas échéant, être protégés par exemple par un groupe benzyle ou tertiobutoxycarbonyle, les groupes protecteurs pouvant être éliminés 20 après la réaction par hydrogénation ou respectivement par hydrolyse acide douce.
Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
' Procédé B. - 25 Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe -NR^COMR^ peuvent être préparés par réaction d'une phtalazine de formule :
Ri X/XpN ---(V) cl/' avec un isocyanate R^NCO, dans lequel désigne autre chose qu'un atome d'hydrogène ou bien, pour préparer des composés dans lesquels R^ est un. 30 atome d’hydrogène, avec le cyanate de potassium ou de sodium en présence 10.
' d’un acide. L'acide peut être introduit en utilisant un sel d’addition d’acide du compose de formule (V) comme composant de départ, ί Dans une operation classique, on chauffe ensemble la phtalazine et l’isocyanate, par exemple au reflux, dans un solvant orga-5 nique convenable tel que le chloroforme, pendant 12 à 24 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des operations classiques.
Tous groupes capables de réagir avec des groupes isocyanate ou, le cas échéant, avec le cyanate, autres que, naturellement, le 4 ... . _ groupe -Nïï- du groupement -RHR dans le noyau pipéndmo, doivent genera- 10 lement être protégés au moyen de groupes protecteurs classiques avant la réaction, chaque groupe protecteur étant éliminé par des opérations usuelles après la réaction. Des groupes qu’il peut être nécessaire de protéger comprennent les groupes hydroxy, amino primaires et .amino secondaires, j 24 6 ces groupes pouvant être présents dans R , R4 et R .
15 Procédé C. -
Des composés de formule (X) dans laquelle Y est un groupe -NR^COR^, ~M4S02R5 ou -NR^COM^R^ peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (V) comme défini ci-dessus avec, selon le cas : (a) un halogénoformiate ou un halogénure d'acyle de for- 2 3 2 20 mule Q COR dans laquelle Q est un radical chloro ou bromo ; (b) un halogënosulfonate, un halogénure de sulfonyle ou • 2 5 2 un hal'ogenure de sulfamyTe de formule Q SO^R , dans laquelle Q est un radical chloro ou bromo ; 6 7 2 (c) un. halogénure de carbamyle de formule R R DCOQ dans 6 7 25 laquelle R et R# sont tous deux différents d’un atome d’hydrogêne et 2 · Q est un radical chloro ou bromo ; ou bien 3 (d) un anhydride ou un pyrocarbonate de formule (R CO^O. Dans une opération classique, on laisse reposer les corps réactionnels ensemble à la température ambiante pendant une période al-30 lant jusqu'à environ 72 heures dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
’ 2 7
Tous groupes inclus dans R à R et capables de réagir avec (ou le cas échéant de déplacer) l'anhydride, le pyrocarbonate ou 2 ....
le groupe Q , par exemple les groupes hydroxy, arrtino primaires et ammo • 35 secondaires, doivent le cas échéant être protégés avant la réaction au moyen de groupes protecteurs classiques qui peuvent être éliminés après la réaction par des opérations usuelles.
Le produit peut être isole et purifié par des opérations classiques.
i i ! u.
• Procédé D. -
Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un grou- | pe -OCOîiHR^ peuvent être préparés par réaction d’une phtalazine de for- ! mule : ^ (R2) -i“- T 1 ---(VI) CL.
6 6 5 avec un isocyanate R CNO, R désignant autre chose qu’un atome d’hydrogène, ou bien, pour préparer des composés dans lesquels R^ est un atome ί ) d’hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d’un acide.
Dans une opération classique, la phtalazine et l’isocya-10 nate sont chauffés ensemble, par exemple au refluxydans un solvant or-j ganique convenable tel que le chloroforme, en présence d’une base telle 1 que la triéthylamine pendant une période atteignant environ 12 heures.
t i
Tous groupes capables de réagir avec des groupes isocyanate ou, le cas échéant, avec le cyanate, autres, naturellement, que le _ 15 groupe -OH du noyau pipéridino, doivent, le cas échéant, être protégés avant la réaction, par exemple de la manière indiquée ä propos du procédé B. Le produit final peut être isolé par des operations classiques.
Procédé E. -
Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe 6 7 20 -NHCONRn* peuvent être préparés par réaction initiale d’une phtalazine de formule : ..
R
j ~
(R2) —4- |] I
* ---(VII)
/ K
m2 avec le phosgène, par exemple en présence d’une base telle que la tri— éthylamine et en présence d’un solvant organique inerte tel que le chloroforme ou le toluène, le groupe ~NH? étant transformé en un groupe 6 7 L ^ 25 -NCO. Un composé de formule R R NH est ensuite aioutë au mélange réac- i 12.
tionnel, pour réagir avec le groupe -NCO. Le cas échéant, la phtalazine intermédiaire contenant le groupe -NCO peut être isolée et éventuelle- 6 7 ment purifiée avant la réaction avec le composé R R NH.
Tous groupes hydroxy, groupes amino primaires (autres 5 que, naturellement, le groupe -N^ attaché au noyau de pipéridine) et groupes amino secondaires doivent, le cas échéant, être protégés au moyen de groupes protecteurs classiques avant la réaction, les groupes étant éliminés par des opérations classiques après la réaction.
Le produit peut être isolé et purifié par des opérations 10 classiques.
Procédé F. -
Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un grou- ! 4 3 3.-· pe -NR COR , R désignant autre chose qu’un groupe alkoxy inférieur, un ! groupe alkoxy inférieur substitué ou un groupe aryloxy, peuvent être' j 15 préparés par réaction d’une phtalazine de formule (V) comme défini ci— i dessus avec un ester de N-hydroxysuccinimide de formule : i j i 3 ! R coo • ° N ° v ν' \ J — (VIII) 3 . „ .
: dans laquelle R désigne autre chose qu’un groupe alkoxy inferieur, un j groupe alkoxy substitué ou un groupe aryloxy.
i Tous groupes hydroxy ou groupes amino primaires ou secon- | 20 daires de R^ a R^ doivent, le cas échéant, être protégés avant la réac— j tion par des groupes protecteurs classiques qui peuvent être éliminés I après la réaction par des opérations classiques.
i ' Le produit peut être isolé par des procédés classiques, j Procédé G. - | ’ 25 Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un grou- ! g ~j j pe alkyle inférieur substitué par un groupe de formule -C0NR R peuvent i Etre préparés par réaction d’un composé de formule : I R1
i N
! ' __LL \\ i ! n — (IX) ! L —J—— fCH-l COO* 13.
K ' — Ο - N » -Ο-Ν r λ (dans laquelle est un groupe partant convenable et m est égal à 1-6) ! g y avec un composé R R NH. Des exemples de groupes partants convenables sont les radicaux chloro, bromo, alkoxy inférieur et les groupes de formule -0-C-R1^ dans laquelle R10 est un groupe alkyle inférieur ou un
II
i 5 ° 1 groupe alkoxy inférieur.
Les composés de départ de formule (IX) peuvent être prë-i parés par des opérations classiques. Par exemple, les chlorures et bro mures d’acides peuvent être préparés par réaction de l’acide libre cor-10 respondant avec le chlorure ou le bromure de thionyle. De même, les suc-cinimido- et phtalimido esters peuvent être préparés par réaction de l’acide libre avec le N-hydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide.
Là encore, les anhydrides mixtes de formule (IX) peuvent être préparés par réaction de l’acide libre correspondant avec un chlorure ou bromure 15 d’alcanoyle inférieur ou un chloroformiate ou bromoformiate d’alkyle inférieur.
i 2 6 7
Tous groupes substituants inclus dans R , R et R et capables d.e réagir avec le groupe -(CH^^COQ^, par exemple des groupes amino primaires ou secondaires, doivent le cas échéant être protégés 20 avant la réaction et le groupe protecteur doit être éliminé apres la réaction.
Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques. i. Procédé H. - 25 Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un grou- 4 3 3 ^ .
pe -NR COR , R étant un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe amino (comme défini ci-dessus) peuvent être préparés par réaction d’une pbtalazine de formule : i i . *-
. U
i 14.
! (R >ή a.. ~“' NR COQ 3 Q étant un groupe alkyle inférieur substitué par un radical chlorû ou 8 9 .
bromo, avec un composé de formule R R KH. Généralement, la réaction est conduite en présence d’une base telle que la triéthylamine ou un excès 8 9 de compose R R KH.
. . 2 4 5 Tous groupes substituants inclus dans R et R capables _ 3 de déplacer le groupe Q , par exemple des groupes hydroxy et amino primaires et secondaires, doivent le cas échéant être protégés avant la réaction et le groupe protecteur doit être éliminé après la réaction.
Le produit peut être isolé et purifié par des opérations 10 classiques.
Procédé I. -
Des composés de formule (I) dans laquelle Y est un groupe alcanoyloxy inférieur peuvent être préparés par acylation du composé — correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxy avec un anhydride I 15 d’acide alcanoïque inférieur ou un chlorure ou bromure d’alcanoyle in férieur. La réaction peut être conduite d’une manière classique. Par exemple, le composé de départ contenant le groupe hydroxy peut être chauffé avec l'anhydride convenable (par exemple l’anhydride acétique) en présence de l’acide libre correspondant (par exemple l’acide acêti-20 que) à une température de 50 à 100°C pendant une période atteignant 24 heures. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
2 . Λ
Tous groupes hydroxy inclus dans R doivent être protégés avant la réaction, les groupes protecteurs étant éliminés ensuite, 25 comme décrit ci-dessus.
Procédé J. -
Dans quelques autres cas, la transformation d’un substituant représenté par Y en un autre substituant représenté par Y est possible. Par exemple, des composés dans lesquels Y est un groupe -CH^CO.
30 (alkyle inférieur) peuvent être préparés par l'oxydation (CrO^) des composés correspondants dans lesquels Y est un groupe -CH9CH.(alkyle inférieur).
z t IS.
Ces derniers composés peuvent à leur tour être préparés par hydrolyse alcaline (NaOH) des composés correspondants dans lesquels Y est un groupe -CH„CH.(alkyle inférieur).
* I
OAc 5 Des sels d’addition d’acides des composés de formule (I) peuvent être préparés à partir de la base libre brute ou pure par la technique classique consistant à faire réagir la base litre avec l'acide dans un solvant inerte, par exemple en mélangeant des solutions alcooliques de chacun et en recueillant par filtration le produit résultant.
10 Le produit peut ensuite être purifié par recristallisation.
! Les phtalazines de départ utilisées dans les modes opé- ] ratoires indiqués ci-dessus peuvent être préparées par des procédés ana logues à ceux de l'art antérieur. De même, les pipéridines de départ ! utilisées dans le procédé A sont des composés connus ou peuvent être 15 préparés par des procédés connus.
L'invention est illustrée par les exemples suivants (toutes les températures sont exprimées en °C) .
Exemple 1. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-l~/4-(N-éthylcarbamoyloxy)-j piperidino7~phtalazxne CH3°vî\^n i T T 1 + l J —> L 1 1 | N 0ϊί30/^Χ^Ννγ>Ν
] Cl OCONHCH CH
' ψ \ OCONHCH CH3 20 On chauffe ensemble à 90°C pendant 18 heures dans 60 ml d'alcool isoamylique 2,69 g de l-chloro-6,7~diraëthoxyphtalazine et 4,3 g de 4-(éthylcarbamoyloxy)-piperidine. On filtre le mélange encore chaud et on évapore le filtrat à sec sous vide pour obtenir une huile brune qui, par trituration avec 30 ml d'acétate d'éthyle, donne une substance 25 solide que l'on sépare par filtration. On dissout la substance solide dans le volume minimal d’acëtonitrile bouillant, qui laisse déposer en refroidissant des cristaux de 4—(ëthylcarbaraoyloxy)—piperidine inchangés (1,8 g). Après filtration, on ajoute le filtrat aux liqueurs de trituration dans l'acétate d’éthyle et on évapore le mélange ä sec sous ' 16.
vide. Le produit brut ainsi obtenu est mis en suspension dans 50 ml d’eau, la suspension est alcalinisêe à un pH égal à 10 par addition d’une solution d’hydroxyde de sodium 5N, puis elle est extraite avec deux fois 50 ml de chloroforme. Après déshydratation des extraits chloroformiques 5 rassemblés sur du carbonate de sodium anhydre, on évapore le chloroforme à sec sous vide pour obtenir une huile brune qu’on purifie par fractionnement sur une colonne de silice en poudre (couche mesurant 30 x 25 cm) en utilisant comme solvant d’élution le chloroforme et le métha-nol à 2,5 % dans le chloroforme. On recueille des fractions de 40 ml 10 dont on rassemble les fractions convenables (identifiées par chromatographie sur couche mince) et on les évapore ä sec pour obtenir une substance solide vitreuse. On dissout cette substance solide dans 25 ml d’acétate d’éthyle chaud, on refroidit la solution, on la dilue avec de l’éther en excès et on recueille le précipité. Par recristallisation J5 dans l’acétonitrile, on obtient 1,6 g de 6,7~diméthoxy~l-/4-(N-éthyl-carbamoyloxy)-pipéridinq7~phtalazine sous la forme de cristaux de couleur jaune pâle fondant à 182-186°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour Cj8^24^4®4 60,0 6,7 15,6 20 trouve 59,6 6,8 15,8 | (Lorsqu’on répète ce mode opératoire en utilisant la j triéthylamine à la place d’un excès de pipéridine, on obtient le même i résultat).
Exemples 2 a 36. - 25 Les phtalazines suivantes ont été préparées de la meme manière que dans l’exemple 1, à partir de 1-chloro-6,7-diméthoxyphtala-zine et de la pipéridine correspondante, substituée en position 3- ou 4-.
CH O
AN AN. AN
• CH O/ 'γ'
3 N
9 ί 17.
Exemple Y Forme isolée Analyse (valeurs n° et p.f. (°C) théoriques entre parenthèses) ; · C, % H, Z N, % 2 -OH Base libre, 61,9 6,9 H,6 I ' 18A—8° (62,3 6,6 14,5) ! 3 -MCONH(CH )3CH Base libre, 61,9 7,5 18,3 192-5° (62,0 7,5 18,1) | 4 -NCONH.(CH2) CH Base libre, 62,2 7,8 18,1 ’ 204-7° (62,0 7,5 18,1) __CH3 _________ ; 5 -CH^CH^OH Base libre, 64,0 7,4 13,7 ; . · 168-171° (64,3 7,3 13,2) 6 -OCH„ Monohydrate, 60,2 7,3 12,9 137° (59,8 7,2 13,1) 7 -CH„CH90(CH9),CH» Oxalate, 60,0 6,8 9,1 164° (59,6 7,2 9,1) 8 -CH C00CH9CH Chlorhydrate 57,7 6,6 10,9 200-203° (57,7 6,6 10,6) ------- -—--------—---—--—- --1----- 9 -NHCO(CH ) CH Base libre, 63,4 7,5 15,3 j J 181-183° (63,7 7,3 15,6) ] 10 -OCH„CH(CH„)OCH„CH„ ~ Oxalate, 56,5 6,6 8,7 ‘ 2525 151-152° (56,8 6,7 9,0) j 11 -OCH CH(OH)CH- Base libre, 62,1 7,2 12,2 132-134° (62,2 7,3 12,1) j 12 -CH CH20CH„ Oxalate, 56,8 6,3 10,0 j 170-173° (57,0 6,5 10,0) j __ - ' - 1 — : — - ~ j 13 -0CH?C(CH,)90H Monohydrate, 59,2 7,1 11,0 j 252 123-125° (60,1 7,7 11,1) 14 -NHSO^CH- Base libre, 53,0 6,0 16,0 1 5 219-220° (52,5 6,1 15,3) 15 -CH9CH9OCH(CH-)9 Chlorhydrate 55,4 7,5 9,6 1 Dihydraté (55,6 7,9 9,7) I 190° ! T6 -N(CH,)S09CH, Base libre, 53,4 6,5 14,6 ; 525 183-184° (53,7 6,4 14,7) | 17 -H(CHo)SO„(CH„)oCH- Base libre, 55,7 6,7 13,7 ! 52225 204-205° (55,9 6,9 13,7)
; | ^ -j t H
ï / i ί 18.
18 -CH2CONH(CH2)2CH3 Di- 53,8 6,7 12,9 ; chlorhydrate (53,9 6,8 12,6) I 125° I ____________________ 19 -CH?C(CH„)9OH Chlorhydrate 59,8 7,5 11,0 210° (59,8 7,4 11,0) 20 -N(CHJSO CH .phényle Monohydrate, 58,1 5,9 11,9 133-135° (58,2 6,4 11,8) ; ' 21 -(CH ) OH Base libre, 65,0 7,6 13,0 J 170-174° (65,2 7,6 12,7) I 22 -(CH„)„C0NH- Di- 53,6 7,4 12,7 chlorhydrate (52,9 6,5 13,0) 200-202° 23 -CH CONHCH, . Di- 51,3 6,5 13,1 chlorhydrate (51,8 6,3 13,4) 200° (dec.) | 24 "N(CH«)S0„.(3,4-diméthoxyphényle) Chlorhydrate 53,3 5,9 9,8 220° (dec.) (53,5 5,8 10,4) 25 -0CH CH OH Base libre, 61,2 6,8 12,7 ! 171-173° (61,2 7,0 12,6) 26 -N(CH_)SO„.(3-pyridyle) Hëmihydrate 55,8 5,6 15,6 1 L 188-189° (55,7 5,8 15,5) ! 27 -CH9CH9CONHCH- Base libre, 63,9 7,6 16,0 185-186° (63,7 7,3 15,6) 28 -N(CH-)S09.(phenyle) Base libre, 59,2 6,0 12,5 . 187-189° (59,7 5,9 12,7) 29 -N(CH,)C0N(CH ) Chlorhydrate 55,5 6,9 16,7 J J L _ 228-230° (55,6 6,9 17,1) 30 -CH CH C0N(CH„)9 Base libre, 64,1 7,5 14,8 1 . 1 133-134,5° (64,5 7,6 15,0) I-----— ................—_ i 31 -H(CH„)CO.phënyle Chlorhydrate 61,6 6,2 12,5 i-hydraté (61,7 6,2 12,5) 4 247-9° 32 -CH CH9C(CH„)90H Base libre 66,8 8,2 11,5 148-149° (66,8 8,1 11,7) 33 -CH9CH9CONH(CH9)9CH- Base libre 65,1 7,8 14,5 I L 1 ^23 177-179° (65,3 7,8 14,5) ; —-—----—-------- 19.
ch3o | CHjCl /N\
Exemple Y Forme isolée Analyse (valeurs - n° et p.f. (°C) théoriques entre parenthèses) C, % H, 7= N, % 34 -CH^OH Base libre, 63,7 6,9 13,7 162-165° (63,4 7,0 13,9) 35 -OH Base libre, 62,4 6,7 14,6 179-182° (62,3 6,6 14,5) 36 -(CH2) OH Oxalate, 57,0 6,2 10,3 . 138-142° (57,0 6,5 10,0) 37 -(CH2)3C(CH3)2ÛH Oxalate 58,4 6,8 8,7 hëmihydrate, (58,5 7,3 8,9) ‘ 155-156°
Exemple 38. - Préparation du chlorhydrate de 6,7-dimëthoxy-l-/Tj-(3’-benzyl-1*-méthyluréido) pipéridinq7~phtalazine CH O \ |] CH3°v^\/^ 3 k^k"CH2NCO j| ^ ch3o P P _<y
On traite la 6,7-diméthoxy-l-/J-(N-mêthylamino)-pipéri-dinq^-phtalazine (préparée à partir de 1,5 g de l'oxalate) dans 30 ml de chloroforme anhydre avec 1,5g d'isocyanate de benzyle et on fait bouillir le mélange résultant au reflux pendant 16 heures. Le chloroforme est ensuite chassé par évaporation sous vide et le résidu est redissous dans 5 ml ‘ d’acétate d’éthyle, la solution étant chargée sur une colonne de verre /λ 20.
garnie de 100 g de "Florisil" (marque déposée). L'élution est effectuée au moyen de 1000 ml de chloroforme et des fractions de 300 ml sont recueillies. Les fractions qui conviennent sont identifiées par chromatographie sur couche mince, rassemblées et évaporées. Le produit brut 5 résultant est dissous dans 5 ml d’éthanol et précipité sous la forme du chlorhydrate par barbotage de gaz chlorhydrique dans la solution. Par recristallisation dans un mélange de méthanol et diéther (1:5)» on obtient le chlorhydrate de ö^-dimethoxy-l-^-CS’-benzyl-l '-méthyluréido)-pipë-ridinoj-phtalazine (0,35 g), fondant a 221°.
10 Résonance magnétique nucléaire (dans l'acide trifluoracëtique deutérë avec le tétramëthylsilane comme étalon interne de référence) : dérives chimiques <.s, parties par million) : singulet (3H) 3,15 (NCH^) ; singu-lets (3H chacun) 4,25 et 4,29 (2 x OCH^) ; singulet-(2H) 4,66 (méthylène ! benzylique) ; singulet (5H) 7,35 (protons du groupe phényle benzylique) ; i 15 singulet (2H) 7,74 (protons de la phtalazine) et singulet (1H) 9,26 i (proton de la phtalazine).
Exemple 39. -
On prépare la 6,7-dimëthoxy-l-/4-(3'-{3~pyridyl)-l’-méthyl-uréidoJ~pipéridinq7-phtalazane fondant à 75-77°, en suivant le mode opé-20 ratoire de l'exemple 38 et en partant de 6,7-diraéthoxy~l~/4'N-méthyl-aminopipéridinoj-phtalazine et de 3-isocyanatopyridine.
Analyse : C, % H, % N, %
Calculé pour C22H26N6°353,4 5,3 16,4 trouvé. 53,2 5,2 16,7 25 Exemple 40. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-l-/.4-(K-méthylacétamido)-pipëridino7-phtalazine CHLO CH O v 3 N 3
I 1+ Ac20 Et3N | I
CH CHCl ^CH 0/^V/yN ; (COOH) i 2 Q Q ! "s° CH3NH CH^NSvCfXH3
On ajoute goutte à goutte 0,4 g d'anhydride acétique à une solution refroidie, sous agitation, de 1,0 g de 6,7-diméthoxy-l~ 21.
^Â-(N-mëthylamino)“pipëridinq7“phtalazine et de 0,8 ml de triëthylamine ! dans 20 ml de chloroforme anhydre. On agite ensuite la solution à la
température ambiante pendant 18 heures, on la concentre sous vide, on agite le concentré par secousses avec 50 ml d’eau puis on l'extrait avec 5 deux fois 50 ml de chloroforme. Les extraits organiques rassemblés sont agités par secousses avec 50 ml d’hydroxyde de sodium dilué, puis ils sont déshydratés sur du sulfate de magnésium et concentrés à sec sous vide en donnant une huile brune que l’on triture avec 70 ml d’éther de pétrole (30-40°), et on decante à l’éther. Pour préparer l’oxalate, on 10 dissout le résidu dans de l’acétate d’éthyle chaud, on filtre la solution et on évapore le filtrat à sec sous vide puis on le redissout dans j! une petite quantité d’acétate d’éthyle. On acidifie la solution a un pH
égal à 4 par addition d’acide oxalique dans l’acétate d’éthyle, ce qui * entraîne la formation d'une substance solide qu’on recueille par filtra- ! 15 tion et qu’on cristallise dans l’alcool isopropylique pour obtenir 1,0 g j de monooxalate de 1 /4-hydrate de 6,7-dimêthoxy-l-/^-(N-méthylacétamido)- j pipëridino/-phtalazine fondant à 211-214°.
Analyse : C, % H, % N, %
Calculé pour CjgH^N^O-j 20 54,7 6,1 12,8
Trouvé 54,8 6,1 12,9
Exemple 41. - j On prépare le chlorhydrate hémihydratê de 6,7-diméthoxy- ! l~/4-(N-inéthyl~n-butyraniido)~pipéridinq7~phtalazine comme dans l'exemple j 25 précédent en utilisant l'anhydride n-butyrique à la place de l’anhydride j acétique. Ce· composé fond à 110—111°C.
| Analyse : ‘ C, % H, % N, % | Calculé, pour c2oH28N4°3*HC1*^20 57,5 7,2 13,4
Trouvé 57,3 7,0 13,7 - 30 Exemple 42. - Préparation de l’oxalate de 6,7-dimëthoxy-l-Z^"(N-ëthoxy- carbonyl-N-méthylamino)-pipéridinq7-phtalazine CH30W^n | j] l+ci.cooc2H5f^N | || 1
CH30 N CHCJ3 CH O
Ô Û * “ ' αφίΗ I.
CH3 jjOCH2C„3 / 22.
On ajoute lentement 0,36 g de chloroformiate d'éthyle à une solution sous agitation de 1,0 g de 6,7~diméthoxy-l-/7r-(N-méthyl-amino)-pipéridinq7-phtalazine et de 0,9 ml de triéthylamine dans 20 ml de chloroforme anhydre à 5°, puis on agite le mélange réactionnel à la 5 température ambiante pendant 18 heures. La chromatographie sur couche mince montre que la réaction est incomplète et, par conséquent, on ajoute en supplément 0,45 ml de triéthylamine et de 2 00 mg de chloroforma— te d’éthyle, à la température ambiante, et on continue d’agiter pendant 72 heures. On agite ensuite le mélange réactionnel par secousses avec 10 15 ml d’acide chlorhydrique 2N, on lave la phase chloroformique, avec 20 ml d’hydroxyde de sodium 2N, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous vide. On dissout l’huile jaune résiduelle dans le volume minimal d’éther, on filtre la solution, on la concentre sous vide, puis on dissout le résidu dans le volume minimal d’acétate ! 35 d’éthyle et on acidifie la solution ä un pH égal à 4 par addition d’une solution d’acide oxalique dans l’acétate d’éthyle. L’oxalate de couleur I jaune pâle est recueilli et recristallisê dans de l’éthanol puis de i 1’acétonitrile en donnant 540 mg de monooxalate de 6,7-diraéthoxy-l-/4- (N-éthoxycarbonyl-N-rriéthylamino)-pipéridinq7~pht:alazine fondant à 206-20 209°.
Analyse : C, % H, % N, % j Calculé pour 9^26^4^*C2^2®4 54,3 6*4- 12,1 trouvé? 54,5 6,5 12,5
Exemple 43. - 25 On. prépare le chlorhydrate hémihydraté de 6,7-dimêthoxy- l-^4-(N-benzyloxycarbonyl-N-méthylamino)-pipéridinq7“phtalazine fondant à 235° en suivant le mode opératoire de l’exemple précédent, en utilisant le chloroformiate de benzyle et la 6,7-diméthoxy-l-^ï-(N-méthyl-amino)-piperidino/-phtalazine, et en faisant agir ensuite une solution 30 de gaz chlorhydrique dans l’éther.
Analyse : C, % H, % N, %
Calculé pour C24H28N404'HC1.^H σ 59,8 6,3 11,6
Trouvé 59,5 6,2 11,2
Exemple 44. - Préparation du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy-l-/4-(N-n-35 propylcarbamoyloxy)-piperidinq/~phtalazine /i 23.
CH3VN^N η ε?3°ν^ν^Η I \ I IL-S_> Τ ιί j
Ν chc13» cho/VvN
I 3 T Et Ν'3 3 T
Q O
OH OCONHPr—
On chauffe ensemble au reflux pendant 10 heures 0,81 g [j de 6,7-dimëthoxy-l-£Î--hydroxypipêridino7~-phtalazxne, 0,83 g d’isocyana— J te de n-propyle, 0,4 ml de triéthylamine et 20 ml de chloroforme anhydre.
] On refroidit ensuite le mélange, on le traite avec 15 ml d'eau et on sé- i ! 5 pare les phases. On agite la phase chloroformique par secousses avec 10 ml d'hydroxyde de sodium IN, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour obtenir une huile jaune. On dissout i l'huile dans le volume minimal de chloroforme et on chromatographie la solution sur une couche de silice de 3 x 27 cm. On entreprend l'élution 10 avec du chloroforme, en poursuivant avec des quantités progressivement croissantes de inéthanol (jusqu'à 10 %). Les 800 premiers ml d'éluat sont _ jetés puis 14 fractions de 70 ml sont recueillies. Des fractions conve nables sont choisies par chromatographie sur couche mince, rassemblées et évaporées sous vide en donnant une huile jaune. Cette huile est dis-15 soute dans le volume minimal d'acétate d'éthyle, la solution est diluée avec 30 ml d'éther puis elle est acifidiée à un pH égal à 3 par addition d'une solution saturée de gaz chlorhydrique dans l'éthanol. La substance solide précipitée est recueillie et recristallisee dans l'acé-tonitrile en donnant 0,32 g de chlorhydrate de 6,7-dimëthoxy-l-/4~(N-20 n-propylcarbamoyloxy)-pipéridinq7-phtalazine fondant à 175-180°.
Analyse : C, % H, % N, %
Calculé pour C^gH^gN^O^.HCl 55,5 6,6 13,6
Trouvé-. 55,3 6,5 13,8
Exemples 45 - 49. - 25 Les phtalazines suivantes ont été préparées en suivant le mode opératoire de l'exemple 44, en partant de 1 — (3— ou 4-hydroxypipéri-dino)-6,7-dimëthoxyphtalazine et de l'isocyanate convenable : L· 24.
XS N
ch3o/^ Y
^ N 'S
i
Y
| Exemple Y Forme isolée Analyse (valeurs il n° et sa position de liaison au et p.f. (°C) théoriques entre j groupe pipéridino . parenthèses) ? ! C, % H, % N, % I 45 -OCONHCH-, position 4 Chlorhydrate 51,8 6,0 13,9 | . hêmihydratë, (52,1 6,2 14,3) | 184-187° 1 _____________________ 46 -OCONHCFL.(phényle), position 4 Base libre, 65,6 6,3 13,4 Z 160-162° (65,4 6,2 13,3) J 47 -OCONH.phényle, position 4 Base libre 63,9 5,9 13,7 ! UydratSe, <M>° 6>° 13>« .{ · * 186-189° i __ 48 -OCONH.(3-pyridyle), position 4 Base libre, 61,0 5,7 17,2 213-215° (61,6 5,7 17,1) lj _------------ ü 49 -0C0NHCH9CH-, position 3 Base libre, 60,8 6,9 15,5 II 167-169°. (60,0 6,7 15,6) S Exemple 50. - Préparation de l'oxalate de l-(4-acëtoxypipëridino)-6,7- I diméthoxyphtalazine CH3°\YY^n , CH3° w T I i (ch3co)2° r il Γ
4 CH ~ 0 /WvN
J 1 CH COOH 3 J
ç · o 0H O.COCH3
On chauffe ensemble, à 90° pendant 17 heures, 1,45 g de l-(4-hydroxypipéridir<o)-6,7-diméthoxyphtalazine (préparée comme dans ; ’ 25.
i l’exemple 2), 1,5 g d’anhydride acétique et 12 ml d’acide acétique. La solution refroidie est ensuite diluée avec 20 ml d’eau, la solution est alcalinisée à un pH égal à 10 par addition de carbonate de sodium, puis elle est extraite avec deux fois 50 ml de chloroforme. L'extrait chloro-5 formique est lavé à l'eau, déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé sous vide en donnant une huile de couleur foncée. L’huile est versée à la partie supérieure d'une colonne de silice en poudre (couche . de 30 x 2,0 cm) et la colonne est éluée avec du chloroforme contenant des pourcentages croissants (jusqu'à 30 %) de méthanol. Sur les quinze 10 fractions recueillies (100 ml chacune), on rassemble les fractions II à 13 et on les évapore sous vide pour obtenir un résidu huileux que l’on triture avec 60 ml d'éther. Après avoir enlevé la matière insoluble par filtration, on traite la solution dans l’éther en ajustant le pH à 4 par addition d’une solution d'acide oxalique dans l’éther pour précipi— 15 ter l'oxalate gélatineux. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux roses de 120 mg de monooxalate de l-(4-acétoxypipé-ridino)-6,7-diméthoxyphtalazine fondant à 212-213°.
Analyse : C, % H, % N, %
Calculé . pour Cj7¾1N3°4'^2^2^4 54,2 5,5 10,0 20 Trouvé 54,1 5,5 9,9
Exemple 51. - Préparation de la 6,7-diméfhoxy-l-^4-(2-hydroxypropyl·)-pipëridino7"Phtalazine
CH3°V^N^N CH3°v^^N
Γ il 1 T1 1
Na OH x „„ N
CH,O J -> CIS° Y
Q 0 i
* CH CHOAC CH ÇH-OH
2Κ iH3
M
On chauffe à 90° 1 g de 6,7~diméthoxy-l-/4-(2~acëtoxypro- pyl)-pipéridino7-phtalazine dans un mélange de 5 ni d’hydroxyde de sodium 25 5N et de. 5 ml d'éthanol pendant 30 heures. On évapore ensuite le mélange sous vide et on met le résidu en suspension dans 25 ml d’eau, d’ou on l'extrait avec deux fois 25 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés avec 20 ml d'eau et évaporés sous vide en donnant un produit huileux brut qui se solidifie par trituration avec 20 ml d’éther.
I 26.
Par recristallisation dans 1’acétonitrile, on obtient 400 mg de 6,7“ ! diraéthoxy-l-/5-(2~hydroxypropyl)-pipéridino7-phtalazine Pendant a 1 54-1 56 .
j Analyse : C, % H, % N, %
Calcule· pour C.QHocN.0_ 65,2 7,6 12,7'
i 10 LJ J J
5 Trouvé- 65,2 7,6 12,6
Exemple 52. - Préparation du chlorhydrate de 6,7-diméthoxy~I‘-Z.4-acétonyl-piperidinq?-phtalazine
r il i H
L U l -c-r°3 I I I
CP.··- - P ' CH2CKCH3 CH2COCH3
0H
On ajoute 1,7 g de 6,7-diméthoxy-l-/4-(2-hydroxypropyl)— piperidino/-phtalazine à un mélange sous agitation de trioxyde de chrome 10 (3,5 g), particules de 0,297 mm, 90 ml de chlorure de méthylène anhydre et 5,5 g de pyridine anhydre. On agite le mélange sous atmosphère d’azote pendant 3 heures puis on ajoute un grand excès d’ammoniaque (0,880) et on agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures. Les sels de chrome en. suspension sont éliminés par passage de la phase organique sur 15 une courte colonne de silice puis par filtration sur "Hyflo” (marque déposée) recouvert d’une couche de charbon de bois (0,5 cm). Par évaporation de la solution claire sous vide, on obtient le produit d’oxydation sous la forme d’une huile de couleur jaune paille qu’on redissout dans la quantité minimale d’acétate d’éthyle en traitant la solution avec un 20 excès de solution de gaz chlorhydrique dans l’éther pour précipiter le chlorhydrate. Par recristallisation du sel dans l’éthanol, on obtient le chlorhydrate de 6,7-dimethoxy-l-/4-acetonylpiperidino/-phtalazine (0,5 g) fondant à 213-214°..
Analyse : 0> % h, % % 25 Calculé- pour CjgH^N^.HCl 59,1 6,6 11,5
Trouvé 58,4 6,7 11,2 /l/\
Claims (7)
1. Procédé analogique pour la préparation de phtala-zines répondant à la formule : ! 5 H1 ^ U- 1 Îf<:iT^Nî (H2)--I I I *r Ο I 11. rN-, -d) dans laquelle (i) R est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; 2 15. ii) (R ) représente 1 à 3 substituants, chaque radi- n2 cal R étant un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy inférieur et n est compris entre 1 et 3, 2 ou deux quelconques des radicaux R constituent un groupe méthylènedioxy ou éthylènedioxy fixé 20. des positions adjacentes du noyau benzène } et (iü) Y est fixé à la position 3 ou 4 du noyau pipéri- dino et représente soit : 1 o (a) un groupe de formule -Z-COR'5 dans laquelle représente -CH0- ou -N- , Λ “ | t
25. RJ est un groupe alkyle R4 inférieur facultativement substitué par un groupe amino (comme défini dans la spécification ci-dessus), un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle ; un groupe alcényl inférieur-méthyle ou 30 un groupe alcynyl inférieur-méthyle ; un groupe alcoxy inférieur facultativement substitué par un groupe amino (comme défini dans la spécification ci- * v dessus), un groupe aryle, un groupe hétéroaryle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe hydroxy ; un 35 groupe aryle ; un groupe aryloxy ; ou un groupe hétéro aryle ; et R.^ est un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle inférieur facultativement substitué par un groupe . amino (comme défini dans la spécification ci-dessus), 40 un groupe alcoxy inférieur, un groupe hydroxy, un ί groupe aryle ou un groupe hétéroaryle ; un groupe alcényl inférieur-méthyle ou un groupe alcynyl inférieur-méthyle ; un groupe aryle ou un groupe hétéroaryle j soit : 5 (b) un groupe de formule -N-SO^R^ R4 dans laquelle R4 a la signification définie ci-dessus, et 5 - 3 v R est un groupe du type défini ci-dessus pour R f ou un groupe de formule : t 10 R? -r XR6 η N dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R est un groupe du type défini λ 0 7 15 ci-dessus pour R , ou R et R' pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique monocyclique saturé ; soit : (c) un groupe de formule : R? 2 /
20 -Z -C0-N ^R6 dans laquelle représente -N- ou -0-, tandis que R4, R^ et R^ R4 ont les significations définies ci-dessus, 2 25 ou, lorsque Z est -N- , R4 R^ et R/ px"is ensemble peuvent représenter -(CH„)„- ou un groupe o-phénylène ; soit : (d) un groupe hydroxy, un groupe alcanoyl inférieur-oxy 30 ou un groupe alcoxy inférieur ; ou encore un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur subs- " titué par un groupe hydroxy, un groupe alcoxy infé- * 0 7 rieur ou un groupe de formule -C0NR R' dans laquelle 6 7 R et R7 ont les significations définies ci-dessus ; 35 ainsi que de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu’on fait réagir une phtalazine de formule : fl i H (R2)--h- Il I — i11» 5 n I Q1 j ί 12 \ ^ dans laquelle R , R et n ont les significations définies ci-dessus et représente un groupe s'éloignant aisément tel qu'un atome de J.0 chlore, un atome de brome, un atome d'iode, un groupe alcoxy infé- j rieur ou un groupe alkyl inférieur-thio, avec une amine de formule : CX
15 Y dans laquelle Y, qui occupe la position 3 ou 4 du noyau pipéridine, • a la signification définie ci-dessus, l'un quelconque des radicaux R et Y capables de déplacer le groupe qui s'éloigne Q étant, au besoin, protégé avant la réaction, le' groupe protecteur étant éli- ! 20 miné après la réaction ; i après quoi on effectue facultativement : (i) une transformation d'un groupe hydroxy représenté par Y en un groupe de formule -OCONHR^ dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus, . 25 par réaction avec un isocyanate R^NCO, R^ étant différent de l'hydrogène ou, pour préparer des ! * ' 6 I composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, (avec du cyanate de sodium ou de potassium en présence d’un acide ; 30 (ü) la transformation d'un groupe hydroxy représenté par Y en un groupe alcanoyl inférieur-oxy par * acylation avec un anhydride d'un acide alcanoïque inférieur ou encore un bromure ou un chlorure d'alcanoyle inférieur ; 35 (iii) la transformation d'un groupe -CH9CH.(alkyle infé- Δ t OH rieur) représenté par Y en un groupe de formule -CH^CO. (alkyle inférieur), par oxydation avec du - trioxyde de chrome ; ou 4Q (iv) la transformation d'un composé de formule (i) i . - ί * préparé comme décrit- ci-dessus, en un sel d'addi-: tion d'acide pharmaceutiquement acceptable, par réaction avec un acide non toxique.
2. Procédé analogique pour la préparation d'une 5 phtalazine de formule (i) définie dans la revendication 1, dans laquelle Y est un groupe de formule -NR^COR^, -NR^SO«R^ ou -NR4CONR R' où les radicaux RJ à R' ont les significations définies pour la formule (i), caractérisé en ce qu'on fait réagir une , phtalazine de formule : ;10 R1 cA ffvS I — (V) ex..
1. A. s · dans laquelle R , R , R4 et n ont les significations définies pour ; la formule (i), avec (selon les conditions appropriées) soit (i) j ^ φ ! un isocyanate de formule R NCO dans laquelle R a la signification ! 20 définie pour la formule (i) en étant cependant différent d'un ! atome d'hydrogène, ou avec du cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide, soit (ii) un haloformiate ou un halogénure -d'acyle de formule Q C0RJ dans laquelle Q est un atome de chlore O ou de brome et RJ a la signification définie pour la formule (i), 25 soit (iii) un halosulfonate, un halogénure de sulfonyle ou un 2 5 halogénure de sulfamyle de formule Q S0„R^ dans laquelle Q est un ς Δ atome de chlore ou de brome et R a la signification definie pour la formule (l)', soit (iv) un halogénure de carbamyle de formule 672 2 R R'NCOQ dans laquelle Q est un atome de chlore ou de brome, 67 30 tandis que R et R ont les significations définies pour la formule * (i) mais sont différents de l'hydrogène, soit (v) un anhydride ou K Λ Λ * un pyrocarbonate de formule (RJC02)0 dans laquelle a la signi- fication définie pour la formule (l), un groupe hydroxy, un groupe • _ 2 , 7 ! amino primaire ou un groupe amino secondaire des radicaux R à R' 35 étant, au besoin, protégé avant la réaction, les groupes protec teurs étant éliminés après cette dernière, après quoi on procède facultativement à : une transformation du produit ainsi obtenu de formule (i) en un j . sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction 40 avec un acide non toxique. V : 3· Procédé suivant la revendication 1, caractérisé 1 2 en ce que R est un atome d'hydrogène, (R ) est un groupe 6,7-diméthoxy et le groupe Y occupe la position 4 de la pipéridine de formule (IV). 5 4· Procédé suivant la revendication 2, caractérisé 1 2 en ce que R est un atome d'hydrogène, (R ) est un groupe 6,7-i · , n diméthoxy et le groupe -NHR4 occupe la position 4 du groupe pipé- iridino du composé de formule (v).
5. Pix>cédé suivant l'une quelconque des revendica-j 10 tions 1 a A, caractérisé en ce que Y représente soit : (i) -CH^COR*3 où RJ est un groupe alkyle contenant 1 j à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy conte- | nant 1 à 4 atomes de carbone ; soit : ! Λ O ! (ii) -NC0R'3 où R, est un groupe alkyle contenant 1 à i 15 ' k* . ! j 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant j 1 à 4 atomes.de carbone, un groupe phényle ou un | groupe benzyloxy et est un atome d'hydrogène } j ou un groupe alkyle'contenant 1 à 4 atomes de i 20 carbone ; soit : ' 5 4· ! (iii) -NSO^R·3 où R4 est un atome d'hydrogène ou un ! · k* 2 j groupe alkyle contenant 1 à 4^atomes de carbone et ; · R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de 2. carbone, un groupe phényle, un groupe dialcoxy- j j phényle dont le groupe alcoxy contient 1 à 4 atome; .1 j de carbone, un groupe benzyle, un groupe 2-pyridyl< un groupe 3-pyridyle ou un groupe 4~pyridyle, soit i 6 v <d. " " (iv) -NCONR R' où R4 est un atome d'hydrogène ou un 30 .R4 * groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, \ R est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de v ' ' carbone, un groupe benzyle, un gxoupe 2-pyridyle, un groupe 3-pyridyle ou un groupe 4-pyuidyle et 7 35. est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ·} .soit : (v) -ÛCONHR^ où R^ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes cje carbone, un groupe phényle, un groupe benzyle, un groupe 2-pvridyle, un groupe 3-pyridyl 40 ou un groupe 4-pyridyle ; soit : 4 (vi) un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy contenant jusqu’à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone % soit : (vii) un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de car-5 bone et substitué par un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe de formule -CONR^R^ dans laquelle 6 7 , R et R représentent chacun indépendämment l'un ^ de l’autre un atome d’hydrogène ou un groupe 4 Λ alkyle contenant 1 à 4 atonies de carbone ; soit : (viii) un groupe alcoxy contenant 2 à 4 atomes de carbone et substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone sur un atome autre qu’un atome de carbone en position OC. 15 ,LLkxmt j i t * i * £
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| US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
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| AR077014A1 (es) | 2009-06-19 | 2011-07-27 | Lilly Co Eli | Compuesto derivado de ftalazina 1,4-disustituida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de cancer |
| WO2013106547A1 (fr) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Composés promoteurs de réplication des cellules bêta et leurs procédés d'utilisation |
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|---|---|---|---|---|
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1981
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