<EMI ID=1.1>
Il est connu que l'acide p.chlorophénoxylsobutyrique
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esters comme par éxemple le chloro-4 phénoxy-2 isobutyrate d'éthyle ou "Clofibrate", ontdes propriétés hypocholesté-
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buccale présentent néanmoins l'inconvénient de provoquer des troubles gastro-intestinaux, tels que diarrhées ou
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<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
�
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1> L'invention a encore pour objet une composition thérapeu-' tique contenant, à titre de principe actif, associé à un véhicule pharmaeeutiquement acceptable, un des nouveaux sels précités de
<EMI ID=14.1>
La composition est présentée sous forme de doses unitaires, notamment pour l'administration par voie orale, le principe actif étant associé aux véhicules appropriés et en particulier sous
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On peut préparer le sel de métal alcalin ou d'ammonium par.;
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déifiai les chlorures, les nitrates, les sulfates, les acétates
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d'aluminium de formule t
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<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
réagir avec le ohlorure d'aluminium.
<EMI ID=25.1>
minium do formules
<EMI ID=26.1>
on fait réagir ensemble, en milieu aqueux, une molécule d'acide .para-
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
on'fait réagi? ensemble, en milieu aqueux, une molécule d'acide para-
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
isobutyrique (15 moles)
<EMI ID=35.1>
5 rainâtes, puis on y ajoute, lentement et sous agitation, une so-
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<EMI ID=37.1>
le nouveau sel d'aluminium.
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bouillants"
<EMI ID=39.1>
présente sous forme d'une poudre blanche, légère, insoluble dans l'eau, l'alcool, l'éther sulfurique, le benzène et les acides, lé- ' gèrement soluble dans le chloroforme, soluble dans les solutions alcalines.
Ce composé peut être identifié par la réaction à la 8-hydro- ;
<EMI ID=40.1>
une coloration brun-violacé, ou par la réaction à l'acide sulfurique formolé qui donne une coloration brun-vert (identification de la <EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
cipite la nouveau gel d'aluminium.. On essore le précipité et on lavo avec 500 ml d'eau bouillante.
<EMI ID=43.1>
et l'agitation sont maintenues pendant 10 min; on filtre à chaud et lave avec 1 litre d'eau bouillante.
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-Ce sel se présente sous la forme d'une poudre blanc crème, amorphe.
L'analyse révèle que ce produit contient une faible quanti-
<EMI ID=46.1>
Les trois exemples qui suivent ont trait à la préparation <EMI ID=47.1>
Dans 1,5 litres d'eau, on dissout 150 g (0,7 mole) d'acétate de magnésium; on chauffe à ébullltion et ajoute, par portions et en agitant, 50 g (0,23 mole) d'acide p.chlorophénoxyisobuty-
<EMI ID=48.1>
reposer la solution pendant 12 heures.
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<EMI ID=50.1>
d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique et l'on ajoute, par portions et en agitant, 11,5 g (0,585 mole) de carbonate basique de magné-.!
<EMI ID=51.1> <EMI ID=52.1>
d'acide p.chlorophénoxyisobutyrique et l'on ajoute, par portions et en agitant, 14 g dthydroxyde de magnésium, L'ébullition et l'agitation sont maintenues pendant 5 minutes.
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On donnera maintenant ci-dessous, à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs, des formulations de comprimés et comprimés dragéifiés contenant le principe actif de l'invention.
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<EMI ID=55.1>
Pour 1 comprimé.
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
Pour 1 comprimé.
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
Pour 1 comprimé dragéifié.
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<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
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,magnésium de l'invention possèdent, tant au point de vue toxico- logique que pharmacologique et clinique,des effets sensiblement identiques...
Ils présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés hypocholestérolémiantes qui seront mises en valeur par les résultats des essais qui sont donnés ci-dessous après les résultats des essais toxicologiques.
1/ Essais toxicologiques :
On donne ici, à titre d'exemples illustratifs, les
<EMI ID=67.1>
d'aluminium.
L'étude toxicologique a porté sur :
a) La toxicité algue : Les DL 50/24h sont les suivantes:
- Administration par tubage gastrique : 4,0 g/kg <EMI ID=68.1>
- Administration par voie intra-péritonéale : l,2g/kg chez la souris Swiss, et 1,85 g/kg chez le rat Wistar; b) La toxicité sub-chronique et chronique chez le rat et le lapin : à 'la dose de 200 mg/kg le produit est parfaitement toléré.
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<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
A titre d'exemple, les essais sur le rat sont décrits ci-après:
<EMI ID=72.1> nium par kg de poids corporel et par jour, pendant 15 jours, en même temps qu'un régime hypocholestérolémiant. Des rats non traités mais soumis au même régime ont servi de témoins. Les chiffres du Tableau ci-dessous représentent la moyenne de 40 animaux.
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L'étude de ce Tableau montre que les animaux traités
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éléments traduisant les dyslipémies inférieures de :
- 32 % pour le cholestérol total, <EMI ID=75.1>
- 21 % pour le KUNKEL PHENOL K2,
- 17 % pour le BURSTEIN, <EMI ID=76.1>
- 31 % pour les phospholipides,
- 32 % pour les lipides totaux.
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rate d'aluminium possède des propriétés hypocholestérolémiantes importantes.
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avec chacun des autres dérivés a'permis d'obtenir des résultats sensiblement identiques.
3/ Essais cliniques
On donnera maintenant, à titre d'exemple, quelques observations cliniques typiques parmi celles qui ont été effectuées.
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Madame CER.... Mireille, 54 ans, présente une hypercholestérolémie de découverte systématique. Il s'agit d'une femme pesant 61 Kg pour 1,65 m qui vient, adressée par un ophtalmologiste, pour bilan d'une hypercholestérolémie dont la traduction est oculaire. Sur le plan somatique, les bruits du coeur sont normaux; la tension est modérément élevée à 16/9. Le pouls est régulier à 80 pulsations par minute.
Il est prescrit un traitement de 4 comprimés
<EMI ID=80.1>
Les résultats obtenus furent les suivants :
- Cliniques : impression subjective meilleure.
- Biologiques :
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té d'effets secondaires. Le résultat général obtenu est particulièrement intéressant.
<EMI ID=83.1>
Madame DAM... Germaine, 41 ans, vient consulter pour des vertiges accompagnés de céphalées et de bourdonnement d'oreilles.Il s'agit d'une.personne dont l'élévation lipidique sanguine est connue. A l'examen, on note une cer-
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prescrit 3 comprimés par jour (formule n*l ci-dessus) pendant 2 mois.
On a noté les résultats suivants <EMI ID=85.1>
malade ressent une nette amélioration de ses troubles.
Elle a perdu 3 kg. Cette amélioration persiste après un nouveau mois de traitement/
-Biologiques : '
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La tolérance a été excellente. Le résultat obtenu a été particulièrement satisfaisant.
<EMI ID=87.1>
Monsieur MEN... Jean-François, âgé de 50 ans est un hypercholestérolémique déjà traité par des lipotropes classiques et par un régime restrictif.
Il pèse 59 kg pour 1,80 m et l'examen clinique est sensiblement normal. Il lui est prescrit 3 comprimes par
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Les résultats sont les suivants :
- Cliniques : Impression subjective meilleure.
- Biologiques :
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La tolérance a été excellente et les ré sultats obtenus très satisfaisants.
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cortège symptomatique et neurvégétatif de l'hypertension,
et depuis deux ans déjà elle présente une hyperoholestérolé�ie; de multiples thérapeutiques n'ont eu sur la choies- ^ térolémie que des résultats transitoires. La tension artériel
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Il lui est prescrit 4 comprimés dragéifiés (for-
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obtenus furent :
-Cliniques ! Effacement en un mois de la symptomatologie fonctionnelle; infléchissement du chiffre tensionnel à 16/9 en raison d'un traitement hypotenseur associé.
-Biologiques :
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La tolérance a été bonne et le résultat excellent.
<EMI ID=94.1>
Monsieur VIR... Claude, 48 ans, est hypertendu et présente une coronarite et une artérite des membres infé-
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artérite, hypertension allant de pair avec une hypercholestérolémie tenace. Il lui est prescrit 4 comprimés (suivant
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associé à un vasodilatateur et à un hypotenseur. On a obtenu les résultats qui suivent :
<EMI ID=97.1>
de la symtomatologie clinique. Atténuation des signes fonctionnels.
-biologiques :
<EMI ID=98.1>
La tolérance a été bonne, le résultat excellent.
<EMI ID=99.1>
Monsieur SPO.., André, 40 ans, est un sujet pléthorique pesant 93 kg pour 1,80 m chez lequel l'examen systématique a mis en évidence une hypercholestérolémie. L'éleo-
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78 mn. Il lui est prescrit 6 comprimés de la formule n*l par jour pendant 1 mois. Il a été obtenu les résultats suivants :
<EMI ID=101.1>
Il a été noté une bonne tolérance; le
résultat obtenu est particulièrement satisfaisant.
Les résultats de l'étude précédente
soufrent : a) que le traitement par lea sels de l'acide <EMI ID=102.1>
tolérance clinique; b) que la tolérance biologique est satis- <EMI ID=103.1> c) que l'efficacité du produit est excellente dans l'hypercholestérolémie "pure" ou "associée" à <EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
séquelles d'infarctus du myocarde, ou à une obésité.
REVENDICATIONS
1. - Procédé de préparation de. sels de l'acide parachlorophénoxyisobutyrique, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en milieu aqueux, de l'aoide,para-chlorophénoxyisobutyrique ou un sel de métal alcalin ou d'ammonium de cet
<EMI ID=106.1>