BE664894A - - Google Patents

Description

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    Proceae   pour   .La   préparation ce nouveaux dérivés de l'anthraquinone 
La présente invention concerne de nouveaux agents thérapeutiques et des moyens pour les   préparerai:   les isoler. Plus particulièrement, elle concerne les tannâtes de sennosides les sennosides-amines, les tannates de sennosides-amines,   les métallo-tannage)   de sennosides, les procédés pour les préparer et les mettre en formes pharmaceutiques, ainsi que les moyens pour obtenir des résultats physiologiques par leur-administration et que leur emploi dans le processus d'extraction des sennosides. 

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   Bien que la Cassia acutifolia (Alexandria senna) et la Cassia angustifolia (Tinnevelly senna) aient été utilisées comme      ,agents laxatifs depuis l'antiquité, ce n'est que récemment que leurs   principes actifs   ont été identifiés (voir le brevet des 
Etats-Unis d'Amérique n    2.350.295) comme   étant des glycosides anthraquinoîdiques. La mise au point d'une méthode chimique d'es- sai pour les sennosides (voir Journal   Pharmac@y   and Pharmacology, 1950,   2:807-813)   a conduit à la standardisation améliorée de l'ex- trait végétal, de sorte que par la suite, ces extraits ont pu être utilisés en thérapeutique, en se basant sur une détermination quan-, titative de la teneur en senosides actifs avec une administration dosée plus précise. 



  Alors que l'on reconnaît $d'une façon générale que les sennosides présentent une action thérapeutique laxative efficace, il existe certaines limitations découlant de leurs propriétés chi- miques et physiques, et qui restreignent leur utilité. Ainsi, on peut voir que les sennosides sont insolubles dans les fluides aqueux de sorte qu'il est pratiquement impossible de préparer une forme dosée aqueuse stable ayant une concentration convenable en ingré-      dients actifs. De plus, au contact de l'eau, même sur des périodes . minimes de temps, il se produit une dégradation notable des princi- pes laxatifs actifs, avec la perte de puissance et d'activité qui en résulte. Cette hydrolyse dégradante des portions thérapeutiquemeni actives entraîne une modification notable de l'effet physiologique. 



   En vue de surmonter cette dégradation   hydrolytique,   les produits pharmaceutiques contenant des sennosides préparés soit à partir du glycoside actif isolé, soit de l'extrait de la plante, sont utilisés sous une forme essentiellement sèche, telle que comprimés, granules et capsules, tandis que les solutions à degré alcoolique élevé sont recommandées comme formes dosées liquides, bien qu'elles soient dé- 

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 crites comme instables. Les méthodes employées pour obtenir un pro- duit pharmaceutique stable, même pour ces formes dosées sèches li- mitées, sont difficiles, malcommodes et exigent des techniques spé- ciales   coûteuses.   



   Par opposition à ces limitations des extratts de senna et des sennosides classiques, on a découvert que si l'on,fait réa- gir ces extraits de senna ou les sennosides isolés,   avec. l'acide        tannique ou avec des àmines telles que par exemple la choline, la bétatne, la morpholine, la méthylglucamine, les alkylamines et les alkanolamines, on   obtient de   nouveaux composés qui sont stables et , qui présentent une solubilité accrue dans l'eau. Ces nouveaux com- posés possèdent une activité laxative notable qui peut être démon-      trée par essai biologique.

   En outre,   @es   composés conduisent   eux- '   mêmes à des techniques simples de mise sous forme de compositions dosées à usage pharmaceutique, convenant pour l'emploi en thérapeu- tique sans-présenter les inconvénients des agents antérieurs. 



   On peut obtenir des extratts convenables des senna   par .   extraction de'la   Cassia   acutifolia ou Cassia angustifolia, aussi bien que d'autres espèces de la famille des Cassia contenant des sennosides, au moyen de solvants organiques et hydro-organiques aussi bien que de réactifs chimiques, selon des procédés connus (voir par exemple le brevet des   Etats-Unis.d'Amérique   n    2.350.295..-   précité, qui décrit une méthode pour précipiter les sennosides dans des solvants appropriés sous forme de leurs sels   alcalino-terreux,   par exemple les composés de calcium et de sennosidest le   braet   anglais n  832.017,

   qui décrit une méthode d'obtention d'un extrait de senna consistant à extraire le senna par un solvant organique 'aqueux neutre ou acide   1 on   ajoute un sel métallique d'un acide aliphatique à cet extrait pour précipiter les dérivés de senna so- lubles dans l'eau, en association intime avec le sel métallique). 

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   Ces extraits de senna contiennent des principes.laxatifs usuels qui sont essentiellement insolubles dans l'eau et les solutions alcoo- liques concentrées. On suppose que deux glucosides, désignés par. - 
Sennoside A et Sennoside B sont les principes laxatifs primaires du senna, désigné couramment en France par séné,. dénomination qui sera utilisée dans la suite de la présente description.   Les.   deux glucosides ont la même formule empirique C42H38O20, et se différencient par le mode de liaison du glucose avec la fraction      aglycone de chaque molécule..L'aglycone du sennoside contient un   groupe   carboxyle et peut être considérée comme dérivé de l'acide cassique. 



   On a trouvé d'autres substances dans le séné, mais elles      ne sont pas liées aux .propriétés laxatives. Ces substances sont le sennacrol, le sennahemnetique, le kaempferol (C15H6O2(OH)4) et son glucoside, la   kaempferine   et une petite quantité. d'huile essen-. tielle qui a été isolée du séné. Ces extraits d'espèces convenables de la famille du séné peuvent contenir des proportions variables des sennosides A et B, mais l'effet de ces proportions variables des deux sennosides,.dans l'extrait de séné ou même dans les prépa- rations des sennosides eux-mêmes, est sans importance biologique, ....car les deux glucosides ont apparemment une action identique dans le côlon.

   Dans le côlon la portion glucose est scindée sous   l'effet-     '   de la digestion enzymatique par la flore bactérienne présente, en particulier l'E. Coli. Après scission, l'aglycone formé à partir   :du   Sennoside A ou du Sennoside B est identique. Cet aglycone exerce alors sont effet physiologique sur le colon. 



   La structure chimique des   Senosides   A et B est connue. 



    'Elle   a un poids moléculaire de 862,72 et une.formule empirique 
C42H38O20. Le Sennoside A est construit à partir de l'aglucone      dextro-gyre, la sennidineA et le D-glucose, tandis que le Sennoside 

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B est construit à partir de la.mesosennidine B et du   D-glucose,,   inter-moléculairement compensés.   Le:Sennoside   A est une substance .---cristalline en plaques rectangulaires jaunes   se.décomposant   à 200-   240 C.   Il est insoluble dans l'eau, le.benzène, l'éther et le chloroforme.

   Le Sennoside B'est sous forme de prismes jaune clair, se décomposant à   180-186 C   et a les mêmes propriétés de solubilité que le Sennoside A, mais'il est plus soluble, étant quelque peu so- luble dans l'eau chaude. on peut déterminer les deux Sennosides   A.   et B avec un degré élevé de.précision, même en présence d'autres substances telles que celles contenues dans l'extrait de séné pré- .   cité....... - ,;.-    L'acide tannique se présente sous forme   d'écaillés   scin--;-      tillantes jaunâtre à brun clair, ainsi que.sous forme d'une poudre' amorphe et parfois sous forme d'une masse claire spongieuse.

   Ces caractéristiques officielles sont énumérées dans le United States 
National Formulary, (le Codex   américain),et   la British Pharmacopoeia. 



   Il a une faible   .tdeur   caractéristique avec un goût astringent, et il fonce graduellement à la lumière et à l'air. L'acide tannique . a été utilisé pendant quelques temps dans le traitement des êtres bumains et des animaux et son emploi s'est étendu au traitement de la diarrhée et à la thérapeutique des brûlures   ..On   obtient   le.tannate   de sennoside par. réaction entre.. l'acide tannique du Codex et les Sennosides A et B. Dans la mise.en oeuvre de cette réaction, on peut utiliser soit le mélange naturel des sennosides tel qu'on l'obtient à partir de.la plante, soit les 
Sennosides individuels , isolés et séparés, tels que le Sennoside   A   ou le Sennoside B.

   Quel que soit le degré de pureté de la matière de départ contenant le sennoside, la réaction.avec l'acide tannique se déroule pratiquement de la même façon. , pour la réalisation de la réaction entre les sennosides 

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 et l'acide tannique, on met en solution ou en dispersion des pro- portions équimoléculaires d'acide tannique et des sennosides'dans un solvant   hydro-alcoolique   ou autre solvant inerte convenable, en s'aidant d'un chauffage modéré. Après une période de réaction d'en-   viron   2 heures, le mélange est filtré, concentré sous pression ré-   du@e et traité par cing fois son volume d'éther.

   Après repos jus-     ''qu'au   lendemain, le précipité cristallin est filtré, lavé à l'éther   .: et séché.   Le tannate de sennoside est un composé homogène cristal- lin, brun foncé, fondant à   189-190 C.   Il est soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, le sorbitol et le glycérol. 



   Le nouveau composé a un spectre ultra-violet ut un spectre infra-rouge caractéristiques. Dans l'analyse du spectre '      - infra-rouge du tannate de sennoside, les deux bandes des Sennosides A et B, à 1070, 1018 et 1257 cm-1, ainsi que les bandes de l'acide tannique à 1537,1270, 1203 et 1030 cm-1 peuvent être observées.. ,   . on   obtient la preuve de la formation d'un composé, par   opposition.à     mélange   chimique   en.comparant   le spectre infra-rouge d'un mélange   mécanique   des   Sennosids   A et B et d'acide tannique avec celui du composé réactionnel,   le .tannate   de sennoside.

   On prépare le mélange connu pour contenir la proportion exacte d'acide tannique et des 
Sennosides A et B déterminée par analyse chimique dans le produit réactionnel. Après mélange intime, on obtient un'spectre   d'absorp-.. '   tion infra-rouge (2 à 15 microns) en utilisant ce mélange sous for- me d'une bouillie dans le Nujol par rapport à l'air* Dans le spec- tre du mélange mécanique, on observe des bandes à 956, 898 et 846 cm-1, qui ne sont pas présentes dans le spectre du produit obtenu   . ,par   réaction entre les Sennosides A et B et l'acide tannique. 



   De plus, la bande à 1537 cm-1 est.relativement plus in- tense dans le mélange que dans le composé réactionnel obtenu à par- tir des Sennosides A et B et de l'acide tannique..De même alors que 

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 les bandes à 1712 et 1612 cm-1 ont la même intensité dans le spec- tre du mélange, la bande à 1612 cm-1 est relativement la plus   inten   des deux dans le spectre du composé éactionnel.

   On a comparé la puissance biologique de doses variables du nouveau composé avec des doses égales d'un produit standard de référence chez la souris et on a établi que ce nouveau composé tannate de sennoside présente un ordre élevé d'activité   laxative. -   
La réaction entre les Sennosides A et B et l'acide tanni- que se déroule pratiquement jusqu'à achèvement complet quand on, traite un extrait de séné par l'acide tannique. Quelle que soit la   - nature   de l'extrait de plante utilisé comme matière de départ, on   .---obtient   comme produit final un tannate de sennoside identique.      



   Ainsi, on peut utiliser la plante broyée dégraissée, la feuille en- tière broyée et séchée, un extrait alcoolique de   séné,.l'extrait   de séné   aqueux et précipité     par,un   métal, les extraits au dioxane ainsi que les divers autres extraits du séné par solvants   organi- .,   ques.. ' 
Ces matières d'extraction   du séné   sont d'abord,soumises à l'essai pour leur teneur en sennoside par les   processus,classiques'   d'essais chimiques et biologiques. On fait'ensuite réagir une sus- pension de l'extrait végétal contenant les sennosides avec une quan- tité stoechiométriquement équivalente d'acide tannique.

   Dans la mise en oeuvre de la réaction, on peut utiliser n'importe quel sol- vant inerte, par exemple du méthanol dilué, l'acétone, le chloro-.. forme ou leurs mélanges. Une fois que la réaction est achevée,, on évapore le solvant et on récupère le résidu. Le résidu contient alors le tannate de sennoside et   peut être   utilisé en thérapeutique - sans autre traitement. f on notera que quand les extraits de séné sont utilisés . comme matière de'départ pour cette réaction, on obtient les spectres 

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 infra-rouge et ultra-violet caractéristiques du tannate de sennosi-   . de   aussi bien qu'une augmentation de la solubilité dans l'eau du produit réactionnel, par comparaison à celle de la matière de dé- . part.

   ' 
On peut obtenir le tannate de sennoside par d'autres mé- thodes encore, consistant à extraire le séné broyé dégraissé au moyen de solutions alcooliques, d'acétone, d'eau ou de leurs mé- langes, contenant de l'acide tannique. Dans la mise en oeuvre de ce procédé, on peut utiliser n'importe quelle partie de la plante contenant les   sennosides..La   plante broyée et séchée est dégraissée au moyen de benzène ou d'éther de pétrole. La matière dégraissée est ensuite mise en suspension dans un excès de 10 volumes du sol- vant contenant une quantité calculée d'acide tannique, évaluée à partir de la détermination chimique préalable des sennosides pré- sents dans la matière de départ.

   Après une durée de réaction conve- nable de 2 à 4 heures, la portion soluble est filtrée et   le marc   lavé avec un volume égal du même solvant. Les extraits sont alors combinés et évaporés sous pression réduite jusqu'à siccité. Le ré- sidu séché est lavé à l'eau chaude et séché. La substance sèche ' consiste essentiellement en tannate de   sennosidé.         



   Les méthodes ainsi décrites peuvent être revues pour l' obtention des sennosides. On peut utiliser le tannate de sennoside obtenu par l'un quelconque des moyens décrits ci-dessus comme   source,-   de sennosides par réaction d'une solution ou dispersion dans l'acé- tone du tannate de sénnoside avec une substance déterminée suscepti- ble de déplacer l'acide tannique..Le sennoside libéré reste alors en solution acétonique et après évaporation du solvant, donne un glucoside cristallisé pratiquement pur, Si   oR désire   conduire cette réaction en milieu aqueux, on peut alors utiliser un acide faible pour libérer le   s@nnoside,   que l'on récupère par des techniques de 

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 précipitation.      



   On   obtientles   sennosides aminés quand on fait réagir' une quantité stoechiométriquement équivalente d'une amine appropriée . par exemple, la bétatne, la choline, la morpholine, la méthylgluca- mine, les mono, di et tri-alkylamines ayant 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne   alkyle,   et les mono, di et   tri-alkanolamines   ayant '
1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkyle, avec un sennoside; soit sous forme d'un mélange des sennosides, par exemple les Senno- - sides A et B, soit sous forme isolée, par exemple le Sennoside A ou le Sennoside B, soit sous formed'un extrait végétal de séné. 



   La réaction entre les amines et les sennosides présen- te une importance particulière quand on utilise comme réactifs cer-        tainés   amines pharmacologiquement actives. Ce groupe particulier de médicaments aminés a la propriété commune néfaste de provoquer ,la constipation lors de leur emploi thérapeutique, ce qui non seu- lement limite ou même interdit l'effet thérapeutique à obtenir, mais encore présente un danger pour le malade. Ainsi, il a été mon- tré que les médicaments constipants constituent une menace sérieuse pour les   malades,ardio-vasculaires   du fait que l'emploi de ces mé- dicaments accroît l'effort associé au fonctionnement des intestins. 



   Cet effort excessif a été signalé comme facteur précipitant de nom; breux accidents cardio-vasculaires sérieux et dans certains cas, ayant entraîné la mort. Un avantage particulier des nouveaux compo- ses sennosides aminés, quand-la portion aminée consiste en un compo- sé thérapeutique susceptible d'inhiber une action péristaltique, est d'éviter ou de réduire cet effet secondaire néfaste..On peut faire réagir avec les sennosides des amines telles que la promazine, la chlorpromazine, l'amphétamine, l'éphédrine, la   n-méthyl-éphédrine        l'atropine, l'hyoscyamine, la scopolamine, la morphine, la mépéri- dine, le méthadon, le lévorphan, la   codétne,   le dromorah et la 

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 tÍâiilnomOrPhi1'1e-/pour" fôrmer'lé sennos,c3e¯ am3.né 1 correapondant;

   qui ne présente pas.l'inconvénient'de provoquer une   inhibition   , ,péristaltique (comme le font les aminés-correspondantes) quand '   ..ils   sont administrés...... , ? . 



   La,réaction est conduite dans un agent inerte, par   exem-   ple en solutions hydro-alcooliques, dans l'acétone, le chloroforme   . ou   le dioxane. Quand on réalise cette réaction, on dissout ou on disperse le sennoside dans 5 volumes de solvant, et on y ajoute uri ,volume égal d'une solution contenant la quantité calculée de l'ami- ne.choisie.,Le mélange est agité, chauffé à 50 C et le solvant con-, centré à environ 1/3 du volume total. Le mélange est filtré et la solution.évaporée jusqu'à siccité. Le 'résidu' sec est alors redissou dans une petite quantité d'alcool et précipité par l'éther. Le pré- cipité est filtré-et séché.

   La poudre séchée est l'amine-sennoside qui est une poudre stable bistre-clair, soluble dans l'eau, le mé-   thanol,,   l'éthanol, l'acétone, et insoluble   dans 'l'éther.   Les compo- sés résultants sont stables dans les conditions usuelles de stocka- ge et ils ont un point de fusion et des spectres*infra-rouge et ul- tra-violet caractéristiques. Les amines-sennosides présentent un de gré d'activité.physiologique élevé. On peut les utiliser pour la pr paration de formes pharmaceutiques acceptables dosées pour l'utilis tion en thérapeutique. 



   On obtient la sennoside-choline par une méthode préféréé quand on fait réagir du bicarbonate de choline avec les sennosides en proportions équimoléculaires en milieu inerte, par exemple dans' 
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 l'ea1\'ou .1'alcoo1. Le composé est obtenu sous forme d'une poudre bistre-clair, soluble dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, le glycérol, le sorbitol,.et insoluble dans l'éther..Le choline-sennoside 
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 fond à 144-146,SOC et ¯a. des spectres infra-rouge et ultra-violet caractéristiques..A l'essai biologique, il présente un degré élevé 

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 d'activité laxative. La réaction peut être conduite avec les   senno-   sides libres, avec un mélange des Sennosides A et B individuels ou avec un extrait végétal contenant ces substances. 



   On peut utiliser d'autres amines en quantités équimolé- culaires de façon équivalente dans le même procédé pour obtenir l'amine-sennoside appropriée.. 



   , La,réaction entre l'amine et le sennoside peut être utilisée comme méthode pour l'extraction et l'isolement des senno-      sides. Les méthodes anciennes pour l'isolement des sennosides fai- saiént intervenir des opérationslongues et malcommodes conduisant à des rendements médiocres. Quand on traite un échantillon broyé ,sec d'une plante contenant des sennosides par une solution des ami-      nes précédentes, .il en résulte une extraction du composant sennosi-   ,dique.   Il est souhaitable pour ce   p@@cessus   d'utiliser un léger excès de l'amine, par exemple 0,1 à 10 %. On détermine la quantité théorique de l'amine à partir de la teneur en sennoside de la subs- tance végétal naturelle considérée. On broie la matière végétale séchée en une poudre inférieure à 60 mailles.

   Une taille préférée est 120 mailles. La matière broyée est dégraissée au benzène ou à   l'éther   de pétrole, puis macérée avec un excès de 10 volumes de solution de l'amine choisie. Selon une variante on peut utiliser. 



   .une extraction par percolation. Le mélange est filtré et la solu- tion concentrée à 1/3 de son volume sous pression réduite et fil- trée à nouveau. A cette solution on ajoute ensuite une petite quan- tité d'un agent de précipitation   d'amine,   par exemple de l'acide tannique, ou une substance de libération d'amine, par exemple la soude, la potasse ou la chaux, en quantité suffisante pour dépla-.   cer   l'amine.du sennoside, et on extrait le mélange au moyen d'un .solvant non   miscible,'par   exemple l'éther ou le chloroforme, dans :lequel l'amine libérée sous forme de base est soluble.

   On sépare 

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 les solvants et on acidifie   avec soin   la couche aqueuse au moyen d'un ion acide susceptible de maintenir en solution l'ion   métalli-   que utilisé pour déplacer l'amine. On peut utiliser des acides tels que les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique,   propionique   et acétique. Par acidification, à un pH   de 2   à   3,'   il se produit un ., précipité des sennosides que'l'on filtre, lave à l'eau et sèche. 



   Bien que la température exerce peu d'effet, il   est'préférable   de travailler avec des solutions aqueuses froides'en   vue de   neutrali-      ser la chaleur de réaction dégagée pendant l'étape de neutralisation .On peut ensuite recristalliser les sennosides filtrés dans   des'solu.   tions filtrées méthanol=éther. Les sennosides obtenus   de cette   ma- nière concordent avec les propriétés physiques connues pour ces subs tances.

   Quand on met en oeuvre le processus d'extraction décrit ci- dessus', les substances aminées préférées sont le bicarbonate de cho- line, la morpholine et les mono, di et tri-alkylaminês de 1 à 4 ato-   ..' mes   de carbone'dans la chaîne alkyle.' 
Le tannate de sennoside se combine avec lés substances basiques, par exemple les ions métalliques, l'ammoniac et les ami- nes bases, pour former des sels doubles. Dans'la préparation de ces sels doubles, on met en solution ou en suspension le tannate de sennoside dans un solvant inerte, par exemple le méthanol, l'éthanol l'acétone, l'eau ou leurs mélanges, et on y ajoute une quantité   stoechiométriquement   équivalente du composé métallique, d'ammoniac ou de l'aminé.

   Quand on utilise un métal, on en préfère l'hydroxyde, le carbonate ou le bicarbonate, et on peut utiliser des métaux tels que   @e   sodium, le potassium, le lithium, le magnésium, le calcium, le fer, l'aluminium   e.'   le'zinc. On peut   utiliser l'ammoniac   soit sous forme du gaz NH3, soit sous forme d'ammoniaque   NH40H,   soit sous forme de carbonate ou de bicarbonate d'ammonium, et on peut utiliser les aminés   base   bu leurs carbonates ou bicarbonates sui- 

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   .vants  :

   bétaîne, morpholine, méthylglucamine, mono, di et trialky- lamines, mono, di, trialkanolamines, promazine,   chlorpromazine,'am-     phétamine,     éphédrine,   n-méthyléphédrine, atropine, hyoscyamine, ' ' scopolamine, morphine, mépéridine, méthadone, lévorphan, codéîne, 
Dromoran et   n-allylnormorphine..   



   Un avantage particulier -du tannate métallo-sennosidique,   ' le   tannate de sennoside-ammonium et   le tannate de   sennoside-amine,' -est leur stabilité= en outre, ils constituent un moyen pour admi-   nistrer   l'ion métallique ou 1amine sans les; réactions secondaires gastro-intestinales locales néfastes, telles que la constipation. bzz¯, Quand   on   désire utiliser les tannâtes de sennosides ou   les amines-sennosides,   ou les tannâtes d'amines-sennosides ou les tannâtes   métallo-sennosidiques   en thérapeutique, on peut les ad- ministrer sous ferme de préparations solides,.telles que comprimés, capsules, granules, poudre, ou de préparations liquides, telles que sirops, teintures, élixirs, suspensions et solutions, par voie ora- le.

   Pour l'administration rectale,   on   peut utiliser un suppositoi- re solide ou un liquide sous forme d'un lavement. On peut utiliser des solutions dans de l'eau pour injection pour l'administration parentérale. on observe un mécanisme commun d'activité biologique   .. quelle   que soit la voie d'administration.      



   L'intervalle de dose quotidienne pour   l'administration...   de ces nouveaux dérivés sennosidiques est de 2 à 75 mg du composé, par rapport à sa teneur en, sennoside, et cette dose peut être ad- ministrée sous forme d'une unité unique ou de doses multiples. La posologie quotidienne exacte administrée dépend des besoins parti- culiers du malade et du degré d'effet pharmacologique désiré. Ainsi, on comprendra que pour une purge radiologique, une dose plus élevée 'est requise que pour neutraliser par voie laxative les effets cons- tipants d'un composé tel que le fer. De plus, le traitement d'une 

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 constipation réfractaire chronique exige une dose plus élevé que   celle utilisée pour corriger une crise passagère de constipation,    
En outre,'un enfant exigera une dose différente d'un adulte.

   Quand on administre ces nouveaux dérivés sennosidiques, l'effet laxatif      intervient dans les 6 à 10 heures suivant l'administration orale   -ou-dans   les'15 Minutes à 1 heure suivant l'administration rectale.. 



   La souplesse autorisée par le large intervalle de dose de ces nou- 'veaux composés, ainsi que les différentes formes   daées   sous lesquel-   les ils   peuvent   être   mis, permettent au médecin de traiter de fa-      çon adéquate les états pathologiques'très divers de façon appropriée   .   à chacun, ce qui était jusqu'ici impossible,- bien que recherché depuis'très longtemps:      
Les exemples suivants illustrent-le domaine de la   pré-:   'sente'invention':

     '   EXEMPLE 1 
A une solution de 86,3 mg'de Sennosides A et B, dissous   dans 250   cc de méthanol aqueux à 70 %, on ajoute une   solution=de   
340,2 mg d'acide tannique Codex dissous dans   100 ce   d'acétone aqueuse à 70 %. Le mélange est agité et chauffé à 50 C pendant 
1 heure, après quoi la solution est concentrée à environ 1/3 de son volume sous pression réduite...Le mélange est filtré, et tou- jours sous pression réduite, encore   concentré   jusqu'à un volume .... d'environ 15 cc. On y ajoute 10 cc d'éther sec et on laisse dans une glacière pour   cristalliser..On   sépare la matière cristalline par filtration, et on la lave-avec une petite quantité d'éther sec, et on la sèche.

   Le produit séché est du tannate de sennoside, com- posé cristallin brun foncé, fondant à 189-190 C. Il est soluble dans l'eau, le méthanol,   l'éthanol,   l'acétone, le sorbitol et le glycérol, et insoluble dans l'éther   1 il   consiste en 79,8 % d'aci- de tannique et 20,2 % de sennosides. Le spectre infra-rouge pré- 

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 sente des bandes d'absorption à 1070, 1018 et 1257 cm-1 ainsi qu'à 1537,   J.270,'     1203 et   1030 cm-1, tandis que le spectre d'absorption . ultra-violet présente des maxima à 260 et 270 mu . 



     EXEMPLE   2 
On dégraisse 1 kg de cosses broyées et   séchées de   Cassia 
Acutifolia au moyen de 10 litres de benzol et on sèche. On soumet . à un essai chimique pour la détermination des Sennosides A et B les cosses de séné dégraissées et.séchées. On disperse ensuite cette      poudre dans 10 litres de mélange acétone-eau à 70 % en volume et on y ajoute 2,5 mg d'acide tannique Codex par mg de sennosides con- , tenus dans chaque g du séné dégraissé. On soumet le mélange au re-    flux pendant 1 heure et on le filtre. On concentra l'acétone par ' , ' .   distillation sous vide à environ 100 cc et on mélange avec 100   ce '   d'éther. Par repos jusqu'au lendemain, la cristallisation se produit 
Les cristaux sont filtrés, lavés à l'éther froid et séchés.

   La ma- tière cristalline séchée fond à 189-190 C et c'est du tannate de sennoside. Le produit a un spectre infra-rouge présentant des ban- des d'absorption à 1070, 1018 et 1257 cm-1 ainsi qu'à 1537,1270, 
1203 et 1030 cm-1. Le composé est soluble dans le méthanol, l'étha- nol, l'acétone et l'eau et insoluble dans l'éther. 



   EXEMPLE 3 
A 1 kg de feuilles broyées et séchées de plante conte- nant des sennosides, par exemple la Cassia acutifolia ou la Cassia   Anaustifolia,   on ajoute 5 litres d'éther de pétrole et on agite le mélange pendant 2 heures. On filtre le mélange et on sèche la por- tion solide. On soumet à l'essai chimique pour sa teneur en   sennosi-   de, la feuille entière broyée et dégraissée. A 100 g de la feuille pulvérisée, dégraissée et séchée, en suspension dans 1 litre de méthanol-eau à 70 % en volume, on ajoute 200 cc d'une solution acé-      tonique contenant 3 mg d'acide tannique Codex par mg de sennoside 

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 par gramme de feuille  broyée'utilisée.   On chauffe le mélange. pen- dant 1 heure et on évapore le solvant jusqu'à siccité.

   On lave le résidu sec par 3 portions de 50 cc d'eau et on sèche la matière solide..Le résidu séché contient alors du tannate dé sennoside en même temps que des matières végétaies n'ayant pas réagi, physiolo-. giquement inerte. L'essai chimique et physique de la matière résul- .tante permet de déterminer la concentration exacte.de matière acti- ve par gramme et on peut utiliser cette composition pour la prépara- tion de formes pharmaceutiques dosées sans autre purification. 



   Si on désire isoler et séparer le tannate de   sennoside"   des impuretés, on met le mélange en suspension dans de l'acétone- eau à 70 % en volume, à raison de 10 cc de solvant par gramme de' composition de tannate de sennoside. On agite la suspension pendant
2 heures tout en chauffant à 60 C puis on laisse déposer. On déver- se le fluide surnageant et on remplace le solvant par un volume égal ' d'acétone-eau à 70 % et on répète le processus..On réunit alors les extraits acétoniques, on évapore à sec sous pression réduite et le résidu consiste en tannate de sennoside avec les spectres infra- rouge et ultra-violet caractéristiques. 



   EXEMPLE 4 On dégraisse au benzol 10 kg de séné broyé et séché, constitués par la   plante.entière   ou certains de ses éléments sépa- rés tels que lesgousses ou les feuilles ou leurs mélanges, puis on extrait au dioxane. On poursuit la percolation au dioxane jusqu'à ce qu'un échantillon du percolat frais ne contienne plus de senno- side à l'essai chimique, On chasse alors le solvant sous pression réduite, on sèche le résidu et on le soumet à l'essai pour sa te- neur en sennoside. On disperse alors le résidu dans du méthandreau à 70 % en'volume, et on y ajoute une solution d'acide tannique dans   l'acétone..

   La   proportion d'acide tannique par rapport à la teneur e 

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 sennoside de   l'extrait:   sec pour   cette,réaction,   est de   4   parties d'acide tannique pour une partie de sennoside. On chauffe le mélan- ge pendant 2 heures à 60 C et on chasse le solvant sous pression   ré=          -.duite..Le   résidu consiste essentiellement en tannate de   sénhoside   que l'on peut encore purifier par dissolution dans de   l'acétone-eau   à 70 % et addition d'une quantité d'alcool juste suffisante   pour,,   amorcer la précipitation. L'extrait   sènnosidique   purifié ainsi obte- nu est conforme à tous égards à celui obtenu à l'Exemple 1. 



   EXEMPLE 5 
Un kilogramme de l'extrait de séné obtenu comme résultat de la mise en pratique du brevet anglais n  832.017 précité est dis-, persé dans 5 litres d'une solution éthanol-eau à 70 % et mélangé avec 1 litre d'une solution d'acide tannique dans de l'acétone-eau à 70 % de telle sorte que la proportion d'acide tannique par rapport aux sennosides présents dans l'extrait de séné utilisé soit de 2 à 
4 parties d'acide tannique par partie de sennoside. Le brevet anglais précité décrit -un   proc'dé   pour obtenir un extrait de séné, consis- tant à extraire le séné au moyen d'un solvant organique aqueux neu- tre ou acide on ajoute à cet extrait un sel métallique d'un acide aliphatique pour précipiter les produits provenant du séné et solu- bles dans   l'eau,en   association intime avec le sel métallique. 



   Le mélange est agité, laissé à reposer une nuit à   tempé--   rature ambiante et le solvant est évaporé. Le résidu sec contient du tannate de sennoside en plus des matières n'ayant pas réagi. Le mélange est suffisamment pur pour être utilisé dans des   préparations   pharmaceutiques. La concentration exacte du tannate de sennoside présent dans le mélange peut être   déterminé   avec précision par des techniques quantitatives basées sur le spectre infra-rouge, car le ' spectre infra-rouge du tannate de sennoside est caractéristique de la molécule.

   Si on désiré purifier le mélange, on peut utiliser une 

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 extraction sélective du tannate de sennosidepar de l'acétone-eau à 70 %,   e n   suivant des .techniques de percolation telles que celles .   décrites aux exemples 1 à 4. Le tannate de sennoside isolé et puri-    
 EMI18.1 
 fié fond à 180-190 C et est identique,à tous égards au produit obte; .. nu comme résultat à,l'Exemple 1.. # ......' ... , .. 



  EXEMPLE 6 '..:..:, , ... , '".. '. ,.' On .peut, pour , la préparation du.tannate de sennoside , . ,   .,remplacer   les Sennosides A et B décrits à l'Exemple 1 par des quantités équimoléculaires du sel métallique'des Sennosides A et B obtenu conformément.au brevet des Etats-Unis d'Amérique   n 2.350.295   précité. Ce   brevet. décrit un   procédé de précipitation de sennosides ,dans des solvants appropriés sous forme de leurs sels alkalino-        ,..terreux,   par exemple des.sels de sennosides et de calcium.

   La solu-, tion ou dispersion des   metallo-sennosides   dans du méthanol   aqueux,,,'   à 70   %, est   acidifiée avec une petite quantité d'acide sulfurique à 10   %     jusqu'à     pH   3 et,le mélange est filtré. Le filtrat est soumis à l'essai pour sa teneur en sennoside et on y ajoute une solution. 



   .d'acide tannique dans l'acétone, de telle sorte que la proportion d'acide tannique par.rapport aux sennosides soit d'au moins 2 moles d'acide tannique par mole de-sennoside. La présence d'un excès d' acide tannique n'est pas criticable et l'acide tannique n'ayant pas réagi est éliminé au cours des phases de purification..Les   autres ,.   opérations sont les mêmes qu'à   l'exemple 1.   et le produit résultant est du tannate de sennoside conforme à tous égards au produits,obte nu à 1!Exemple   1..

   '   
EXEMPLE 7 
A une solution de 43 mg de SennosidesA et B dissous dans 
20 cc d'éthanol à 70 %, on ajoute 16,5 mg de bicarbonate de   cholir   dissous.dans 10   cc d'éthanol   à 70   %.   Il se produit¯un dégagement immédiat d'anhydride carbonique et la solution est chauffée pendan 

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1/2 heure à une température ne dépassant pas 40 C, après quoi le solvant est évaporé à sec. Le résidu sec est dissous dans 5 cc d' eau distillée et extrait deux fois à'l'éther. A la solution aqueuse on ajoute 2 volumes d'acétone et 1 volume d'éther et la solution est laissée de côté pour cristalliser au   froid.   On obtient le cho- line-sennoside sous forme d'une poudre cristalline bistre clair, fondant à 144-146,5 .

   Le choline-sennoside a une analyse concordant bien avec les valeurs élémentaires théoriques calculées pour C52H64O22N2, avec un poids moléculaire de   1069,1.   



   Théorie : Carbone =   58,42 :     7 Hydrogène =   6,3 Azote = 2,62
Trouvé   ': Carbone   = 55,51 ; Hydrogène - 6,47   Azote -   2,75   ',. il   est extrêmement   soluble   dans l'eau, le méthanol et l'éthanol insoluble dans l'acétone, le   chloro@@@me   et l'éther de pétrole. 



   Il a des spectres infra-rouge et ultra-violet caractéristiques. 



   A l'essai biologique sur la souris, le choline-sennoside présente un degré élevé d'activité biologique. Il peut être utilisé pour la fabrication d'autres produits pharmaceutiques et il est stable au stockage. 



  EXEMPLE 8
On dégraisse au moyen de 10 litres de benzine du pétrole
1 kg de séné broyé et séché, par exemple de Cassia acutifolia ou de Cassia Tinnevelly. La plante broyée et dégraissée est séchée   et--   extraite par 50 litres de méthanol aqueux à 70 % contenant   20   g de choline. Le percolat est concentré   souspressiôn   réduite à un vo- lume de 100 cc et on y ajoute 20 cc de benzène et on distille le mélange à moitié de son volume, pour éliminer l'eau présente.

   A la solution méthanolique pratiquement anhydre, on ajoute 4 volumes d' acétone et on laisse de'côté à cristalliser..On obtient des cris- taux de choline-sennoside fondant à 144-146,5 C, solubles dans le méthanol, l'éthanol et l'eau, et insolubles dans l'éther de   pétrol   

 <Desc/Clms Page number 20> 

   '. et l'acétone. 



   EXEMPLE 9 
On extraît 1 kg de cosses de séné broyé et séché par 25 litres d'un mélange à parties égales de dioxane et de morpholine 
Le solvant est chassé sous pression réduite des extraits liquides et le résidu dissous dans une quantité de méthanol anhydre juste suffisante pour assurer la dissolution. On y ajoute un volume égal d'acétone et on met de côté le mélange à cristalliser. Les cristaux résultants consistent en morpholine-sennoside, solubles dans   1*eau   et l'alcool, mais insolubles dans l'éther de pétrole et le chloro- forme. 



   EXEMPLE 10      On extrait par 100 litres d'une solution à 0,1 % de bicarbonate de choline, 5 kg de feuille broyée et séchée de séné, par exemple de la Cassia acutifolia ou de la Cassia Tinnevelly. On évapore la solution aqueuse à sec sous pression réduite sans laisser -la température dépasser 40 C. On mélange le   .,résidu   solide avec 2 ' . volumes d'acétone chaude et on filtre. On évapore le filtrat à sic-      cité et il consiste en choline-sennoside fondant à 144-146,5 C. 



   EXEMPLE 11 
A une solution de 86,3 mg de Sennosides A et B, dissous dans 100 cc de méthanol à 70 %, on ajoute une solution de 57 mg de.- morphine dissous dans 25 ce   d'acétone..On   chauffe le'mélange pendant   . 1/2   heure à une température ne dépassant pas 50 C, et on évapore le solvant. Le résidu est séché et recristallisé dans une solution éther-méthanol. Le composé cristallin résultant est du morphine- sennoside, un sel stable, possédant une bonne activité biologique sans provoquer de constipation comme effet secondaire.

   Le composé présente un maximum dans son spectre ultra-violet à 285 mu et un 
 EMI20.1 
 minimum à 260 mu . .. , , , ' 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 :   EXEMPLE   12
A 43 mg de sennosides A et B, dissous dans 10 cc d'acéto-   ne,   on ajoute une solution de 57 mg d'atropine dans 10 cc d'acétone. 



   On chauffe le mélange pendant 1/2 heure   à   une température   ne.dépas-   sant pas 40 C et le solvant s'évapore..Le résidu   sec,consiste   en 
 EMI21.1 
 ; atropine-sennosides, qui est soluble dans le méthanol, mais insolu- ble. dans le   chloroforme.   



   . EXEMPLE 13 
A une solution de 863   mg.de   Sennosides   A   et B dans 10 cc   d'acétone,   on ajoute 33 mg d'éphédrine dissous dans 10 cc d'acétone. 



   , On chauffe le mélange pendant 1/2 heure à une température ne dépas- sant pas 40 C et le solvant s'évapore..Le résidu sec consiste en   ,.   éphédrine-sennoside. 



   EXEMPLE 14 
Quand, à la place du bicarbonate de choline utilisé à l'exemple 7, on substitue en proportions équimoléculaires, les amines suivante*', leurs carbonates et bicarbonates, on obtient les    amines-sennosides énumérées au tableau suivant :  
Tableau 1 
 EMI21.2 
 Composé aminé utilisé comme sennoside-aminé obtenu 
 EMI21.3 
 
<tb> 
<tb> réactif <SEP> e-am <SEP> ne <SEP> obtenu
<tb> 
 
 EMI21.4 
 Bétatne base , , .,., Bétalne-sennoside Carbonate de bétatne v , , , ,

   B6tatne-sennoside Bicarbonate de bêtalne Bétatne-sennoside 
 EMI21.5 
 
<tb> 
<tb> Choline <SEP> Base <SEP> Choline-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> choline <SEP> Choline-sennoside
<tb> Morpholine <SEP> base <SEP> Morpholine-sennoside
<tb> 
<tb> ' <SEP> carbonate <SEP> de <SEP> morpholine <SEP> Morpholine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> morpholine <SEP> Morpholine-sennoside
<tb> 
 
 EMI21.6 
 Méthylglucamine base Méthylgiucamine-sennoside 
 EMI21.7 
 
<tb> 
<tb> carbonate <SEP> de <SEP> méthylglucamine <SEP> Méthylglucamine-sennosid
<tb> 
<tb> 
 
 EMI21.8 
 Bicarbonate de méthylglucamine méthylglucamine-sennosid Monométhylamine base '.',

   Monométhylamine-sennosid Monométhylamine base Monométhylamine-sennosid carbonate monométhylamine Monométhylamine-sennosid 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monométhylamine <SEP> Monométhylamine-sennoside
<tb> .; <SEP> Monoéthylamine <SEP> base <SEP> Monoéthylamine-sennoside
<tb> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> monoéthylamine <SEP> . <SEP> Monoéthylamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.2 
 Bicarbonate de manoéthylamine . ' , Monoéthylamine-sennoside ...

   
 EMI22.3 
 
<tb> 
<tb> Monopropylamine <SEP> base <SEP> Monopropyl-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> monopropylamine <SEP> Monopropyl-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monopropylamine <SEP> ' <SEP> ' <SEP> Monopropyl-sennoside
<tb> Monoisopropylamine <SEP> base <SEP> Monoisopropyl-sennoside <SEP> , <SEP> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> monoisopropylamine <SEP> Monoisopropyl-sennoside <SEP> . <SEP> 
<tb> 



  Bicarbonate <SEP> de <SEP> monoisopropylamine <SEP> Monoisopropyl-sennoside
<tb> Mono-n-butylamine <SEP> base <SEP> Mono-n-butyl-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> mono-n-butylamine <SEP> Mono-n-butyl-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.4 
 Bicarbonate de mono-n-butylamine :.:,: " Mono-n-butyl-sennoside 
 EMI22.5 
 
<tb> 
<tb> Monoisobutylamine <SEP> base <SEP> Monoisobutyl-sennoside <SEP> - <SEP> '
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> monoisobutylamine <SEP> Monoisobutyl-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.6 
 Bicarbonate de monoisobutylamine .y'""¯y Monoisobutyl-sennoside 
 EMI22.7 
 
<tb> 
<tb> Diméthylamine <SEP> base <SEP> Diméthylamine-sennoside
<tb> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> diméthylamine <SEP> -Diméthylamine-sennoside <SEP> '
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diméthylamine <SEP> Diméthylamine-sennoside
<tb> Diéthylamine <SEP> base <SEP> Diéthylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de 

  <SEP> diéthylamine <SEP> Diéthylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diéthylamihe <SEP> . <SEP> Diéthylamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.8 
 Dipropylamine base ; 'Dipropylamine-sennoside 
 EMI22.9 
 
<tb> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> dipropylamine <SEP> Dipropylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> dipropylamine <SEP> Dipropylamine-sennoside
<tb> Diisopropylamine <SEP> base <SEP> Diisopropylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> diisopropylamine <SEP> ....'.' <SEP> . <SEP> Diisopropylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diisopropylamine <SEP> Diisopropylamine-sennoside
<tb> Di-n-butylamine <SEP> base <SEP> Di-n-butylamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.10 
 Di-n-butylamine carbonate ..

   , Di-n-butylamine-sennoside 
 EMI22.11 
 
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> di-n-butylamine <SEP> Di-n-butylamine-sennoside <SEP> ' <SEP> 
<tb> 
<tb> Di-isobutylamine <SEP> base <SEP> Diisobutylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> Diisobutylamine <SEP> Diisobutylamine-sennoqide
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diisobutylamine <SEP> Diisobutylamine-sennoside
<tb> Triméthylamine <SEP> base <SEP> Triméthylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> triméthylamine <SEP> Triméthylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> triméthylamine <SEP> Triméthylamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI22.12 
 Triéthylamine base '. Triéthylaminet:ennoside Carbonate de triéthylamine . , Triéthylamine-sennoside Bicarbonate de triéthylamine .,; .. ':'+ , Triéthylamine-sennoside . 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Tripropylamine <SEP> base <SEP> Tripropylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> tripropylamine <SEP> Tripropylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> tripropylamine <SEP> Tripropylamine-sennoside
<tb> ,Triisopropylamine <SEP> base <SEP> Triisopropylamine-sennoside,
<tb> carbonate <SEP> de <SEP> triisopropylamine <SEP> Triisopropylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> triisopropylamine <SEP> Triisopropylamine-sennoside
<tb> Tri-n-butylamine <SEP> base <SEP> Tri-n-butylamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> tri-n-butylamine <SEP> Tri-n-butylamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> tri-n-butylamine <SEP> Tri-n-butylamine-sennoside
<tb> Triisobutylamine <SEP> base <SEP> Triisobutylamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI23.2 
 Carbonate detriisoputylamine Trüsobutylamine-sennoside j Bicarbonate de triisobutylantine ' Triisobutylamine-sennoside ' 

  Monométhanolamine base Monométhanolamine-sennosidet Carbonate de monométhanolamine MY Tj Monométhanolamine-sennoside 
 EMI23.3 
 
<tb> 
<tb> ' <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monométhanolamine <SEP> ' <SEP> Monométhanolamine-sennoside
<tb> Monoéthanolamine <SEP> base <SEP> Monoéthanolamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> monoéthanolamine <SEP> Monoéthanolamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monoéthanolamine <SEP> Monoéthanolamine-sennoside
<tb> Monopropanolamine <SEP> base <SEP> Monopropanolamine-sennoside
<tb> carbonate <SEP> de <SEP> monopropanolamine <SEP> Monopropanolamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monopropanolamine <SEP> Monopropanolamine-sennoside
<tb> Monoisopropanolamine <SEP> base <SEP> Monoisopropanolamine- <SEP> "
<tb> 
 
 EMI23.4 
 Carbonate de monoisopropanolamine Monoisopropant;

  lamine- " 
 EMI23.5 
 
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> monoisopropanolamine <SEP> Monoisopropanolamine- <SEP> "
<tb> Diméthanolamine <SEP> base <SEP> Diméthanolamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI23.6 
 Carbonate de diméthanolamine Diméthanolamine-sennoside 
 EMI23.7 
 
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diméthanolamine <SEP> Diméthanolamine-sennoside
<tb> Diéthanolamine <SEP> base <SEP> Diéthanolamine-sennoside
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> diéthanolamine <SEP> Diéthanolamine-sennoside
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> diéthanolamine <SEP> Diéthanolamine-sènnoside
<tb> Dipropanolami.ne <SEP> base <SEP> Dipropanolamine-sennoside
<tb> ' <SEP> Dipropanolamine <SEP> Carbonate <SEP> Dipropanolamine-sennoside,

  
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> dipropanolamine <SEP> Dipropanolamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI23.8 
 Diisopropanolamine base Diisopropanolamine-sennoside Carbonate de diisopropanolamine . Diisopropanolamine-sënnoside Bicarbonate de diisopropanolamine Düsopropanolam3ne-searmaaide 
 EMI23.9 
 
<tb> 
<tb> Triméthanolamine <SEP> base <SEP> Trimêthanolamine-sennoside
<tb> carbonate <SEP> de <SEP> triméthanolaminé <SEP> Trimêthanolamine-sennoside
<tb> 
 
 EMI23.10 
 Bicarbonate de tràméthanolamIne '1 Trimèthanolamine-sen*noside 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 Ttiéthanolamine base ,,¯ Triéthanolamine-sennoside t ]" Carbonate de,triêthanolamine Triéthanolamine-sennoside Bicarbonate de triéthanolamine ' Triéthanolamine-sennoside ' Tripropanolamine base - .^' -,

   Tripropanolamine-sennoside 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> tripropanolamine <SEP> Tripropanolamine-sennoside
<tb> , <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> tripropanolamine <SEP> Tripropanolamine-sennoside
<tb> Triisopropanolamine <SEP> base <SEP> Triisopropanolamine- <SEP> "
<tb> 
 
 EMI24.3 
 carbonate de trüsopropanol2miné I:=-' Triisopropanolamine- " 
 EMI24.4 
 
<tb> 
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> triisopropanolamine <SEP> Triisopropanolamine- <SEP> "
<tb> Promazine <SEP> Promazine-sennoside
<tb> Chlorpromazine <SEP> Chlorpromazine-sennoside
<tb> 
 
 EMI24.5 
 Amphétamine z, . '. ' ;'w Amphétamine-sennoside Ephêdrine ," " Ephédrine-sennoside n-méthyléphëdrine "'-  ' , -j, '-  n-méthyléphédrine-sennoside . Atropine " J. ' > Atropine-sennoside 
 EMI24.6 
 
<tb> 
<tb> Hyoscyamine <SEP> Hyoscyamine-sennoside,
<tb> 
 
 EMI24.7 
 scopolamine - , " , .

   Scopolamine-sennoside "1 
 EMI24.8 
 
<tb> 
<tb> Morphine <SEP> ; <SEP> Morphine-sennoside
<tb> Mépéridine <SEP> Mépéridine-sennoside
<tb> Méthadone <SEP> Méthadone-sennoside
<tb> Levorphan <SEP> Levorphan-sennoside
<tb> 
 
 EMI24.9 
 Codéine " Codètne-sennoside Dromoran Dromoran-sennoside n-allyInormorphine ' n-allylnormorphine-sennos3d 1 
Le sennoside à utiliser comme réactif dans cette réac- tion peut être le Sennoside A, le Sennoside B, leurs mélanges, la plante broyée et séchée contenant les sennosides, un extrait conve- nable d'une plante contenant les sennosides, ou des éléments indi- viduels broyés et séchés du séné contenant les sennosides, par exem- ple les graines, les cosses ou la feuille.

   Le reste des opérations décrites dans   l'Exemple     7,   pour l'emploi des sennosides individuels ou dans les Exemples 8, 9 et 10   . où ,   l'on utilise des extraits de plantes, sont les   mêmes. '  
EXEMPLE 15 . 



   A une solution de 0,001 mole de tannate de sennoside dans 25 ce de méthanol à 70   %,   on ajoute une quantité stoechiomé- 

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   triquement   et exactement équivalente de   0,001   mole de choline, sous forme dé la'base libre, du carbonate ou du bicarbonate, dissout dans 10 cc de méthanol. On ajoute lentement et goutte à goutte la solution de choline à la solution de tannate de sennoside tout en' agitant. Quand toute la choline a été ajoutée, on poursuit l'agita- tion, puis on laisse la solution de côté pendant 1/2 heure. On peut employer un chauffage modéré, mais la température ne doit jamais dépasser 40 C. On évapore ensuite le solvant et on récupère le ré- -sidu.

   Le résidu sec est de nature cristalline, et extrêmement solu ble dans l'eau et le méthanol, mais insoluble dans l'acétone. Le pH d'une solution à 1 % est de 6 à 7.Le composé est le sel de cho- line du tannate de sennoside, et présente de bonnes propriétés bio-    ,logiques qui peuvent être utilisées dans la préparation de produite   pharmaceutiques, et il est stable dans les.conditions habituelles ; de stockage. 



   EXEMPLE 16 
A la place de   la.choline   utilisée à l'Exemple 15, on      peut substituer en quantités stoechiométriquement équivalente les      amines suivantes, sous forme de la base libre, du carbonate ou du 
 EMI25.1 
 -.bicarbonate :

   bétatne, morpholine, méthylglucamine,.méthylamine,'. éthylamine,   propylamine,   isopropylamine,   butylamine,   isobutylamine diméthylamine,   diéthylamine,   dipropylamine, diisopropylamine, dibutylamine,   diisobutylamine,   triméthylamine, triéthylamine, tri- propylamine, triisopropylamine, tributylamine,   triisobutylamine,   monométhanolamine, monoéthanolamine, monopropanolamine, monoisopr panolamine,   monobutanolamine,.,monoisobutanolamine,   diméthanolamin diéthanolamine, dipropanolamine, diisopropanolamine, dibutanolami   diisobutanolamine,   triméthanolamine, triéthanolantine,   tripropano   amine, triisopropanolamine, tributanolamine, triisobutanolamine, promazine, chlorpromazine, amphétamine, éphédrine,

   n-méthyléphéd 

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 atropine, hyoscyamine, scopolamine, morphine, mepéridine, méthadone, 
 EMI26.1 
 lévorphan, codéine, Dromoran, et n-allylnormorphine les étapes restantes sont les mêmes. Le produit résultant est-fe tannate"d' ; wàmine-sennosidevrespecti±, ..par exemple : :le tannate de bétatne-' ¯, sennoside,'le tannate de morpholine-sennoside, le tannate de méthylglucamine-sennoside, le tannate de méthylamine-sennoside, le tannate d'6thyl"amine-sennosidoi le tannate de propylamine-sennoside;

   le tannate   d'isopropylamine-sennoside,   le tannate de butylamine- sennoside, le   tannàte     d'isobutylamine-sennoside,   le tannate de 
 EMI26.2 
 dLàéthylamine-sennoside, le tannate de diéthylamine-sennoside, le , . tannate de dipropylamine-sennoside, le tannate de diisopropylamine- sennoside, le tannate de dibutylamine-sennoside, le tannate de      
 EMI26.3 
 diisobutylamine-sennoside, le tannate de triméthylaminé-sennoside,' le tannate-de triéthylamine-sennoside, le tannate de tripropylaminesennoside, le tannate de triisopropylamine-sennoside, le tannate de 
 EMI26.4 
 tributylamine-sennoside, le tannate de triisobutylaminelsennoside, -le tannate de monom6thànolamine-sennoside, le tannate de monoétha- nolamine-sennoside, le tannate de monopropanolamine-sennoside,

  -le tannate de monoisopropanolamine-sennoside, le tannate de monobutanol 
 EMI26.5 
 amine-sennoside,-le tannate de monoisobutanolamine-sennoside, le        tannàte   de diméthanolamine-sennoside, le tannate de diéthanolamine- sennoside, le tannate   de dipropanolamine-sennoside,.le   tannate de ...

   
 EMI26.6 
 dii3opropanolamine-sennoside, le tannate-de dibutanolamine-sennoside le tannate de   diisobutanolamine-sennoside,   le tannate de   triméthanol   amine-sennoside, le tannate de triéthanolamine-sennoside, le tannât' de tripropanolamine-sennoside, le tannate de   triisopropanolamine-   sennoside, le tannate de tributanolamine-sennoside, le tannate de triisobutanolamine-sennoside, le tannate de promazine-sennoside, le tannate de   chlorpromazine-sennoside,   le tannate d'amphétaminersennc 
 EMI26.7 
 side, le tannate déphédrine-sennoside, le.tannate de'n-m6thyléphé.- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 drine-sennoside, le tannate de d'atropine-sennoside, le tannate 
 EMI27.1 
 d'hyoscyamine-àennoeÏde, le tannate de scopolamine-sennoside, le :.:

  tannate, de morphine-sennoside, le tannate de mépéridine-sennoside, :.t:.:'" -. "..-.:.. le tannate de méthadone-sennoside, le tannate de lévorphan-sennosi- 
 EMI27.2 
 de, le '%-annate de codétne-sennoside, le tannate de Dromoran-sennoside et' le 1 tannate de n-allylnormorphine-sennoside. 



   EXEMPLE 17 
A la place de la choline utilisée à l'Exemple 15, on peut substituer en quantités   stoechiométriquement   équivalentes de l'ammoniac, de l'ammoniaque, du carbonate d'ammonium et du bicarbo- nate d'ammonium, les opérations restants étant les mêmes,, et le composé résultant étant le tannate de sennoside-ammonium.      



   EXEMPLE 18 
A la place de la choline utilisée à l'Exemple 15, on peut substituer en quantités stoechiométriquement équimoléculaires de la soude, du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, de la potasse, du carbonate de potassium, du bicarbonate de potassium, de l'hydroxyde de lithium, du carbonate de lithium, du bicarbonate de lithium, de l'oxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du bicarbonate de magnésium, de l'oxyde de calcium, de l'hydroxyde de calcium, du carbonate de calcium, du bicarbonate de calcium, de l' oxyde de fer, de l'hydroxyde de fer, du carbonate   de .fer,   du   bicar---        bonate de fer, de l'oxyde d'aluminium,de l'hydroxyde d'aluminium, du carbonate d'aluminium, du bicarbonate d'aluminium, de l'oxyde de   .   zinc, de l'hydroxyde de zinc, du carbonate de zinc,

   et du bicarbona- . te de zinc. 



   La solution de l'oxyde, hydroxyde, carbonate ou bicarbo- nate métallique, est ajoutée sous forme d'une solution diluée, par exemple à 1   %,'d'une   manière soignée, goutte à goutte, en agitant. 



   Quand tout   l'ion   métallique a été ajouté, on chauffe la solution 

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   pendant 1/2 .heure,   et on ajoute 3   volumes d'acétone..On laisse   ensuite le mélange cristalliser dans une glacière. Les cristaux   sec   sont les sels métalliques respectifs du tannate de sennoside, comme, énumérés au tableau II ci-dessus :

  
Tableau Il 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> .Composé <SEP> métallique <SEP> utilisé <SEP> comme <SEP> Composé <SEP> de <SEP> tannate <SEP> de <SEP> sennosiréactif <SEP> de <SEP> obtenu
<tb> Soude <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-sodium
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-sodium
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Tannate.de <SEP> sennoside-sodium
<tb> Potasse <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-potassium
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> . <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-potassium
<tb> . <SEP> Bicarbonate <SEP> de <SEP> potassium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-potassium
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> lithium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-lithium
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-lithium. <SEP> 
<tb> 



  Bicarbonate <SEP> de <SEP> lithium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-lithium
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennostde-magnésium
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-magnésium
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-magnésium
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-magnésiùm
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> calcium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-calcium
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> calcium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-calcium
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-calcium
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> ' <SEP> ,

   <SEP> ' <SEP> ¯ <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-calcium
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-fer
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> fer <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-fer
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> fer <SEP> ' <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-fer
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> fer <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-fer
<tb> Oxyde <SEP> d'aluminium <SEP> Tannate,de <SEP> sennoside-aluminium
<tb> Hydroxyde <SEP> d'aluminium <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-aluminium
<tb> Carbonate <SEP> d'aluminium <SEP> ' <SEP> . <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-aluminium
<tb> Bicarbonate <SEP> d'aluminium;-... <SEP> Tannate <SEP> de-sennoside-aluminium <SEP> ;

   <SEP> 
<tb> Oxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> , <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-zine
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> zinc <SEP> Tannate <SEP> de <SEP> sennoside-zine
<tb> Carbonate <SEP> de <SEP> zinc' <SEP> Tannate <SEP> de'sennoside-zinc
<tb> Bicarbonate <SEP> de <SEP> zinc <SEP> .. <SEP> Tannate <SEP> de. <SEP> sennoside-zinc <SEP> 
<tb> 
 EXEMPLE 19 . 



  Les Sennosides A et B purs peuvent être obtenus par libé- 

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   Station   de ces   glycosides   de l'amine-sennoside obtenue à la'suite      de l'extraction   d'un séné   ou de certains de ses éléments par un solvant contenant' un composé aminé. Pour obtenir le sennoside   sous   forme pure directement à partir de la plante par un processus d'ex-      traction à   l'aminé, on   peut utiliser un solvant interte tel que 1' eau ou un alcool aliphatique inférieur, à condition que ce solvant inerte soit l'un de ceux dans lesquels l'amine-sennoside formée est soluble.

   Ce procédé a l'avantage d'éviter les processus coûteux      et malcommodes d'extraction par solvants organiques et permet de se      procurer de façon simple les Sennosidas A et B sous forme   pure, 1;       
Il est nécessaire que la substance   végétale utilisée!     i   comme matière première soit broyée en particules fines, par exemple en particules passant au   moi@   au tamis de 100 mailles, eet égale- ment qu'elle soit'dégraissée pour permettre l'échange rapide des '      substances polaires à travers les parois des cellules lipidiques. 



    . -Bien   que l'on puisse utiliser   n'importe   quel procédé de   dégraissage,     ' tel que ceux connus dans la technique, une méthode'préférée consis-    te à traiter la matière végétale broyée par la benzine de pétrole ou le benzol, à filtrer la matière solide et à la sécher. 



   On entasse dans un récipient de percolation convenable        .   5 kg .de séné dégraissé ou de parties sélectionnées de la plante, par exemple les gousses pu les feuilles, et on   fait.passer   à travers la chambre de percolation une solution aqueuse à 0,1 % de bicarbona- te de choline, à un débit convenable, par exemple 1 à 2 ce par minu- te. On poursuit la percolation jusqu'à ce qu'un échantillon fraîche- ment recueilli indique aux essais colorimétriques usuels l'absence de substances anthraquinoniques dans le courant de percolat. Le ' percolat recueilli est alors concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 350 à 500 cc. On y ajoute 1 litre de méthanol absolu      et on filtre le mélange.

   La solution est concentrée à un volume de 

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100 cc sous pression   réduite.et   on y ajoute 500 ce d'acétone. On laisse l'ensemble à cristalliser dans une glacière. On sépare ennui-      te par filtration la matière précipitée, et on sèche. Le précipité sec est alors extrait plusieurs fois par l'acétone, puis   par du ,   méthanol aqueux.à 70 % chaud. On soumet l'extrait méthanolique à cessai chimique pour sa teneur en sennoside, et. on y ajoute une quantité   stoechiométriquement   équivalente d'acidetannique pour' libérer et éliminer l'amine présente.

   La proportion d'acide tanni- que à ajouter à la teneur en sennoside déterminée pour les concen-   trats,   est   de'2   moles d'acides tannique par mole de sennoside. Il   .-:'-se forme   un précipité abondant lors de l'addition de l'acide tanni- ' .que à la solution méthanolique, précipité que l'on filtre après!      sédimentation. Le filtrat est concentré à un volume ne   dépassant ,   " pas 50 cc, puis dilué avec 4 volumes d'eau froide et laissé de coté à cristalliser. Les cristaux obtenus sont les Sennosides A et B, sedécomposant à environ 185-190 C, insolubles dans l'eau,   mais;   solubles dans le méthanol à 70 % et dans l'acétone.

   L'analyse des      sennosides obtenus concorde bien avec les valeurs théoriques ils      ont un poids moléculaire de 862,7 et leurs propriétés physiques et chimiques sont conformes à celles décrites pour les sennosides A et B. A l'essai biologique, les sennosides obtenus présentent un bon degré d'activité biologique, se conformant parfaitement à celui des sennosides de référence standard utilisés. 



   EXEMPLE 20, 
A la place de la solution de choline utilisée à   l'Exem-     ple 19, on peut substituer n'importe quelle. amine soluble dans le solvant inerte de percolation utilisé. De telles amines sont la/ ' ' bétaîne, la morpholine, le pyrrole, la pyridine, la méthylamine,    léthylamine, la propylamine,.l'isopropylamine, l'isobutylamine, et   leurs di   et tri-alkylamines respectives ayant une longueur de chat, 

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 ne de 1 à 4 carbones, et les mono, di et   tri-alkanolamines   ayant une longueur de chaîne alkyle de 1 à 4 carbones. Ces amines peuvent être utilisées en solution aqueuse en tant quemoyens de percolation à une concentration d'au moins 0,01 %. Cependant, l'intervalle de      0,1 à 2 % est l'intervalle de.concentration préféré. 



   On peut également utiliser avec ces amines un solvant alcoolique inerte tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'isobutanol, le cyclohexanol, et le furfurol. Une limi- tation dans le choix d'un alcool convenable 9 cet effet est la né- cessité pour   l'antine-sennoside   respective obtenue d'y être soluble à un degré supérieur   à   5 %. Si cette condition n'est pas rempli l'alcool peut encore être utilisé comme solvant, mais des volumes      proportionnellement plus grands en sont nécessaires. Les autres opé- rations sont les mêmes que celles d'arites à l'Exemple 19, et le pro duit résultant est constitué par les Sennosides A et B correspondant à ceux décrits dans la littérature, comme c'est le cas à l'Exemple 
19. 



   Quand on utilise une amine liquide, par exemple la morpho- line, le pyrrole ou la pyridine, on peut l'utiliser comme agent d' r extraction unique, auquel cas le percolat obtenu est distillé sous pression réduite à des températures ne dépassant pas 40 C, et le résidu est extrait à plusieurs reprises par du méthanol à 70 % chaud-   jusque   ce que le résidu donne un essai négatif aux anthraquinones, 
On traite alors l'extrait méthanolique par   l'acide   tannique pour éli miner l'amine et libérer les sennosides. La purification est alors conduite comme décrit à l'Exemple 19 et le produit obtenu est unmé- lange de Sennosides A et B. On peut séparer le Sennoside A du Senno- side B par extraction à l'eau bouillante. 



   EXEMPLE 21 ' 
A la place de   l'acide   tannique utilisé pour éliminer l' 

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 amine, on peut substituer n'importe quel acide, par exemple l'acide      chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phos- phorique, l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide propionique, et l'acide benzotque, suscep-,      tible de solubiliser la portion amine dans le solvant tout en libé- rant les sennosides. L'acidification des amines-sennosides pour li- bérer les sennosides peut être conduite dans l'eau et on ajoute suf- fisamment d'acide pour que le pH de la solution soit compris entre 
2 et 3. Quand on utilise les acides aliphatiques inférieurs, il se produit une précipitation du sennoside tandis que le sel d'acide de l'amine reste en solution.

   Quand on utilise les acides aromatiques, le sel d'acide de l'amine co-précipite avec les sennosides. On peut .. cependant facilement séparer ces derniers par extractions au moyen' d'une solution aqueuse à 20 % d'acétone. Les sennosides ne sont pas solubles dans ce solvant. 



   Les sennosides peuvent également être libérés de la por- tion amine par l'emploi d'alcalis, par exemple l'ammoniaque, la sou- de,   @a   potasse, la chaux et la magnésie, ou le carbonate ou le bi- carbonate des ions métalliques ci-dessus. Quand on utilise ces subs- tances alcalines, l'eau est le   solvant-préféré   bien que l'on puisse employer n'importe quel solvant inerte dans lequel tous les compo- sante sont solubles.   Une.fois   que la solution est rendue alcaline à pH 8 par addition   ,d' une   quantité convenable   d'une   substance   alcaline   déterminée, on extrait le mélange plusieurs fois par   depetites   por- tions d'éther, puis on l'évapore rapidement à sec sous pression ré- duite.

   On dissout le résidu dans la quantité juste suffisante d', éthanol, on le rend acide au'moins d'acide chlorhydrique, et on le filtre. La solution est évaporée à sec sous pression réduite et le   résidu'extrait   au dioxane. On mélange la solution dans le dioxane avec un volume égal d'éther et on laisse de côté pour cristalliser. 

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  Les   cristaux   sont les sennosides A et B,   confonnes   à tous égards à 'ceux obtenus à l'Exemple 19. On peut également séparer les sennosi- des l'un de l'autre par   extraction à l'eau   bouillante. 



   EXEMPLE 22 
Quand on désire utiliser en médecine clinique les tanna-      tes de sénnosides, les tannates d'amine-sennosides, les tannates de sennosides-ammonium ..ou les tannâtes de métallo-sennosides, on peut les présenter sous forme de comprimés, de capsules, de granules ou      de préparations liquides pour l'administration orale, de suppositoi- res ou de lavement pour l'administration rectale, ou d'injections pour l'administration parentérale. 



   Quand on envisage la préparation de formes dosées pour      l'administration thérapeutique de ces nouveaux dérivés   sennosidiques   il est nécessair,que ces dernières soient préparées de telle sorte que l'équivalent ue teneur en sennoside de chaque unité dosée con- tienne au moins 2 mg de sennoside. La dose quotidienne totale peut s'élever jusqu'à 75 mg de sennoside, car cette dose quotidienne to- tale est déterminée par l'objet thérapeutique pour lequel la dose est administrée, ainsi que par l'age et l'état physiologique du ma- lade. Ainsi, une dose destinée à la préparation du trajet intestinal inférieur pour l'examen radiologique nécessitera une quantité plus élevée du composé sennosidique considéré qu'une dose destinée à amorcer le fonctionnement intestinal chez un malade atteint de cons- tipation passagère.

   De même, un enfant exigera davantage du nouveau composé qu'un adulte pour obtenir le même effet. Le malade affaibli sera sensible à une dose moins élevée que celui en bonne condition d'équilibre physiologique. 



   Pour préparer des comprimés de ces ,nouvelles substances solides, il est nécessaire de mélanger l'ingrédient actif choisi;      avec au moins un poids égal d'un diluant, par exemple le lactose, . 

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 le dextrose, le sucrose, l'amidon de pomme de terre, l'amidon de      blé ou le mannitol, et de le granuler avec une solution neutre pour   granulation.,   par exemple, une solution aqueuse à 1 % de gélatine ou de l'alcool aqueux. Après séchage, on ajoute le mélange, des liants convenables, par exemple la gomme d'acacia ou la gomme tragacanthe, ainsi que des lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique, on mélange intimement le tout et le.fait passer à travers un tamis   de'60   mailles.

   On peut utiliser dans cette éta- pe une solution neutre pour granulation, si on le désire, par exem- ple, de l'éthanol à 50   %.   Le produit granulé sec est ensuite   compri.   mé en forme et dimension convenables, chaque comprimé contenant 1' équivalent d'au moins 2 mg du sennoside et jusqu'à 75 mg du   senno-'     side...:

     
On peut préparer des capsules en mélangeant le dérivé   sennosidique   choisi avec un diluant tel que le   lactose,   l'amidon de blé, l'amidon de pomme de terre, le sucrose ou le   mannitol, à .   raison d'une partie de composé sennosidique pour au moins une partie de diluant, en mélangeant intimement l'ensemble, puis en en remplis- sant des capsules de gélatine de forme et dimension convenables, de telle sorte que chaque capsule contienne l'équivalent d'au moins      
2 mg de sennoside. 



   Quand on désire des granulés, on mélange .le composé sen-      nosidique choisi avec des diluants convenables comme indiqué ci- dessus pour préparer des comprimés, et on fait passer à travers un tamis de 8 à 20 mailles, en   utilisant   une solution alcool-eau pour pour granulation. On peut ajouter des colorants et aromatisants ,pharmaceutiquement convenables, et on obtient des granules homogènes convenant pour être dispersés dans un fluide aqueux tel que l'eau, un jus de.fruit, ou du lait, ou pour être pris directement.

   Le gra- nulé est administré en poids   !ou   en volume, par exemple en nombre 

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 de grammes ou de cuillerées à soupe, et la concentration du composé sennosidique par .dose unitaire sous forme granulée est d'au moins 
2 mg d'équivalent de sennoside, 
On peut préparer des préparations liquides pour l'admi- nistration orale, en dissolvant une concentration convenable da com- posé sennosidique choisi dans un solvant pharmaceutiquement   accep-   table. tel que l'eau, l'éthanol, le glycérol, le sorbitol, le pro- pylène-glycol, ou leurs mélanges, de façon que chaque dose   unitai-   re, par exemple une cuillerée à thé ou une cuillerée de table, contienne au moins 2 mg d'équivalent de sennoside.

   On peut   ajouter .        si on le désire des colorants et des   aromatisants..'   
Pour l'administration rectale, on utilise des supposi- toires ou des lavements. Quand on désire une préparation pour sup- positoires, on incorpore la quantité appropriée du dérivé ' que choisi de telle sorte que chaque suppositoire contienne au moins 
2 mg d'équivalent de sennoside, avec suffisamment de beurre'de cacao ou de toute autre base pour suppositoire pharmaceutiquement accepta- ble, puis on met   en   forme par moulage ou compression en suppositoi- res, pesant chacun 2   g..On   peut préparer des solutions   pourlavements   par dissolution ou dispersion du composé   sennosidique   choisi dans un solvant tel que l'eau, le   glycérol,)

   le   sorbitol ou leurs mélan- ges, puis en instillant la préparation liquide dans.le rectum   et,.,.-   le côlon inférieur. On peut préparer un lavement   de telle,sorte   due son volume unitaire pèse 56 à 453 g et également de telle sorte que le total de la préparation contienne au moins 2 mg du   sennoside.   



   Dans la préparation du lavement, on doit observer qu'une solution légèrement hyper-tonique est préférable. 



   .On préparer des solutions pour injections des composés   sennosidiques   en dissolvant,une quantité convenable du composé choi- si dans de l'eau pour injections de façon telle que chaque ce con- 

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 tienne au moins 2 mg   d'équivalent   sennosidique. On peut ajouter des agents de protection convenable tels que les parabens, et   la ' :   solution est préparée suivant une technique strictement aseptique. 



   . La solution est filtrée à travers un filtre à bactéries de façon à   être stériliser puis mise en ampoules de verre qui sont hermétiquement scellées. La solution des nouveaux composés sennosidiques est    administrée par voie intramusculaire ou intraveineuse. 



   Le terme "sennoside" utilisé dans la présente descrip- tion englobe le Sennoside A, le Sennoside B et leurs mélanges, tan- dis que le terme "composé sennosidique" englobe les tannâtes de senno side. le tannate de Sennoside A, le tannate de Sennoside les      amines-sennosides, les tannâtes d'amines-sennosides, les tannâtes   ,,   de sennoside-ammonium et les tannâtes de   métallo-sennosides.   dont des exemples ont été donnés ci-dessus. 



   EXEMPLE 23 
Quand on désire amorcer l'activité péristaltique, on peut obtenir ces résultats par administration d'une forme dosée contenant le nouveau sennoside par voie orale, rectale ou parenté- rale, de façon à accroître le niveau sanguin des sennosides. On utilise une forme dosée contenant au moins 2 mg des sennosides. 



   Quand le médicament est administré par voie orale, il est préféra- ble que cette dose soit donnée au coucher, tandis que par voie rec-    tale, elle peut être donnée 1 heure avant le moment désiré pour l' activité phys. ologique. peut utiliser l'une quelconque des formes activité physiologique. On peut utiliser l'une quelconque des formes   dosées décrites à   l'Exemple   22 pour accroître le niveau sanguin des sennosides et l'un quelconque des dérivés sennosidiques décrits aux 
Exemples 1 à   18, pour   préparer lei formes dosées décrites   à   l'Exemple 
22, en vue d'atteindre le niveau sanguin accru.    



  Bien que la quantité minimum de*l'équivalent de sennosi- de indiqué ci-dessus dans les exemples, soit d'au moins 2 mg, l'in-    

 <Desc/Clms Page number 37> 

 tervalle thérapeutique efficace est de 2 à 75 mg des composés   sennosidiquea   décrits. 



   REVENDICATIONS   -------- -- 1. Composé choisi dans le groupe consistant en :   tannate de sennoside A; tannate de sennoside B; composés ayant la structure BA dans laquelle A est du tannate de sennoside A, du tannate de sennoside B, ou des mélanges de ceux-ci et B est un ion métallique, un ion   ammonium   ou amine pharmaceutiquement acceptable; ou composés ayant la structure BA dans laquelle A est du sennoside A, du sennoside   B   ou dee mélanges de ceux-ci et B est une por-   tion d'un   ion ammonium ou d'amine pharmaceutiquement acceptable. 



     @.   Tannate de sennoside. 



   3. Sennoside de choline*
4. Sennoside de bétaine. 



   5. Sennoside de morpholine. 



     @.   Sennoside de méthylglucamine. 



   7. Sennoside de monométhylamine. 



     @. Sennoside   de monoéthylamine. 



   9. Sennoside de   monopropylamine.   



   10. Sennoside de monoisopropylamine. 



   11. Sennoside de mono-n-butylamine. 
 EMI37.1 
 



  12. Sennoside de monoisobutylamine' 13. Sennoside de diméthylamine. 



  14. Sennoside de   diéthylamine.   



  15. Sennoside de dipropylamine. 16. Sennoside de   diisopropylamine.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 17. Sennoside de di-n-butylamine. 18. Sennoside de diisobutylamine. 19. Sennoside de triméthylamine. <Desc/Clms Page number 38>

   20. Sennoside de triéthylamine.

   21. Sennoside de tripropylamine.

   22. Sennoside de triisopropylamine.

   23. Sennoside de tri-n-butylamine.

   24. Sennoside de triisobutylamine. 25. Sennoside de monométhanolamine. EMI38.1 26. Sennoside de monoéthanolemine, 27. Sennoside de monopropanolamine.

   28. Sennoside de monoisopropanolamine. EMI38.2 29. Sennoside de diméthanolamine.

   30. Sennoside de diéthanolamine.

   31. Sennoside de dipropanolamine.

   32. Sennoside de diisopropanolamine. EMI38.3 33. Sennoside de trim6th.,anolamïneb 34. Sennoside de triéthanolamine.

   35. Sennoside de tripropanolamine. EMI38.4 36. Sennoside de trîloopropanolamines 37. Sennoside de promazine. EMI38.5 38. Sennoside de chloropropazme.

   39. Sennoside d'amphetamine.

   40. Sennoside d'ephedrine.

   41. Sennoside de n-méthylephedrine.

   42. Sennoside d'atropine.

   43. Sennoside d'hyoscyamine.

   44. Sennoside de scopalamine.

   45. Sennoside de morphine.

   46. Sennoside de meperidine.

   47. Sennoside de methadon.

   48. Sennoside de levorphan.

   49. Sennoside de codéine.

   50. Sennoside de methorphinan.

   51. Sennoside de n-allylnormorphine. <Desc/Clms Page number 39> EMI39.1 52. Tannate de chol3.ne-sennoside.

   53. Tannate de bétaine-sennoside.

   54. Tannate de morpholine-sennoside. EMI39.2 55. Tannate de néthylgluoanine-sennosiàe.

   56. Tannate de m6thylamine-sennoside.

   57. Tannate d'éthy1amine-eennoside. 1 58. Tannate de propylamine-sennosidee 59. Tannate d'isopropylamine-sennoside.

   60. Tannate de butylamine-sennoside.

   61. Tannate d'isobutylamine-sennoside. 62. Tannate de diméthylamine-sennoside. EMI39.3

   63. Tannate de diéthy1amine-eennoaide.

   64. Tannate de dipropylamine-sennosiàe.

   65. Tannate de diisor. "py1amine-eennoe1de.

   66. Tannate de dibuty1amine-sennoeide.

   67. Tannate de diisobutylamine-sennoside.

   68. Tannate de triméthylamine-sennosidea 69. Tannate de triéthylamine-sennoside.

   70. Tannate de tripropylamine-sennoside. EMI39.4 71. Tannate de triisopropylamine-sennoside.

   72. Tannate de tributylamine-eennoside.

   73. Tannate de triisobutylamine-sennoside.

   74. Tannate de monométhanolamine-eennoside. EMI39.5

   75. Tannate de monoéthanolamine-sennoside.

   76. Tannate de monopropanolamine-sennoside.

   77. Tannate de monoisopropanolamine-sennooîde, 78. Tannate de monÓbutano1amine-sennoaide.

   79. Tannate de monoisobutanolamine-sennoaide.

   80. Tannate de diméthanolamine-sennoside.

   81. Tannate de diéthanolamine-sennoside.

   82. Tannate de dipropanolamine-aennoside, 83. Tannate de diisopropanolamine-eennoeide. <Desc/Clms Page number 40> EMI40.1

   84. Tannate de dibutanolamine-sennoeide, 85. Tannate de diisobutanolamine-sennoside.

   86. Tannate de triméthanolamïne-sennoaïde.

   87. Tannate de triéthanolamine-ae=oeide., 88. Tannate de tripropanolamine-sennoeide.

   89. Tannate de trilsopropanolamine-pennosides 90.¯Tannate de tr1butanolamine-aennoside.

   91.. Tannate de triiaobutanolamine-sennoeide.

   92..Tannate de premazine-eennoe1de. , 93. Tannate de chloropremazine-sennoside. 94. Tannate d'amphetamine-sennoside. 95. Tannate d'ephedrine-sennoside. EMI40.2 96.. Tannate de m-méthylephedrine-oe=ofjide, 97. Tannate d'atropine-eennoside.. 98. Tannate d'hyosciamine-sennoside. EMI40.3 99. Tannate de scopalamine-sennoside.

   100. Tannate de morphine-sennoside.

   101. Tannate de meperidine-sennosidee 102. Tannate de methadon-sennoside..

   103. Tannate de levorphan-sennoside.

   104. Tannate de codéine-sennoside. , 105. Tannate de methorphinan-sennoside. EMI40.4

   106. Tannate de n-allylno=orphîne-oe=ooicle,, 107. Tannate dlnmmonium-sennoside* 108. Tannate de sodium-sennoside.

   109. Tannate de potssium-sennoside 110. Tannate de lithium-sennoside.

   111. Tannate de magnésium-Bermoside,, 112. Tannate de calcium-sennoside.

   113. Tannate de fer-sennoside.

   114. Tannate d'aluminium-sennoside, EMI40.5 115. Tannate de zino-sennoside. <Desc/Clms Page number 41>

   116. Procédé de préparation d'un dérivé de sennoside suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un milieu inerte un composé de sennoside A, de sennoside B, des mélanges de sennoside A et de sennosi- de B, ou une matière d'origine botanique contenant du sen- noside A et du sennoside B, avec de l'acide tannique ou une amine pharmaceutiquement acceptable et, en ce qui con- cerne le tannate de senna résultant, on fait réagir avec celui-ci dans un milieu inerté une amine pharmaceutique- ment acceptable ou un ion métallique pharmaceutiquement acceptable ou un ion ammonium et on isole les produits de réaction respectifs formés comme résultat de la réaction avec lesdits composés d'acide tannique ou d'une amine pharmaceutiquement acceptable,

   ou comme résultat de la réaction judit tannate de senna résultant avec l'amine pharmaceutiquement acceptable ou l'ion métallique pharma- oeutiquement acceptable, ou l'ion ammonium.

   117. Procédé de préparation de tannate de oenna suivant la revendication 116, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un milieu inerte un composé de sennoside A, de sennoaide B, ou de mélanges de sennoside A et de senno- aide B, ou une matière d'origine botanique contenant du sennoside A et du sennoside B, avec de l'acide tannique et on isole le produit de réaotion tannate de senna formé respectif.

   118, Procédé de préparation de sennosides d'amine suivant la revendication 116, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un milieu inerte, un composé de sennoside A, de sennoside B, de mélanges de sennoside A et de sennoside B, ou une matière d'origine botanique contenant du senno- side A et du sennoside.B, avec une amine pharmaoeutique- ment acceptable et on isole le produit de réaction amine- <Desc/Clms Page number 42> sennoside formé respectif.

   119. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la choline, du carbonate de choline ou du bicar- bonate de ch@oline et en ce que le composé de sennoside formé est du sennoside de choline.

   120. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la bétïne, du carbonate de bétaïne ou du bicarbo- nate de bétalne et le composé formé est du sennoside de bétaïne.

   121. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la morpholine, du carbonate de morpholine ou du .bicarbonate de morpholine, et le composé de sennoside formé est du sennoside de morpholine.

   122. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la méthylgludamine, du carbonate de méthylgluca- mine ou du bicarbonate de méthylglucamine, et le composé de sennoside formé est du sennoside de méthylglucamine.

   123. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de l'éthylamine, du carbonate d'éthylamine ou du bi- carbonate d'éthylamine et le composé de sennoside formé est du sennoside d'éthylamine.

   124. Précédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la diéthylamine, du carbonate de diéthylamine ou du bicarbonate de diéthylamine, et le composé de sennosi- de formé est du sennoside de diéthylamine.

   125. Procédé suivant la revendication 118, carac- <Desc/Clms Page number 43> térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la diéthanolamine, du carbonate de diéthanolamine ou du bicarbonate de diéthanolamine, et le compose de sennoside formé est du sennoside de diéthanolamine.

   126, Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de l'amphétamine, du carbonate d'amphétamine ou du 'bicarbonate d'amphétamine, et le composé de sennoside formé est du sennoside d'amphetamide.

   127. ,Procédé suivant la revendication 118, oarac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement aooeptable est de la promazine, du carbonate de promazine ou du bi- carbonate de promazine, et le composé de sennoside formé est du sennoside de promazin@ 128. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de l'atropine, du carbonate d'atropine ou du bioar- bonate d'atropine, et le composé de sennoside formé est du sennoside d'atropine.

   129. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la morphine, du carbonate de morphine ou du bi- carbonate de morphine, et le composé de sennoside formé est du sennoside de morphine.

   130. Procédé suivant la revendication 118, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la codéine, du carbonate de codéine ou du bicar- bonate de codéine, et le composé de sennoside formé est du sennoside de codéine.

   131. Procédé suivant la revendication 118, oarac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la méthylephedrine, du carbonate de méthylephedri- <Desc/Clms Page number 44> ne ou du bioarbonate de méthylephedrine, et le compose de sennoside forme est du sennoside de méthylephedrine. ; 132. Procédé de préparation de tannate d'amine- sennoside suivant la revendication 116, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un milieu inerte, un composé . de tannate de sennoside A, de tannate de sennoside B, ou de mélanges de tannate de sennoside A et de tannate de sennoside B, avec une quantité stoechiométrique d'une amine pharmaceutiquement acceptable et on isole le tanna- te d'amine-sennoside résultant.

   133. Procédé suivant la revendication 132, oarao- térisé en ce que l'aminé pharmaceutiquement acceptable est de la choline, du carbonate de choline ou du bioar- bonate de choline., et le composé de sennoside formé est du tannate de choline-sennoside, 134. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la méthylgluoamine, du carbonate de méthylglu- camineou du bicarbonate de méthylglucamine, et le composé de sennoside formé est du tannate de gluoamine-sennoside.

   135. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la morpholine, du carbonate de morpholine ou du bicarbonate de morpholine, et le composé de sennoside formé est du tannate de morpholine-sennoside.

   136. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la triéthylamine, du carbonate de triéthylamine ou du bicarbonate de triéthylamine, et le composé de sennoside formé est du tannate de triéthylamine-sennoside.

   137. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable <Desc/Clms Page number 45> est de la tripropanol&mine, du carbonate de tripropanolamine ou du 'bicarbonate de tripropanolamine, et le composé de sennoside formé ',.est du tannate de tripropanolamine-sennoside.

   138. Procédé suivant la revendication 132, caractérisé en ce que l'aminé pharmaoeutiquement acceptable est de l'ephedrine, du carbonate d'ephedrine ou du bicarbonate d'ephedrine, et le composé de sennoside formé est du tannate d'ephedrine-sennoside.

   139. Procédé suivant la revendication 132, oaractérisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de l'atropine, du carbonate d'atropine ou du bicar- bonate d'atropine, et le composé de sennoside formé est EMI45.1 du tannate d' atropine.-sennoside.

   14C. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la chloropromazine, du carbonate de ohloropromazine ou du bicarbonate de chloropromazine, et le composé de sennoside formé est du tannate de chloropromazine-aen- noside.

   141. Procédé suivant la revendication 132, caractérisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la promazine, du carbonate de promazine ou du bicarbonate de promazine, et le composé de sennoside formé EMI45.2 est du tannate de promazine-eennoaide.

   142. Procédé suivant la revendication 132, caractérisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable est de la morphine, du carbonate de morphine ou du bicar- bonate de morphine, et le composé de sennoside formé est du tannate de morphine-sennoside.

   143. Procédé suivant la revendication 132, carac- térisé en ce que l'amine pharmaceutiquement acceptable <Desc/Clms Page number 46> est de la scopalamine, du carbonate de scopalamine ou du bicarbonate de scopalamine, et le composé de sennoside formé est du tannate de scopalamine-sennoside.

   144. Procédé de préparation de tannate de métalSennoside, suivant la revendication 116, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un milieu inerte, un composé de tannate de sennoside A, de tannate de sennoside B ou de mélanges de tannate de sennoside A et de tannate de sennoside B, avec une quantité stoechiométrique d'un ion métallique pharmaceutiquement acceptable et on isole le produit de réaction tannate de métal-sennoside formé.

   145. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce que la source d'ion métallique pharmaoeuti- quement acceptable est de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium ou du bicarbonate de sodium, et le composé de sennoside formé est du tannate de sodium-sennoside, 146. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceuti- quement acceptable est de l'hydroxyde de potassium, du carbonate de potassium ou du bicarbonate de potassium, et le composé de sennoside formé est du tannate de potae- sium-sennoside.

   147. Procédé suivant la revendication 144, carac- térisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceuti- quement acceptable est de l'hydroxyde de lithium, du car- bonate de lithium ou du bicarbonate de lithium, et le composé de sennoside formé est du tannate de lithium-een- noside.

   148. Procédé suivant la revendication 144, carac- térisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceuti- quement acceptable est de l'oxyde de magnésium, de l'hy- droxyde de magnésium, du carbonate de magnésium ou du <Desc/Clms Page number 47> bicarbonate de magnésium, et le composé de sennoside formé est du tannate de magnésium-sennoside.

   149. Procédé suivant la revendication 144, oarac- térisé en ce que la source d'ion métallique pharmaoeuti- quement acceptable est de l'oxyde de calcium, de l'hydroxyde de calcium, du carbonate de calcium ou du bicarbonate de calcium, et le composé de sennoside formé est du tannate de calcium-sennoside.

   150. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceutiquement acceptable est de l'oxyde de fer, de l'hydroxyde de fer, du carbonate de fer ou du bicarbonate de fer, et le composé de cennoside formé est du tannate de fersennoside.

   151. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce que la source d'ion métallique pharmaoeutiquement acceptable est de l'oxyde d'luminium, de l' hydroxyde d'aluminium, du carbonate d'aluminium ou du bicarbonate d'aluminium, et le composé de sennoside formé est du tannate d'aluminium-aennoside.

   152. Procédé suivant la revendication 144, oarao- térisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceutiquement acceptable est de l'oxyde de zinc, de l'hydroxyde de zinc, du carbonate de zinc ou du bicarbonate de zinc, et le composé de sennoside formé est du tannate de zinc-sennoside.

   153. Procédé suivant la revendication 144, carac- térisé en ce que la source d'ion métallique pharmaceu- tiquement acceptable est de l'ammoniac, de l'hydroxyde d'ammonium, du carbonate d'ammonium ou du bicarbonate d' ammonium, et le composé de sennoside formé est du tanna- te d'ammonium-sennoside. <Desc/Clms Page number 48>

   154. Procédé de préparation de sennoside A, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant inerte, 3. à 5 parties d'un premier composé d'une amine soluble, d' un acide soluble ou d'un alcali soluble, aveo une partie d'un second composé de tannate de sennoside A, de tannate d'amine-sennoside, de tannate de métal-sennoside, ou de tannate d'ammonium-sennoside et on isole le sennoside A formé.

   155. * Procédé suivant la revendication 154, caractérisé en ce que 3 à 5 parties de l'amine soluble est de la choline, de la morpholine, de la méthylamine, de la propylamine, de la dipropylamine, de la dibutylamine, de . la diéthanolamine ou de la triéthanolamine.

   156. Procédé suivant la revendication 154, caractérisé en ce que 3 à 5 partie de l'acide soluble est de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide nitrique, de l'acide tannique, de l'acide benzoïque, de l'aoide succinique, de l'acide citrique ou de l'acide tartrique.

   157. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce que 3 à 5 parties de l'alcali soluble est de l'hydroxyde de sodium, du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, de l'hydroxyde de potassium, du carbonate de potassium, du bicarbonate de potassium, de 1' hydroxyde de lithium, du carbonate de lithium, du bicar- , bonate de lithium, de l'oxyde de magnésium, de l'hydroxyde de magnésium, du carbonate de magnésium, du bicarbonate de magnésium, de l'oxyde de calcium, de l'hydro- xyde de calcium, du carbonate de calcium, du bicarbonate de calcium, de l'oxyde de fer, de l'hydroxyde de fer, du carbonate de fer, du bicarbonate de fer, de l'oxyde d' aluminium, de l'hydroxyde d'aluminium, du carbonate d' <Desc/Clms Page number 49> EMI49.1 iaii". $J..f:f, . ,,7\' 9;:1df(de::

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   "gle f ers-,ede bicarbonate fer, d ' o9$àe . à Î alummiùm, ;.;."ù;' t.};j)b.1drô:iyde,' d'al:wninium ,, de. éarbonate' d,t alum:Ln:f.:wn;\de 'b: l[b(il?ùàrbo .<fie .à.' àiwdnium," d "oxyào ds ziùo j , 'hydroµµÀe. 'de,?i.

   #]µ(Ù;-.;..Éi±j,j.-, de=- 'oarb onote - de ilnet de bicarbonate de ìào ;.' d t.µ]?À% if}on1.t:,dthydroJt.lde,'" d',onium;,e"oarbO.te, d:t et.b1c>:rbcnatd' ""'Qn1'..ùîid{i,.o;; jfµ.jiJ'tcii%.¯,inerte"; . avec une pa:rtie .dfun ,COD;lpoElé'oho1si;dans'1 "1L"C)upe':CÓ'nslstant entannted' 8ennos1dè't ta=a'te, '::,,!...e!1noside, ,4e'te.nne.t.,de métal-se= '1 6, d "'annà-;e,'e.mxnoniuxn..8ennos1de' on'isole le s enùoéi.de 3 .

   --164 - 164.. Composition p;Jiarmaceut:f.queOOMPrenant,ui1.:',: /l$1$]1+4h$oule --pàY:1nacèl1t:LqUe::et'uu9ompo6', d::at(d.e :" ë!n ;f#o81de":1, .de ' taunste: desennÓè:l.de B, ,'²dei' 8e%moid.e d'ami ' tan"ate d' amue."sennoside de - tanne.tede'J11étal..+' ",,,:ii,Odè de tannate ,ammonium-sennoside' -u, n 0 .0ompoo J1;,';d:',origiebotauiqUe oontenant du tannate de eenno4'[. <Desc/Clms Page number 51> side A, du tannate de sennoside B, du sennoside d'amine, du tannate d'amine-sennoside, du tannate de métal-sennoside, du tannate d'ammonium-sennoside ou des mélanges de ceux-ci.

   165. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164, caractérisée en ce que la composition comprend 2 à 75 mg d'équivalent sennoside de ce composé.

   166. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de choline.

   167. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée @en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de bétaine, 168. Composition pha@@aceutique suivant la reven- dication 164, caractérisée .en ce que le sennoside d' amine est du sennoside de morpholine.

   169. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de glucamine.

   170. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside d'amphetamine.

   171. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside d'atropine.

   172. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside d'ephedrine.

   173. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de méthylephedrine.

   174. Composition pharmaceutique suivant la reven- <Desc/Clms Page number 52> dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de morphine.

   175. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de codéine.

   176. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside de scopalamine.

   177. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164, caractérisée en ce que le sennoside d'amine est du sennoside d'hyoscyamine.

   178. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165,caractérisée en ce que le tannate d'amine-sennoside est du tannate de choline-sennoside, 179. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate d'amine-sennoside est du tannate de bétaïne-sennoside.

   180. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164, caractérisée en ce que le tannate d'amine- sennoside est du tannate de morpholine-sennoside.

   181. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate d' amine-sennoside est du tannate d'atropine-sennoside.

   182. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate d' amine-sennoside est du tannate d'ephedrine-sennoside.

   183. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate d' amine-sennoside est du tannate d'amphetamine-sennoside.

   184. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate d' amine-sennoside est du tannate de morphine-sennoside. <Desc/Clms Page number 53>

   185. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165,caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de sodium-sennoside.

   186. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate EMI53.1 de métal-eennoside est du tannate de potaoaïum-oe=oaidet 187. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de magnésium-senno- aide.

   188. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de lithium-sennoside, 189. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de oalcium-sennoside.

   190. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165, caractérisée en ce que le tannate EMI53.2 de méta1-sennoslùe est du tannate dtaluminium-sennofiide, 191. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165,caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de fer-sennoside.

   192. Composition pharmaceutique suivant la revendication 164 ou 165,caractérisée en ce que le tannate de métal-sennoside est du tannate de zinc-sennoside, 193. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du tannate de Senna A.

   194. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du tannate de Senna B.

   195.. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du <Desc/Clms Page number 54> sennoside de n-méthylephedrine.

   196. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du EMI54.1 tannate de glucamïne-sennosides 197. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du EMI54.2 tannate de codéine-sennooide.

   198. Composition pharmaceutique suivant la revendication 165, caractérisée en ce que le composé est du EMI54.3 tannate de m-méthylephedr.ne-sennos3de.

   199. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 165, caractérisée en ce que le composé est du tannate de codéine-sennoside. ' 200, Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 165, caractérisée en ce que le composé est du tannate d'ammonium-sennoside.

   201. Composition pharmaceutique suivant les reven- dications 164 à 200, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est une préparation solide pour l'adminis- tration orale.

   202: Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 201, caractérisée en ce que la préparation soli- de est une tablette/une capsule, une poudre ou un granu- le.

   203. Composition pharmaceutique suivant les reven- dications 164 à 200, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est un suppositoire.

   204. Composition pharmaceutique suivant les reven- dications 164 à 200, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique est un solvant inerte associé à des agents d'aromatisation, de conservation, de coloration et/ou d' édulcoration. <Desc/Clms Page number 55>

   205. Composition pharmaceutique suivant la revendication 204, caractérisée en ce que le solvant est de l' eau, un sirop, une teinture ou un élixir.

   206. Composé substantiellement comme décrit.

   207. Procédé de préparation d'un dérivé de senno- side, substantiellement comme décrit.

   208. Composition pharmaceutique, substantiellement comme décrit.