NO146979B

NO146979B - Innretning til herding av ekstruderte legemer.

Info

Publication number: NO146979B
Application number: NO762720A
Authority: NO
Inventors: Anton Heggenstaller
Original assignee: Anton Heggenstaller
Priority date: 1975-08-12
Filing date: 1976-08-05
Publication date: 1982-10-04
Also published as: NL175393C; NL7608056A; IT1064743B; NO762720L; FI68781C; DE2535989C3; LU75577A1; JPS5223180A; CH605099A5; DE2535989A1; DE2535989B2; ES450625A1; JPS5757270B2; NL175393B; IL50236A; BE844888A; ATA559576A; NO146979C; IL50236A0; AT356365B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye sennosidderivater med terapeutisk virkning særlig avførende virkning, og med øket oppløselighet i vann.

Foreliggende oppfinnelse angår en

fremgangsmåte til fremstilling av nye

sennosidderivater. Produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er terapeutisk aktive og er særlig egnet som av-føringsmidler og til anvendelse i sådanne.

Cassia acutifolia (Alexandria sennae)

og Cassia angustifolia (Tinnevelly sennae)

er fra gammel tid anvendt som avførings-midler, men tiltross herfor er det først

nylig fastslått (se U.S. patent 2 350 295)

bestemte anthrachinoide glucosider som

årsak til deres virkning. Utarbeidelsen av

en kjemisk undersøkelsesmetode for sennosidene (se Journal of Pharmacy and Phar-macology, 1950, bind 2, sider 807—813)

førte til en forbedret standardisering av

planteekstraktene så at disse kunne anvendes i terapien på basis av en kvanti-tativ bestemmelse av deres innhold av

aktive sennosider med derav følgende nøy-aktige dosering.

Man antar at de hovedsakelig laksa-tive sennastofer er to glucosider som betegnes som Sennosid A og Sennosid B.

Begge disse glucosider har samme empiriske formel, nemlig C, (H3R0.;n, de skiller seg

imidlertid fra hverandre i arten av binding

av glycosen med aglukonbestanddelen i

vedkommende molekyl. Sennosidenes aglu-kon inneholder en carboxylgruppe og kan

ansees som derivat av rhein.

I sennaplantene har man også funnet

andre stoffer som imidlertid ikke spiller

noen rolle for den avførende virkning. Som

sådanne stoffer har man f. eks. isolert sennacrol, sennahemnetic, kamferolje C,-Hi;0.,(OH)4 og dettes glucosid, kamferin samt en liten mengde av en spesiell olje. De ekstrakter som er fremstillet av egnede arter av sennafamilien kan inneholde forskjellige mengder av sennasid A og B, imidlertid resulterer dette vekslende forhold mellom de to sennosidarter i senna-eks-traktene eller i selve sennosid-preparatene ikke i noen forskjell som er bemerkelses-verdig i biologisk henseende, da begge glucosider synes å forholde seg likeverdig i tykktarmen. Som resultat av den enzyma-tiske fordøyelse ved den der tilstedeværende bakterielle flora, særlig E. Coli, avspaltes glucosedelen i tykktarmen. De aglucoler som dannes ved denne spaltning av Sennosid A henholdsvis Sennosid B er identiske. Dette aglucol utøver sin fysiologiske virkning på tykktarmen.

Den kjemiske struktur av sennosider A og B er kjent. De har en molekylvekt på 862,72 og deres empiriske formel er Sennosid A er sammensatt av det høyredreiende aglucol Sennidin A, og D-glucose, mens sennosid B er sammensatt av det intermolekylært kompenserte Mesosennidin B og D-glucose. Sennosid A krystalliserer i form av rektangulære gule flater, det spaltes ved temperaturer fra 200 til 240°C. Det er uoppløselig i vann, benzen, ether og kloroform. Sennosid B krystalliserer i form av lysegule prismer, det spaltes ved 180—186°C, dets oppløselighet er av samme art som for sennosid A, imidlertid er sennosid B noe lettere oppløselig, det oppløses nemlig noe i varmt vann. Begge sennosider A og B kan bestemmes ved kjemiske og biologiske metoder som selv i nærvær av andre stoffer som f. eks. de i det foregående nevnte bestanddeler av sennaektsrakter, er i høy grad nøyaktige.

Skjønt sennosidenes sterke avførende terapeutiske virkning er alminnelig kjent, er de beheftet med visse ulemper som er forbundet med deres kjemiske og fysikalske egenskaper og som begrenser området for sennosidenes anvendbarhet. Således er f. eks. sennosidene uoppløselige i vandige væsker så at det er praktisk talt umulig å fremstille stabile vandige preparater med egnede konsentrasjoner av aktive stoffer. Dessuten undergår bestanddelene med av-førende virkning allerede efter korte tids-rom en vesentlig avbygning ved innvirk-ning av vann, og denne gjør seg merkbar ved en avtagen av aktiviteten. Denne byd-rolytiske avbygning av de terapeutisk virksomme bestanddeler viser seg altså i en betydelig endring av den fysiologiske effekt. For å unngå denne hydrolytiske avbygning har man derfor anvendt preparater som enten er fremstillet av det isolerte aktive glucosid eller av planteekstraktet, hovedsakelig i fast tilstand, f. eks. som tabletter, granulater eller kapsler. Som flytende preparater er der også anbefalt opp-løsninger med et høyt innhold av alkohol, imidlertid betegnes disse som ustabile. Videre er de fremgangsmåter som er rettet på fremstilling av tørre preparater for å oppnå stabile farmasøytiske produkter, vanskelige og besværlige å utføre, samt kre-ver en kostbar spesialteknikk.

Ved foreliggende oppfinnelse skaffes der en fremgangsmåte som avhjelper de ovenfor nevnte ulemper og fører til nye, stabile sennosidforbindelser med forhøyet oppløselighet i vann.

Det karakteristiske hovedtrekk ved oppfinnelsen er at sennosid A, sennosid B, blandinger av sennosid A og sennosid B eller et materiale av botanisk opprinnelse som inneholder sennosid A og sennosid B omsettes i et inert medium med en farmakologisk virksom cyclisk eller heterocyclisk aminbase eller med en mono-, di- eller tri-alkylaminbase eller med en alkanolaminbase i hvilken alkylkjeden har fra 1 til 4 carbonatomer, eller med et salt av nevnte aminbase, hvorpå de erholdte reaksjonsprodukter isoleres.

De herved erholdte nye forbindelser har en betydelig avførende virkning som kan påvises ved biologiske forsøk. Dessuten egner disse forbindelser seg til fremstilling av farmasøytiske preparater som kan anvendes i bestemte doser og som ved den terapeutiske anvendelse ikke er beheftet med ulempene ved de tidligere kjente aktive stoffer.

Som amin kan der i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes f. eks. betain, cholin, morfolin, methylglucamm, mono-, di- eller trialkylaminer hvis alkylkjede har fra 1 til 4 carbonatomer og et mono-, di-eller trialkanolamin hvis alkylkjede likeledes har fra 1 til 4 carbonatomer, med et sennosid som kan foreligge i form av en blanding av f. eks. sennosider A og B, eller i isolert tilstand, f. eks. som sennosid A eller sennosid B eller med et sennosidholdig planteekstrakt.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det særlig fordelaktig å anvende visse farmakologisk virksomme aminer som amin-reaksjonskomponent. Denne spesielle gruppe av aminer har i sin alminnelighet en skadelig egenskap at de under deres terapeutiske anvendelse frembringer forstoppelse som ikke bare hindrer den til-strebede terapeutiske effekt eller begrenser denne, men også utsetter pasientene for spesielle risikomomenter. Således har det f. eks. vist seg at stoffer som frembringer forstoppelse kan være en alvorlig fare for cardiovasculære pasienter, da anvendelsen av slike stoffer øker den anstrengelse som er forbundet med stolgangen. Overdrevne anstrengelser som er forbundet med stolgangen er allerede beskrevet som utløsende faktor for en rekke alvorlige cardiovalscu-lære anfall som i enkelte tilfelle har ført til døden. En særlig fordel med de nye sennosidaminforbindelser i hvilke amin-bestanddelen består av en forbindelse som hemmer den peristatiske virksomhet ligger i minskning eller eliminering av nevnte skadelige bivirkning. Aminer som f. eks. promazin, klorpromazin, amfetamin, efedrin, n-methylefedrin, atropin, hyoscyamin, scopolamin, morfin, meperidin, methadon, levorfan, codein, dromoran og n-allylnor-morfin, kan omsettes med sennosider under dannelse av de tilsvarende aminosennosider som ikke er beheftet, med den ulempe at de ved anvendelsen hemmer de peristatiske bevegelser (hva de som utgangsmateriale anvendte aminer gjør).

Reaksjonen utføres i et inert medium, f. eks. i oppløsninger i blandinger av alkohol og vann, i aceton, kloroform eller dioxan. Ved utførelsen av denne reaksjon oppløses eller dispergeres sennosidmate-rialet i 5 volumdeler oppløsningsmiddel, og den erholdte oppløsning eller dispersjon tilsettes sitt eget volum av en oppløsning av den beregnede mengde av det amin som skal anvendes. Den herved erholdte blanding omrøres og oppvarmes til 50°C, hvorpå oppløsningsmidlet fordamper inntil blandingens volum blir ca. en tredjedel av dens opprinnelige volum. Derpå filtreres blandingen og inndampes til tørrhet. Residuet tørres og oppløses i en liten mengde alkohol, hvorpå der utfelles med ether, bunnfallet frafiltreres og tørres. Det tørre pulver består av aminosennosidet som er et stabilt lysebrunt pulver, oppløselig i vann, methanol, ethanol og aceton, men uoppløselig i ether.

De således erholdte forbindelser er stabile under vanlige lagringsbetingelser. De har karakteristiske smeltepunkt og spektra i det infrarøde og ultrafiolette område. Disse aminosennosider har en sterk fysiologisk virkning. De kan anvendes til fremstilling av preparater i farmasøytisk anvendbare doser, til anvendelse i terapien.

Den fremgangsmåte som foretrekkes til fremstilling av cholin-sennosid består i omsetning av cholinbicarbonat med sennosidene i ekvimolekylære forhold og i et inert medium som f. eks. vann eller alkohol. De herved erholdte forbindelser er lyse-brune pulvere som er oppløselige i vann, methanol, ethanol, glycerin, sorbitol, men uoppløselige i ether. Cholinsennosidet smelter ved 144—146,5°C og har et karakteristisk spektrum i det infrarøde og ultrafiolette område. Ved biologisk undersøkelse viser det seg at cholinsennosidene har en sterk avførende virkning.

I samme fremgangsmåte kan der anvendes andre aminer enn de ovenfor nevnte, i ekvivalente, ekvimolekylære mengder, hvorved man får de på tilsvarende måte substituerte aminosennosider.

Ved anvendelse av produktene fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i terapien kan disse for peroral anvendelse opparbeides til faste preparater som f. eks. tabletter, kapsler, granulater, pulvere eller til flytende preparater som f. eks. siruper, tinkturer, miksturer, suspensjoner eller oppløsninger. For rektal anvendelse kan de opparbeides til stikkpiller eller til væsker for klyster. Til parenteral anvendelse er vandige oppløsninger for injeksjoner egnet. Uansett preparatenes form og den måte de tilføres på, observeres en likeartet biologisk virkning.

Den daglige dose for disse nye sennosidderivater ligger mellom 2 og 75 mg av forbindelsene, beregnet på dens sennosid-innhold. Disse mengder kan anvendes i en enkelt dose eller i flere doser. Den nøy-aktige dose pr. døgn er avhengig av pasien-tenes spesielle behov og graden av den ønskede farmakologiske effekt. Således for-langes der f. eks. for utrensning før radio-logi større doser enn den som skal tjene til å motvirke den forstoppende virkning av et stoff som f. eks. jern. Videre anvender man ved kroniske resistende forstoppelser høyere doser enn til korrigering av en forbigående forstoppelse. Dessuten må yngre mennesker og barn gis andre mengder enn voksne.

Ved anvendelse av de nye sennosidderivater får man resultatet i løpet av 6 til 10 timer ved oral anvendelse, og ved rektal tilførsel i løpet av fra 15 minutter til 1 time efter tilførselen. De tilpasnings-muligheter som skaffes ved det store område for de mulige doser av de nye forbindelser og de forskjellige preparater de kan opparbeides til, gjør det mulig for legen å behandle de patologiske tilstander som opptrer i forskjellig form på en måte som tilsvarer ethvert enkelt tilfelle. Dette lot seg hittil ikke utføre, og har i lang tid vært ønsket.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En oppløsning av 43 mg sennosid A og B i 20 ml 70 pst.'s alkohol tilsettes en opp-løsning av 16,5 mg cholinbicarbonat i 10 ml 70 pst.'s ethanol. Det finner øyeblikkelig sted en utvikling av carbondioxyd. Oppløs-ningen oppvarmes derefter y2 time, idet man unngår at temperaturen stiger over 40°C, hvorpå den inndampes til tørrhet. Det tørre residuum oppløses i 50 ml destil-lert vann, og oppløsningen ekstraheres to ganger med ether. Derefter tilsettes den vandige oppløsning 2 volumdeler aceton og 1 volumdel ether og hensettes til krystallisasjon ved lav temperatur. Man får cholin-sennosid som et lysebrunt krystallinsk pulver med smeltepunkt 144—146,5°C. De verdier man får ved elementaranalyse av cholinsennosidet stemmer godt overens med de teoretiske verdier for C-,,H,uOl)2N„

(med molekylvekt 1069,1), nemlig: Teoretisk: C 58,42 pst., H 6,03 pst., N 2,62 pst. Funnet: C 55,51 pst., H 6,47 pst., N 2,75 pst.

Dette stoff er meget godt oppløselig i vann, methanol og ethanol, men uoppløse-lig i aceton, kloroform og petrolether. Forbindelsen har et karakteristisk spektrum i det infrarøde og ultrafiolette område. Ved dyreforsøk under anvendelse av mus viser cholinsennosidet en meget sterk biologisk virkning. Forbindelsen er stabil ved lagring og kan anvendes til fremstilling av far-masøytiske preparater.

Eksempel 2.

1 kg tørret, finmalt sennaplantemate-riale, f. eks. fra Cassia acutifolia eller Cassia tinnevelly, avfettes med 10 liter lett-bensin. Det avfettede materiale tørres og ekstraheres med 50 liter 70 pst.'s vandig methanol som inneholder 20 g cholin. Ekstraktet inndampes under forminsket trykk til et volum på 100 ml og tilsettes 20 ml benzen. Blandingen bringes ved destillasjon på halvparten av sitt volum for å fjerne tilstedeværende vann. Den praktisk talt vannfrie oppløsning i methanol tilsettes 4 volumdeler aceton, hvorpå man lar det hele henstå til krystallisasjon. Man får krystaller av cholinsennosid med smeltepunkt 144—146,5°C Disse er oppløselige i methanol, ethanol og vann, men uoppløse-lige i petrolether og aceton.

Eksempel 3.

1 kg tørrede, finmalte belger av sennaplanter ekstraheres med 25 liter av en blanding av like deler dioxan og morfolin. Oppløsningsmidlet fordampes derpå under forminsket trykk, og residuet oppløses i en mengde vannfri methanol som nettopp er tilstrekkelig til å oppløse dette. Den erholdte oppløsning tilsettes sitt eget volum aceton, og den herved erholdte blanding hensettes til krystallisasjon. De krystaller man herved får viser seg å bestå av mor-folinsennosid. De er oppløselige i vann og alkohol, men uoppløselige i petrolether og kloroform.

Eksempel 4.

5 kg tørret, finmalt bladmateriale fra sennaplanter, f. eks. fra Cassia acutifolia og Cassia Tinnevelly, ekstraheres med 100 liter av en vandig oppløsning inneholdende 0,1 pst.'s cholinbicarbonat. Ekstraktet inndampes til tørrhet under forminsket trykk, hvorved man unngår at temperaturen stiger over 40°C. Det faste residuum blandes i varm tilstand med 2 volumdeler aceton,

hvorpå der filtreres. Filtratet inndampes til tørrhet, og det erholdte residuum består av cholinsennoid med smeltepunkt 144— 146,5°C.

Eksempel 5.

En oppløsning av 86,3 mg sennosid A og B i 100 ml 70 pst.'s methanol tilsettes en oppløsning av 47 mg morfin i 25 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes l/ 2 time, idet man unngår at temperaturen stiger over 50°C, hvorpå oppløsningsmidlet fordampes. Residuet tørres og omkrystalliseres fra en blanding av ether og methanol. De herved erholdte krystaller viser seg å bestå av morfin-sennosid. Denne forbindelse er stabil og har en god biologisk aktivitet uten bivirkninger som frembringer forstoppelse. Forbindelsen viser i sitt spektrum i det ultrafiolette område et maksimum ved 285 j.i og et minimum ved 260 \ i.

Eksempel 6.

En oppløsning av 43 mg sennosid A og B i 10 ml aceton tilsettes en oppløsning av 57 mg atropin i 10 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes y2 time ved en temperatur som ikke overstiger 40°C, hvorpå den inndampes. Det erholdte tørre residuum består av atropinsennosid som er oppløselig i methanol, men uoppløselig i kloroform.

Eksempel 7.

En oppløsning av 863 mg sennosid A og B i 10 ml aceton tilsettes en oppløsning av 33 mg efedrin i 10 ml aceton. Den erholdte blanding oppvarmes i y2 time til temperaturer som ikke overstiger 40°C, hvorpå opp-løsningsmidlet fjernes. Det erholdte residuum består av efedrinsennosid.

Eksempel 8.

Når man i stedet for det i eksempel 1 anvendte cholinbicarbonat bruker ekvimolekylære mengder av de i det følgende an-gitte aminer, amincarbonater og -bicarbo-nater, får man de likeledes i følgende tabell oppførte aminsennosider:

Sennosid-reaksjonskomponenten i disse reaksjoner kan f. eks. være en blanding av sennosider A og B, sennosid A eller sennosid B eller en tørret sennosidholdig finmalt plante, et passende planteekstrakt som inneholder sennosider eller tørrede og finmalte deler av sennaplanter, som f. eks. frø, belger eller blad. De øvrige trinn i fremgangsmåten er de samme som angitt i eksempel 1 for enkelte sennosider og i eksempel 2, 3 og 4 for anvendelse av plante-ekstrakter.

I det følgende angis utseende og egenskaper for en del av de forbindelser som er oppført i ovenstående tabell: Monomethylamin- sennosid: Hvite til gule nåleformede krystaller som er ganske lite hygroskopiske og smelter ved 287— 291°C (under spaltning). Molekylvekt 894,72.

Innholdet av carbon og hydrogen er følgende: Teoretisk: C 57,84 pst., H 4,81 pst. Funnet: C 56,9 pst., H 5,8 pst.

Forbindelsen er oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Monoethylamin- sennosid: Gulaktige, risledyktige nåleformede krystaller som smelter ved 263—265°C (under spaltning). Molekylvekt 952,7. Elementaranalyse gir bruttoformelen C(4Hir)0=,n<N>2.

Innhold av carbon og hydrogen er føl-gende: Teoretisk: C 59,82 pst., H 4,72 pst. Funnet: C 60,13 pst., H 4,61 pst.

Monopropylamin- sennosid: Gulaktig, risledyktig amorft pulver som smelter ved 268—271 °C (under spaltning). Molekylvekt 980,72. Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Monoisopropylamin- sennosid: Gulaktig pulver som smelter ved 251—255°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Mono- n- butylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved

291—294°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Dimethylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) krystallinsk pulver som smelter ved 217—228°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uopp-løselig i ether og benzen.

Diethylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan), risledyktig pulver som smelter ved 247—251°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uopp-løselig i ether og benzen.

Di- isobutylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 222—226°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Tripropylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 191—197°C (under spaltning). Tungt opp-løselig i vann, oppløselig i ethanol og aceton, uoppløselig i benzen og ether.

Tri- isobutylamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 207—211°C (under spaltning). Oppløselig i vann, aceton og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Diethanolamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 274—281°C (under spaltning). Lett oppløse-lig i vann og ethanol, uoppløselig i ether og benzen.

Triethanolamin- sennosid: Gulaktig til lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 293—306°C (under spaltning). Lett opp-løselig i vann og ethanol, uoppløselig i benzen og ether.

Efedrin- sennosid: Lysebrunt (tan) pulver som smelter ved 271—274°C (under spaltning). Uoppløselig i vann, oppløselig i ethanol.

Atropin- sennosid: Lysebrunt (tan) pulver som spaltes ved temperaturer over

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i ethanol.

Hyosciamin- sennosid: Lysebrunt (tan)

pulver som spaltes ved temperaturer over

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i

ethanol.

Scopolamin- sennosid: Lysebrunt (tan)

pulver som spaltes ved temperaturer over

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i

ethanol.

Pr omazin- sennosid: Lysebrunt (tan)

pulver som spaltes ved temperaturer over

300°C. Uoppløselig i vann, oppløselig i

ethanol.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme, stabile sennosid-

derivater med øket oppløselighet i vann, karakterisert ved at sennosid A, sennosid B, blandinger av sennosid A og sennosid B eller et materiale av botanisk opprinnelse som inneholder sennosid A og sennosid B omsettes i et inert medium med en farmakologisk virksom cyclisk eller heterocyclisk aminbase eller med en mono-, di- eller tri-alkylaminbase eller med en alkanolaminbase i hvilken alkylkjeden har fra 1 til 4 carbonatomer, eller med et salt av nevnte aminbase, hvorpå de erholdte reaksjonsprodukter isoleres.