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Compositions antipaludique,%.
La présente invention concerne des compositions thérapeu- tiques à durée d'action prolongée intéressantes pour le traitement de la malaria et un procédé pour les préparer.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions antipaludiques à durée d'action prolongée qui comprennent une sulfonylaniline en combinaison avec un ou plusieurs sels de triazines ou de pyrimidines, comme décrit en détail dans la suite, et un procédé de préparation de ces compositions antipalu- diques.
La présente invention a pour buts de procurer des compositions pour le traitement de la malaria qui soient .actives tant contre des souches normales de parasites du paludisme que contre des parasites du paludisme qui sont devenus
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résistants ou moins susceptibles aux médicaments utilisés en clini- que comme le proguanll, le chlorproguanil, la pyriméthamine, la chloroquine, l'hydroxychloroquine, l'amodiaquine et la p,p'-sulfonyl- dianiline; des compositions pour le traitement de la malaria qui comprennent des constituants agissant par synergie dans une large gamme de doses et de combinaisons;
des compositions pour le traitement de la malaria qui comprennent des constituants ralentissant dans une grande mesure l'apparition de la résistance des parasites du paludisme aux médi- caments.
Les compositions pour le traitement de la malaria dont la durée d'action soit particulièrement longue, qui soient non irritan- tes à l'injection et relativement peu toxiques; un procédé de préparation des compositions de l'invention.
Suivant la présente invention, ces buts et d'Autres sont atteints en préparant et en utilisant des compositions pharmaceuti- ques qui comprennent une sulfonylaniline acylée de formule
EMI2.1
où A est un groupe acyle contenant 2 à 12 atomes de carbone inclu- sivement, B est un groupe amino, acétamido ou nitro, et C est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, en combinaison avec un ou plusieurs sels de triazines ou de pyrimidines, comme décrit ci- -après.
Plus particulièrement, les sels de triazines utilisés dans les compositions de l'invention sont des sels de 4,6-diamino- 1,2-dihydro-2-alkyl-(inférieur)-1-aryl-s-triazines de formule
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EMI3.1
où R est un atome de chlore ou d'iode, ou un radical méthyle ou benzyloxy, R1 es un radical alkyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; avec un acide de formule
EMI3.2
EMI3.3
où Y est une liaison directe ou un groupe méthylène, benzylidène ou thio et X est un atome d'hydrogène ou de brome.
Les sels de pyrimidines utilisés dans les compositions de
EMI3.4
l'invention sont des sels de la 2,4-diamino-5-(g-chloxophênyl-6 - thylpyrimidine avec un acide de formule
EMI3.5
où X et Y ont la signification qui leur a été donnée précédemment,
EMI3.6
l'acide t,.' -bi s (1-hydro-2-naphtoxque) , l'acide 2,6-dihydroxy- isonicotinique, la fluorescéine ou l'acide 2-hydroy-11-H-benro- $%caxbazole-3-carboxyl3que.
Les compositions de la présente invention sont préparées en mélangeant une sulfonylaniline acylée définie plus haut avec un
EMI3.7
ou plusieurs sels de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2-,a7,ky1 (intérieur) -1aryl-1-triazines, ou un ou plusieurs sels de 2,/-di,amino-1-(- chlorophényl)-6-éthylpyrimidine, comme défini ci-dessus.
Les
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doses unitaires pour injection sous-cutanée ou intramusculaire con- viennent particulièrement. A cet effet, le médicament peut être incorporé à des diluants pharmaceutiquement acceptables. Les véhi- cules aqueux ou lipidique sont également appropriés. Des véhicules lipidiques convenables sont, par exemple, les huiles végétales, cosse l'huile de ricin, l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'hui- le de sésame, l'huile d'olive, l'huile d'Amande obtenue par expres- sion etc., seules ou en mélange.avec du benzoate de benzyle et des composés apparentés ou avec des agents épaississants connus comme le monostéarate d'aluminium.
Des adjuvants appropriés qui peuvent être incorporés aux véhicules aqueux sont, par exemple, la poly- vinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne, le chlorure de benzéthonium, le poly- éthylèneglycol, le chlorure de sodium et d'autres adjuvants connus.
Les compositions peuvent être conditionnées en ampoules ou en fla- cons de taille variable contenant une ou plusieurs doses ou en seringues à jeter après usage, ou administrées à l'aide d'instru- ments comme le "Scherrer Multidose Hypospray Jet Injecter".
Les proportions relatives du dérivé acylé de la sulfonyl-
EMI4.1
anilide et des sels de l,6-d,amino-1.,2-dihydro-2-a31 (inférieur) 1-aryl-¯s-triazines ou des sels de 2,4.-diamino-l-(±-chlorophényl)-6- éthylpyrimidine dans les compositions peuvent varier entre des limi- tes étendues, mais en général les limites supérieures de concentra- tions des médicaments sont celles qui donnent un mélange injectable à la seringue, tandis que les limites inférieures sont déterminées par les quantités minima des médicaments qui assurent une protection contre la malaria pendant au moins plusieurs mois. En pratique, les médicaments sont présents de préférence à une concentration de 5% à
EMI4.2
zou (en poids/volume).
Le rapport de la sulfonylanilino.acylée à la base du sel de 4.6-diamino-le2-dihydro-.,alkyl (inférieur) -1- ,aryl-1-triazine ou du sel de 2,4-dismino-1- (g-chlorophénylj-6- 6thylpyrim.dine est compris, en général, entre 1 10 et 10 : 1., malt un rapport voisin de 1 :1 est préféré.
Suivant l'invention, les compositions sont administrées
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sous forme de doses unitaires pour le traitement et la prophylaxie de la malaria. Les compositions sont administrées normal sent par voie sous-cutanée ou intramusculaire, en doses convenant aux besoins et à la tolérance de chaque patient.
Les doses des sels de
EMI5.1
,6-diamino-.,2-dihydxb-alkyl (inférieur) -lry1-3-triesinet et des sels de 2,4-diamino-5-(-chlorophényl)-6-éthylpyriaidine sont avantageusement exprimées en équivalent de base libre, tandis que les doses des sulfonylanilines acylées sont exprimées sur la base du produit lui-même. La composition est administrée le plus souvent sous forme d'une dose unique d'environ 25 mg à 2000 mg ou bien de 2,5 mg/kg à 20 ng/kg, quatre, deux ou une fois par an, ces poids représentant le poids total des constituants actifs, le sel de tria- zine ou de pyrimidine étant calculé en équivalent de base libre.
Entre les limites indiquées, la dose est choisie suivant la taille et l'âge du patient et suivant sa réaction. Par exemple, dans le cas d'un enfant, la dose appropriée est généralement voisine de la limite inférieure indiquée, tandis que dans le cas d'un adulte ne présentant pas d'effet secondaire, la dose appropriée sera générale- ment voisine de la limite supérieure indiquée.
Les sels de triazines et de pyrimidines utilisés pour les compositions de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un sel soluble de triazine ou de pyrimidine comme le chlorhydrate, avec un sel soluble d'un des acides cités, par exemple de sodium.
EMI5.2
Les sulfonylan1lines.acylées utilisées dans les compo- sitions de la présente invention peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule
EMI5.3
avec un halogénure d'acyle approprié dans la pyridine, ou Avec un anhydride d'acide dans l'acide acétique; ou encore en réduisant un composé de formule
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EMI6.1
où A, B et C ont les significations qui leur ont été données précé- demment.
Les compositions de l'invention sont intéressantes pour le traitement et la prophylaxie de la malaria pour qu'elles ont une durée d'action prolongée, une activité chimiothérapeutique étonnam- ment élevée, entraînent moins l'apparition de souches résistantes, et sont bien tolérées.
La malaria est une maladie d'une grande importance médica le et économique dans de nombreuses contrées en particulier sous les climats tropicaux et subtropicaux. Le grand nombre et la variété des agents thérapeutiques utilisés et proposés pour le traitement de la malaria trahissent les difficultés de mise au point de moyens satisfaisants pour traiter et combattre cette maladie. Malgré l'éradication de la maladie et son atténuation importante dans cer- taines régions, le paludisme affecte encore annuellement 200 mil- lions d'indivisus et entraîne la mort de 1 million d'entre eux.
L'interruption de la transmission et l'élimination de la malaria à l'aide de médicaments antipaludiques dépendent principalement du maintien d'une concentration schizontocide efficace du médicament dans le sang de chaque individu dans l'aire de dispersion de la maladie. La solution de ce problème est entravée par deux condi- tions majeures.
Primo, compte tenu des difficultés d'un traitement de masse dans de nombreuses parties du monde, il est nécessaire de pouvoir disposer d'un schizontocide et d'un sporontocide à durée d'action prolongée, de façon qu'une dose unique de produit maintien- ne son activité pendant plusieurs mois, ou plus. éecundo., il est né- cessaire de pouvoir disposer d'un agent antipaludique qui soit effi- cace contre des souches de parasites de la malaria devenues résis- tantes aux médicaments communément utilisés et qui puissent éviter ou retarder la formation de nouvelles souches résistantes aux médi- caments.
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Parmi les antipaludiques courants, aucun ne manifeste une durée d'action prolongée.
Ainsi, des médicaments comme le
EMI7.1
proguanil, le chlorproguanil, la pyr1métham1ne,]àR,p'-sulfonyl- dianiline, la chloroquine, l'hydroxychloroquine et la amodiaquine doivent être administrés quotidiennement ou hebdomadairement si on désire atteindre une interruption complète de la transmission.
EMI7.2
En outre, des composés comme le chlorhydrate de .,6-diamina-1--(- chlorophényl)-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-s-triazine sont éliminés très rapidement et n'ont donc qu'une valeur limitée comme antipaludiques.
On a également observé que certains parasites paludiques présentent une sensibilité réduite à des nombreux antipaludiques, parmi les- quels on peut citer la pyriméthamine, le proguanil, le chlorproguanil la chloroquine, l'hydroxychloroquine, l'amodiaquine, la quinine, la pamaquine et la mépacrine.
EMI7.3
Divers sels insolubles de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2- alkyl (inférieur) -1-aryl--triazines et de 2,4-à"iamino¯5-(±-chlo:ro- phényl)-6-éthylpyrimidine ont une action antipaludique prolongée et ne sont pas irritants lors de l'injection. Toutefois, les souches de parasites paludiques qui sont résistants au proguanil, à la pyrimd-
EMI7.4
thamine et au chlorhydrate de 4.*6-dîamino-l-(11-chlorophényl)-1 2- dihydro-22-diméthyl--tr3azine sont également moins sensibles ces composés.
EMI7.5
Bien que la ,2,g'.-sulfonyldianiline ait une activité ant3- @ paludique connue,celle-ci n'est pas prolongée.
On a découvert à pré- sent que les sulfonylanilines acylées utilisées dans les compositions! et les procédés de l'invention ont une activité antipaludique parti- culièrement longue, et sont non irritantes lors de l'injection. Les constituants des compositions de l'invention ont en combinaison une activité exaltée et une action antipaludique étonnamment élevée et @ longue et, en outre, l'apparition de souches résistantes de parasi- tes du paludisme est fortement atténuée.
Compte tenu de considérations d'activité optimum, de tolérance et de prix de revient, les sels préférés pour les composi- tions de l'invention sont les sels de triazines cités plus haut.
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EMI8.1
La sulfonylaniline acylée préféréeest le .2,.2'-sulfonyl-bis(acét.ani- lide), connue également sous la dénomination de .R.,.2'-bis-(acéte.mido)- diphénylsulfone. La composition préférée de l'invention est un mé- lange du sel de ,6-diamizio-1(-chlorophnyl)-lf2-dihydro-,2- d16thyl-A-triazine avec 0,5 mole décide 4>4'-méthylènebls-(3- hydroxy-2-naphtolque) et de .R.'-sulfonylbis (acétan1lide). La forme préférée est une suspension.aqueuse pour l'administration par voie parentérale.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Dans ces exemples, les quantités de sels de triazines et de pyrimi- dine sont exprimées en équivalents de base libre, tandis que les quantités de tous les autres constituants sont en poids ou en volu- mes.
EXEMPLE 1.-
EMI8.2
Sel de la l,6-diino-1-(,-chlorophênyl)-1,2- dihydro-2,2-diméthyl-,-triazine avec 0,5 mole 75 g d'équiva- d'acide 4.,4'-néthylènebis(3-hydroxy-2-naphtoI- lent de base que) .lh]" -sulfonylbis (acétani11de) 75 g Polyvinylpyrrolidone 0,5 g Carboxyméthylcelhzlose sodique 5,0 g
EMI8.3
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> sorbitanne <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection., <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI8.4
La polyvinylpyrrolîdone, la carboxyméthylcellulose sodique,
le mono- laurate de polyoxyéthylène sorbitanne et le chlorure de benzéthonium sont dissous dans l'eau pour injection* Cette solution est chauffée à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes sous une pression de 15 li-
EMI8.5
vres par pouce carré (1,1 kg/cm2). Le sel de A 6-diamino-l-(±-chloro- phényl)-l,2-dihydro-2,2-diméthyl--triazine avec 0,5 mole d'acide 4,4'-méthylène-bis(3-hydroxy-2-baphtolque) et le ,'-sulronylbis- (acétanilide) sont stérilisés à 160 C pendant 2 heures. Apres refroi- dissement à la température ordinaire, ces constituants sont mis en suspension aseptique dans le véhicule aqueux. La suspension est in- troduite par 5 cm3 dans des fioles de verre.
EXEMPLE 2. -
EMI8.6
,el.cls6-dismino-1-(p-chlorophnyl)-1,2- 75 g d'équiva- dihydro-2.2-diméthyl-s-triazine avec 0,5 lent de base mole d'acide 4-,V-méthylènebis(3-hydroxy¯naphtoïque
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EMI9.1
,R 1> sulfonylble(acétanillde) 75 t Méllmge de benzoate de benzyle 40) pour taire 1000 cm3
EMI9.2
<tb> et <SEP> d'huile <SEP> de <SEP> ricin, <SEP> 40%) <SEP> pour <SEP> 1
<tb>
L'huile de ricin et le benzoate de benzyle sont mélangée et filtrés sur un filtre grossier en verre fritte. Les autres constituants sont ajoutés au véhicule et le mélange obtenu est agité. La sus- pension est introduite dans des ampoules de 5 cm3 qui sont ensuite scellées et stérilisées à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
EXEMPLE 3. -
EMI9.3
Sel de 4,6-aianlno¯l-(±-chlorophényl)-l,2- 150 g d'équidihydra-,2-dimêthyl-S-tr,azine avec oe5 valent de mole d'acide 4,4.'-méthylènebis(3-hydroxy-2-napthoI- base que) 4'-(N-acét,vlsulfan11yl)propionan111de 150 g
EMI9.4
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> sorbitanne <SEP> 0,1 <SEP> a
<tb>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb>
EMI9.5
Carboxyméthylcellulose sodique 2,5 g
EMI9.6
<tb> Polyéthylèneglycol, <SEP> poids <SEP> moléculaire <SEP> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> 3000 <SEP> à <SEP> 3700 <SEP> 300 <SEP> cm3
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI9.7
Le chlorure de benzéthonlum,
le monolaurate de polyoxyéthylene or- bitanne, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose codiquop le polyéthylèneglycol et le chlorure de sodium sont dissous dans l'eau pour Injection. Cette solution est mise à l'autoclave à 120*C
EMI9.8
pendant 30 minutes. Le sel de .,6-d.amino-1-(p-chlorophéiryl)-1,2- dihydro-2,z-diméthyl-S-triaine avec 0,5 mole d'acide ,.4'-méthYlè nebis-(3-hydroxy-2-naphtolque) et le 4'-(N"acétylsu1ril;Yl)pro- pionanilide sont stérilisés à 160 C pendant 2 heures, refroidis à la température ordinaire, et mis en suspension dans le véhicule aqueux. La suspension est introduite par 5 cm3 dans des fioles de verre.
EXEMPLE 4. -
EMI9.9
Sel de l,6-diJamino-1-(g-chlorophnyl) 1 2 25 g d'équ1dihydro-2,2-diméthyl-.s-triazine avec os valent de mole d'acide 4.4e-métÎ;Ylènebis(3-hydroxy- base 2-naphtolque) p,p'-sulfonylb1s(acétRnilide) 25 g
EMI9.10
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb>
Ces constituants sont traités de la même manière que dans l'exem- ple 1.
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 5. -
EMI10.1
Sel de 4 6-diamino-1.2-dihydro-2 2-diméthyl- 50 g d'équi- l-R,-toly -J,-tr1a.zine avec 0,5 mole d'acide valent de 4J4'-méthylèneb1s-(-hrdroXY-2-naphtoIque) base 4 -(N-acétylsulfan11yl)prop1onan111de 50 g Polyvinylpyrrolidone 1,0 g Carboxyméthylcellulose sodique 5,0 g Monolaurate de polyoxlréthylène aarbitan 0,01 g
EMI10.2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> Injection., <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités de la même manière que dans l'exem- ple 1.
EXEMPLE 6. -
EMI10.3
Sel de 4e6-diamitio-le2-dlhydro-l-(P-lodo- 75 g dyéqui- phényl)-2,2-diméthyl-±-triazine avec 0,5 valent de mole d'acide A, A* -méthylène-bis- (3 -hy- base droxy-2-naphtolque p-sulfanilyllauranilide 75 g
EMI10.4
<tb> Mono <SEP> stéarate <SEP> d'aluminium <SEP> 20 <SEP> g
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
L'huile de ricin et le monostéarate d'aluminium sont mélangés et chauffés jusqu'à obtention d'un véhicule d'une consistance satis- faisante. Les autres constituants sont mis en suspension dans ce véhicule. La suspension est introduite par 5 cm3 dans des ampoules d'une capacité de 7 cm3 qui sont ensuite scellées et stérilisées par chauffage à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
EXEMPLE ?.-
EMI10.5
Sel de 4.6-diemino-1-L B-benzyloxy)ph6nyJ/- 50 g d'équi- 1?2-dihydro-2,2-dimêthyl -triazine avec 0,5 valent de mole d'acide 4,4'-méthylènebis(J-bydro:xy-2- base naphtoique) 3'-méthyl-4','4n-sulfonylbis(Acétanilide) 50 g
EMI10.6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 7,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> l'injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EMI10.7
Le 3'-méthyl-4', 4"-*-sulfonylbis(acétanilide) utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit. Un mélange de 3k,6 g de 4,4>-diamino-3-méthyldiphényl- sulfone, de 100 cm3 d'acide acétique glacial et de 34 g d'anhydride .acétique est -agité et chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on isole par filtrtion les cristaux incolores qui sont lavés successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther;
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point de fusion 256-258 C.
EXEMPLE 8.-
EMI11.1
Sel de 4,6-d1amino-l,2-dihydro-l-(-inodophényl)- 25 g d$dqui- 2,2-diméthyl-s-trlazine avec 0,5 mole d'acide valent de 4,4'-th1ob1s 3-hYdro;y-2-naphtotque) base 4. ¯(N-acétylsulfanilyl)hexanilide 75 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 7.
EXEMPLE 9.-
EMI11.2
Sel de /, 6-dismino-1- (Q-chloro phényl) -2- thyl- 75 g d'équ:1n...
12-dihydro-&-trla.zlne avec 0,5 mole d'acide lent de base U,A * -benzylidène-bis (3-hydroxy-2-naphtoIque) .u-(-ni trophény1su1fonyl)acét:ani1ide 150 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 10. -
EMI11.3
Sel de ,6-di.amino-1,2-dihydro-1- (Q-lodophényl)- 150 g d'équ1- 2,2-diméthyl-jî-triazine avec 0,5 mole d'acide valent de U, Ar -méthylène -bis (7 ¯bromo-3-hydrojcy-2-naph toi- base que) 4'-(±-acétamidophénylsultonyl)dodécan-
EMI11.4
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb>
EMI11.5
ùe ven1cue est prépare et es constituants y sont incorpores comme décrit dans l'exemple 7.
EXEMPLE 11.-
EMI11.6
Sel de 2,h-dinlno-5-(g-chlorophényl)-b-éthyl- 150 g d'équiv$- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4,4'Hnéthy- lent de base lenebis(3-hydroxy-2-naphtoique) ,'-sulronylbis(acétani1ide) 100 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 12.-
EMI11.7
Sel de 2,-diamino-5-(±-chlorophényl)-6-éthyl- 100 g d'équiva-
EMI11.8
<tb> pyrimidine <SEP> avec <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> d'acide <SEP> 2,6-dihydroxy- <SEP> lent <SEP> de <SEP> base
<tb>
<tb> isonico <SEP> tinique <SEP>
<tb>
EMI11.9
4'-sulfan1lylacétanilide 100 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 13.-
EMI11.10
Sel de 2,4-diamino-5-(±-chlorophényl;-6-éthyl- 25 g d'4qu1vapyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4,4e-dihy- lent de base droxy (1,1 * -binaphtalène) -3,3 ' -dicarboxyllque -Dulfan11yllaurn111de 25 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
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EXEMPLE 14.-
EMI12.1
Sel de 2,4-diamlno-5-(R-chlorophenyl)-6-éthyl 25 g d'équi- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 6,6'-dibromo- valent de base , 2' ..d.hydxo-{l, l' -.binaphtalne) -3, 3' -dicaxboxylique 3-sthyl-4'4'"-sulfonylbi(acetanilide) 250 g
EMI12.2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
EMI12.3
Crboxymethylcellulose sodique 2,5 g
EMI12.4
<tb> Fau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 15.-
EMI12.5
Sel de 2-diajnlno-5-(R-chlorophnyl)-6-thyl- 250 g d'équi- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4-,4'-méthylè- valent de base nebis(7-bromo-3-hydroxy-2-naphtolque) 4Jl-(N-acétylsulfanilyl)propionanilide 25 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 16.-
EMI12.6
Sel de 2,4-diaxnino-5-(±-chlorophenyl)-6-éthyl- 75 g d'éqU1TS- i pyrimidine avec 1 mole de fluorescéine lent de base 4-'-(N-acétylsulf,anilyl)hexanllide 75 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 17. -
EMI12.7
Sel de 2,4-diam3,uo-5-(p-chlorophényl)-6-thyl- 50 g d'équin- pyrimidine avec 1 mole d'acide 2-hydroxy-llH- lent de base benoacarbazole-3-carbolique 4'-(ri-acétam1dophénylsulfonyl) do décan-
EMI12.8
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 7,5 <SEP> g
<tb>
EMI12.9
Monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne 0,01 g
EMI12.10
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 18.-
EMI12.11
Sel de 4t6-diaDtino-l-(R-chlorophënyl)-l,2- 50 g d'équi- dihydro-2,2-diméthyl--tria.ine avec 0,5 mole valent de base d'acide 4,!+'-méthylènebis (3-hydroy 2- naphtolque Sel de 2,4-diamino-5--chlorophényl)-6-éthyl 50 g dpéqui- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 6,6'-dibromo- valent de base 2,2'-dihydroxy-(l,l'-binaphtalène)-3,3'-âicar- boxylique .p.,J2.'-sulfonylbis(acétanilide) 50 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 19,-
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Sel de 4,6-diam1no-l--chlorophénYl)-1,2-d1hydro- 50 g d'4qu1- 2,2-diméthyl-±-triazine avec 0,5 mole décide valent de 4,4'éthylneb1s(3-hydroxy-2-naphtotque) baie 4*-(N- cétylsulfanilyl)propionenilide 50 9 -sultan11yDaur111de 50 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
REVENDICATIONS.
EMI13.2
wwwwwwwrwwwrrwwawrww,nwwwwr
1.- Composition antipaludique à durée diction prolongée caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'une sulfonylaniline acylée de formule
EMI13.3
EMI13.4
et d'un sel d'une 4,6-dlamlno-l,2-dlhydro-2-alkyl (inférieur) 1-avryl s-triazine de formule :
EMI13.5
avec un acide de formule
EMI13.6
EMI13.7
ou d'un sel de 2,/,.-diam.no.-5-(wchZorophnyl)..6-.éthylpYrimidine avec
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
Antimalarial compositions,%.
The present invention relates to useful long-acting therapeutic compositions for the treatment of malaria and a process for their preparation.
More particularly, the present invention relates to long-acting antimalarial compositions which comprise a sulfonylaniline in combination with one or more salts of triazines or pyrimidines, as described in detail below, and a process for preparing such antimalarial compositions. - diques.
The present invention aims to provide compositions for the treatment of malaria which are active against both normal strains of malaria parasites and against malaria parasites which have become.
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resistant or less susceptible to drugs used clinically such as proguanll, chlorproguanil, pyrimethamine, chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine and p, p'-sulfonyl-dianiline; compositions for the treatment of malaria which comprise constituents acting synergistically in a wide range of doses and combinations;
compositions for the treatment of malaria which comprise components which greatly slow down the onset of resistance of malaria parasites to drugs.
Compositions for the treatment of malaria whose duration of action is particularly long, which are non-irritant on injection and relatively low in toxicity; a process for preparing the compositions of the invention.
In accordance with the present invention, these and other objects are achieved by preparing and using pharmaceutical compositions which comprise an acylated sulfonylaniline of formula
EMI2.1
where A is an acyl group containing 2 to 12 carbon atoms inclusive, B is an amino, acetamido or nitro group, and C is a hydrogen atom or a methyl group, in combination with one or more salts of triazines or pyrimidines, as described below.
More particularly, the triazine salts used in the compositions of the invention are salts of 4,6-diamino-1,2-dihydro-2-alkyl- (lower) -1-aryl-s-triazines of formula
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
where R is a chlorine or iodine atom, or a methyl or benzyloxy radical, R1 is a lower alkyl radical and R is a hydrogen atom or a methyl radical; with an acid of formula
EMI3.2
EMI3.3
where Y is a direct bond or a methylene, benzylidene or thio group and X is a hydrogen or bromine atom.
The pyrimidine salts used in the compositions of
EMI3.4
the invention are salts of 2,4-diamino-5- (g-chloxophenyl-6-thylpyrimidine with an acid of the formula
EMI3.5
where X and Y have the meaning given to them previously,
EMI3.6
acid t ,. ' -bi s (1-hydro-2-naphthoxic), 2,6-dihydroxy-isonicotinic acid, fluorescein or 2-hydroy-11-H-benro- $% caxbazole-3-carboxyl3que acid.
The compositions of the present invention are prepared by mixing an acylated sulfonylaniline defined above with a
EMI3.7
or more salts of 4,6-diamino-1,2-dihydro-2-, a7, ky1 (interior) -1aryl-1-triazines, or one or more salts of 2, / - di, amino-1 - (- chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine, as defined above.
The
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unit doses for subcutaneous or intramuscular injection are particularly suitable. For this purpose, the medicament can be incorporated into pharmaceutically acceptable diluents. Aqueous or lipidic vehicles are also suitable. Suitable lipid carriers are, for example, vegetable oils, pod castor oil, peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil,. Almond oil obtained by expression etc., alone or in admixture with benzyl benzoate and related compounds or with known thickening agents such as aluminum monostearate.
Suitable adjuvants which can be incorporated into aqueous vehicles are, for example, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, benzethonium chloride, polyethylene glycol, sodium chloride and other known adjuvants. .
The compositions can be packaged in varying size ampoules or vials containing one or more doses or disposable syringes, or administered using instruments such as the "Scherrer Multidose Hypospray Jet Injecter".
The relative proportions of the acyl derivative of sulfonyl-
EMI4.1
anilide and salts of 1,6-d, amino-1., 2-dihydro-2-a31 (lower) 1-aryl-¯s-triazines or salts of 2,4.-diamino-1- (± - chlorophenyl) -6-ethylpyrimidine in the compositions can vary between wide limits, but in general the upper limits of drug concentrations are those which give a mixture for injection by syringe, while the lower limits are determined by the minimum quantities of drugs that provide protection against malaria for at least several months. In practice, the drugs are preferably present at a concentration of 5% to
EMI4.2
zou (in weight / volume).
The ratio of acylated sulfonylanilino to the base of the salt of 4.6-diamino-le2-dihydro -., (Lower) alkyl -1-, aryl-1-triazine or the salt of 2,4-dismino-1- (g -chlorophenylj-6-6thylpyrim.dine is generally between 1 10 and 10: 1, malt a ratio close to 1: 1 is preferred.
According to the invention, the compositions are administered
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in unit dose form for the treatment and prophylaxis of malaria. The compositions are administered normally by the subcutaneous or intramuscular route, in doses suitable to the needs and tolerance of each patient.
The doses of
EMI5.1
, 6-diamino -., 2-dihydxb-alkyl (lower) -lry1-3-triesinet and salts of 2,4-diamino-5 - (- chlorophenyl) -6-ethylpyriaidine are advantageously expressed in equivalent of free base, while the doses of acylated sulfonylanilines are expressed on the basis of the product itself. The composition is administered most often in the form of a single dose of approximately 25 mg to 2000 mg or alternatively from 2.5 mg / kg to 20 ng / kg, four, two or once a year, these weights representing the total weight of the active constituents, the triazine or pyrimidine salt being calculated in equivalent of free base.
Between the limits indicated, the dose is chosen according to the size and age of the patient and according to his reaction. For example, in the case of a child, the appropriate dose will usually be around the lower limit indicated, while in the case of an adult without a side effect, the appropriate dose will usually be around the lower limit indicated. upper limit indicated.
The salts of triazines and pyrimidines used for the compositions of the present invention can be prepared by reacting a soluble salt of triazine or pyrimidine, such as the hydrochloride, with a soluble salt of one of the acids mentioned, for example sodium.
EMI5.2
The acylated sulfonylans used in the compositions of the present invention can be prepared by reacting a compound of formula
EMI5.3
with an appropriate acyl halide in pyridine, or with an acid anhydride in acetic acid; or by reducing a compound of formula
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where A, B and C have the meanings given to them above.
The compositions of the invention are valuable for the treatment and prophylaxis of malaria in that they have a prolonged duration of action, surprisingly high chemotherapeutic activity, cause less development of resistant strains, and are well tolerated. .
Malaria is a disease of great medical and economic importance in many places, especially in tropical and subtropical climates. The large number and variety of therapeutic agents used and proposed for the treatment of malaria betray the difficulties of developing satisfactory means for treating and combating this disease. Despite the eradication of the disease and its significant attenuation in certain regions, malaria still affects 200 million people a year and causes the death of 1 million of them.
Interruption of transmission and elimination of malaria with antimalarial drugs depend primarily on maintaining an effective schizontocidal concentration of the drug in the blood of each individual in the area of disease dispersal. The solution of this problem is hampered by two major conditions.
First, given the difficulties of mass treatment in many parts of the world, it is necessary to have a long-acting schizontocide and sporontocide available, so that a single dose of the product maintain its activity for several months or more. Secondly, there is a need for an antimalarial agent which is effective against strains of malaria parasites which have become resistant to commonly used drugs and which can prevent or delay the formation of new strains resistant to malaria. drugs.
<Desc / Clms Page number 7>
None of the common antimalarials has a long duration of action.
Thus, drugs like
EMI7.1
proguanil, chlorproguanil, pyr1metham1ne,] toR, p'-sulfonyl-dianiline, chloroquine, hydroxychloroquine and amodiaquine should be administered daily or weekly if complete interruption of transmission is to be achieved.
EMI7.2
In addition, compounds like., 6-diamina-1 - (- chlorophenyl) -1, 2-dihydro-2,2-dimethyl-s-triazine hydrochloride are removed very quickly and therefore have only of limited value as antimalarials.
It has also been observed that some malaria parasites exhibit reduced susceptibility to many antimalarials, among which may be mentioned pyrimethamine, proguanil, chlorproguanil, chloroquine, hydroxychloroquine, amodiaquine, quinine, pamaquine and la mepacrine.
EMI7.3
Various insoluble salts of 4,6-diamino-1,2-dihydro-2-alkyl (lower) -1-aryl-triazines and 2,4-to "iaminō5- (± -chlo: ro-phenyl) -6-ethylpyrimidine have a prolonged antimalarial action and are not irritating upon injection. However, strains of malaria parasites which are resistant to proguanil, pyrimd-
EMI7.4
thamin and 4. * 6-amino-1- (11-chlorophenyl) -1-2-dihydro-22-dimethyl-tr3azine hydrochloride are also less sensitive to these compounds.
EMI7.5
Although α, 2, g '-sulfonyldianiline has known ant3- @ malaria activity, this is not prolonged.
It has now been discovered that the acylated sulfonylanilines used in the compositions! and the methods of the invention have a particularly long antimalarial activity, and are non-irritant upon injection. The constituents of the compositions of the invention have in combination an enhanced activity and a surprisingly high and long antimalarial action and, moreover, the appearance of resistant strains of the malaria parasites is greatly reduced.
Taking into account considerations of optimum activity, tolerance and cost price, the preferred salts for the compositions of the invention are the salts of triazines mentioned above.
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The preferred acylated sulfonylaniline is .2, .2'-sulfonyl-bis (acet.anilide), also known under the name of .R.,. 2'-bis- (acete.mido) - diphenylsulfone. The preferred composition of the invention is a mixture of the salt of, 6-diamizio-1 (-chlorophnyl) -lf2-dihydro-, 2-d16thyl-A-triazine with 0.5 mol resolves 4> 4'-methylenebls. - (3-hydroxy-2-naphtholque) and .R .'- sulfonylbis (acetanlide). The preferred form is an aqueous suspension for parenteral administration.
The invention is illustrated by the following examples.
In these examples, the amounts of triazine and pyrimidine salts are expressed as equivalents of free base, while the amounts of all other components are by weight or by volume.
EXAMPLE 1.-
EMI8.2
1,6-Diino-1 - (, - chlorophenyl) -1,2- dihydro-2,2-dimethyl -, - triazine salt with 0.5 mol 75 g of acid equivalent 4., 4 '-nethylenebis (3-hydroxy-2-naphthol base) .lh] "-sulfonylbis (acetan) 75 g Polyvinylpyrrolidone 0.5 g Carboxymethylcelhzlose sodium 5.0 g
EMI8.3
<tb> <SEP> polyoxyethylene <SEP> sorbitan <SEP> monolaurate <SEP> 0.01 <SEP> g
<tb>
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection., <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI8.4
Polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose,
the polyoxyethylene sorbitan monolaurate and benzethonium chloride are dissolved in water for injection. This solution is heated in an autoclave at 120 ° C. for 30 minutes under a pressure of 15 li-
EMI8.5
vres per square inch (1.1 kg / cm2). The salt of A 6-diamino-1- (± -chlorophenyl) -1, 2-dihydro-2,2-dimethyl-triazine with 0.5 mole of 4,4'-methylene-bis (3 -hydroxy-2-baphtholque) and, '- sulronylbis- (acetanilide) are sterilized at 160 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, these components are aseptically suspended in the aqueous vehicle. The suspension is introduced by 5 cm3 into glass vials.
EXAMPLE 2. -
EMI8.6
, el.cls6-dismino-1- (p-chlorophnyl) -1.2- 75 g equiva- dihydro-2.2-dimethyl-s-triazine with 0.5 slow base mole of 4-, V- acid methylenebis (3-hydroxy¯naphthoic
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EMI9.1
, R 1> sulfonylble (acetanil) 75 t Mixture of benzyl benzoate 40) to silence 1000 cm3
EMI9.2
<tb> and <SEP> of <SEP> from <SEP> castor oil, <SEP> 40%) <SEP> for <SEP> 1
<tb>
Castor oil and benzyl benzoate are mixed and filtered through a coarse sintered glass filter. The other components are added to the vehicle and the resulting mixture is stirred. The suspension is introduced into 5 cm3 ampoules which are then sealed and sterilized in an autoclave at 120 ° C. for 30 minutes.
EXAMPLE 3. -
EMI9.3
4,6-Aianlnōl- (± -chlorophenyl) -1 salt, 2- 150 g of equidihydra-, 2-dimethyl-S-tr, azine with oe5 mole of 4,4'- acid methylenebis (3-hydroxy-2-napthoI- base que) 4 '- (N-acet, vlsulfan11yl) propionan111 150 g
EMI9.4
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> polyoxyethylene <SEP> sorbitan <SEP> monolaurate <SEP> 0.1 <SEP> a
<tb>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0.5 <SEP> g
<tb>
EMI9.5
Sodium carboxymethylcellulose 2.5 g
EMI9.6
<tb> Polyethylene glycol, <SEP> molecular weight <SEP> <SEP> average <SEP> of
<tb>
<tb>
<tb> 3000 <SEP> to <SEP> 3700 <SEP> 300 <SEP> cm3
<tb>
<tb> Sodium <SEP> <SEP> <SEP> 9 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection, <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI9.7
Benzethonlum chloride,
polyoxyethylene orbitan monolaurate, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose codiquop polyethylene glycol and sodium chloride are dissolved in water for injection. This solution is autoclaved at 120 * C
EMI9.8
during 30 minutes. The salt of., 6-d.amino-1- (p-chloropheryl) -1,2-dihydro-2, z-dimethyl-S-triaine with 0.5 mole of acid, .4'-methYlenebis- (3-hydroxy-2-naphtholc) and 4 '- (N "acetylsulfil; Yl) propionanilide are sterilized at 160 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature, and suspended in the aqueous vehicle. is introduced by 5 cm3 into glass vials.
EXAMPLE 4. -
EMI9.9
1,6-DiJamino-1- (g-chlorophnyl) salt 1 2 25 g of bone-in equihydro-2,2-dimethyl-.s-triazine are equivalent to moles of 4.4e-meti-acid; Ylenebis (3- hydroxy- base 2-naphtholque) p, p'-sulfonylb1s (acetRnilide) 25 g
EMI9.10
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0.25 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyoxyethylenesorbitan <SEP> <SEP> monolaurate <SEP> 0.005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection, <SEP> for <SEP> make <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb>
These constituents are treated in the same way as in Example 1.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 5. -
EMI10.1
Salt of 4 6-diamino-1.2-dihydro-2 2-dimethyl- 50 g of equi- lR, -toly -J, -tr1a.zine with 0.5 mole of 4J4'-methyleneb1s valent acid - (- hrdroXY-2-naphthoIque) base 4 - (N-acetylsulfan11yl) proponan111de 50 g Polyvinylpyrrolidone 1.0 g Sodium carboxymethylcellulose 5.0 g Polyoxlretethylene aarbitan monolaurate 0.01 g
EMI10.2
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> Injection., <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
The constituents are treated in the same way as in Example 1.
EXAMPLE 6. -
EMI10.3
4e6-diamitio-le2-dlhydro-l- (P-lodo- 75 g dyequi-phenyl) -2,2-dimethyl- ± -triazine salt with 0.5 mole valent of A, A * -methylene- acid bis- (3 -hy- base droxy-2-naphtholque p-sulfanilyllauranilide 75 g
EMI10.4
<tb> Mono <SEP> aluminum <SEP> stearate <SEP> 20 <SEP> g
<tb>
<tb> Castor oil <SEP> <SEP>, <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Castor oil and aluminum monostearate are mixed and heated until a vehicle of a satisfactory consistency is obtained. The other constituents are suspended in this vehicle. The suspension is introduced by 5 cm3 into ampoules with a capacity of 7 cm3 which are then sealed and sterilized by heating in an autoclave at 120 ° C. for 30 minutes.
EXAMPLE? .-
EMI10.5
4.6-Diemino-1-L B-benzyloxy) ph6nyJ / - salt 50 g equi- 1? 2-dihydro-2,2-dimethyl -triazine with 0.5 mole valent of 4,4'- acid methylenebis (J-bydro: xy-2- naphthoic base) 3'-methyl-4 ',' 4n-sulfonylbis (Acetanilide) 50 g
EMI10.6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0.5 <SEP> g
<tb>
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 7.5 <SEP> g
<tb>
<tb> <SEP> polyoxyethylenesorbitan <SEP> monolaurate <SEP> 0.01 <SEP> g
<tb>
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection, <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
The constituents are treated as described in Example 1.
EMI10.7
The 3'-methyl-4 ', 4 "- * - sulfonylbis (acetanilide) used as the starting material in the above process can be prepared as follows. A mixture of 3k, 6g of 4.4> -diamino- 3-methyldiphenyl-sulfone, 100 cm3 of glacial acetic acid and 34 g of acetic anhydride is stirred and heated under reflux for 2 hours. After cooling, the colorless crystals are isolated by filtration which are washed successively with water. water, ethanol and ether;
<Desc / Clms Page number 11>
mp 256-258 C.
EXAMPLE 8.-
EMI11.1
4,6-d1amino-1,2-dihydro-l - (- inodophenyl) salt - 25 g of $ dqui- 2,2-dimethyl-s-trlazine with 0.5 mole of acid are equivalent to 4.4'- th1ob1s 3-hYdro; y-2-naphthotque) base 4. ¯ (N-acetylsulfanilyl) hexanilide 75 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 7.
EXAMPLE 9.-
EMI11.2
/, 6-dismino-1- (Q-chloro phenyl) -2-thyl- salt 75 g of equ: 1n ...
12-dihydro - & - trla.zlne with 0.5 mole of slow acid base U, A * -benzylidene-bis (3-hydroxy-2-naphthoIque) .u - (- ni trophénylsu1fonyl) acet: ani1ide 150 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 2.
EXAMPLE 10. -
EMI11.3
Salt of, 6-di.amino-1,2-dihydro-1- (Q-lodophenyl) - 150 g of equ1- 2,2-dimethyl-jî-triazine with 0.5 mole of acid are equivalent to U, Ar -methylene -bis (7 ¯bromo-3-hydrojcy-2-naphthoibasic) 4 '- (± -acetamidophenylsultonyl) dodecan-
EMI11.4
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb>
EMI11.5
The ven1cue is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 7.
EXAMPLE 11.-
EMI11.6
Salt of 2, h-dinlno-5- (g-chlorophenyl) -b-ethyl- 150 g of pyrimidine equiv $ - with 0.5 mole of 4,4'Hnethyl acid base lenebis (3-hydroxy -2-naphthoic), '- sulronylbis (acetanilide) 100 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 2.
EXAMPLE 12.-
EMI11.7
2, -diamino-5- (± -chlorophenyl) -6-ethyl- salt 100 g of equivalent
EMI11.8
<tb> pyrimidine <SEP> with <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> of acid <SEP> 2,6-dihydroxy- <SEP> slow <SEP> of <SEP> base
<tb>
<tb> isonico <SEP> tinique <SEP>
<tb>
EMI11.9
4'-Sulfan1lylacetanilide 100 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 2.
EXAMPLE 13.-
EMI11.10
2,4-Diamino-5- (± -chlorophenyl; -6-ethyl- salt 25 g of 4qu1vapyrimidine with 0.5 mole of droxy (1,1 * -binaphthalene) 4,4e-dihyde base ) -3,3 '-dicarboxyllque -Dulfan11yllaurn111de 25 g The vehicle is prepared and the components are incorporated therein as described in Example 2.
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 14.-
EMI12.1
2,4-Diamno-5- (R-chlorophenyl) -6-ethyl salt 25 g of equipyrimidine with 0.5 mole of 6,6'-dibromoval base acid, 2 '..d .hydxo- {1,1 '-.binaphthalne) -3, 3' -dicaxboxylic 3-sthyl-4'4 '"- sulfonylbi (acetanilide) 250 g
EMI12.2
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb> Polyoxyethylenesorbitan <SEP> <SEP> monolaurate <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
EMI12.3
Sodium crboxymethylcellulose 2.5 g
EMI12.4
<tb> Fau <SEP> for <SEP> injection, <SEP> for <SEP> do <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
The constituents are treated as described in Example 1.
EXAMPLE 15.-
EMI12.5
2-Diajnlno-5- (R-chlorophnyl) -6-thyl- salt 250 g of equi- pyrimidine with 0.5 mole of 4-, 4'-methyl valent base nebis (7-bromo- 3-hydroxy-2-naphtholque) 4Jl- (N-acetylsulfanilyl) propionanilide 25 g The vehicle is prepared and the components are incorporated therein as described in Example 2.
EXAMPLE 16.-
EMI12.6
2,4-Diaxnino-5- (± -chlorophenyl) -6-ethyl- salt 75 g of eqU1TS- i pyrimidine with 1 mole of slow fluorescein base 4 -'- (N-acetylsulf, anilyl) hexanllide 75 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 1.
EXAMPLE 17. -
EMI12.7
2,4-diam3, uo-5- (p-chlorophenyl) -6-thyl- salt 50 g of equin-pyrimidine with 1 mole of 2-hydroxy-llH-slow acid of benoacarbazole-3-carbolic base 4 '- (ri-acetam1dophenylsulfonyl) do decan-
EMI12.8
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 1.0 <SEP> g
<tb> Carboxymethylcellulose <SEP> sodium <SEP> 7.5 <SEP> g
<tb>
EMI12.9
Polyoxyethylenesorbitan monolaurate 0.01 g
EMI12.10
<tb> Benzethonium <SEP> <SEP> <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb>
<tb> Water <SEP> for <SEP> injection, <SEP> for <SEP> make <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
The constituents are treated as described in Example 1.
EXAMPLE 18.-
EMI12.11
4t6-diaDtino-1- (R-chlorophenyl) -1, 2-50 g of equi- dihydro-2,2-dimethyl-tria.ine with 0.5 mole valent of 4,1 acid base! + '- methylenebis (3-hydroy 2-naphtholque 2,4-diamino-5-chlorophenyl) -6-ethyl salt 50 g of pequipyrimidine with 0.5 mole of 6,6'-dibromovalent acid 2,2'-Dihydroxy- (1,1-Binaphthalene) -3,3'-Aicarboxylic base .p., J2 .'- sulfonylbis (acetanilide) 50 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 1.
EXAMPLE 19, -
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
Salt of 4,6-diam1no-1 - chlorophenYl) -1,2-d1hydro- 50 g of 4qu1- 2,2-dimethyl- ± -triazine with 0.5 mole resolves valent of 4,4'ethylneb1s (3 -hydroxy-2-naphthotque) berry 4 * - (N-cetylsulfanilyl) propionenilide 50 9 -sultan11yDaur111de 50 g The vehicle is prepared and the constituents are incorporated therein as described in Example 2.
CLAIMS.
EMI13.2
wwwwwwwrwwwrrwwawrww, nwwwwr
1.- Antimalarial composition with prolonged diction duration characterized in that it comprises a combination of an acylated sulfonylaniline of formula
EMI13.3
EMI13.4
and a salt of a 4,6-dlamlno-1,2-dlhydro-2-alkyl (lower) 1-avryl s-triazine of the formula:
EMI13.5
with an acid of formula
EMI13.6
EMI13.7
or a salt of 2, /, .- diam.no.-5- (wchZorophnyl) .. 6-.ethylpYrimidine with
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.