BE632211A

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Publication number: BE632211A
Authority: BE

Description


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  9-narstércrda et procédé pour leur préparation. 
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  La présente Invention eat relative h un nou* veau procédé de préparation de lO-acyloxy-19-nor  etérotdee en partant de -3-oxa-1-hydroxy-térode. 



  Les produits du procédé constituent des produits in-   termédiaires   importants pour la préparation de composa qui sont hautement actifs du point de vue   pharmaoolo-   gique et qui, depuis peu de temps, sont utilises dans une mesure particulièrement importante en thérapie. Ce sont en particulier des représentants de la série des 
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 19-nor-atérordes, par exemple de la 19-nor-testoatéronc, de la 19-nor-progestérone, de même que des oestratr1ènoa présentant un anneau A aromatique qui existent à l'état naturel.

   Parmi ces derniers, on attache par exemple une 
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 importance particulière à la 19-nor-testostérgne, à la 19-nor-17-raéthyl-testootérone, au ,10)-3-oxo-17- hydroxy-17a-éthynyl-19-nor-androntbnep à la 19-nor-17a- actoxy-progestrone, à la 6-dëhydro-19-nor-17a''aMMLoxy- progestérone, à l'oestrone et à l'oestradiol, par suite 

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 de leur effet   anabolique,   de leur effet progestatif, de leur   effet   d'inhibition de l'ovulation, ou de leur effet oestrogène. 
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  Les 10-hydroxy- et les lf-aaTlax,.-19-nar- stéroïdes n'étaient   jusqu'à   ce jour accessibles qu'en passant par les 19-nor-stéroldes non-saturés en posi- tion   5,10 ;   on les obtenait, par exemple, en époxydant 
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 des A -3-oxo-19-nor-co posés et en scindant ensuite l'époxyde (brevet américain 1  2;729.654 déposé le 19 mai 1954), ou bien en procédant à une oxydation   microbiologique   (brevet   américain   N    2.888.384   déposé le 28 décembre   1954).   



   Il s'est maintenant avéré que lors de la for- Nation d'un radical -0- en position 19 dans des ¯4-3- 
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 oxo¯19-hydrox7-stéroïdes, le substituant angulaire en position 10 est éliminé, ce qui fait qu'il se forme des 19-nor-etéroldes. Cela a lieu notamment en faisant agir des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant, les substances de départ indiquées étant transformées 
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 en lO-acyloxy-19-nor-stéroides. 
Le procédé de la présente invention est par suite caractérisé par le fait qu'on traite des ¯4-3- 
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 oxo-19-hydroxy-stéroides par des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant. 



   Dans le cas des acylates de métaux lourds exerçant un effet oxydant, il s'agit en particulier d'acylates du plomb tétravalent, dont le composé acide   dérive   d'un acide aliphatique inférieur, d'un acide   cyclo-aliphatique,   araliphatique ou aromatique, ainsi par exemple d'un acétate, propionate,   triméthylacétate,   

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   trifluoracétate,   hexahydrobenzoate,   phénylacétate,   benzoate de   plomb-(IY),   etc... 



   Le traitement conforme au procédé est effec- tué en chauffant les substances de départ, le cas échéant avec addition d'une base inorganique ou orga- nique faible, par.exemple de carbonates de métaux alcalino-terreux comme le carbonate de calcium, de baryum ou de strontium, ou de bases organiques ter- tiaires comme la pyridine, conjointement avec un excès de l'un des acylates de métaux lourds indiqués ci-dessua dans un solvant apolaire, par exemple à la température d'ébullition dudit solvant, de préférence au-dessus de 60 c. puis en isolant suivant des méthodes usuelles le 
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 10-acyloxy-19-nor-etéroide se formant comme produit du procédé et en le séparant éventuellement de la substance de départ encore présente par purification chromatogra- phique. 



   Comme solvants, conviennent en particulier des hydrocarbures aliphatiques,   cyclo-aliphatiquea   et aromatiques tels que, par exemple, l'hexane, l'heptane, 
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 le cyclohexane, le méthyleyclohexane, le dimêthyleyclo- 'hexane, le benzène, etc... 



   La durée de la réaction dépend, en général, de la température réactionnelle et elle est, de   préfé-   rence, d'une demi-heure à 20 heures. 
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  Dans les A4.'-oxo.10-aC11oxY.19-nr-stÓroIdeu se formant   comme   produits du procédé, un groupe oxo éventuellement présent en position 17 peut être trans- 
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 formé sélectivement en un groupe 17|3-hydroxy, par exemple en utilisant dos hydrures métalliques complexes 

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 exerçant un effet réducteur modéré du type des hydrures de lithium et de   tri-alcoxy-aluminium,   comme l'hydrure de lithium et de triméthoxy-aluminium ou l'hydrure de 
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 lithium et de tri-tertio-bu tozy-aluminium, dans un solvant convenable,par exemple dans des éthers comme l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, ou dans des métanges de ces derniers avec des hydro- carbures aromatiques comme le benzène ou le toluène,

   ou bien en faisant agir des composés de Grignard ou des composés organo-métalliques du type de l'acétylure de lithium ou du méthyl-lithium, par exemple dans les solvants indiqués ci-dessus, le cas échéant avec intro- duction simultanée en position 17Ó d'un reste hydrocar- boné saturé ou non-saturé.   On   peut également, dans les produits du procédé, introduire une double liaison complémentaire en position 1,2.

   Cela a lieu, en parti-   .culier,   par traitement avec des agents déshydrogénants, par exemple avec des quinones, comme la 2,3-dichloro- 
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 4 -.ü,,cano.-berzoquinone ou la tétracyanobenoqa.inone, dans un solvant convenable, par exemple dans des alcools aliphatiques inférieurs, de préférence tertiaires, comme le butanol tertiaire ou l'alcool amylique tertiaire, ou dans des éthers cycliques comme le   dioxanne,   ou bien avec de l'acide sélénieux ou ses dérivés.

   Conviennent particulièrement bien le dioxyde de sélénium et des esters de l'acide sélénieux dans un solvant inerte vis-à-vis de l'oxydation, par exemple dans des acides carboxyliques aliphatiques intérieurs comme l'acide acétique ou l'acide propionique, ou dans des éthers 
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 cycliques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. 

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 Les 1--oxo-10-aaloxy-19-nor-gtéroides ainsi obtenus peuvent d'une façon   simple,   par exemple par 
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 irradiation -et. 'Holy. Chia. jeta* 43e 500 (1960)-7 ou par réduction, par exemple avec du zinc dans de l'acide acétique glacial,être transformés ou les 
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 composas à anneau A aromatique du type de l'oestrono. 



  Comme substances de départ pour le présent procédé conviennent doo A -3-oaeo-19¯h7droxy-8téroïdeB appartenant, par exemple, à la série de l'androutano, du   prgnane,   du   cholestane,   du spirostane et du carba-   nolide.   Ils   peuvent,   dans   l'une   ou plusieurs des posi- 
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 tions 1, 2, 6, 7, 8j 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, ainsi que dans la chaîne latérale, présenter d'autres sub- stiguants tels que, par exemple, des groupes alcoyles (par exemple des groupes méthyles) et des atomes d'halogène, ainsi que des groupes hydroxy fonctionnel- lement   modifiés,     c'est-à-dire   estérifiés ou   éthérifiés,   et également des groupes oxo libres,

   des groupes oxo cétalisés ou des groupes oxo se présentant sous la forme de leurs dérivés énoliques. Les composés peuvent égale- ment présenter une ou plusieurs doubles liaisons, en particulier en position 6,7, dans l'anneau D et dans la chaîne latérale. 



   Des substances de départ particulièrement importantes sont constituées par les représentants 
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 des A4-3-oxo-19-hydrozy-androstènes et des A -3-oxo- 19-hydroxy-prégnènes. On citera, par exemple, le 0-3- oxo-19-hydroxy-androstène, le A -,,17-dioxo-19-hydroxr- androstène, les A -3-oxo-17p-acyloxy-19-hydroxy-andros-- tènes, les A 4 -;-oxo-17-acyloxy-17-alcoyl- et -17<x- 

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 ai:nyl-19-h.Ydroxy-ardraNtcuosr telc que, par exemple, los '--oxo-1j.-my:oxy-tr-méthyl-, -17a-éthyl-, -1itz-Yizyl-, -17a-trifluoro\rlnyl¯, -l7a-allll-, -11a- ttlly.-1-2ydrax"v-;nciro;tnes, ainsi que le /:.4 -3,ëO- dioxo...19-h3,lrQxY-flrgnènc, les fi...;,O-dioxo-17a.- acyl0xy-19-hydrox,y-jrré(*nènes, les Ó 4- -;, 20-dioxo-l1a. 



  21-(iiacyioxy-19-hydroxy-prégnèneo, le A -3t20-dioxo- c.-nttyl-.9-hydroxy-,pr;an et les b-déhydro-compocsrr correspondante, comme le A4e6-3$17-dioxo-19-hydroxy- andrantadlôno. les AR'-â-axo-i.?i.acylaxy-19-hydraxT- 8ndrobdi noa et les A ' -it0-dloxo-17*-acyloxy-19- iJyi'ax,/"'i.rii°¯Ei716i.4üÎt'.Lis 
Les   substances   de départ indiquées peuvent   avantageusement   être   préparées à   partir des stérïdes 
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 non-subztituda en position 19  soit par oxydation microbiologiquey soit suivant les procédés décrits dano les brevets frunxais Ir" 1.299.778 déposé le lu juillet   1961,     1.299.779   déposé le 12 Juillet 1961,   1.299.780   déposa le 12 Juillet 1961, 1.299.781 déposé le 12 Juillet 1961,

   dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le 31 Octobre 1962 et ayant pour titre :  Procédé de préparation de   stérolde-   
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 diènes, entre autres de A ' -5-oxo-6-halogéno-19- hydroxy-prégnadiènes" et dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le 13 Juillet 1962 et ayant pour titre : *Procédé de préparation de 19- 
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 hydroxy-etéroldo3".

   Ces procédés consistent, par exemple, à traiter des   6p-hydroxy-stéroldes   oxygénés en position 3 et non-substitués en position 19 par un composé renfermant de l'iode positif monovalent, ou 

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 par des acylates métalliques exerçant un effet oxydant, comme par exemple le tétraoétate de plomb, puis, avant ou après l'incroduction du groupement   A -3-oxo,   à 
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 transformer les 6(3,19-oxydo-8téroïdes obtenus, qui sont oxygénés en position 3, par réduction ou par   acylolyse,   en 19-hydroxy-composés ou en 19-acyloxy- composés. Ces derniers peuvent facilement, et même sélectivement, être saponifiés en   19-hydroxy-stéroîdes.   



  A un stade convenable, on peut également introduire d'une manière connue en soi des substituants et/ou des doubles liaisons complémentaires, par exemple des halogènes en position 6 ou des groupes alcoylos en 
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 position 6, par exemple des groupes 6- éthyle8, ou des restes hydrooarbonés saturés ou non-uaturéc en position 17. 



   La transformation en les   19-nor-stéroïdes   thérapeutiquement importants, non-substitués en posi- 
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 tion 10, des A -5-oxo-10-acyioxy-19-nor-atéroïdea se formant comme produits du procédé est décrite dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai   1963   et ayant pour titre : 
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 .Procédé pour la préparation de 19-nor-stéroïdes" et dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai 1963 et ayant pour titre;. 
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 "Procédé do préparation de utéroldoo aromatiquoa dans l'anneau A".

   Les procédés indiqués consistent soit à traiter les   A -3-oxo-10-acyloxy-19-nor-   stéroïdes par des agents réducteurs comme par exemple le zinc dans l'anhydride acétique, ou par des   sols   de chrome   -(11),   et à transformer d'une maniera connue 

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 en soie en A4-3-OXO-19-nor-stéroldest les A" '''3" oxo-19-nor-stéroldes ou lea G SC13-ozo-lwnar stéroïde-diènes éventuellement obtenus, soit à chauffer les A -3¯oxo-10-acyloxy-19-nor¯stéroïdes, auquel cas on obtient directement en un stade des composés à anneau A aromatique du type do l'oestrone, ou des 6-   déhydro-analogues   de cette dernière. 



   Dans les esters ci-dessus, les restes d'acide sont en particulier ceux d'acides carboxyliques alipha- tiques, cyclo-aliphatiques, araliphatiques, hétérocy- cliques et aromatiques, de préférence ceux comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple des formiates, des acétates, des propionates, des butyrates, des tri- 
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 m6thylacétates$ des oenanthatea, des caproates, des décanoates, des cyclopentyl-propionates, des valérianater, des benzoates, des furoates, des hexahydrobenzoates, des phénylpropionates, des trifluoracétates, des éthylcarbonates et des méthyl-carbonates, etc... 



   L'invention concerne également, à titre do produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans   Ion   exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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   EXEMPLE 
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 sous un lldé'pouo#6, on lèche pendant trois quarte   d'heur  ,2   g   d'acétate de     plomb-(17)   et fait ensuite   bouillir     brièvement dans   200 cm3 de benzène 
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 absolu cott*|otQte enii' at  6 # ± g de -carbonate de calc1ua. 



  On aQ ':'À1i!t....:{.i.iiÚi$'" refroidi 2 g de A -5,17  dioxodp.'ditte. Chauffe pendant 14 hnJe8"" att.at Où verse ensuite le mélange ,réac de i'.aUI"éxira1t A l'éther et sèche la phase organique- Mirée du sulfate anhydre do oodiua. 



  Après eTapeatte& a6ua vide on obtient 2,05 g d'un produit brut huileux que l'on chromatographie sur de l'oxyde daiin1um neutre (activité III). 



     Avec   du benzène et avec un mélange de benzène et d'éther (9:1), eo obtient 1. 210 mg de cristaux qui, après avoir été recristallisés à trois reprises dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, présentent un point de fusion constant de 195 à 196  et un pou- 
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 voir rotatoire spécifique -a¯7D . + 102" ( c '< 0,87 )# Dans le spectre   infra-rouge : -     1.732,   1.668, 1. 628 et   1.245     est   (dans le chloroforme). Dans le spectre 
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 ultra-violet : X # = 243 ( = 12.800). On est en présence du à43,1?diOo-1?-acétoxy-oestrène. 



   Avec un mélange d'éther et d'acétate d'éthyle, on obtient 572 mg de la matière de départ cristalline qui fond à 164  après avoir été cristallisée à une reprise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. 



    D'après le   point de   fusion mixte,   le spectre en infra- rouge et un chromatogramme en couche mince [éluatant; 

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 mélange de bensôno et de %6thanol (9<1)J7< le produit est: ldontique su-à4-5fl?-dloxo-19-hJfdroxy &adyôBtèfta. 



  BXE!tfM-2 A une suspension agitée de 0 g d'acétate de plowt-(iv) ptréaXable#ont, aéché et de 2,0 g de carbonate de ealoiuN 4ans,zoo cf de yc.otarxan, an ajoute leo g .de 9'drrproeabore  .rn ôb, agitant, on fait bouillir le #élanê;' à reflux poii'danï 20. heures* fi rera3,. dit tilbre Our., de lé cc,:8, lave le résidu avec de i-hoxane-jucqu'à épuinemonto extrait le filtrat avec une solution à 10 % deiodure de .potassium et de thiosulfate de codilxcïe, sèche et évapore sous vide à 350 environ. En vuo de le réparer de la matière de 
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 départ, on dissout dans du benzène- le produit brut partiellement cristallin ainsi obtenu et chromatogra- phie sur une quantité vingtuple d'oxyde d'aluminium (activité III).

   Avec le même solvant, on élue à l'état 
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 pur fez35 mg au total de 03,O.d,ozQ.,.lO.acétoxy-19- 
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 nor-prégnène dans le spectre infra-rouge duquel on 
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 observe entre autres des. bandes à I.?35p 1%00, 1.6?oye 1.620, 1.245 et 1.020 cm'1. imax el 242 x , lng E = 4,05. 
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 Avec des mélanges de benzène et d'acétate 
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 d'éthylep on obtient au total encore 315 as de 19- hydroxy-progestérone fondant à :163-165'. 



  Dans des conditions analogues, on obtient, partir de 500 mg de ,.5y20-dioxo-17a--acétoxy..l9.  nydroxy-prégnène fondant à 240-242'', après avoir puri- 
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 fié de façon correspondante le produit brut obtenu, 
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 285 ag de A4-3i2O-dioxo-10xl?-diacétoxy-19-nor-prègnéne 
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 . "rendit fi l"()If*; ux " '*v* "6il*5 -**' - 

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   EXEMPLE?   
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 Dans 200 car de méthyl-cyclohezane, on met en suspension 3,5 g d'acétate de   plomb-(IV)   sec et, après avoir ajouté 2,0 g de carbonate de calcium préalablement séché, on chauffe pendant 15 minutes à 100 , en agitant. On ajoute alors au tout 570 mg de. 
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 A -5-OZO-17P# <3-éca nayloxy-19-hydroxy-androstène fondant à 99-100  pais fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant 5 heures.

   On débarrasse la solution refroidie des fractions inorganiques par filtration, lave. le résidu avec du méthylcyclohexane, réunit les filtrats et les évapore sous vide à 35  environ. On dissout dans du benzène le produit brut obtenu et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium comme décrit dans l'exemple 2. On obtient à l'état pur 
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 405 mg de A -3-oxo-177P-décanoyloxy-10-acétoxy-19-nor- androstène sous la forme d'une huile incolore.

   Dans le spectre infra-rouge du composé, on observe entre autres des bandes d'absorption à 1. 740 cm-1 (large), à 1.667, 1. 615 et 1.245 cm-1, 
Lorsqu'à la place d'acétate de plomb-(IV) on utilise le benzoate de   plomb-(IV)   correspondant, on obtient comme produit final de la réaction le ¯4-3-   oxo-10-benzoyloxy-17P-décanoyloxy-19-nor-androstène   également amorphe qui présente entre autres dans   7.'infra-rouge   des bandes d'absorption à 1.725, 1.670, 1.620, 1.

   285 et 1.120 cm3-1, 
Lorsqu'on le traite d'une manière analogue, le   A -3-oxo-17P-acétoxy-17a-méthyl-19-hydroxy-andro-   stène fournit par exemple à l'état brut, avec un 

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 rendement de 70 à 80 %, le '-3-oxo-10,17-.di.acétoxyla-méthTl-19-nor-androtène ou le Q4-3-oxo-10- , benzoyloxy-17p-acétoxy-17a-méthyl-l9-nor-androstène, composés qui conviennent par exemple, sans autre purification, pour la transformation en le ¯5(10)¯ 
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 ou en le A /< -3-oxo-17(3-acétoxy-17a-méthyl-19-nor- androstène suivant le procédé décrit dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le mai 1963 et ayant pour titre : "Procédé pour la pré- 
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 paration de 19-nor-etéroides*. 



  EXEttFLE-4  - - Dans 60 em3-âe dioxanne, on dissout 200 mg de A -3tI7''dioxo-10p-acétoxy-19-nor-androstène et 400 mg de 2,3-dichloro-4,5-dicyano-p-quinone et chauffe pendant 17 heures à la température d'ébul- lition, en agitant. Après avoir évaporé à sec sous vide, on filtre le résidu, en solution dans un mélange de benzène et de chloroforme 9:7, à travers de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III). Il se 
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 forme 130 mg de G1 '-311'-dioxo-10i-acétoxy-19-nor- androstadiène qui, après avoir été recristallisé à quatre reprises dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, se décompose à une température de 180 à 200* et présente un pouvoir rotatoire spécifique 
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 Z" l7d = + 38 C ( c = 1,37). Dans le spectre ultra- violet : xmax n 250 in (e = 14.480).

   Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) : -.n- " 1.730 - 1.740 cm"1 (large), 1.665, 1.628, 1.611, 1.249 c:x 1. 

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    @     EXEMPLE   5 
A 0  on ajoute goutte-à-goutte une solution 
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 de 98 mg de 4-3,1'7-dioxa-10-acétoxy-19-nar-androstène dans 10 com de tétrahydrofuranne à une suspension de 200 as d'hydrure de lithium et de trl-tertio-butoxy- aluminium dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, puis agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à cette température. Après avoir détruit l'agent de réduction en excès avec 10 cm3 d'une solution aqueuse à 5% d'acide acétique, on extrait à l'éther et lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau.

   Après avoir cristallise le produit brut qui se forme à une reprise dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole,   oncbtient   à l'état 
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 pur 70 mg de A -3-oxo-10p-acétoxy-17P-hydroxy-l9¯nor- androstène qui fond à 153-1560 et présente un pouvoir rotatoire spécifique Z-a-7D - = + 490 (c = 1,10). Dans le spectre ultra-violet : Xmax 3n 244 = (6 - 15.150). 



  Dans le spectre infra-rouge (dans le chloroforme) : 
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 9aax - 3.620,-1.733, 1.666, 1.625, 1.250 cm""1. 



    EXEMPLE 6-.    



   Dans 10   car   d'un mélange d'anhydride acétique et de pyridine (1: 1), on acétyle pendant 2 heures à 
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 la température ambiante 260 mg de G-3-oxo-10(3-acétoxy 17-hydroxy-19-nor-androstène. Le traitement du mélange réactionnel fournit 250 mg de 44-3-ozo-100# 170-diacétoxy-19-uor-andronténe,quip après avoir été recristallisé à deux reprises dans un mélange   d'acétone   et d 'éther de pétrole, fond à   124-126*.   Dans le 

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 spectre   infra-rougo   (chloroforme) : Dmzx= 1.725 -   1.735   cm-1 (large),1.669,   1.627,   1. 250 cm-1, 
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 r<*Jn - # 29* (0 . 0,97). 



   EXEMPLE 7 
Avec 100 mg do dioxyde de sélénium, on fait- bouillir pendant 6 heures, en agitant, une solution 
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 de 150 mg de e-3-oxo-109117p-diacétox7-19-nor-'andro- stène dans 6 car de butanol tertiaire et 0,8 cm3 d'acide acétique glacial, ajoute alors au tout 100 autres milligrammes de dioxyde de sélénium et chauffe encore pendant 30 minutes. On décante la solution refroidie, lave le résidu à l'acétate d'éthyle et évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et lave successivement la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, avec une solution de bisulfite d'ammonium, avec une solution d'ammoniac, avec de l'acide sulfu- rique et avec de l'eau. Il en résulte 165 mg d'une huile qu'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III).

   Avec un mélage de benzène et 
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 de chloroforme (9:1), on élue 46 mg de A1'rr-3-ozo-10(3, 17P-diaeétoxy-19-nor-androstadiène qui, après avoir été recristallisé à une- reprise dans un mélange de méthanol et d'eau, fond à   213-215*   et présente un 
 EMI14.4 
 pouvoir rotatoire spécifique "a7 ='-32* (c 0,87, dans le chloroforme) et un poavoir rotatoire spécifique -#-7D . 30' (c 0, f0, dans le dioxanne). Dans le spectre infra-rouge (dent le chloroforme) 9aax   'à 1.7,25 02-1 (large), x .66fJ 1.631, 1.600,   1..240 et-1.   

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   EXEMPLE 8 
A une suspension de 36 g d'acétate de plomb- (IV) préalablement séché et de 10 g de carbonate de calcium dans 2 litres de benzène, suspension qu'en a fait brièvement bouillir, on ajoute 10,0 g de ¯4,60   3,17-dioxo-19-hydroxy-androstadiène.   On fait bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant une heure et demie,le débarrasse ensuite à froid par filtration des fractions inorganiques, lave la solution limpide avec une solution à 5 %   d'iodure   de potassium et de thiosulfate de sodium, et avec de l'eau, la sèche et l'évapore sous le vide de la trompe à eau.

   A partir du produit brut obtenu   (11,2   g), on obtient, soit par cristallisation directe dans un mélange de chlorure      de méthylène et d'acétone,soit de préférence par chro- matographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III), le ¯4,7=3,17-dioxo-10ss-acétpxu-10-nro- androstadiène fondant à 165 . Le rendement est de 70 
25 à 80 % [Ó] 25 = + 1620 (c = 0,600 dans le chloroforma   EXEMPLE-   9 
Dans les conditions qui sont indiquées dans l'exemple 8, on fait bouillir penaant une heure et demie à reflux 1,2 g de ¯4,6-3,20-dioxo-17Ó-acétpxu- 19-hydroxy-prégnadiène avec 4,0 g d'acétate de plomb- (IV) et 1,2 g de carbonate de calcium dans 250 cm' de benzène, puis traite.

   On obtient 1,5 g d'un produit brut partiellement cristallin à partir duquel on obtient à l'état pur, par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium neutre (activité III), 810 mg 

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 EMI16.1 
 de '6-3,30(dioao-10a,17a-diacétoay-19-nor-prégnadiène fondant à 190*. Dans le spectre infra-rouge, le composé présente entre autres des bandes à 5,75  . 5,779  , 
 EMI16.2 
 6,00 , 6,17 à 6,27 et 8,15 . Dans leultra-violet, on obserre un maximum à 285 mu (s=   23.000).

Claims

EMI17.1

'/'\/\/..t.M n fi '" ' -"'-#'#'#' t.. fa préparation de 10P-âcyldr/' l9 a##*até*0Ïde*j oataètêrlaé par le fait qu'on traite" Aê$ par des aC11e.1ï.. '4è:':-',," . a"t... '1.\..4..Z.Í',t U eftet oxydant. ' '" ''.'#;*".*; * - #- " # s- ' - t'* v v< ##'"¯ #' I#; ,'4.,"'1J' peut encore être 4t'i;: .-#' ';" - :l)'Íd;i'4, polaire, on ohau ..""."'.ti"r'sd.8 avec des aC71.:t$' .("',:. ;,:::( '/ *6"##- 1....','ifi*t.:':,tt.t oxydant. ''"''** '."..i!&] 2) Bans tm solvant apolaire, on chauffe de je-ydrexy-BtercIdes avec des acylates dti ' pla> tltpatale'nt..- EMI17.2 3) Dans un solvant apolaire, on chauffe de EMI17.3 -3<.exo-19"bydroxy*st6roldes avec du tétracétate de EMI17.4 plomb* 4) On utilise le benzène comme solvant.

5) On utilise le cyclohexane comme solvant.

6) Ou'utilise, comme substances de départe EMI17.5 dei A**3-oxo-19-nydroxy*androstène8. EMI17.6 7) On utilise, comme substances de départ, EMI17.7 dM&*3-exo*19<-bydrexy*preEnènes. EMI17.8 $) On utilise, comme substances de départe EMI17.9 des A ''"-'oxol-hydroxy-androstadiènes. EMI17.10 9) On utilise, comme substances de départ EMI17.11 des A4.6;.oXO-19-hYdroxy-prégnad1ènes. EMI17.12 10) On utilise, comme substance 'de départ, le' . EMI17.13 ' . -1* #-'#s'-v;-, A ¯3,17Htio*#*.19->n3rdroxy-androstène. ;..;< "#** : <Desc/Clms Page number 18> 11) On utilise, comme substance de départe le EMI18.1 A A *-320-dioxo-'17'x-aoétoxy'prégnène.

12) On utilise, comme substance de départe le ' 3,i7..dioxol9*hydroxyandrostdiène.

." 13) On utilise, comme substance de départe le 4'3pdioxo.4cwaotocy.,hYïrc,Yrégnadène..

14) Dans les ¯4-3-oxo-10ss-acyloxy-19-nor- stéroïdes obtenus, -on transforme sélectivement d'une EMI18.2 zàdjj4re connue en sof .z axa. Er'p8 ."7R'dxox,'" un. groupe oxo éventuellement présent exposition 17. le cas échéant avec introduction simultanée en position 17Ó d'un reste hydrocarboné saturé ou non,saturé.

15) Pour transformer en un groupe 17ss-hydroxy- 'le groupe oxo en position 17, on utilise des hydrures métalliques complexes-exerçant un-effet réducteur modéré.

16) Pour transformer le groupe 17-oxo en un groupe 17(3-hydroxy, on utilise -l'hydrure de lithium EMI18.3 'et de tri tert.a.butary-a.um3,xi.um.

17) Pour transformer le groupe 17-oxo en un EMI18.4 groupe'17P-hydroxy on utilise des composés de Grignard.

18) Pour transformer le- groupe 17-oxo- en un EMI18.5 - -gfoupe 173-hydroxy .on.'utilise des .sels de métaux alcalins de l'acétylène.

19) On déshydrogène les stéroïdes obtenus .en position 1,2, d'une-manière connue en sois par EMI18.6 traitement avec des agents déshydrogénants.

20) On utilise, pour la déshydrogénation, z de la ,3-dioh,aro-56-dic,yano benou.xr.one. <Desc/Clms Page number 19>

21) On utilise, pour la déshydrogénation, l'acide sélénieux et ses dérivés. EMI19.1 22) On utilise., pour la dé:hydrgra.ar, le dioxyde de sélénium.

11.- A titre de produits industriels nouveaux;- EMI19.2 23) Les .'--oxo-l0-acyxoxy-nor-anrizo- etadïéneze 24) Le -317-dloxo-10p-acétoxy-19-nor- androstadiène, 25) Les ,A'6-3-oxo-10-acyloxy-1g-nor- prégnadiènes.

26) La lS' 6-3, 20-dioxo-10,17a-diacestoxy-13- nor-prégnadiène.