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La présente invention concerne un nouveau groupe
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d'ameute. hyzlct;E'u5uzv1 nb nnaboliques à faible activibé an- (''C'r)!.;C'TlE' E't, plus part.Lc.:ul.lèr'('J1Jont des dérivés de In 19-nortl)3t0>3t,{.t'ol1e nubntiLllés en position 17 par un radical alcoyle i1\f.6.l'Ü1Ur contenant 2 à ei atomes de carbone.
Ces composes peuvent être rpproaontes par la formule gÓn6rale :
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dans le.quelle R est un radical alcoyle inférieur contenant 2 à 8 atômes de carbone, tel qu'un radical éthyle, ou des ra- dicaux propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle à chaîne droite ou ramifiée.
Les composés suivant l'invention constituent des composés anaboliques intéressants, c'est-à-dire qu'ils faci. litent la rétention d'azote, et ceci à une dose qui ne pro- duit qu'un très faible effet androgène. On sait que le pro-
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pionate de testostérone constitue un agent anaboliquo c,ffi- cace, mais d'une utilité clinique très limitée parce qu'il provoque chez de nombreux patients des effets androgènes in- désirables' Dans le cas des composés suivant l'invention, les doses anaboliques efficaces sont si petites que leur ad, ministration prolongée devient possible sans effets seconda!...
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res illdésirablc.5.
Un autre domaine important d'application de ces composés est leur effet hypotenseur ou anti-hypertenseur, que ne manifestent ni la 19-nortestostérone ni son dérivé
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177-méthylé. Les composés suivant la présente invention sont particulièrement efficaces pour remédier.à l'hypertension 'produite par l'hormone minéralo-corticoide, la désoxycortico- stérone.
Des intermédiaires intéressants dans la fabrication de ces produits de substitution 17-alcoyliques de la 19-nor- testostérone sont décrits dans les brevets des Etats-Unis
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. n 2.655.518 demandé le 7 ruai 1952, 2.66ci.7nH demandé le 27 septembre'.1952, 2.691.028 demandé le 25 mai 1953, 2.702.811
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demandé le 28 août 1953 et 2.704.76 demandé le 25 mai 1953.
Un procédé particulièrement avantageux, de préparation des composés décrits ci-dessus consiste fondamentale-
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ment en l'isomérisation d'un 3-oxo-17. alpha-alcoyl-5(10 -es- trene-17-ol en 17-alcoyl-19-nortestostérone sous l'influence d'un agent basique tel que l'hydroxyde de sodium en solution hydrométhanolique ou un agent acide comme l'acide chlorhydri que ou l'acide p-toluène sulfonique en solution hydrométha- nolique, provoquant ainsi la. migration de la double liaison de la position 5-10 à la position 4-5 avec formation d'un composé de la constitution désirée.
On prépare commodément un 3-oxo-17. alpha-alcoyl-5
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(lü)-estrène-l7-ol par une suite de réactions comprenant l'éthynylation au moyen d'acétylène d'un éther alcoylique inférieur de l' estron8, 11 hydrogénation catalytique du e;rou}11 17-éthynyle en groupe 17-éthyle et la réduction du type de
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Lirch de 1'éther l7.alpha-alcoylestradiol-3.-monoalcoyliqu résultant au moyen de lithium et d'ammoniaque suivie d'hydro
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lyse en milieu acide modéré.
Suivant une variante intéressan-
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die de ce mode opératoire, le produit de la réduction de
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Birch, qui est un 17. alpha-alcoyl-3-alcoxy-2,5 (10)-estradiéne=17-ohest soumis à une hydrolyse en milieu acide plus cati ceni;ré, ce qui provoque le clivage de la fonction éther éno- en position
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:."ique/:3, la cétonisation de la fonction 3-énolique résul- - tante et le réarrangement de la double liaison en 5-10 en conjugaison avec la'3-cétone, en une seule opération, dans un seul récipient réactionnel, sans qu'il soit nécessaire
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d'isoler le 3-oxo-17<alpha-alcoyl-5(10)-estrene-17-ol formé à titre de produit intermédiaire.
Il-est clair que la conuersion directe d'un l7 , alpha-alcoyl-3-alcoxy-2, 5 ( lU ) e stradiànel 17-ol en une 17-alcoyl-19-nortestostérone équivaut à l'isomère sation d'un 3-oxo-17;alpha-alcoyl-5(10)-estrène-17-ol en 17- alcoyl-19-nortestostérone et que ce ne sont que des variantes
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d'un même procédé comportant un choix faQwl r4tif de détails opératoires. Dans la conversion directe du diène non conjugué homo-annulaire le 17 , ..pha-.,alcoyl-3-alcoxy-2,5 (10) - stradièl,l.e 17-ol, le 3-oxo-17 , a1iJiia-aicoyl-5 ( la ) -e stréne-17-ol apparaît .dans le mélange r:élctiol1uel comme un intermédiaire non isolé qui est isomérisé en 17-alcoyl-19-nortestostérone.
Un second procédé pour l'obtention d'une 17-alcoyl-
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19-nortestostêrone consiste essentiellement dans l'hydrogé- nation d'une 19-nortestostérone substituée en 17,alpha dans laquelle le substituant en 17, alpha- est un radical hydrocar- bure aliphatique non-saturé contenant de préférence de 2 à atonies de carbone. Ces radicaux peuvent comprendre des li- aisons non-saturées du type éthylénique ou du type acétylé- nique et sont respectivement les groupes éthynyle, propynyle
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butynyle , - peiitynyle , hexynyle, heptynyle, octynyle, ainsi que les groupes vinyle, propényle, allyle et leurs homologues supérieurs.
A titre d'exemple d'une méthode opératoire pour réaliser une telle hydrogénation, on secoue la 1'7, alpha-
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éthynrl-l")-nort}ntof)t61'ono eu solution ou nUGj1Q1WlOll Sots atmosphère d'hydrogène OI1 présence d'un catalyseur approprie, par e,z,ji,ipie a base d'un m:ta1- noble, comme le pnl1arJillTll sur charbon de bois. Ce composé est réduib par stades en 1rl aloha. vinyl-19-nortestost-rone puis on 1'/-étliyl=iE>-norbes tox.UÔroiie.
'Dans les conditions réactionnellcs d <5 c r 1 te x ici, l'hydrogéna- tion de la double liaison nucléaire est un aspect relativement mineur de la réaction. une variante utile et manifestement équivalente de ce procédé de fabrication de la 17-éthyl-
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19-nortestostérorle est la réduction catalytique de la 17 alpha-vi..nyl-l9-nortestostÓrone.. Les produits de substitution en 17 . alplia de la 1-nortestos.rolle, dans lesquels le sub- stituant en 17-alpha est un radical hydrocarbure aliphatique non-saturé, peuvent être facilement préparés par divers processus comportant l'addition d'acétylène, d'un de ses homologues ou d'un composé organo-métallique à une 17-cétone stéroïde.
On peut par exemple préparer la 17,alpha-éthynyl- 19-nortestostérone par addition d'acétylène à la 3-méthoxy-
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2 ( lÙ ) -o stradiène-17-orxe suivie d'une hydrolyse catalysée par un acide -et de l'isomérisation du produit résultant.
L'addition de bromure d'allyl-magnésium à la 3-méthoxy-2,5 (10)-estradiéine-17-one suivietllydrolyse acide et d'isomérisation donne la 17-allyl-19-nortestostérone.
Un troisième procédé pour l'obtention d'une 17 alcoyl-19-nortestostérone consiste fondamentalement à trai-
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ter au moyen d'un acide en présence d'un milieu hydroxyliqup un dérivé à non-saturation nucléaire d'un 1'1, alpha-alcoyl- 1';;- norandrostane -17 bta-ol qui d'une part est en outre substitué en position 3 par au moins un atome hétérogène auquel est attaché un reste hydrocarbure, ladite non-satura-.
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tion nucléaire étant exclusive d'un diène non-coll,jugU{> homoannulaire nt dans lequel d'autre part ladita non-saturabion
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nucléaire et le groupe substitué en position 3 donnent con- jointement un arrangement atomique convertible en ¯ 4-3-céto- ne par hydrolyse acide.
Par atome hétérogène, on entend désigner ici un des éléments des groupes 5 et 6 du tableau périodique des -éléments tels que l'oxygène, le soufre et l'azote. Ainsi; à titre d'exemple, un -groupe substitué en position 3 peut ê- tre un groupe éthoxyle ou autre alcoxyle, un groupe éthyl- thio ou autre alcoyl-thio, benzylthio, éthylène-dioxy.
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nucléaire est restreinte aux noyaux A et B de la molécule stéroïde et peut consister en une seule double liaison se terminant en position 5 ou en un système conjugué de deux . doubles liaisons dont l'une se termine en position 5.
Lthy- . drolyse d'un diène non-conjugué homoannulaire, comme un
17, alpha-alcoy1-3-alcoxy-2,5(10)-estradiène-17-01, n'entre pas dans le cadre de ce procédé, une telle opération s'effec- tuant comme, et étant équivalente à l'isomérisation d'un 3- oxo-17, alpha-alcoy1-5(10)-estrène-17-ol.
Les composés coni- tuant des matières premières des opérations hydrolytiques du présent procédé comprennent donc ceux qui ont une seule dou- 'ble liaison nucléaire avec terminaison en 5 comme les 3-cé- tals, les 3-mercaptols, les 3-hémithiocétals, ainsi que les composés ayant deux doubles liaisons conjuguées dont l'une se' termine 'en 5, tels que les éthers énoliques, les thioéthers énoliques et les 3-N-pyrrolidyldiènes.
Toutefois, en raison des rendements relativement bons obtenus dans leur prépara- tion et leur hydrolyse, et en raison de l'absence relative @
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réactions secondaires indésirables, l'emploi des éthers énol- alcoyliques et des éthyléne-cétals est préférable dans les opérations hydrolytiques du présent procédé.
Les éthers éno- liques, les thioéthers énoliques, les cétals, les mercaptols les hémithiocétals et les dérivés d'aminés tertiaires entrant 'dans la mise en oeuvre dudit procédé peuvent être préparés, comme on le verra, par introduction du groupe approprié en position 3 de la 19-nortestostérone ou de la 19-norandrostèn dionè, suivie de l'introduction du substituant 17 alpha- alcoyle par réaction avec un réactif organométallique comme un halogénure d'alcoyl-magnésium ou un alcoyl-lithium. Un produit type d'une telle suite de réactions est le 17 alpha- éthyl1-3-éthoxy-19-nor-3,5-androstadiène-17-ol, formé comme ¯ il est décrit ci-après par l'addition' de bromure d'éthyl- magnésium à la 3-éthoxy-19-nor-3,5-androstadiène-17-one.
L'hydrolyse du groupe protecteur en position 3 s'obtient a- lors par traitement au moyen d'un acide en présence d'un mi- lieu hydroxylique. Ce milieu hydroxylique peut être de l'eau . ou des composés comme des alcools ou des acides carboxyliques et même des c.étones en équilibre avec un tautomère contenant un groupe hydroxyle. Les acides utilisés peuvent être miné- raux ou organiques, ou des mélanges de ces acides.
D'une ma- nière générale, la vitesse d'hydrolyse augmente avec la con- centration de l'acide et la température de la réaction et il .convient de choisir des réactifs acides et des températures de réaction aboutissant à une hydrolyse complète en un temps raisonnablement court, tout en ne provoquant qu'une déshydra.. tation minimum du groupe 17-hydroxyle. L'hydrolyse¯des compo.. sés tels que les 3-mercaptols et les 3-hémi-thiocétals par les mélanges engendrant des acides au cours de la réaction, comme un mélange d'acétone, de carbonate de cadmium et de
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chlorure mercurique, entre également dans le cadre du procf- dé.
Parmi les composés de formule générale indiquée au début du présent mémoire, l'invention vise en particulier
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la l7-éthyl-19-nortestostérone, la 17-propyl-19-nortestosté- 'roue et la 17-butyl-19-nortestostérone.
De nombreux essais ont été efi'ectués avec les composés suivant la présente invention et ont révélé les propri- étés remarquables de ces composés. Ainsi, des essais ont été effectués sur des rats chroniquement' hypertenseurs, en utili- saiit la technique décrite par Sturtevant dans les "Proceeding's for Expérimental Biology and Medicine" - Volume 84, pages 101-102, 1953. Les composés suivant la présente invention ont été utilisés, au cours de ces essais, à raison de 20 mgr par kilo de poids de l'animal. Ces'essais ontrévélé
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, que la 17-éthyl-19-nortestostérone produisait une chute de pression sanguine de 44,5 + 3 ,O mm. Quant à la 17-propyl-19nortestostërorze, elle provoquait une chute de pression san- 'guine de 36 !.' 5 ,2 mm.
Par.*contre, ni la 19-nortestostérone, ni la 17méthyl-19-nortestostérone n'ont donné lieu à un changement significatif de la pression sanguine.
D'autres essais ont été effectués en vue de mettre l'activité anabolique des composes suivant l'invention en évidence. Ces essais ont révélé notamment que la 17-éthyl-19-
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nortestostérollG est un agent anabolique aussi puissant que le propionate de tiestostéro e, mais ne possède que 5 de l'effet androgène du propionate d testostérone. On sait que l'activi-
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té androgène est indésirable dans la thérapeutique arialbolique.
Au surplus, les essais ont montré que la l7-éthyl-19-norte Of' stostérone agit lorsqu'elle est administrée par la voie bucca- le, alors que le propionate de testostérone est inactif
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lorsqu'il est administre par cette voie.
Les composes et les procèdes de fabrication faisant l'objet de la présente invention ressortiront plus complètement des exemples suivants. Dans ces exemples, les quantités sont données en parties en poids et les températures en degrés centigrades ( C).
EXEMPLE 1.-
A une solution au reflux de 47,5 parties de 3-méthil
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oxy-13-.néthyl-17 . s.lpha-éthynyl-1, 4, 6, 7, , 9 11,12,13 1.,15 17 dodécahydro-15H-cyclopenta (a)phénanthrène-17-ol dans 3200 parties de méthanol et 1000 parties d'eau on a ajouté 240 parties d'acide chlorhydrique concentré. On a poursuivi le reflux pendant encore 5 minutes puis on a maintenu la solu- tion à la température ambiante pendant 15 minutes. On a ajou- té alors 13.000 parties ci'eau et on a refroidi le mélange à 0 C.
Après quelques heures de repos à cette température,on a filtré le mélange et on a séché et fait cristallisé le pré, cipité au sein d'acétate d'éthyle. La 17-éthynyl-19-nortes- tostérone ainsi obtenue fond à environ 202-204 C.
On a fait passer pendant une heure un courant d'hy drogène dans un mélange de 11 parties de charbon de bois contenant 5% de palladium et 2.000 parties de dioxane. On a
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ajouté alors 86 parties de l7-éthynyl-19-nortestostérone dans 1.500 parties de dioxane et on a soumis le mélange à l'hy- drogénation jusqu'à absorption de 2 moles d'hydrogène. On a enlevé alors le catalyseur par filtration et on a évaporé le solvant sous vidè.
On a dissous le résidu cristallisé dans 2.700 parties de benzène et on a soumis à la chromatographie dans une colonne contenant 5.000 parties de gel de silLce. On a lavé la colonne à l'aide de 2. 700 parties de benzène, 4.500 parties d'une solution à 10% d'acétate d 1 éthyle dans le ben
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zène et 27.000 parties d'une solution à 2UjJ d'acétate d'nthylt
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dans le benzène, puis on a soumis à l'éutlol1 au moyen de 30.000 parties d'une solution à 30% d'acétate d'éthyle dans le benzène. On a concentré l'éluat ainsi obtenu sous vide, on a fait cristalliser le résidu am sein de méthanol et on a
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séché les cristaux à poids constant à 75qG. La l7-éthyl-19nortestostérone ainsi obtenue fond à environ 140-14100.
Son spectre d'absorption des ultra-violets montre un maximum à 240 millimicrons avec un coefficient d'extinction molécu- laire de 16.500.
EXEMPLE 2. -
A un mélange agité de 8,5 parties de magnésium et 140 parties d'éther, on ajouté 5 parties de bromure d'ally- le dans 15 parties d'éther. On a introduit alors en l'espace de 45 minutes un mélange de 20 parties d'éther méthylique de l'estrone et 95 parties de bromure d'allyle dans 630 parties .d'éther. Au bout de 3 heure s de reflux, on a refroidi le mélange à 0 C, on l'a lavé à plusieurs reprises à l'aide d'une solution à 10% de chlorure d'ammonium, puis à l'eau, on a séché sur le sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé.
On a repris le résidu par l'éther. On a concentré partiellement la solution éthérée et on l'a étendue au moyen d'éther'
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de pétrole. Le 17,alpha-allyl-3-méthoxy-1,'3,5(10)-estiàdiéne¯ 17-ol ainsi obtenu fond à environ 91-l ' 5 G.
On a soumis à 1"llYdrolcénation . Wl mélange de Il,, parties de l7,alpha-allyl-3-méthoxy-1,3,5(lU)-estrac3.ètae-17.. ol, 3 parties de charbon de bois contenant 5% de palladium et 160 parties d'éthanol, jusqu'à absorption d'une mole d'hydrogène. On a filtré ensuite le mélange sur un adjuvant de filtration et évaporé le filtrat sous vide. On a fait cristal.
.iser le résidu au sein d'un mélange d'éther et de méthanol
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et on a obtenu\le 17,alpha-propyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-estra.. t' --- -- 11-0.1. t,ndant à environ 93-9400,
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A un mélange agité de 6 parties de 17 alpna-propyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-estratriène-17-ol dans 500 parties d'ammoniaque et 140 parties d'éther, on a ajouté 7 parties de lithium en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange pendant '30 minutes, puis on a ajouté 46 parties d'éthanol, goutte-à-goutte, en l'espace d'une heure. On a poursuivi l'agitation jusqu'à disparition de la totalité de l'ammoniaque.
On a ajouté alors de l'eau, on a séparé la couche éthérée, la- vé à l'eau, séché sur sulfate de sodium anhydre, filtré et évaporé. La cristallisation au sein d'un mélange d'éther et de méthanol a donné le 17,alpha-propyl-3-méthoxy-2,5(10)-es- tradiène-17-ol, fondant à environ 150-152 0.
Un a chauffé au reflux pendant 5 minutes un mélange de 18 parties de 17 alpha-propy1-3-méthoxy-2,5(10)-estradiène-17-ol, 20 parties de méthanol, 80 parties d'eau et 18 parties d'acide chlorhydrique concentra, puis on a laissé reposer pendant 15 minutes dans l'eau chaude. :On a ajouté une quantité suffisante d'eau chaude jusqu'à ce que le mélange deviennetrouble.' La 17-propyl-19-nortestostérone précipite par repos; cristallisée au sein d'un mélange d'acétone et d'é ther de pétrole, elle fond à 120-122 C.
EXEMPLE 3. -
A une suspension agitée de 16,5 parties d'éther méthylique de l'estrone dans 300 parties d'éther, on a ajoute une solution-de butyl-lithium préparée au moyen de 115 partie: de 1-bromobutane et de 6,7 parties de lithium dans 600 parties d'éther. On a poursuivi l'agitation pendant une heure, après quoi on a décomposé le mélange au moyen de méthanol et d'acide sulfurique dilué et op a épuisé à l'éther. On a lavé cet extrait au moyen d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de sodium anhydre, filtré et
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a évaporé' sous azote.
Onrait cristalliser le résidu au sein de méthanol et dteau puis on l'a soumis en solution benzénique' à,la chromatographie dans une colonne contenant 1000 parties d'alumine. On a lavé la colonne au moyen de 1800 parties d'u- ne solution à 10% d'éther de pétrole dans le benzène puis on à soumis à l'élution au moyen de 9000 parties d'une solution à 10% d'éther de pétrole dans le benzène. On a évaporé cet éluat et on a fait recristalliser le résidu au sein de métha- nol aqueux de 'manière à obtenir le 3-méthoxy-17.alpha-butyl- 1,3,5 (10)-estratriène-17, bêta-ol.
A une solution de 37,2 parties de ce composé dans 500 parties d'éther et 500 parties d'ammoniac liquide, on a ajouté 3,5 parties de courtes bandes de fil de lithium, en agitant. On a agité la solution bleu foncé pendant dix minu- tes, puis on a ajouté goutte à goutte en l'espace .de 15 minu- tes 32 parties de méthanol pour décolorer la solution? On a ajouté alors 56 parties de méthanol lentement, et après éva- poration de la majeure partie de l'ammoniac, on a ajouté 1100 parties d'éther et 700 parties d'eau, en agitant. On a séparé la couche ougauique, on l'a lavée à l'aide d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et on l'a concentrée sous vide.
On a ajouté au résidu huileux 1110 parties de méthanol et 500 parties d'eau et on a chauffé le mélange au reflux. On a en- suite ajouté 240 parties d'acide chlorhydrique concentré et on a poursuivi le chauffage au reflux pendant six minutes. On a épuisé le mélange à l'éther. On a lavé la solution éthérée à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur sulfate de sodium, on l'a filtrée et évaporée sous vide. On a soumis le résidu en solution benzénique à la chro- matographie dans une colonne contenant 350 parties de gel de silice. On a lavé la colonne par 500 parties de benzène, puis
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par 3000 parties d'une solution à 10'/'o d'acétate d'éthyle dans le benzène.
L'élution à l'aide de 2000 parties d'une solution à 20% d'acétate d'éthyle dans le benzène, la concentration dq l'éluat et la cristallisation au sein de méthanol aqueux ont donné la 17-butyl-19-nortestostérone, fondant à environ 127-
128 C.
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EXEI.PLE 4.1' - En remplaçant le lipromobutane dans le processus de l'exemple précédent par une\ quantité quivalente de 1-bro-
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Î mooctane on a obtenu la 17-octyl-19-ndtestostérone. Le spec- ' tre d'absorption des infra-rouge de ce composé montre des maxima à 2,8 et 6,05 microns. Le spectre d'absorption des ultra-violets manifeste un maximum à 240,5 millimicrons avec un coefficient d'extinction moléculaire de 17.000.
EXEMPLE 5.-
On a secoué un mélange de 10 parties de 17 alpha- éthynyl-3-méthoxy-l,3,5(10)-estratriène-17-ol, 2,5 parties de catalyseur formé de charbon de bois contenant '5% de palla.
. dium et 50 parties de dioxane au contact d'une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que 2 équivalents moléculaires d'hy- drogène aient été consommés. On a enlevé le catalyseur par filtration et on a purifié le résidu restant après concentra- tion du filtrat par recristallisation au sein d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole . On a ainsi obtenu le 17 al- pha-éthyl-3-méthoxy-l,3,5(10)-estratriène-17-ol, fondant à environ 88-89 C.
On a étendu une solution de 50 parties de 17,alpha-
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éthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-estratriène-17-ol dans 710 parties d'éther au moyen de 2500 partiesr'al1UTloniac liquide. Pendant toutes les opérations suivantes jusqu'à la dilution par l'eau,' le mélange réactionnel a été constamment agité et maintenu sensiblement à volume constant par addition d'un total de
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2100 parties d'éther par portions, pour remplacer l'ammoniac (lui se perd constamment par vaporisation. On a traita la
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solution de 1.',alpha-e:rhyl-3-rnéthoxy-1,3,5(10)-estratri:zn3- 17-ol dans l'éther et l'ammoniac liquide en l'espace de 35 minutes au moyen de 35 parties au total de lithium, par pe- tites portions.
Au bout d'une nouvelle heure, on a ajoute 240 partie s d'éthanol par petites portions en l'espace de 3 heures et on a poursuivi l'agitation pendant encore quelques heures. On a ajouté 1000 parties d'eau et on a lavé la phase éthérée au moyen de plusieurs portions d'eau, on a séché et on a concentré. On a agité le résidu obtenu par évaporation de la solution éthérée avec un mélange de 200 parties de mé- thanol et 1 partie de pyridine et on a réfrigéré la suspen- sion ainsi obtenue pendant plusieurs heures. On a recueilli le produit cristallisé sur filtre et on l'a lavé au moyen de 120 parties de méthanol froid.
Ce composé est le 17 alpha.
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étliyl-3-iiiétlioxy-2,5(10)-estradièiie-l'/-ol, fondant à environ 127-128 C,
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On a: 'chauffé au reflux pendant 5 minutes Lui mélange de 1,25 parties.de 17 , alpha-éthyl-3-méthoxY-2, 5 ( 10 ) e stradiè- ne-17-01, 24 parties de méthanol et 4 parties d'acide acétique. On a ajoute 150 parties d'eau et on a réfrigéré le mélange pendant plusieurs heures. On a recueilli le produit précipité sur filtre et on l'a séché. La recristallisation au sein d t un mélange d'acétone et d'éther de pétrole a donné le
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17,alpha-éthyl-3-oxo-5(10)-estrène-17-ol fondant à environ.
134-136 ..
On a agité pendant deux heures à température anibia.nte un mélange de 10 parties d.e 1 , .l.prza-êthyl-3-oxo-5 ( 10 )estréne-17-Ol, 160 parties de méthanol, 20 parties d'eau et 7 parties d'acide chlorhydrique concentré, puis on a refroidi
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énergiquement et ,on a laisser reposer à 0 0 pendant 2 heures.
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On a séparé par filtration le mélange d'une petite quantité d'insoluble et on a étendu le filtrat, sous agitation constan te, au moyen de 500 parties d'eau. On a refroidi alors,le mélange à environ'0 à 5 C et on l'a filtré. On peut purifier le produit cristallisé par recristallisation au sein de mé- 'thanol aqueux ou d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole
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On obtient de cette'manière la 17-éthyl-19-norstestostérone, fondant à environ 140-141 C.
EXEMPLE 6. -
On a agité pendant 2 heure's à la température ambian,
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te un mélange de 36 parties de l7aalpha-éthyl-3-méthoxy-2,5 (10)-estraiène-17-ol, 475 parties de méthanol, 70 parties dteau et 25 parties d'acide chlorhydrique concentré, puis on a laissé reposer à 0-10 C pendant environ 2 heures. On a sé. paré par filtration le mélange de la petite quantité d'inso.. lubie et on a étendu le filtrat, en agitant constamment, à l'aide de 2000 parties d'eau. On a ensuite refroidi le mélange à 0-5 C et on a recueilli le produit cristallisé sur filtre.
- La recristallisation au sein de méthanol aqueux ou au sein d'un mélange'.d'acétone et d'éther de pétrole donne la 17- éthyl-19-nortestostérone purifiée, fondant à environ 140-
141 C. .
De la même manière, le l7,alpha-éthyl-3-éthoxy- 2,5(10)-estradiène-17-ol obtenu par éthynylation de l'éther éthylique de l'estrone suivie d'hydrogénation du groupe éthy- nyle et de réduction du produit ainsi obtenu au moyen de li thium et d'ammoniac donne la 17-éthyl-19-nortestostérone par traitement,au moyen dtun acide minéral, comme décrit ci-des- . sus.
EXEMPLE 7, ...
On a ajouté une trace d'iode à un mélange de 1,7 ' parties de magnésium et 18 parties d'éther. On a chassé la
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tcta.lit'é de. l'éther par distillation et on a recouvert le l'Iiéigne!si. WI1 d'une nouvelle quantité de '70 parties d'ether fraiss On a alors ajouté lentement une solution de 9 parties de bro-
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mure d'allyle dans 70 parties d'éther,au mélange réactionnel. agité, puis, progressivement, une solution de 2 parties de -m'thoxy-2,5(lU)-estradiérze-.'%-oue dans 70 parties diétiier, On a chauffe lemélange réactionnel au reflux pendant encore une heure, puis on a ajouté avec précaution sous agitation efficace une solution de 10 parties de tartrate de sodium et de potassium dans 100 parties d'eau.
On a séparé la cou- che éthérée, on l'a lavée à l'eau, on l'a séchée sur sulfate de sodium et on l'a filtrée. On a fait recristalliser le rési- du obtenu par concentration du filtrat au sein d'un mélange d'éther et de méthanol, ce qui a donné un produit fondant à environ 88-96 C et formé principalement de 17,alpha-allyl-
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3-mêthoxy-?,5 (10)-estradiéne-.?-ol.
On a chauffé au reflux pendant 5 minutes un mélange de 1,5 parties de ce produit, 32 parties de méthanol, 5 parties d'eau et 1,8 parties d'acte de chlorhydrique concentré. On a lavé à plusieurs reprises le
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produit gollulleux obtenu par dilution du mélange réactionnel à l'eau par décantation au sein d'eau, puis on l'a séché. On , l'a purifié par cristalliation ausain d'un mélange d'acétone
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et d'éther de pétrole ou par fractionnement chromatographiquo sur gel de silice. On a obtenu de cette manière la 17-allyl- 13-norstestostérone, fondant, à environ 95,5-96,5 C.
On a secoué un mélange de 5 parties de 17-allyl- 19-nortestostéDone, 100 parties de dioxane et 1,5 parties de
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catalyseur formé de charbon de .1 bois à 5% de palladium au con"'! tact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à consommation d'en- viron un équivalent moléculaire d'hydrogène. On a enlevé le catalyseur par filtration et on a concentré le filtrat sous pression réduite.,, On a soumis à des cristallisations répétées
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le résidu obtenu par vaporisation du solvant au sein d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole et on a obtenu :la
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17-propyl-l'>'-nor testostérone, fondant à environ 12U-j.2/2i'll.
XtJILï'3LJ 8. Un a secoué un mélange de 53,7 parties de 17-éthy- 'nyl-19-norstestostérone, 1500 parties de dioxine, 1000 partiez de pyridine et 30 parties d'un catalyseur formé de carbonate de calcium à 5% de palladium au contact d'une atmosphère d'hydrogène jusqu'à consommation d'environ un équivalent mo- léculaire d'hydrogène. On a alors arrêté l'hydrogénation et enlevé le catalyseur par filtration. On a concentré le filtrat sousvide à environ 500 parties, on l'a étendu à l'aide
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de 3000 parties d'éther et on l'a lavé à l'acide chlorhydriçuf normal jusqu'àréaction acide au Rouge Congo.
On a lavé la solution successivement à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%, de nouveau à l'eau, puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a séché la phase éthérée sur'sulfate de sodium, on l'a concentrée au bain-marie bouillant à environ 500 parties et on l'a étendue à l'aide de 800 parties d'éther de pétrole. Après repos à
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0 C pendant 16 heures, on a recueilli le produit sur filtre, on l'a séché et -ou 'l' a fàit recristalliser au sein d'un mélange d'acétate d'éthyle e# d'éther de pétrole. On a ainsi obtenu la 17-vinyl-19-nor testostérone, fondant à environ 169-171 C.
On a secoué un mélange de 10 parties de 17-vinyl- 19-nortestostérone, 80 parties de dioxane et 3 parties de catalyseur formé de charbon de bois à 5% de palladium, au
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contact d'hydrogène, jurdtfâ absorption d'onvirou un équiva-
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lent moléculaire d'hydrogène. On a enleva le cl\tnJ.YNU\ par filtration et on a concentré le filtrat à /31oaitÓ sous 1-1 sion réduite. La recristallisation du résidu 'au sein de mé-
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thanol donne la i'/-ôtliyi-19-nortestost6rone, fondant environ 140-141"C.
EXI±1 ,IL± 9. -
On a introduit 7,8 parties, de potassium lavé au moyen de toluène, d'alcool amylique tertiaire et d'éther dans 125 parties d'alcool amylique tertiaire et on a chauffé, au reflux et sous agitation le mélange réactionnel agité sous atmosphère d'azote pendant 2 heures.
On l'a refroidi ensuite à environ 0 C et on a ajouté une solution de 24 parties de 1-octyne dans 90 parties d'éther. On a agité le mélange pendant encore une heure et on a ajouté rapidement une suspen-
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sion de 5,7 parties d'éther méthylique de 1'estrone dans l'éther. On a agité le mélange réactionnel sous atmosphère d'azote à environ 0 C pendant encore 5 heures, puis on a lais se le,mélange revenir à la température ambiante et on l'a agité pendant encore 16 heures.
On a refroidi de nouveau
0 C et on a mélangé soigneusement. avec une solution de 15 parties de chlorure d'ammonium dans 150 parties d'eau. On a séparé la phase éthérée, on l'a lavée au moyen de plusieurs portions de solution de chloruré d'ammonium et d'eau, on a séché et on a concentré jusqu'à obtention d'un résidu huileux brun.
On a secoué un mélange de 4 parties de ce produit brut,
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formé principalement clé l',alpha-octyny.-3-méthoxy-1,.,5(.t3).. estratriéne-.7.7-0l,-. 1 partie de catalyseur à base de charbotie de bois à 5% de palladium et 75 parties de dioxane, au contact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce que l'absorp tion d'hydrogène', très rapide au début, soit devenue très ion/ te. La consommation d'hydrogène à ce point est d'environ 2 équivalents moléculaires.
On a enlevé le catalyseur par fil-
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traction et on a purifié le résidu restant après concentration du filtrat par fractionnement chromatographique sur une colonne de gel de silice au par recristallisation au sei@
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de 11ltilanol. On a ainsi obtenu le 17 alpha-octyl-3-m(tl1oxy- 1,3,5(1)-estratriène-1I-o1. fondant. à environ 80-1 C. Un a étendu par 205 parties d'ammoniac liquide une
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solution de 2,5 parties de 1'? . alplia- o t ty-iL-3 -in4t lioxy- 1 , 3 , 5 ( 1,o ) -Î estratriène-17-0l dans 70 parties d'éther.
On a traité cette 'solution agitée en l'es pace de 30 minutes par addition d'un total de 2,5 parties de lithi'um par petites portions.. Apres une nouvelle heure, on a ajouté par petites portions 20 par- ties d'éthanol en l'espace de trois heures et on a poursui- vi l'agitation pendant plusieurs heures. Au cours de ces opé- ration, on a rajouté progressivement 70 parties d'éther pour remplacer l'ammoniac perdu par vaporisation. On a ajouté 30 parties d'eau, on a lavé la phase éthérée à l'aide de plusieurs portions /d'eau, on l'a séchée et on l'a concentrée.
Le résidu obtenu par évaporation de la solution éthérée a été lavé à l'aide d'un petit volume de métha@ol froid contenant environ 1% de pyridine, puis purifié par.recristallisation au sein d'un mélange d'éther et de méthanol. On a ainsi obtenu le 17 al-
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pha-octyl-3-uréthoxy-:',o(y0)-estrt.rdiêne-l'7-0l, fondant à en- viron 50-55 C, On a chauffé au reflux pendant dix minute:; un mélange de 1,1 parties de ce composé, 24 parties de métha- nol, 6 parties d'eau et 1,2 parties d'acide chlorhydrique concentré. On a refroidi et on a étendu au moyen de plusieirs fois son volume d'eau.
La purification du produit préci pi par cristallisation au sein de méthanol aqueux à donné la 1'7- octyl-19-nortestostérone, fondant à environ 120-122 C.
EXEMPLE10.-
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Un a converti la 19-nor-4-androstône-3,17-dione (Journal'of the American Chemical Society, 75 5366 (1953)) 1 en 3-éthoxy-1-nor.-3 5-androstadicue-.17-one (Journal of thé American Chet'!1cal Rociuby, 76, 4093(1954)). On a traité une solution agitén de 6 parkics de cet útl1Cl' cnoliquc dans 7U
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parties d'éther anhydre par addition progressive d'une solu
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tion éthéroe de 50 parties de bromure d 'éthyl-t:w.:n6::JiU!tl. Ou a mainbcnn le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures par application de chaleur extérieure si nécessaire, puis on l'a versé dans l'eau glacée et on l'a acidifia par
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addition d'acide ciyorhycinidue.
Un a ajouté su,f,f:ls <:t1,llJle n1i de méthanol pour obtenir une solution en une seule phase et on a agité cette solution acidifiée à la température ambiante pendant quatre heures, puis on l'a concentrée sous pression réduite jusqu'à ce que la majeure partie du méthanol et de l'éther.soit éliminée. On a épuisé à plasieurs reprise s là suspension aqueuse restant au moyen d'éther et on a lavé le mélange des' extraits éthérés à l'aide de plusieurs portions d'eau, on l'a séché et on l'a concentré sous pression réduite. La recristallisation du résidu obtenu par vaporisation de l'éther au sein d'un mélange d'acétone et d'éther de.pétrole
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a donné la l7-éthyl-19-uortestostérone, fondant à environ 140-141 C.
Le remplacement du bromure d'éthyl-magnésium par
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60 parties de bromure de propy1-magnésium, dans le processus ci-dessus, donne la 17-propyl-19-nortestostérone, fondant à environ 120-122 C.
EXEMPLE 11. - 'routes ,les opérations suivantes jusqu'à l'isolement du produit final obit été autant que possible effectuées sous atmosphère d'azote de manière à réduire au minimum la décomposition des intermédiaires fragiles. Un a chauffé un mélange
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de 1fJ^partics de .9-nor-l.axzdrostétle-317-dione, 0 parties de benzène et 10 parties de pyrrolidine, au point d'ébullition' pendant 1 heure, dans un appareil réactionnel muni d'un collecteur d'eau qui enlève d'une manière continue l'eau des va..
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peurs condensées et en empêchées retour dans l'appareil de réaction.
On a alors ajouté environ 0,1 partie diacide p-toluè. ne sulfonique mnohydraté et..on a maintenu le mélange au re- flux jusqu'à ce qu'il ne se rassemble plus d'eau-dans le col- lecteur d'eau. On a lavé ensuite le-mélange, réactionnel au.
.moyen de trois petites portions d'eau contenant une trace . de pyridine et on a-séparé la phase organique et on l'a con- centrée à environ 5% de son volume original sous pression ré- duite. On a dissous le résidu,'contenant une 3-(N-pyrroli- dyl)-19-norandrostadiène-17-one, dans l'éther anhydre. On a ajouté une solution éthérée de 75 parties de'bromure d'éthyl- magnésium et on a chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On a versé alors le mélange dans -l'eau gla- cée et on a acidifié nettement'par addition diacide chlorhyd que.
On a agité à la température ambiante pendant 16 heures, puis on a séparé la phase éthérée et on l'a mélangée avec le extraits éthérés de la liqueur aqueuse.restante. On a lavé le mélange des extraits éthérés au moyen de trois petites ,portions d'eau et on l'a concentré à siccité sous pression réduite.
La purification du résidu par recristallisation au sein d'un mélange d'acétone et d'éther de pétrole a donné la
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17-éthyl-19-nor.estostérone fondant µ environ 140-lt1 C,
EXEMPLE 12.-
On a converti 10 parties de 19-nortestostérone en éthylène-cétal par chauffage avec 270 parties de benzène 2,5 parties d'éthylène glycol et 0,1 partie d'acide p-toluè- ne-sulfonique monohydraté dans un appareil de réaction muni d'un collecteur d'eau, qui assure l'enlèvement continu de l'eau des-vapeurs condensées et en empêche le retour dans l'appareil de réaction.
On a maintenu le mélange au reflux pen, , - . dant 24 heures, puis on a chassé le benzène par distillation sous pression réduite et on a fait cristalliser le résidu au Min. de méthanol contenant environ 1% de pyridine. On a dis-
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sous 5 parties de cet éthylène-cétal purillé par chauffage avec 150 parties de pyridine, puis on a refroidi la solution à la température ambiante et on l'a introduite progressive- ment dans un réactif oxydant préparé, par addition, faite a- vec précautions par petites portions de 7 parties d'anhydri- ' de chromique à 70 parties de pyridine.
On a bien secoué le mélange réactionnel et on l'a laissé reposer à la température/ ambiante pendant 4 heures. On l'a ensuite étendu au moyen d'environ 10'fois son volume d'eau et on l'a épuisé à plu- sieurs reprises à l'aide de portions d'une solution à 50% en volume de benzène dans l'éther. On a enlevé l'insoluble par filtration, .on l'a rejeté et on a lavais mélange des extraits organiques à l'aide de trois petites portions d'eau, puis on a évaporé à siccité sous pression réduite.
La purification du résidu par recristallisation au sein de , méthanol contenant une petite quantité de pyridine a donné le 3-éthylène-cétal de la norandrostèné-dione. On a chauffé au reflux pendant trois heures une solution de 3 parties de ce composé' et de 32 parties de bromure d'éthyl-magnésium dans l'éther anhdre, puis on l'a versée dans l'eau glacée et on l'a rendue nettement acide par addition d'acide chlor, hydrique. On a àgité le mélange acidifié pendant 2 heures à la température ambiante, puis on a séparé la phase éthérée et on l'a mélangée avec les extraits éthérés du reste du mélange.
Pour assurer l'hydrolyse complète ,de l'éthylène cétal, le résidu restant après distillation de l'extrait éthéré a été redissous dans l'acide acétique à o et la sc lution a été chauffée à 90-100 C pendant une heure et con centrée à un petit volume sous pression réduite. On a éten- du le résidu d'eau et on l'a épuisé au moyen de plusieurs portions d'éther. On a lavé le mélange des extraits éthérés au moyen d'une solution étendue de bicarbonate de sodium et
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de plusieurs portions d'eau et on a concentré à siccité sous pression réduite.
La purification du résidu par recristal- lisation au sein d'un mélange d'acétone et d'éther de pétro- le a donné la 17-éthy1-19-nortestostérone, fondant à 140- 141 C environ.
EXEMPLE 13.- .On a converti 8 parties de 19-nor-4-androsténe- 3,17-dione en 3-éthylène-cétal par chauffage sous reflux partiel pendant 5 heures avec 150 parties de 2-méthyl-2- éthyl-l,3-dioxolane purifié (éthylène-cétal de la butanone) débarrassé de l'éthylène glycol par fractionnement efficace et 0,2 partie d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté. Au cours de la période de reflux partiel, on a recueilli envi- ron 100 parties de distillat qui a été rejeté.
On a ensuite refroidi le mélange réactionnel et on l'a étendu de benzène, - puis on l'a lavé au môyen d'une solution étendue de bicar- bonate de sodium et de plusieurs portions d'eau On a sé- paré la phase organique et on l'a concentrée à siccité sous pression réduite. La purification du résidu par cristalli- sation au sein de méthanol contenant une trace de pyridine a donné le 3-éthylène-monocétal de la norandrostène-dione.
On a chauffé une solution de 3 parties de.ce,composé et 32 parties de bromure d'éthyl-magnésium dans l'éther anhydre pendant 3 heures, puis on l'a versée dans l'eau glacée et on l'a rendue nettement acide par addition d'acide chlorhydri- que. On a agité le mélange acidifié pendant deux heures à la température ambiante, puis on a séparé la phase éthérée et on l'a mélangée avec des extraits éthérés du reste du mélan- ge.
Pour assurer l'hydrolyse, complète de l'éthylène-cétal, on a redissous le résidu restant après distillation ae l'extrait éthéré dans l'acide acétique à 80%, on a chauffé la solution à 90-100 0 pendant une heure et on l'a concen- .' trée à un petit volume sous pression réduite, On a étendu
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le résidu d'eau et on épuisé au moyen de plusieurs portions d'éther. On a lavé le mélange des extraits étheres à l'aide d'une solution étendue de bicarbonate de sodium et de plu- sieurs portions d'eau et on a concentré à siccité sous pres- sion réduite.
La purification du résidu par recristallisation au sein d'un mélange d'acétone t d'éther de pétrole
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a donné la 17-éthyl-19-nortestos%érone fondant à environ 140-141 C.
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EXElP1E ll. -
On a chauffé au reflux pendant $ heures une solu- tion de 5 parties de 19-nortestostérone dans 88 parties de benzène avec 10 parties de bêta-mercaptoéthanol et 1 partie d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté.. On a refroidi le mélange réactionnel et on l'a lavé au moyen d'une solution étendue de barbonate de sodium et de plusieurs portions d'eau On a séparé la phase organique et on l'a concentrée.à sicci- té sous pression réduite.
La purification du résidu par cris, tallisations répétées au sein de méthanol contenant une tra-
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çe de pyridine a donné le 3-éthylène-hémithiooétal de la . 19-nortestoséxone. On a dissous 2 parties de cet éthylène- hémithio-cétal dans 70 parties de pyridine chaude. On a re- froidi la solution à la température ambiante et on l'a ajou- tée progressivement à un réactif oxydant préparé en ajouta avec précaution par petites portions 2 parties d'anhydride chromique à 20 parties de pyridine. On a bien secoué le mé lange réactionnel et on l'a laissé reposer à la température ambiante pendant 4 heures.
On a ensuite étendu ledit mélange au moyen d'environ 10 fois son volume d'eau et on'lta épuisé à plusieurs reprises au moyen de portions d'une solution à 50% en volume de benzène dans de l'éther. On a séparé l'inso- lubie par filtration, on l'a rejeté et on a lavé le mélange des extraits organiques au moyen de trois petites portions
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d'eau, puis on a évaporé à siccité sous pression réduite. La purification du résidu par recristallisation au sein de méthanol contenant une petite quantité de pyridine a donné
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un 3-éthyléne-monàhémi-thioaétqi de norandrostènedione. On
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