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Dérivés d'Yydrazcne des diptiénylalkyl-1 amino.4 piprazines t composés apparentés.
La présente invention se rapporte à . un groupe de composés qui sont des
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dérivés a'hydrazone des diphénylalkyl-1 arcinc-4 pipérazines et des composés apparentés, de formule ôértcrale :
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dans laquelle X est un atome d'hydrogène, d'halogène,
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un radical méthyle, méthoxy ou triflucromêthylog X,1 est un atome d'hydro5Zne ou d'h&loghnc, m est égal à 0 ou 1# n est n nombre entier positif inférieur à 3; R peut
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être un radical phényle éventuellement substitue, un
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radical aryle bi ou tricarbocycliquc condensé, un radical alkyle, cyelon.lkyle, cyaloalcényle, un radical manophénylalkyle ou mcnopnënylalcnyle, in radical diphénylalkyle, un radical hétérocycliqu" monocyclique éventuellement substitué.
Q un radical t".4térocycl1qte bicyclique éventuellement condensé et éventuellement
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substitud; n' peut être an atome d'hydrogène, le
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radical méthyle ou phényle, et, de plus, R' et Rpeuvent 3tre comoinde de façon que le radical -C.1-1 RI
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représente un radical cyclohcxylid;ne, ntëthyl-4-ma-4 cyclohexylidone ou fluorénylidcnc.
Plas particulièrement, les atomec d'hala- gnes inclus dans X et X' sont le fluor, le chlore, la
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brome et l'iode. R inclut éventuel lement des radicaux phényle substitués comme les radicaux phényle, tulylej halophényle, dans lequel le ou;.)st1 t Jant halogène a zum nombre atomique inférieur à 54; hydroxyphnyle, alcanoylcxyphényle, dans lequel le groupe alcanoyî contient de 1 à 6 atomes de carbone; r;'.jn..:, di et triméthoxy- phényle; méthylnedio}.yphdnylc, diéthylaminoéthoxy- phényle; alcanamidophényl, dans lequel le groupe alcanamide contient de 1 à 6 atomes de carbone; dial-
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kylaninopl,i6nyle dans lequel la portion alkyle contient 1-6 atomes de carbone;
n3troponyle, cyanophényle st , carboxyphényle, Les radicaux a3 et tricarbocycliques condensés représentes par R comprennent les radicaux naphtyle et anthryle; les radicaux alkyle contiennent de 1 à 6 atomes de carbone et comprennent les radicaux méthyle, éthyle, propyle, outyle, pentyle et hexyle.
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Les radicaux cycloalkyle et cycl alcényle représentée. par R englobent les radicaux cyclchexyle et cyclohexényle, tandis que les radicaux monophénylalkyle et monophénylalcényle comprennent respectivement les radicaux benzyle et phénéthyle et styryle respectivement; les radicaux diphénylalkylcs enblobant le radical benzhydryle.
Les radicaux hétérocycliques monocycliques éventuellement suostitués typiques sont les radicaux pyridyle, méthylpyridyle, thiényle, furyle, nitrofuryle, dihydropyranyle; tandis que les radicaux hétérocycliques bicycliques éventuellement substitués éventuellement condensés comprennent les radicaux: indolyle, quinolyle et diméthylphényloyrroxyle,
Les composés de formule I sont intéressants par leurs propriétés pharmacologiques, Ils ont en particulier une action anticonvuluive. Ainsi, ils sont des inhibiteurs actifs des convulsions provoquées par le pentylènetétrazole. Leur activité ar.ticonvulsive est encore .aise en évidence par la possibilité de contrecarrer les effets des attaques brusques par électrochocs.
Cette activité est inattendue car les dérivés d'hydrazone de la benzyl-1 amino-4 pipérazine et des arylaldéhydes et cétones de structure proche apparentée possèdent, une activité anticonvulsive relativement, faible ou sont totalement dénués de cette activité.
Un mode de réalisation particulièrement intéressant da 18 présente invention concerne les composés dans lesquels R est un radical phényle, pyridyle; phényle à substitution éther, par exemple
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méth1:ned10xYPhényle; ou étylpyr1dylel et l'un des X' et X est un atome d'hydrogène ou et" halogène, et l'autre un atome d'hydrocàne.
Les bases organiques selon l'invention forment, avec des acides minéraux et organiques variés, des sels d'addition acides, pharmaceutiqjement
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acceptables, b101g1quement similaires et non toxiques. De tels sels se forment avec des acides tels que sulfurique, phosphoriq..e, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfamiq e, citrique, lactique, maléique, maliq e, suoc1niq .e, tartrique, cinnamique, acétique, benzoïque, ,l4eonique, ascorbique et autres acides apparentés, Elles forment également des sels d'ammonium quaternaires avec des esters organiques variés
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des acides sulfurique, hydroha7...;énés et sulfoniquee erorra.t1Q es.
Les composés de formule I sont commodément préparés en mélangeant une hydrazine de formule t
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avec in composé de formule :
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dans laquelle
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Ast un groupe çarbonyle ou un radical équivalent pour la faction avec une hydraln pour donner l'hydrazone correspondante.
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Bien que les aldéhyJes et les cétones, c'est-à-dire les composas de formule III dans laquelle
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0=2 est un groupe carbonyle, soient en général les produits de départ utilisés de préférence dr3 cette réaction, les dérivés d'addition des composés caroonylés englobés par la formule III sont également utiles.
Par exemple les acétals et cétals, c'est-àdire les composés dans lesa-'cis 2C*Z est C (0-alkyle)2; et les dilcanoates, c'est-à-dire les composés dans lesquels *11-,Ct-Z est (0-CO-olkyle); peuvent être utilisés, aussi bien que les dérivés iminc et hydrazo des composés carbonylés couverts par la formule III qui peuvent réagir avec une hydrazine de formule II pour former l'hydrazone, par-exemple :
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Le mélange d'un composé de formule II avec on composé de formule III se fait de façon conventionnelle dans un solvanc Inerte.,.Les solvants utiles pour cet usage sont les alcools aliphatiques* inférieurs, par exemple l'éthanol, le prcpanol-2 et le butanol-2, les hydrocaroures aromatiques monocycli- qes, par exemple, le oenzène, le xylène et le tolnène; l'eau, ou des mélanges particuliers de ces solvants.
Dans certains cas, on peut utiliser comme .solvant un excès de réactif carbonylé de formule III . Lorsque l'on utilise comme solvant un hydrocarbure aromatique monocyclique, il est bon de prévoir un piège à azéotrope qui séparera l'eau formée du mélange réactionnel.
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On peut utiliser dans ce procédé, pour favoriser la réaction, des quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique (par exemple acide chlorhydrique, acide toluènesulfonique, ou acide acétique). En général, la réaction par ce procédé peut être effectuée à la température ambiante, cependant l'utilisation do températures élevées favorise la réaction.
Les réactifs de formule II peuvent être préparés à partir d'un halogénure de diphénylalkyle de formule
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et de la pipérazine de formule Générais
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dans laquelle n est un nombre entier positif inférieur à 3.
En chauffant au reflux l'halogénure de diphénylalkyle de formule IV avec un grand excs de la pipérazine de formule V., on obtient le dérivé diphénylalkyl-1 pipérazine, qui est ensuite traité avec un nitrite de métal alcalin, par exemple le nitrite de sodium, en préseneq, d'un acide minéral concentré. pour donner une diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine.
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Alternativement, on peut préparer cette diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine en faisant réagir l'halogénure de diphénylalkyle approprié de formule IV avec une nitrosopipérazine de formule
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La réduction de la diphénylalkyl-1 nitroso-4 pipérazine avec un agent réducteur convenable,' par exemple un borohydrure ou un métal alcalinaluminium comme l'hydrure de lithium-aluminium, donne ' le réactif de formule II,
Dans les exemples suivants, les quantités de substances sent indiquées en parties en poids, les températures en degrés centigrades et les pressions en millimètres de mercure.
PREPARATION TYPIQUE DES HYORAZINES DE DEPART.
On chauffe à reflux pendant 48 heures en agitant un mélange de 46 parties de chlorure de hier- .
4 benzhydryle, 50 parties de pipérazine, 30 parties de . carbonate de potassium, 3 parties d'iodure de sodium et 480 parties de butanone. Le mélange réactionnel est filtre et le solvant évaporé. On distribue le résidu entre le benzène et l'ea et la couche benzénique est séparée et lavée à l'eau, Cette couche est ensuit extraite deux fois avec de l'acide chlorhydrique 3N et l'extrait à l'acide est lavé avec du benzine, alca. linisé et extrait au benzène. La solution benzénique
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est lavé* séchée, puis le solvant est évapore pour donner la (chlore* benzhydryl)-1 piérazine.
A une suspension de 86 parties de (chloro-4 benzhydry1)-1 pipérazine dans 200 parties d'eau dans un bain de glace, on ajoute {graduellement:, en refroidissant, 24 parties d'acide chlorhydrique gazeux, Le mélange obtenu est agité pendant une heure, puis on enlève la substance insoluble par filtration, et le filtrat est refroidi à 10'. On ajoute par fraction en trois heures, une solution de 24 parties de nitrite de sodium et de 200 parties d'eau, Le mélange réactionnel est alcalinisé par addition d'une solution de soude) et il se forme une couche huileuse. Le produit huileux est séparé et cristallise dans un mélange de 45 parties d'acétate d'éthyle et de 700 parties d'heptane normal.
La soiide résultant est reeristallisé dans un sélange de propanol-2 et d'hexane, puis dune un mélange d'acétate d'éthyle et d'heptane pour donner la (chloro-4 benzhydryl)-l nitroso-4 pipérazine. Une solution de 11,1 parties de (ohloro-4 benzhydry1)-1 nitroso-4 pipérazine dans 140 parties d'éther anhydre et 5 parties de benzène est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1,9 partie d'hydrure de lithium aluminium dans 140 parties d'éther, Le mélange réac.
tionnel est agité pendant une heure à la température ambiante puis chauffé au reflux pendant deux heures, Le mélange réactionnel est ensuite refroidi dans un bain de .glace et l'excès d'hydrure de lithium aluminium est décomposé par addition d'acétate d'éthyle, Le mélange réactionnel est hydrolyse en ajoutant), par
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fraction , 2 parties d'eau, 2 parties d'une solution
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de soude à 20% et 6 partira d'eau. On sépare les sels organiques par filtration et on les lave à l'etho?, puis on sèche le filtrat obtenu sur du sulfate de
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sodium.
Le solvant est évaporé et le résidu obtenu est dissous dans du benzène, La solution enZcniq.3 est évaporée pour donner la (chloro"4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine fondant à environ 116-121 . EXEMPLE
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A me solution de 10 parties de c!t'''?ï'o-'* tenzhydryi j7, airino-4 pipëpazine dans 119 parties de propanol-2 tilde, on ajoute 30 parties do benzaldehyde. On fait oouilllr la solution pondant 5 lnutea, puis
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on la laisse refroidir lentement.
Un solide presque lnaolore .ariatailise; on le recristallise dans du proptnol"2 et on obtient la (colorez benzhydryl)-j a n;:r..amlno-4 pipérazine fondant à environ 97-99" En remplaçant les réactifs du i::crbgr::;:3 précédent, par des quantités moléculaires équivalence*
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de l'amino-4'pra'ln'* appropriée (c'est-à-dire un compose de tc4,'ule II) et de l'aldéhyde ou de la cétc.-,t toi est*4-dlre un composé de formule III dans laquelle
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est un groupe carbznyle), on obtient les composés suivants :
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F benxhydryl-1 benzalsraino-4 piprazine fondant environ 131"132' .
(tlaoro-4 enhyr; j..i benzalaraino-4 pipérazine fondant environ 1)4-H6,5*. fn4thyl*2 nhyâr), ananaM4 pipîrazine f'9ndani; 4 environ 107-111#o b8n<!hypy].<l(ttphs'.a<!thyloeMlMtnc4 pipdM<in<t feu. dant t environ 1 o 4 fchloro*4 6Mhydpyl)*l b6M&lMno.4 homopl gratine, rendant à environ 1# .
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bonzhydryl-1 (mdthyl-2 benxa7.rmiroa-+ pipérazine fondant ±. environ 130-131**
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ngâry. 1 (Methyl-4 benznlac!ino)-4 pipérazine, f,nctt e t,v4,;
-* -on 177-178'. oenzhydryl-1 (ohloro-a benzltenaao)-4 p1pérz1no, fondent h. environ 165-157 * benzhydryl-1 (chloro-3 be.izalamino)-4 p1p3rf'z1ne fondent à environ 105-107'< cenzhydryl-1 (chloro-4 he1tdamino)-4 p1tét'p.z1nc, fondent h environ L-:r.0', benzhydryl-1 (méthoxy-4 oenzalamîno)-4 pir:Órf\'i:1ne, tendnnt a environ 146-149*. bonzhydryl-1 (étl:^r: bCnz,t11am1n:;) ..l p1pt':.."c.::.ne, fondant à environ 146-148*. enzhyd1"yl-l (diméthnxy-3,: ',onxatnn)ln/-4 piprnno f'ondtl;tt 1''. environ 170-177,5-. benzhyuryl-1 c1Lnama13min' ,1)5:.."1ne, "ondz,,.nt à ".."'''.!' :1 355-156 . benzhydryl-1 cyolohexylidéna.ino-4 plp:Srt.1nQ, fondant z environ 119-1210.
(chlore-3 ben::.hydryl;1 becaxa? ïrn3na-; aiprraz:a4, fondant h cn,'irwn 1'-).37'" .
(chlorc-4 ohloro-41 hazr.tydryli'- Ç:I':': ,\III1no-* p1pÓraz1.1lrnl.lt\nt .\ aviron 12 i.54".
(tr1f1.'oromé thyl-JJ ben:.hyc'.ryl}-.'. ;Ml'nir3-4 pipiraztne,Îc.-i7iant 4 environ 121-123".
(méthoxy-4 benzhydryl)-l fconzalawino-4 pi pa3razins fondant h CI." il-on :50-1'..
(diphdnyl-2,:: ëthyD-1 bcn4ri1,4ci.no-!f ,=.J.Mr..1n':), fondent à onvir-n 31f-ll .
/'(ehlore-4 phelnyl)-2 ph4nyl.,:! '( ;11yl 1-1 CJ1za::.am1!'"1::-!; p11'dt'uzinc ,.i'ondn1t à environ 1X2-114*. benzhydryl-1 (hydroxy-4 èazn'lam1no)-4 p1.p:ir.adne, fondent à environ 158...159,..
(<Slphényl-2,2 éthyl )...1 (hydroxy-*, ) pipera ?i1e, t'on<l3nt t. environ 7i6-149', (chloro-4 enxhxdry, j-1 ranthry:-9 thyl(neam1no)-4 plpdrazinc, fondant t environ 140-144*, benzhydryl-1 fl.uernyl.d&ne&!nino-4 p1prnzlno, fanaux à environ l-la7 , benzhydryl-1 (pYl'1dyl...4 raéthyline&mino)-4 p1p6razine. fondant à environ Il.
Le maléate de '..enzhydryl-3. (pyridyl.-': méthyl?Jneam1na )-4 pipérazine, ol-tanu sous Turtre de erlstaux orancés, en aiguilles, par refroid4ecement d'une solution chaude de 4 parties de anzhydryl-a (pyridyl-4 méthylènearaino)-4 pirdrartne, 48 parus de prcpancl-2 et 1,33 parties d'acide 1l.qus, fond a environ 165-167*.
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benzhydryl-1 (turftryUdèneamin..).4 p1p6rar.1ne" fondant à environ 109-111'.
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benzhydryl-1 (méthyl-4 aza-4 cyclohexyjHdèneetnino)-4 p1...azino,rond!ht Ir t'ftv1rrn 133 134't U-tnvtrrn
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EfMPLE 2
On chauffe au reflux dans un vase à réaction, équipé d'un réfrigérant à reflux et d'un piège à azéotrope, un mélange de 5 parties de benzhy-
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4ryî.. araino-4 pipérazine, 3,5 parties de napht- aldéhyde-2 et 264 parties de benzène. Le reflux est continué jusqu'à ce qu'il ne distille plus d'eau du mélange.
On évapore ensuite le benzène de la solution et on recristallise le résidu dans 26 parties de ben-
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zne pour obtenir un produit br t qui est ensuite recr1stal11&Q a nouveau dans un oélango de 25 parties de benzène et 20 parties d'hexane. On obtient la banzhydryl-1 (naphtyl-2 thylrioaminoj.4 ptix',ratino. fondant à environ 168-16$,'*
En remplaçant dans le procédé décrit au paragraphe précédent, les réactifs par des quantités
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moUchll1.r...Qu,"".lont.. de 2. 'al'dno,,- )aip<<'âXiM< appropriée (c'est-à-dire un composé de .formule II) et de l'aldéhyde ou de la cétone (c'eab-è-dire un composé de formule III,dans laquelle @ est un groupe carbnyle), on obtient les composés suivants
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.benzhydryl-1 (naphtyl-1 mêthylneam1no)-- plpûrazlne, fondant à environ 165-.
(chlore-2 benzhydryl)-l oenzalamlno-4 pipérazine fondant à environ 147-150' beazbyaryl. (fluoro-4 benxalaminoj-4 plpérazinefondant L environ z ben2hydryl-l (nitro-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 125-128*. benzhydryl-1 (cyano4 benzalemino)-4 pipérazine, fondant à environ 142-145
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benzhydryl-1 (carboj'y-4 ben2alamino)-4 p1péraz'na, fondant à environ 235..236.. benzhydryl-1 hydrool.nnamalatain-4 pipérazine, fondant à environ 115-117*. bsnzhydryl-1 hexylid.neamino-4 pipérazine, fondant . environ 59-62 .
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benzhydryl-l (tétrahydro-1,2,5,6 oenzalamino)-4 p1pGrs- . z3ne,fonc'anL à environ 87-90*,
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benzhydryl-1 hexahydzobonzilaolno 4 pipérazine, fonder);
à environ 85-87'.
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(chloro-4 oenzhydryl)-l (hydroxy-4 bonzelamino)-4 pipé* razine, sous forme de cristaux 1r.co\oro$, ui cent 1er. nent une demi-mole d'acétate d'éthyle par mole de pipw- 1 razine et se décomposent à z17'.
(chloro-4 bcnzhydryl)-l (acétoxy-4 berxalamino)-4 pipérazinc, (chloro-4 bcnzhydryl )-1 (dihdnyl-2,2 éthJl1d(.>neamino)- 4 pipérazine , fondant i. mon 338-ity8,5r. benzhydryl-1 (pyridyl-3 I!Wtr.:;lèneaI111nu )-4 plpéraz1ne, fondant à environ 127-1J5*. oenzhydryl-1 (pyrldyl-2 méthylèneamlno}-4 pipérazine, fondant à environ 156-159'.
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(chloro-4 bonzhydryl)-l (pyridyl-3 méthylèneamino)-4 pipdrazine, fondant à environ 114-1199. Le sel monoinèthiodure de ce compos , c'est-à-dire le méthiod-ire de (chlon--4 benzhydryl)-l (pyrldyl-3 méthylèneamino).4 pipérazine, fend à erivir,.n 205-210'.
(chloro-4 uan2hydryl,)i (pyridyl-4 mcthylneaminu)-4 pipérazine, une huile. Le maldati., de (chlore-4 benzhydryl)-! (pyridyl-4 méthylbneamino)-4 pipérazine, obtenu par refroidissement d'.;ne solution chaude de 25 parties de (chloro-4 benzhydryl)-! (pyridyl-4 méthylfcneamino)-4 pipérazine, 144 parties de propanol-2 et ?,i parties d'acide maldi uop fond à environ 142..144' (déc). benzhydryl-1 (méthyl-6 pyridyl-2 mdthylt-neamtno)-4 Pipérazinc, tondant à environ 105-107'. benzhydryl-1 (lndolyl-3 méthylLneamino)-4 pipérazine, fondant a environ 212-214'.
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benzhydryl-1 (quinolyl-1 mdthylôneamino)-4 pi24ralint.
tonloiftn' z1 environ 16 fil bonghydry1wl (iroly,.4 m4thylbneaM1Aa)-4 pipérorine, fondant à environ 132-1.35', benzhydryl-1 (thiényl.-2 mthylrnaamino)-4 pipérazine, fondant h environ 137"140" benhydryl-1 (dihydro-3,4 pyranyl-2(2 H) méthylèneamino).
4 pipérazineo fondant à environ 132-134'.
(diphényl-2,2 éthyl)-l (pyridyl-4 méthylèneumino)-4 ptperazina. Le sel dimléate: de os composé fond a environ 152-153 *# L (ohlorv-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl 7-1 (pyridyl-4 méthyHnoan!ino)-4 pipérazine. Le sel'dimaléate de oe cemposd t,nd h cnv1r n 144-145'.
(chloro-4 benzhydryl)i (phényl l diméthyl-2,5 pyrrolyl- 3 rrthylneamino)-4 pipérazine, fondant à environ 122-125',
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EXEMPLE 3.
On chauffe au reflux dans un récipient
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équipa d'un p1e 'aéotrope, un mélange de 10 partie de (chloro-4 benzhydryl)-l amino-4 pipérazine, 5 parties de pipéronal, 2 parties d'acide acétique glacial et 530 parties de benzène. On continue le chauffage au reflux jusqu'à ce que la quantité calculée d'eau se soit séparée. Cela demande environ 2 heures. te mélange réactionnel est refroidi, lavé avec une soluting aqueuse de soude, puis avec de l'eau, et séché sur du carbonate de potassium. On évapore le solvant scus pression réduite et le sirop restant est cristallisé
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dans du propanol-2 pour donner la (chloro-4 benzhydryl)- 1 (méthyiènedioxy-3,4 benzalami,no)4 pipérazine, fondant à environ 123-133 .
En remplaçant dans le procédé du para-
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graphe ci-dessus la (chloro-4 beahydrylj1 amino-4 pipérazine par l'hydrazine appropriée, et en remplaçant le pipo,al par l'aldéhyde ou la edtone appropriée, en quantités moléculaires équivalentes, on obtient les composés suivants t
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benzhydryl-1 (méthylènedioxy-3,4 benzalamlno)-4 pipérazine, fondant à environ 144-145*.
(chloro-4 méthyl"4' benzhydryl)-l (mthylnediaxy3,4 benzalamino)-4 pipérazine, fendant à environ 180-181*. benzhydryl-1 (triméthoxy-3 4,5 benzalamino)-4 pipéra-
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zlne, fendant à environ 16>.165*, benzhydryl-1 (diméthylamino-4 benzalamino)-4 pipérazine, fondant à environ 179-181 , btruhydryl-1 :('t'.d1'th,lamlno"hg&r)-- b.nl'1m1no.7.
4 pii5ôpaïin#i fendant h environ 7578'.
(dip":nyl2, dthyl)-l (aw4thyl.ndiaxr,4 b.n.llm1no).
4 P1taz1ne, fendant à environ 131-133
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(ohlcrc-4 benzhydryD-1 (gaitamido-4 ben"lamino)-' pipératine, tvndant à environ 188-189,5 .
(chloro-4 benxhydryl)1 (oyano-4 bontalamino)-# piperazine, eus forme de cristaux jantes qui contiennent un tiers de mole d'éthanol par mole de plpdraz1ne, et ae décomposent à environ g9b'. benzhydryl-1 diphnr 1-2,2, éthylhneamlno)-4 pipératinel, fondant à environ llb-11911,0 (chloro-4 benzhydryl)-l phényl1aopropylldèneamlno-4 pipérazino, fondant à environ 144-147 >tEMPLE ,.
On chauffe aubain-marie, jusqu'à plimination de l'excès d'acétone par distillation, un clause
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de 5 parties de benzhydryl-1 graina4 pipérazine dans 60 parties d'acétone, Le résidu qui cristallise au repos est recristallisé dans la quantité minimum d'acé-
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tone pour donner la benshydryl-1 isopropylidèneamino-4 pipérazine, fondant à environ 113-114,5"<
EXEMPLE 5.
On chauffe au reflux pendant 4 heures un ,
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mélange de 5 parties de benzhydryl-1 amine-4 piperazine, 3#4 parties de benzophénone, 265 parties de toluène et 3 parties d'acide p-tolnesu1tonlqe. Le mélange réactionnel foncé est lavé avec une solution aqueuse de soude, puis. l'eau et séché sur du carbonate de potassium anhydre, Le résidu cristallise partielle-
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ment au repos et est trituré avec du prcpanol-2. Le solide brct ainsi obtenu est recristallisé dans du
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propanol-2 pour donner la benzhydryl-1 (alpha-phényl benzalemino).4 ptp6raZ1nt,'tQndant . environ 143-14$'.
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nXEMPI: 6.
Un mélange de 4,5 parties de (chlore-4
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oenzhydt-yl)-l amino-4 pipérazine et de 1,8 partie de méthyl-1 pyrrclecarboxaldéhyde-2 est chauffé dans 40 parties de outanol-2, puis laissé à refroidir. Le mélange est évapcré sous vide peur donner une gomme.
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Ce résid' gcmmeux est ohromato:;raph1é s-ir l'oxyde d'aluminium, puis élue avec de benzine. Le résidu
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restant aprip évaporation de l'éluat benzine est cristallise dans du cyclohexane pour donner la (chlorc-4 benzhydryl)-! (méthyl-1 pyrryl-2 méthyline- amino)-4 pipdrazine, qui contient une demi-mole de cyclohexane par mole de pipérazine et fond à environ 72-78 .
En remplaçant dans le prosédé ci-dessus les réactifs par les produits de départ appropriés en quantités moléculaires équivalentes, on obtient, les composés suivants :
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/"(chloro-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl 7-1 (méthylèneroxy-3,4 ben?ala'nino)-'t p3.pérazine, fondsnt environ 143-145".
(diphényl-2,2 éthyl )-1 (cyano-4 benzalaniîno)-4 pipé- ra.zine, fondant à environ 163-165 .
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'-{chlorr-4 phényl)-2 phényl-2 éthyl 7-1 (cyano-4 e-nzalamîno)-4 pipérazine fondant à environ 142-144 .
EXEMPLE 7.
On dissont 8 parties de benzhydryl-1
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amino-4 pipérazine dans 40 parties de propanol-2 et on chauffe à E5 . En même tC":1pS on dissout 7,5 parties de dlacétatc de nitro-5 furfurylidnc dans un mélange de 80 parties de propanol-2 et 45 parties de benzène
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et on chauffe à environ 45 . Les deux solutions chaudes sont réunies et chauffées doucement au bainmarie pendant trois heures. On laisse refroidir le mélange et le précipité cristallin qui se forme est séparé par filtration et dissous dans 20 parties de benzine , La solution benzéniqe chaude est filtrée et diluée avec 40 parties de propanol-2 chaud, Le mélange obtenu, dcnne, par refroidissement, la
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bonzhydryl-1 (nitro-5 furfurylic4tneamlno-4 pipérazine, fondant à environ 163,5-164,5 .
Les composés selon la présente inven-
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tion sent thérapelltiq..1ement t'tiles puur la prévention des attaques d'apoplexie conv11ve.
Propriétés physiques et ohimql.'c!3. Les composés de formule
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dans laquelle X est un atcme d'hydrogène ou de chlore, m est égal à 0 ou 1, et R est un radical phényle,
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3,4-r,:éthylènedioxyphényle, ou 4-pyridyle sont de forme cristalline, leur couleur typique étant le blanc ou l'orangé ou le jaune. Ils ont une absorption ultraviolette à 220-235 et à 270-320 millimicrons et sont inodores. Ils sont relativement stables à la températire amolante à l'air et à la lumière.
Les bases de formule I.' sont insolubles dans l'eau, légèrement
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solubles dans les alcools a11latiqus inférieurs et
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solutés dans l'huile de mats, les alkanones inférieures et le benzène, bien que, en général, les sels d'addition d'acides soient légèrement solubles dans l'eau, légèrement solubles dans les alcools inférieurs, et insolubles dens l'huile de mats, les alkanones inférieures et le benzène.
Le tableau suivant donne la liste des points de fusion en degrés centigrades des composes représentés par la formule I' ci-dessus.
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<tb>
<tb>
COMPOSES <SEP> INTERVALLE <SEP> DE <SEP> FUSION.
<tb>
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benGhydryl-l(pyridyl-4 126-127* (Le sel maléate méthylcneamino)-4 fond à 165-167.)
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<tb>
<tb> pipérazine
<tb> maléate
<tb> (chloro-4 <SEP> benzhydryl)-l <SEP> -Le <SEP> sel/fond <SEP> à <SEP> 142-144'
<tb> (pyridyl-4 <SEP> méthylèneamino) <SEP> (déc.) <SEP> 7 <SEP>
<tb> 4 <SEP> pipérazine
<tb>
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(dipkényl,2-éthyl )1 (Le sel dimaléate fond à
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<tb>
<tb> (pyridyl-4 <SEP> méthylèneamino) <SEP> environ <SEP> 152-153 )
<tb> 4 <SEP> pipérazine
<tb>
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{-(chloro-4 phényl).2 (Le sel dimaléate fond & phényl-2 éthyl J-1(gyridwi.
environ 144-145*) 4 méthylèneaminô)-4 pipé racine bonzhydryl-1 (méthylène- 144-145
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<tb>
<tb> dioxy-3,4 <SEP> benzalamino)-4
<tb> pipérazine
<tb> (chloro-4 <SEP> benzhydryl-1 <SEP> 128-133"
<tb>
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méthylènedioXY-3,4 benzal -
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<tb>
<tb> amino)-4 <SEP> pipérazine
<tb> (diphényl-2,2 <SEP> éthyl)-l <SEP> 131-133
<tb>
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tméthylLnedioxy-3,4 benzalamino)-4 pipérazine {:(chloro-4 phényl)-2 phényl- 143-1459
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<tb>
<tb> 2 <SEP> éthyl <SEP> 7-1 <SEP> (méthylènedioxy-3,4 <SEP> benzalamino)-4
<tb> piprazine
<tb> (chloro-4 <SEP> benzhydryl)-l <SEP> 97-99
<tb> benzalamino-4 <SEP> pipérazine
<tb> benzhydryl-1 <SEP> benzalamino-4 <SEP> 131-132*
<tb> pipérazine
<tb>
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COMPOSES !JLl.RV" T1# DS FUSION (diphényl.-2,2 éhyl)-l 117-H8' beaaalt:
n.ir.0- pi;'Jra!';:tc /*(chluro-4 ph<5nyi)-2 112-H4* phyl-2 éthyl :-1 benzal- anino-4 pivc:raz3ne
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Propriétés l1'!.o.!.<1Z1.Q up. et ,Rh1.#E.22iJ!..2.!:..
A, Inhibition des convulsions provoquées par le pentyl,net6trazo". ---
Les essais cliniques ont montré que les composas qui peuvent contrecarrer l'action du pentylènc. tétrazole sont particulièrement efficaces nn tant
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qu'agents anticonvuleifs, en p&rjau11c via-via des convulsions provoquas par l'upilepHic du type petit-mal.
Le test suivant est employé pour mesurer
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la protection fournie par les composas selon l' 1r.":ontion vis-à-vis dons convulsions prc-ipcwlu6es par le retylcnetetraole.
Len composés se!on l'invention sont testés â des dosages filant de 2,5 à 40 mi:.' iprerr.rsc: de composé testé prr i,s ee poids de 0.;0U..'18. Le dosage particulier du composa testé' est administré par voie orale à un groupe de dix ou plus de dix souris albinos.
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Trois heures après l' administration orale, on injecte A chaque souris du groupe testé, per voie -ct)s-cu'nnée,, 1CO mg par ka, de couris de pent11tQtrrolel une dose qui est suffisante pour produire des convulsion?
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maximales coniques et toniques chez 'Ce d4r SOU1'l13 témoins. Uno dose d'un compose particulier est considérée comma active si au moine 20% du group? .de
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souris traités ne montrent pas le composant extenseur tonique de l'attaque au bout de 30 minutes.
Les composés de formule I' ainsi que divers sels d'addition d'acides sont particulièrement actifs. Ces composes ont un potentiel dans l'inter- valle allant d'une réduction de 50% du composant extenseur à un dosage de 2,5 mg/kg à une réduction de 90% à 40 mg/kg.
B. Inhibition des convulsions supramaximales par électrochocs.
Les convulsions produites par électro- chocs ressemblent sous plusieurs aspect*, à l'épilepsie grand-mal rencontrée en clinique. Le tet.t suivant est employé pour mesurer l'efficacité des composés selon l'invention vis-à-vis des convulsions provoquées par électrochocs.
Pour ce test, les composer selon l'invention sont administrés à des dosages allant de 2,5 à 40 mg/kg. Une dose particulière du composé testé est donnée à un groupe de 10 ou plus de 10 souris albinos blanches, 3 heures après cette adminis- tration, chaque souris reçoit une série d'Impulsions électriques de 0,3 seconde, distribuées, via la cornée, à un niveau de potentiel qui est plus qua suffisant pour provoquer des convulsions cloniques et toniques chez 100% d'ur. groupe correspondant de souris témoins.
Une dose du composé testé est considérée comme active si au moins 20; du groupe de souris qui ont reçu un dosage particulier ne montrent pas le composant extenseur tonique de l'attaque au montent de la récep- tion des impulsions électriques.
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3 Les composés selpn l'invention sofit ; actifs à ds dosées allant do 2,5 à 40 rnj/1s.
Applicatioh3 thérapeutiiueso- Les composas selon la présente invention. peuvent être employés dans le traitement de divers
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troubles oonvulsifnt en particulier dans le traiteront de lépileopsie des types grand-mal et pstit-rar%lo Le dOs9,('3 Journalier des composés- eolon.
l'invention dépend de divers facteurs, par exemple du composé particulier employé* ainsi que de la forme (forme de base libre eu forma de sel) du composé
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employé, du trouble pour lequel le composé part' cul ie-r est administré et de la répons individuelle des
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patienta, Len docsgfs typiques' sort compris -lanz l'intervalle de 200 à 1 200 me,/44)our, de préférence donnés en ec-.1.-c foie, FORMES PlTAP.IIA.CEUT7211ES#
Un support solide ou liquide peut être employé pour préparer les formes pharmaceutiques dea composés selon l'invention. Ces formes comprennent des cachets, suspensions,
et solutions ainsi que d'autres formes communément employées pour l'administration des
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anticonvulsifs, en particulier pour l'administration par voie sous-cutanée ou orale, Les exalpientz bppt'opriés comprennent le lectose,'l'amJiCon, le sppcharcTQ, le stéarate de marnésium, l'acide pol.yr:éthacryl9.nuc: les huiles, et l'acacia aimi que d'autres charges ' liants, ddnintégrant-, lubrifiants, et véhicules z communément employés pour la préparation des médicarz.r4t.prSt3 à l'usage. Le pournentaco d'incrédicnts actifs'.
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et inertes peut varier selon la forme pharmaceutique employée ainsi que la dose journalière requise.
PREPARATION DES FORMES PHARMACEUTIQUES.
Les composés salon la présente invention sont plus commodément administrés nous la forme de cachets. Sien que la quantité d'ingrédients actifs et inertes par cachet puisse varier suivant la quantité de composé de formule I' désirée par cachet, un cacnet typique peut avoir la composition suivante t cachets de 300 mg Constituant Quantité un ou plusieurs composés selon l'invention 300 mg sous forme de base libre ou d'un sel Charge (par exemple silicate d'aluminium 144 mg magnésium) liant (par exemple hydroxypropylrnéthyl- 14 mg cellulose) lubrifiant (par exemple stéarate de 10 mg magnésium) désintégrant (par exemple acide poly- 10 mg méthacrylique) humidité (eau) 10 mg,
Les cachets peuvent être,
préparés par diverses méthodes connues.'Par exemple le procédé suivant peut être employé pour préparer des cachets ayant la composition précédente. Les qantité de matières sont données en parties en poids.
300 parties de l'un des composés de formulaI' ou d'un sel dooe composé ont dissoutes
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I dans 340 parties une solution i à chaup dans 340 parties di une so3utio à 1 : si d'éthahol-chloroforme. Cet e solution st ensuite mélangée à 144 parties d'un silicate de'aluminium-
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magnésium, puis étalée sur des plateaux et séchée à environ 60 *C. Le mélange sec est broyé on une poudre puis passé à travers un tamis ayant environ 9,3 ouver- tures par cm2. Le mélange tamisé est granulé lentement avec 440 parties d'une solution à 1 ::4 d'éthanol et d'eau contenant 14 parties d'hydroxypropylméthyl- à nouveau cellulose.
Le mélange granulaire est broyé/et séché à
60 C puis passé à travers un tamis ayant environ 1,9 ouverture par cm2. Finalement, 10 parties d'acide polyméthacrylique et 10 parties de stéarate de magné- sium sont ajoutées et le mélange est comprimé avec un poinçon pour former des cachots de grosseur appropriée pour contenir 300 mg de composé do formule Il ou d'un sel de ce composé par cachet.
Solutionà 300 mg par cm2.
300 g d'une des bases de formule, I' sont dissous dans environ 0,75 litre d'huile de mais , puis de l'huile supplémentaire est ajoutée pour amener le volume à un litre. Ainsi, on obtient une solution contenant 300 mg du composé actif par cm3 d'huile de mais.