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19-nor-stéro'tdea et procédé pour les préparer.
La présente invention est relative à un procède
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particulier de préparation de 4 416¯ et do ltï0?'¯¯oxc- 19-cor-sfcérolde-diènes en partant de A ' -3-oxo-l-' hydroxy-s t éroïdes ./>' Les''duits obtenus suivant ce procédé consti- tuent des composés hautement actifs du point de vue pharma- cologique ou des produits intermédiaires pour la prépara- tion de tels composés.
C'est air-si, par exemple, que les
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6-déhydro-dérivés de la 19-nor-te 3feoot6rone et de la 19-nor- proccutàrone, et leurs produits rte substitution, pr-tentent
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un effet androgéne'-anabolique et gcatagène, Dans bien des cas, des représentants de la* série de 1 leandrootane présentent également un effet geatagdne $10,00 ainsi, par exemple, que la Crd63rdro-1 .-6tt7.-1-nor.-tsatoatâ. rone, notamment nous la forme de ses esters, présent un fort effet contagène (et. le brevet américain .g?4.,17Q déposé le 25 Imrs 1957 )# Les Q,"6-3r',:
oxQ- 17a -b,!drax-laor-prbgaadinea ab leurs estera sont des prcg6etatif8 bien actifs par voie pérorais* I. a lieu de cit(.r pae4&oulièrement le 'nouveau A**-5 2(Hûioxo- 1?0 -acdtorlg-noc-préQaadias et les 4-jChloro- et les 6-ctloxa-d8rivéa correspondants qui, lors d'une adnicietra- tien pur vole perorale, possèdent une fpjçto action progois- tative exempte d'efiete secondaires.
C'est nioai que, lorsqu'il est administré par voie orale, le A*'6-17*<- aa8tox; -19-nar-,24-prbgnad;, est dix fois plue actif que 1t6lhistérone, Leu ,A-0)..p-Qioxo-lrsr-prd-
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gaadi&ueo et leurs produits de substitution tels que, par exemple, le ,'"6-3,20. d.oxo-1Qd -aaétoar-?-por,.
pr6gra4cti$pe, possèdent également un effet progestatif, tandis que les d,7f,5,1 .,f,i,ordroat diènes exercent un effet anabclique et androgène et égale- ment un effet progestatif dans le cas des dérivée poimé- dant un croupe alocyle en position 17' Les A4|6-5-cxo-l9-nor-atôroïdos préparés
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conformément au procédé sont également d'importants pro-
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duite intermédiaires pour la synthèse des A '<-3"oxo-'19-'nor-'
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stéroïdes saturés en position 6 et hautement actifs du point* de vue biologique, notamment de ceux do la sorte de
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I*uncrootano et du préauane.
C'est ainsi, que ta 1-nor- testostérone et son esters en tant qu' a.n:1boliq .:.as et la I9-.nor¯17o< -môthyl- ou -ôthyl-) -vinyX* ou -étUinyl- teatoetérone, de même que la 19-.nor-PrQCI)stârollEl en tant que gestagènesi possèdent une importance thérapeutique
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particulière.
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Le nouveau prooéd concinte à oxyder des 4,6- 3-oxo-19-bydroxy-at6rolle-diônes en et;ùrolde-19-olques, à <M6carboxyler ces derniers par chauffage et à 1somériaer "'une manière connue en soi les û10't6 ?oxo-19¯nor- 8térotdo-1ènes éventuellement o.rs5e en 14'6..-.axow3, bor-etérolde-diènese puis, si on le désire;, à baioaôner les t'-3oxa-19-nor-.tradoc obtenus, tandia qu'il se forme leo4.-halagna-dbriv6s correspondants, ou à les oxy- der avec un peracide pour obtenir les A 4'.3-oxo...l<)-nor- 6t7'-oxydo-stôroXdes correspondante à scinder ces derniers en les 67'*halogènhydrt.Kes avec un hydracide haioc6nô, à traiter lesdites 6,-htzlontci,riurs par un agent de cul- fonylation, puin à traiter le 6¯halogéûo-7-8Ulfonyloxy- dompoo6 formé par un a,,-ent basique.
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Comme agents d'oxydation pour la préparation de±,
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stT'oIde-19<-oïques, on se swt notamment de composta du chromo hexavalent, comme l'oxyde der c oce(11T j, qui sont utilisés dans un solvant organique inerte vis-à-vio de l'agent d'oxydation, par exemple dans de l'jacôtono, et
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avantageusement en présence d'acides forte poarae l'acide sulfurique, L'oxydation du 19-hydrcoW-compoo,'é en 7.9--oiquc peut aussi être effectuée en plusieurs; stades. C'est ainsi
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que l'oxydation avec de l'oxyde de chrome-(11)# dans de la pyridiao comme solvant fournit les nouveaux jâ4 P6. d3oto.-strode.dianes.
Ces derniera cent, par exemple dans de l'acétone, oxydés également en les t8téro*Ede-l9- olçues avec un mélange d'oxyde de chrome-(VI) et d'acide sulfurique.
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La dêcarboxylation deB A** -3-oxo-Btôroïde¯dièns 19-oïques a lieu par chauffage, le cas échéant dans un solvant acide, basique ou neutre. Comme solvants pour la
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décarboxylation dans des conditions acides, conviennent det solvants polaires inertes vis-à-vis des acides, par exem- pel des alcools, notaient des alcools aliphatiques infé- rieurs comme l'alcool méthylique, l'alcool éthylique$ l'alcool n-propylique, l'alcool n-butylique ou l'alcool
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n-cim7liqune de préférence des alcools tertiaires coene l'alcool butylique tertiaire ou l*alcool acétique toztiairc Comme acides, on utilise par exemple des acides minéraux
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comme les h3!ttr.aices halogènes,
l'acide sulfuriquc ou leacide peroblorique, ou des acides organiques tels que l'acide formique ou l'acide p-toluène--3ulfonique. Pour la dlaarbaxylot3.an, il est particulièrement approprié de chauffer brièvement les substances de départ dans des acides carboxyliques aliphatiques intérieurs, par exemple dans de l'acide formique de l'acide acétique, de lucide propio-
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nique, de l'acide n3thoyacdique, de l'acide cblomoô- tique, etc., auquel cas des groupes facilement hydrolysa- bles qui sont éventuellement présente, tels que par exemple
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des groupoa acyloxy, ne sont pas attaquée, La ceission de lfacide carbonique a lieu en général à température élevée,
par exemple entre 50 et 100 C. de préférence au point
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d'cbu.3.3t3.ox du eoivant correspondent. Dans Ica conditions acides indiquées, on obtient comme produits directement les '-.3-oxo-19nor-stôrolde-dièaeg. pour la décarboxylation en milieu basique, conviennent notamment des bases organiques tertiaires
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telles que, par exemple, la pyridine, la collidine, des dialcoylaailinos comme la dinéthylanilioe, pur exemple, etc... La température du procédé ce situe, de préfère ne , entre 50 et100 C.
,
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La décarboxylation peut ausei être effectuée! sans addition d'acides ou de bases en chauffant les sub- stances de départ, éventuellement dans un solvant neutre
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convenable, Corne tels) on utilise @ des hydrocarbures
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aliphatiques, a11oycI1ques, araliphatiques et aromatiques tele quel, par exemple, l'beptane, l'octane, le dim3thyl cyc lohE"X8.. e, la. décaline, le :!!Y1ène, le curraéno, le p-cymêne et: en particulier le toluène.
La réaction conforme au pro- céda ptut oc-pendant également être effectue dans d'autres solvants par exemple dans des éthers à pointd'ébullition élevé, par exemple dans le dioxanne, dans des éthere méthy- liques de l'éthylène-glycol ou du polyéthylène-glycol, dans des benzènes substituée comme le chlorobonzène, le
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nitrobenzène, i'anisole, dans des dialcoylamides comme le dim6thy1foiumide ou le dimétbylaâtam1de. L'élimination de l'acide carbonique a Itou la plupart du temps à des tem- pérateres oomprises entre 90 et 1500.
Lors de la décarboxylation dans des conditions
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neutres et faiblement basiques, on obtient les A ;(lO).6.,- ojco-l-nor-etôrolde-diènes qui peuvent, dfune manière connut en soit être 1somr18és en les h * -3-o3K> 19 nor-stôroïdô diènes. Sont particulièrement appropriés pour l'isonôriaa- tion tes aginte acides indiqués ci-dessum, ou également des bases inorganiques, par exemple des acylates de métaux alca- lins comme l'acétate do sodium et 1"'aaAtate de potaestiums des carbonates et des bicarbonatée de métaux alcaline, par exemple le carbonate de lithium, de sodium et de potassium, le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium,
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tinsi que l'oxyde d'aluminiuL%.
Lee A * '*3*'oxo'"19"nor-*steroÏde8 obtenue suivant; ' fi le procédé décrit ci-dousus peuvent, si on le désire tti-o
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halogènes. A cet effet, on les traite directement par un
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Miocène, par exemple par du brome ou du chlore, dans un solvant approprié tel que, par exemple, un aciee aliphatiquc inférieur, à basse température, puis ôlirino donc les pro- duits dihal,-g6née éventuellement formes, à l'aide d'une baut tertiaire coone la pyridine ou la collt(IJaet ou 0 Gaiement par simple chauffage, l'hhydracide bulobn6r ce qui fait qu'on obtient les -haloéno..ôriv6a, par sxemp3.Q les 4-ohloro-. ou .-bro:a. -.3¯Qxo..-cxor--etérosdca da la ee" tie du pr6gnane ou de l'androetaae.
Los A * ¯5-oxo-l9-uor' obtenus confor- . ta6mont au'procédé peuvent cependant aussi être tramformée en 6-ohloro-dérivés. Pour la préparation de ces eonposba, fcn transforme les ià4e6-3-oxo-19-nor-stéxoldes en les &#( 7 -ôpoxydea correspondants, puis ensuite en 687-halo- gènhydrinest traite dans ces dernières le groupe hydroxyle An position 7 par un agent de oulfonylation et élimine, Amans les obtenus, le !eete eulfonyloxy à l'aide d'un arcnt basique. Les 6 j,'] - èposydes des A ' -3'-oxo-n-nor-et6roldcs sont préparés à;une nanlùre usuelle par traitement avec un peracide orga'- àique comme l'acide perphtalique ou l'acide perbcnzoique.
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Le traitement avec un hydracide ha3.og3n, o'')st'-a-dire a,c de l'acide fluorhydrique, chlorhydrique ou brocah,ydrique, est effectué dans des conditions douces, avantageusement
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à de "basses températures, par exemple à des tempôraturea j i coupriseo entre -20 C et ;:0"0, et dans des solvants faible-. ment basiques, notamment dans des 6rher comme 3,' dtber diétljylique, diisopropyliqllt)t 7. f Lthcx 6thya..dutyli',- que, le tétrahydrobranne, le dioxaime, l*6tlaer diaéthyliqu du glycol, des étheça dioôthyliquee de polyslycolo et dans des t'olvasts o-nalQEueiBt Ceux-ci peuvent, le cas échéant,' être <?ilu6o avec d'autres solvants tels que des hydrocar- bure: ou dos hydrocarbures halogônos.
Le traitement par l'hydracide halogène peut avoir lieu en milieu anhydre ou en milieu aqueux, mais il est souvent préférable d'exclure l'eau aussi largement que possible.
Pour transformer suivant le procédé un groupe
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hydroxy en position 7 en un groupe sulfonyloxy, on utilise des dérivés réactifs d'acides eulfoniquas aliphatiques ou aronatiques, on particulier leurs halog6nurss, par exemple le chlorure de l'acide méthano-sulfonique, le chlorure de l'acide éthane-sulfonique, le chlorure de l'acide p-toluône- aulfoniquoo lt) bromure de l'acide p-bromobonzèno-sulfonique etc... on effectue l'eatérificatioc en présence d'une base tertiaire, par exemple on présence de pyridine, le cas échéant en ajoutant un solvant inerte comme le benzène, le
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chlorure de méthylène, li3 dioxanne et, unaloL;uoi3,, L''61inination du groupe uuli.onlory en position 7 :
avec fornation d'une double liaison en 6,7 a lieu ça far- eant agir des agents basiques, par exemple des bases ter- blaires comme le. pyridine, la. collidine, la ditaGthylanil.re ie cas échéant en ajoutant un diluant inerte, Il est parti
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bizlièremont avantageux d'utiliser le d6Ghyï'orcuod e, la ' Ciéthylforaamida, le dimêthy-lac6tamîde, seuls ou 6calement avec addition d'halogônurea de lithium cornac le chlorure de 1'b3u, le bromure de lithium, ou en particulier avec Addition de carbonates de métaux alcaline ou alcalino- terreux. comme 1a carbonate de lith-1-tm, le carbonate de calcium, le carbonate de strontium, ou d'aaylatoa de métaux
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alcalins comme l'acétate de sodium$ l'acétate do potassium, '
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êto...
L'olinination est effectuée à tcmpôrature élevée, de préférence entre 50 à 15000.
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Comme substances de dôpart pour le présent procédé .
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ooaviconent les A ' *-3'-oxo-'19*-hydroxy-stéroHee qui appar tiennent par exemple à la série de l'androstane, du progoan ; ducholane, du cholestane, du epirontane et du cardanolide
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et qui peuvent dans le système cyclique, en particulier
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dans l'une ou plusieurs des pociticro 1, Zp 4, 60 ?, 13, 9e 11, 12, 14, 15, 16, 17j 20 et 21,présenter d'autres eub- atltuants tels que des groupes oxo libres ou fonctionnelle- ,
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Boni modifiée, des groupes hydroxy est x3.C'!.
Gt ou ôthérifiéa
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des (groupes alcoyles, par exemple des groupée Ótbyle8. et/ou des atones d'halogène* Par 6rous axa fonotionnelle- ment modifias, on entend des groupes oxo cÓta1isÓs ou des Groupes, oxo transformas en dérivés 6nolitlues, par exemple en 6thera 6no1tquos ou en esters énoliquene En outre, les substances de départ peuvent prôsenter des doubles liaisons comp16t1cnta1ree, par exemple on position 16, 17 ou dans la
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chaîne latérale, ou également des groupes oxydo.
Des substances de départ particulièrement impor-
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tantes sont les 1.'''-3.oxo-l--h,ydroy-aoaposéa de la série de 11ndrostane et du prégnane, par exemple le A 4.6¯.1'i- dxoxo-..9-i,y'dra:ry-androa tadiéno , le 11 ''6-3-occr-.1. ,1.9- cubydroxy-androntadiène et ses 17-eaters, conne par exemple 1.'aoôtate, le pacapionate, le tritby1acôtate, lo phônyl- propionate, le d6canoate. le trifluoracôtato, etc..., les 4.6¯:;'OXO-17 ,19-d1hydro::y-l'ic( -alcoyl-, -1alodnrhr -2?d -alc1nyl-o.nt'roeto.diànes, notanment les 17<P( -métnyl-, I'j-8Ghy1, 170 -isobutyl-, 1 -butyl-, 7la' ,"'all.yir 17o(-vtnyl-, 170< -éthinyl-, 1.9l -?-ratll-âtliinyh.-oompasée et leurs esters.
De mtmoi le ,1'.-3,20-d.oxo.-lg-h3rdroxy . prôgnadièno, le ,4'''-. dioxo-.6-ahloaco-1-bgàroxr- présnadièno, le I1''..3,2Cfdioco-1. ,1.9-dihydoy-pacda:- diène ont ses 17 -esters coune l'acétates le p;op1oDete,
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le butyrate, le caproate, le déuataoate, etc ... et les éthers alcayüdues comme par exemple l'other 1 ...mÓtqlique
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l'éther 17-ôthyUque et l'éther 17-benzyllque, le A4 6- . '
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3,20-dioxo-...ch7,oxo- ou ch.ara-3,o1 ,19-dibyclro-:préGI1a.- , diène et ses l7<< "esters comme l'acétate, le propiou.te, le eaproata, etc..., les 1 t-,2Q-d.i.axo-1 ,l-diacy3.oy .
.-izyd u;.-p.x'rdianer3, les à 4,6¯;,20-dioxo-21-a.cy1oXJf- 19-byJ, r-o:"l-pré';l1a.diènee le li''''.-3,2-dioxn.-t,Yd.roxy-. , . prÓGIlatne, le 4 '' - >2t3-diaxo-1 C ,1 c -ax'dt, .1 bydroxy-préGD1J.d1 ne, le A''-3,20-aioxo-6-Bôth.yl-l7c<; ,19- dihydroxy-prégnadiène et ses esters, le Á 4,6¯3tW-diox"J- 05,oalr,..? ,19*'<'H.3x'Mîy-PTa.di&ae ob analo6\! es, Les composés utilisas comma substances de départ . cent avantageusement prér-ar6o oui vaut lea procèdes décrits dans le brevet belge NA 606.179 du 15 Janvier 1962 et dans 1 brevet belge N* 606.180 du 15 Janvier 1962 et dans la. deaande de brevet déposée en 1'aoce par la Deman:1 er&sse 1* Ces procédés consistent L traiter des 6 -'aydray-strod:
er oxygénés en position 3 et non-eubstituoD ON position 19 par va. composé renfermant un halogène positif monovalent d'un pèldo atomique sup6rieur à 19, ou par des acylatcc mtI1111- qgoo exerçant un effet oxydant, conne par exemple le ttrao6tatQ de plomb, à transformer les 6 p, l')-o:qdo-
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stbro'3ea obtenus, qui sont oxygénée en position 3. suivant des procédés connus, en les l w3-oxo-6 , 19-oxyde- etérordoo correspondants, puis à transformer ces derniers en à ' -3-oxo¯19¯hydroxy stôroIâea soit à l'aide d'agenta exerçant un effet d'acylation, soit à llaldâ'4ulaGente exea.7çt:
tnt un effet dtéth6rificacion, en présence de cataly-
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cours acides, le cas échéant par traitement subséquent avec des acides ou des bases.
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JI
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Un autre objet de la présente invention est la
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préparation de À4f6-J 19"$i o-s6ôffôïae âièaea du :Lta..... de 1 telt1aat;Mo et du prégnane, en particulier du 4496.
3 .? r .9=t.cxo=androatadi àne, du À 4''=3, .9--dioxo-1?j -- hydrosy-androstadiène et de ses cotera, des L496¯3 919¯ dioxo-l7B -hydroxy-l'7o( -alcoyl-, -17o( -alcényl-, -l7p( - alcinyl-androstadiènes tels que le t14''-3,1g--dioxo-1?3-. hydroxy-17-môtyl-, -17o(-éthyl-, -170( -ieobutyl-, -170(- butyl-. -17 p< -allyl-, -1?oÇ -éthinyl-p.nclrcatadièno et les 17-esters correspondants, du 4.6¯,,19.20-trioxo-prégna- diène, du 4''-,1R,20-trioxo--17o.-hydrocy-prénaalène, du '''-3,19r2a=trioxo-6-cblora- et ->6-jaôthyl-prégnadiènep du b'6 3,19,20-trioxo--2.-hydroxr-p.bCadïbne, du As 3,19,20-trioxo-17,21-dihydroxy-prttgnadiène, du 4''.,19,a trioxo-â-caiora=7.6 l-mbtbyl.-?,?e( -bydroxy-pré(5nadiène et
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de leurs cet 01*0.
L'invention concerne également la préparation de,
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de la série de l'androstane et du pr6pnane, par exemple du 4,f -r17-dinxo-o.ndl'oota- d1 ne-l9-otque. du A 4,6¯3"oXO-l?P -îiydrosy-androBdiène- 19-olquag du  4,6""3-oxo-l? [ -hydro:zy-l? 0( -f:l6thy1,,,androata- diène-19-oTque et de leurs esters, du il 4,6¯,; ,20-dioxo- préGXUdiène-19-o!qlJo, du A* "5,20-dioxo¯l7*?<-iiy"ico3cy- p1'(tgnal11 ne-19-0!que, du !J. 4,6¯3 ,20-dioxo-6-chloro-l? '('- bydroxy-prÓ3.d1ène-19-oIque et de leura Butera.
Un autre objet de lu présente invention est la préparation de A' '" -3-oxo-19-nor-8t6rolde-dièce9 de la série de l'androntane et du prôgnane, ainsi par exemple du A5(10)16 3-0xo-l? -hydro:xy-19-no:t'-ndroDtadièno. du Á5{lO),6¯3o 17 f-hYdrO-17o{-mÓth.Yl", -17 t;{-étihyl-, -17 -vinyl- et -17'" -6thiny1-l9-..1or-androstl.ldièno, 'aino! que du 5(10) ,6- 3,20-dio:<:o-l9-nor-préenadiône, du  5 (10) ,6-3 tO-c.1i oxo- 17(À-hydrcxy-19-nor-pzùgmdiène, du À 5(10) t -3.20-d1oxo- 6¯cfcloro-l9-nor¯pr6gnadiène du à5(1O) , 6¯, $ 2Q-di oxo-6- 'ohloro-16o< -méthyl-17 p( etc.** la présente invention concerne également lu, pré- :
paration de A4>6¯3,2Q-dioxo¯l9-nor¯stéroïde¯diônes non- babatituf3a en position 21 de la série du prébD3..'1e, qui pré- ' béaient également en position 170< un atome d'hydrogène ou ka groupe hydroxy ou un Groupe acyloxyt et qui peuvent éven tuellement dtre substituée en position 4 ou 6 par un atome d'halogène, notamment du A4'6-3*20¯dioxo-l9-nor-prégna-
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diène. du -3,20 dloxo-l'?<C-hydrox;r-l-ao3>'pr 6nadièaB et:
de ses esters, par exemple du l?c(-a<!étate< du 2-\ - , 2(3-i.oxo-nr-ahloro1? -h,Yx3'-l-noar prSadirne et de ne* esters, par exemple du 170(-acétate du 4lu -, 2G- dioxo-4.-ohlofia-1?ai-bYoY¯lnorpré aàiàxle et de *eu esters, par exemple du j.?<<-acétate, De,ne les estera Indiquée oi-ddesuoj les restes d'acide sont, notamment ceux d'acides c boxphiquea alipha tiquai,, cyolo-aliphatiquea, araliphatigiea, aromatiques et hôt6rooyoligiies comportant de un à 15 atomes de carbone, par exemple des foralatea, des aoétateat des i propionatea, ; des lïutyravefe, dea trimétbylacétatous dés oeaanthateat des
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oaproaites, des décanoatea, des oyolopentylpropionate.9 des valérianates, des benzoatea, des furoates, des hexabydro-s bonzoatent des ph6oylpropionateb, des trifluoraoetatea. des éthyl-carbonatea et des îaéthyl-carbonatea, etc...
' ha- transformation des -3-oxo-19-ucr- ; stérolde-diènea en les 3-oxo-..,-tor-atérordéa réussit suivant les procédés connus par hydrogénation partielle du systume diénonique à l'aide d'un catalyseur au palladium
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et au strontium dans une solution d'acétate d'éthyle.
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Les nouveaux composée peuvent 8tre utilises comme médicaments sous la 'formai de préparations phermaceu-
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tiques renfermant ces composés conjointement avec des ma-
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tières de support pharmaceutiques, organiques ou inorga-
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niques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une application enterai , par exemple orale, pour une utilisa- tion parentérale ou pour une utilisation topique. Pour la
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formation de ces matières de support, on c1",viúaGc des sub- stances ne réagissant pas sur les nouveaux conpooâs, comue par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le t31c,r.b huiles vâc6tales, des alcools benzyliques, des (50:::r.lCS, don poly::tlcoyl t1c-Clycols, la vaseline, la cholcatérine ou d'autres excipients connus.
Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par
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exemple, à l'état de comprimée, de dracrées:1 de capsulée, de crèmes, d'onguents, ou sous forme liquide à l'étal; de
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solutions, de suspensions ou d'0InuluioOA. Le eau échéant, elles sont stérilisées et/ou rçn1'erl:1CDt de,;) substances au- xiliaires telles que des agents de conservation, de stabi- lisation, des aGents mouillants ou émulsif-.Lant;ssdas sels. servant à faire varier la pression osmctiquc, ou des tan- pons. Elles peuvent aussi renfermai* encore d'autres sub-
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stance±.: tb6rapeutiqucoent précieuses.
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L'invention concerne ;xlcrcnl, à tlrc do pro- duits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus .
L'invention est décrite plus en détail dans les
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oatemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les tera- pératrues sont indiquons en décrus centigrades.
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EXEMPLE 1 Dans 50 cm3 de pyridine, on dissout 2,0 g de
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,d''6w3,t?-d:taxo.-.g.hydraxy--cdroatadibns, refroidit à 00 et, tout en agitant, ajoute une solution de 4,8 g d'oxyde de cttrone-(VC) dans 46 or? dt,6àu et 90 car de pyridine. On agite ensuite le mélange réactionnel à 60 pendant 30 mi- nutcc, refroidit ensuite, verso dans de l'eau glacée et ex- trait à l'6ther. On lave la couche organique successive- cent; avec de l'eau, avec de l'acide sulfurique binormal. avec du bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, la sèche avec du sulfate de sodium et 1 'évapore sous vide.
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On obtient 1,55 g de L14'--,.?,19-tr.nxouacona,d,èas de teinte Jaunâtre qui, après avoir été recristallisû à une re- prise dune du benzène, fond à 150-152 et présente un pou- voir rotatoire spécifique z-c47D - + 143,1e (0 = 0,8 dans le chloroforme). \ JII8.X . 283 mil 24é;OO) 1 dana le spectre infra-rouge du compose, on observe entre autres des bandes à 5,74 jn, 's8d p# 6,00 }1, 6,16 )1, 6j28 1 7,25 ft 8#16 Po 8,27 fit 9,51 pi 9,87 f et 11,36 r. v ;
1 Tout en agitant, on BOUl1fti pendant bzz minutes à ()ou à l'action de 5 #' d'une Bol utlon d'oxyde de chrome- (VI) dans l'acide sulfurique (1,26 g d#Q 1 de lue chrome-(VI) dans 20 ont d'eau et 11,5 car d'acide euIuriq 1 e concentré complûtes avel) de l'eau jusqu'à 50 0%3), 0 m de
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a4'f 3IlrJ¯tx'.oxoandroala.diène en solution dans 50 çm3 d'acétone, ajoute 50 g d'acétate de ecdium dans 80 cia3 d'eau, extrait au benzène et lave l'acide forcé aveci une solution saturée de bicarbonate de sodiun. Par acidific&- tien des eaux de lavage basiques, oxtraccion subséquente avec un aïolanse d'6toher et de chlorure de méthylène, se- chas et évaporation, on obtient 895 ms du dftf-3,1- aoxo¯androstadène-19-o±<iue .
Le conposé présente entre autres, dans le spectre d'absorption inf-rouGC, des bari- des à 2t85 el 5,76 pi 5.S6 , 5.93 6102 pi 6,20 9 6132 u, ?, 30 ei 7,40 pl $,7;.fus H, 9 8tie 9117 p 9,60 el 9188 et 11,32 u. \ Max 284 mu 1'¯'r ??5(3%j.
A une solution de 2,5 g de ''-3,l7-dioxo"l9-' , hydroxy-andostadiène dans 125 om"1 d'acétone, colution qui est refroidie à 0 , on ajoute routt;e-à-goutte 12,5 =3 de la solution d'oxyde de eiaroce--iY1 ) et d'acide sulfurique
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qui ±;;et décrite dans l'exemple 2 et agite l'agent d'oxyda.
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tison pendant 40 minutes à une température de zéro à 5"* Après addition d'une solution de 125 G d'ac6tate de sodium
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cristallisé dans 200 car d'eau, on extrait avec du benzène, ;
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lave avec une solution oeoi-eaturôe de chlorure de codiua
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et ensuite avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les extraits basiques sont acidifiés avec de l'acide sulfurique dilué, puis extraits avec un mélange
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d'éther et de chlorure de méthylène.
Après avoir séché la solution éthéréc et l'avoir évaporée, on obtient 1,45 g du
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,, ' 5-.x, .Q-di.Oxo-androatadi,bne-3.9-oxqxe décrit dans 1,' ezel- ple 2.
EXEMPLE 4
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A une solution de 1,45 g de ,É'w -3,,j.-d3,oxo- androstadlàne-l9-otque brut dans 20 C1/J.3 de méthanol* on ajoute 1,4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et fait bouillit, à reflux pendant 30 minutes. Après avoir refroidi
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le nélaage r60.ctionnel, on le dilue avec 60 oar d'eau, éli- mine l'alcool méthylique par évaporation sous vide et ex- trait à l'éther. Après avoir évapora la aolution pruala-
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blooent lavée a l'eau et avec une solution oaturôo do bi- carbonate de sodium, pu1± séchée avec du sulfate de sodium, on obtient 1,02 g de 1'3,1?.dioxo-19 uorundrnatad.ène.
Après rcr1stall1eat1on dans un mélange de chlorure de méthylène 9 d 1 éther- et de éther de pétrole, le composé fond à 181-182* et présente un pouvoir rotatoire spécifique ±K7d .... 58'3" (o m 0,76, dans le chloroforme) 3 max.
282 m ( = 26600). Dans le spectre infra-rouge, on ob-
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serve outre autres des bandes à 5,76 f' 6to3 p, 6,20 à 6,35 . 6,92 ps 7130 Po 7038 et 7o55 Pl 8 , 8,95 0 9155 1 9992 et 10,26 r, 10,80 p et 11,27 u.
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EXEMPLE .5
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Dans 25 cor de pyridine, on dissout 1,2 g de d''-,24-âioco-1.9p-hydroy-prbGnaàirxe et acite pendant 4 heures à 25 après avoir aout6' 2,4 S d'oxyde de ahroze-(9'Ii dans 10 on' 5 d'eau et po 1 am3 de pyridine. On ajoute de l'eau au mélange et extrait à l'éther, La cocu- che éthôr6o lavée à l'eau et avec une solution de bicar-
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bonate de sodium fournit, après évaporation du solvant,
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970 m5 de 4' '3,19.20-trioxo.prdacïl.b e brub qui est purifié par filtration à travera une guaat.t3 pcntadôouple d'oxyde d'aluminium (activité II).
J:JtlX 1:1 28$ ou , ( f,. 24200).
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EXEMPLE 6
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Dans 45 ce3 d'acétone, on dianout 800 CG de ,,'3,20dioxo-lg--hür<<sy.p,rdna;diLne et ajoute, à 0 5 am3 de la solution d'oxyde de cbrome-(Vï) daNa l'acide
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sulfurique qui cet décrite dans l'exemple 2. Au bout de 30 minutes à la même température, on dilue la solution
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i-6actionnelle avec 50 g d'aoétate de sodium dans 80 ci ifl'eau, puis traite ensuite comme indiqué dans les exemples k et 3.
Le Qt''-3,2C-dioxo.-prvnali8ne-19-oXque ainsi obtenu (615 mg) est, en vue do la décarboxylatinn, dissous bans 10 cor d'alcool Môtbylique, additionné de 300 mg b'ao1de p-toluène-u.lfonique, puis mis à bouillir à reflux fondant 30 minutes. :3n diluant le mélange réactionnel
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refroidi, eu extrayant ensuite avec de l'éther. en lavant jusqu'à neutralité, en séchant et en évaporant la colution
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6th6r6e, on obtient 495 mis de &4*6-3,20-dioa:o-l9¯nor¯ pr6enadiône.
BOMBEE, 7 A une suspension fraîchement préparée d'un com-
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plexe do pyriaire et d'oxyde de ohrocic-(Tl) obtenu à partir de 2>Q ne d'uxyJe de obrone-(VI) et de 5 em3 de pyridine, on ajoute une solution de 50 os de A 4,6¯.20-dioxo-17ca( - uobtoxy-39--h,ydroy-gréadidns dans 5 em3 de pyridine.
Au bout de 12 heures à la température ambiante, on élimine le solvant par évaporation sous un vide poussé et obtient
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le cdu1t rÓctionnel en extrayant le r6cidu avec du ben- zène et en filtrant ensuite à travers de l'oxyde d'aluni- niuri (activité 11). On obtient 35 mg de A,''6-fl9,zp triMO-l7c( -acttcxy-prhgraad3ns.
EXut3PT 8 A une solution de 470 mg de A' "30-dioxo- l7o< -aoôtoxy-19-hydroxy-prôgnadiène dans 28 car d'aabtone, on ajoute, à 0 , 2.8 cm3 Ide la solution c1to::J'de de chr,ome-(Vl.l dans l'acide Dultu.r1Quo qui est dôcrite dana l'exemple 2. Au bout d'une heure à la même température, on ajoute 28 g d'acétate de sodium dans 45 car d'eau et
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extrait la solution r6aotionnelle avec du benzène.
La né. paration subséquente en fractions neutres et en fraction.
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acides par oooouage avec une solution de bicarbonate de sodium, tout en refroidissant à la Glace, l'acidifioacion
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des extraits basiques avec do l'acide sulfurique et: leur
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extraction avec un m4-lange d'ethor et de chlorure de m6thy- lôno fournissent, après lao séchage et l'évaporation des solutions correspondantes à côté de 127 ma do la matière de départ, 280 mg de ,''-,20dioxo 1?r -aaéto:ry-préaa diène-19-'oïque. Dano le spectre infra-rouge, on observe entre autres des bandes d'absorption à 2,G6 et 5177 ils 6#03 Po 6,19. 6#30 Pt ?e3O Pi :44 1 8,14 Pt a, 95 Po 9,20 u, 9,54 pu 10,26 u et ll,i>0 u.
Lorsqu'on chauffe lentement, le composé se transforme sans fondre, par 61i- oinntlon de l'acide carbonique, en le 1.10,6-,2a-.dioxo- 17o( -aoôtoxy<-prôcnadiène dôcrit dans l'exemple 15. Dans un bain préchauffa à 140'p le produit fond en re duo o..po-
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sant brutalenent,
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Dans 4 im3 d'alcool butylique tertiaire, on dis- août 230 Bg de .''.-,fl-dioca-.7c-aadox-pardnadièn- 1-.oique, ajoute oel5 em3 d'acide chlorhydrique concentré et fait bouillir pendant 20 minutes à reflux dans un bain préchauffé à 1100. On dilue le mélatice refroidi avec du
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benzène et le lave ensuite à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium.
La solution séchée fournit par
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ëvaporation 169 mg de -3,20-dioxo-l7o-acotor-l9-Bor-'
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prosnadione qui, après recrintallication dans un mùlange de ohlorurt. de t:16thl1ène et d'éther de pétrole, fond à
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227-229 . Dans lo spectre infra-rouge du composé, on ob-
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serve des bandes d'absorption à 5#76 Fi 5983 ps 6.01 p# fez0 u, 6,30 pe 7,50 jit 8*05 t $ruz r. 8,25 pi 8,90 pi 9,20 n, 9sl r 9,80 rt 10,28 jj et 11,25 eus EXEMPLE I L'oxydation de 1,00 e; de '6 3-ou-13 ..
(r ..phbzï-prop.anyloxya-1.-hydraxy-androatadi,ns dans 50 om3 ulac6tone avec 5 cm' d'une solution d'oxyde de ohrome-(VI) et d'acide sulfurique (voir exemple z , fournit après If traitcnent usuel, 860 De; de 1'-x-ax-.
3-phi:yl-.propiony3oxy)-androctadiàno-1,-o'icus On dis- court ce dernier dans 10 om d'alcool butylique ortiaire et fait bouillir pendant 15 minutes à reflux ap os avoir ajouté 0,5 on 3 d'acide chlornydrique concentrer Le trai- tement fournit 530 mg de 4'6-3-.oca-2? . iônyl- propiou,-loxy)-1.-nor-androstadine.
BXmPLË 11 Dans 400 om d'acétone, on 4ias ut ,8 g de À 4 8-3 +GO-d.oxo..( -oaproyloxy-i9-hydrox -préGDa.d1èno. ajoute, à 0% 40,0 em3 de la solution d'oxyde d ahrome..(Y dans l'acide sulfurique qui est décrite darte 1$DXOMPle 2j puis Q.61tc pendant 20 minutes à une température de zéro à 5 On verse le =51ange réactionnel dansa 1000 M3 d'eau, extrait
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au chloroforme, puis, après avoir réuni les extraits ahlo- rofomiquoe, on les lave à cinq reprises avec chaque ibis 100 ocr d'une solution sature de bicarbonate de eodiup,
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A partir de la solution basique aqueuoo, on précipite
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l*acide sous tourne cristalline à l'aide décide Bulfuriqtie binoroal, sépare par filtration, lave à l'eau Jusqu'à neu- tralité, puis sèche.
Es recristallisant il une reprit;o dans un me3lanae de chlorure de méthylène et d'êthor, on obtient à l'état u 1012 e du i,d3oxo.' aaproyloxy-prbaad.bne-.g-uqze cu3. fond -1 156-157" en ae décomposant. Dans le spectre 3,xa-mutc3 du composé on observe entre autres des bandes d'absorption à 2,90 txf 5*76 Mi 5.8? p épau'ieuierit, 6,02 u, 6116 tif 612a , rp'3 8,15 Il 8,60 119 8,96 Il$ 9.55 et 11135 Le D''..3,aC1 dioxo-17 -oaproyloxy-l9-T3ydroxy¯présnadiône utilivé comme dubstanoe de départ, qui fond à 148" et présente un pouvoir totatoire spôoiiique /o<7D 150 (o a 3,155), est obtenu en taisant rt'ta'1.r du '-3,0-âioxo-63 ,1-oxyda-.prbgndne àur de l'anhydride acétique et de l'acide p-toluène-oulfo-
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nique, puis en caponifiant ensuite partiellement le
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t9-ac6tato.
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TEMPLE 12 De la même manière que celle décrite ci-dessus,
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on obtient, à partir de 2,15 g de 's-,lt-dâaXO.-6w " Nfil chloro..17c( -acétO::'7-19-hydroxy-prÓgnad1àne\ 1,75 G dus A* 6.¯2,20-dloxo-6--chloro-l7c< .-a.aéGaxy-rudine.3g-ague, EXEMPLE 13 Dans 50 cm3 d'acide acétique glacial, on dissout ! 10,0 g do A*' -3,20-aioxo-17<-caproyloxy-présnadiène-l9- oïque et fait bouillir pendant 15 minutes à reflux dans un 'bain 3)t'otun\,tt6 . 14'. Aprèa avoir aouû6 100 OlaJ do bon- zène, on évapore le solvant; 00110 vide, reprend le résidu dans dp I. 6her, lave succesD1vcaent ! l'eau. avec une solu- tion do bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, sèche et évapora la solution sous vide.
II en résulte 9,25 e d'un produit brut cristallisa qui après voir été brièvenent filtré à travers de l'oxyde d'aluminium et avoir ensuit été cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, fournit à l'état pur 8,15 g du 16¯},20- d1o:m-17o( -caproyloxy-19-nor-prégnadiéne fondait à 1240 et présentant un pouvoir rotatoire spéoif1qJe ±pèf # #* 71.7 (o * 1,042). Dans le spectre infra-rougé du composé, on observe entre autres des bandes à 5t7?/li 6,01 f' 6,17 Z, . 7.36 p, 8,26 , 8,55 1, 9t56 u, 0,'1 F et 11.31 F Dans le spectre ultra-violet, on observe ur Euxictuo d'ab- eorpt1on à 283 mr ( 6 a 27.600).
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EXEMPLE 14
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Comme indiqué dans l'e-seaple 13t on fait bouil- lir a rci1.wc 1952 g de A4>6-?,20-rlioxo-#-chloro-l';s< - ftOÔto3fy¯prégnadiène¯-19--oïqua avoo 10 osr d'acide acétique' glacial, puis traite le mélange réactionnel comme âécrifc dans ledit exemple. Après cbrocmbographie du produit brut sur de l'oxyde d'aluminium et après rooristallisation de la substance ôluée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther do pétrole, on obtient à l'état pur le ¯4,6-
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3,20-dioxo-6-ohloro-17 o{ '-aotoxy-19-<nor-prégna.diéne Dans le spectre infra-rouge, ce composô pt'6seot:e entre attrer des bandes à 5,?8 es 5,83 pt 6,03 }It 6,21 pt 6t3O Z1 8$08 lu et 11,28 eo Dans l t ul tra.-v1olet on observe un muxit1um d'absorption à 294 mu ( & = 24.100).
Le composé présente un point de fusion de 159-161 ,
EXEMPLE 15
Dans 10 car de pyridine, on dissout 1,50 g' de
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A 4.6¯, ,20-d1oxo-17.,{ -acÓto:xy...pré611adiène...l9-o!que brut et chauffe pendant 40 m1nut\,s à 75 . On élimine ensuite la. pyridlne par distillation soue un vide pousco, reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium jusqu'à neutra- lité, la sèche et l'évaporé sous vide. Le produit brut, neutre, que l'on obtient (1,05 g) ost dissous dans du ben-
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zène et obromatocraphié sur du gel de oilice.
Avec un
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mSlange de benzène et d'acétate d'éthyle (9:1). on obtient
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460 os du , '0 ) '-3 , 2a-d,oro-1? a( -ao étoxy-19-nor-.prb;a a- diène. Après cristallisation dars un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pbtroie, le composé fond à 163-165* et présente un pouvoir rotatoire spécifi-
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que "ot lfil,4 (3 a 0,853). Dans l'ultra-violet, on observe un maximum à 268 ma ( ,5:, 4800). Lee signaux de r6st'noo.nco nucléaire à 358 Ruz, 348 Est 338 Hz, 177 11:z.
155 Hz, 127 Hz, 123,7 Hot et top,6 Es (mesurés dans le deut6ro-chlorotorme à 60 MHz et rapport 6 au tôtramôthyl- silane- sont en accord avec la constitution. Dans le spec- tre iufra-rouge, on observe entre autres des bandes d'ab-
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sorption à 5,80 P. 5,86 9 ?n5 Pl 8,10 p. 9.20 Pl 9.31 p.
9,62 ti et 10,45 ti.
Avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle c.:7 j, on élue 230 me: du Ai(> 6-3,20-dioxo-l7e(-acétoxy">19¯ nor-pr snadiône qui fond à ?'27-229 et est en tout point ldet4t#-,ique au produit obtenu suivant l'exemple 9.
On parvient également au même Composé en chauf- fant brièvement 500 mg du , 5'Qi ..3,20-àioxo.-1" -eaioxar..
19-nor-pr6Gnadiène décrit oi-desaus dans 5 car d'acide avé- t1q à 66 %, ou déjà en chroca.toarnph1ant ledit composé sur de l'oxyde d'aluminium.
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EXEMPLE 16 Dans 15 cet de toluène, on dissout 520 tas de A * '-3'-oxo-l7 -aoôtoxy-androBtadlèaG-lS'-oïque et fait bouillir pendant 30 minutes à reflux. On dilue la solution refroidie aveo 100 car d'éthsr, la lave avec une Bolufeioa de bicarbonate de sodium et? avec de l'eau jusqu'à neufera- lité, la sèche avec du sulfate de sodium et l*évapore sous vide. >Vprèa chromatographie but du Gel <3o ci.9.ee, le pro- ' duit brut obtenu (425 mag) fournit 115 OS d'une écume à par- sir de laquelle on obtient à l'état pur, par cristallisation dat 8 un mélange d'ôther et d'éther de pétrole, le à5(10)96. -oxo--t7 raadtoxyl-uoranlrostrdins (dans l'ultra- violet, on observe un Raximma a 266 mu, S'c 4.600).
D chauffant avec de l'acide acétique ou en ohronatographiant tur de l'onde d'aluminium, on isomérise le composa indiqué ; tn le 4'-,-csoo-1. -a,oéto2cy-19¯nor-ancli'ostadlène.
Le A'-3-oxo-17 -aoétoxy-aQdrost.3Ldiàne-l9-.
Mque qui est utilisé coatM raat3èxb de départ est obtenu 4L partir de l'acétate de 7,9 hydroy-tesGootrono., par <ffle8hydroG>ànation en A 4116-diène-one corresnondaute et par oxydation subséquente en 19-oïquo,
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EXEMPLE 17 Dana 3 cm3 de dioxanne, on dissout 370 mg de
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A ' -'3,20-dioxo-17o(-ao6toxy-l9-nor-présnadlèno, ajoute 2,3 cm' 3 d'une solution 0,88 normale de chlore dans l'acide propioniquo, puis laisse reposer pendant 7 heures à 30 et ensuite pendant 12 heures 05'0. Après avoir ajouté de
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l'eaa, on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther et traite de la manière usuelle,
On obtient 412 me d'un produit brut l6gerement teinH. En reoristallieant à deux reprises dans un nôlange de chlorure de méthylène et d'étiier de pétrole, on obtiens à l'état pur 360 mg du
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d'S-3,z0-dioxo-4-chloro-1 ,-aafCosry-3Lg.-nor-prb(.diétle qui fond à 2U-.?U5 et prôi3 ite entre autres, dans le spec- tre infra-rouse, des bandes à 5,79 u, 5#84 pg 5o97 eg 6#23 r 6,4 ut 8,32 pi 8,98 pi 9957 Il et 12924 EBttPLE 16 On laisse reposer pendant 75 heures à la tempé- rature ambiante une solution de 100 mg de A -3¯oxd-6 t( ? d> - oxydo-17o( -mbthfl-.7(d -aadtoxy.-1-nor-androatdng dans 5 em3 d'una solution dioxannique d'acide chlorhydrique normal,
après quoi on verso dans une solution diluée de bicarbonate de sodium et extrait à deux reprisas au chlorure de méthy- lène. Après avoir lavé les solutions à l'eau, les avoir séchées et les avoir évaporées aous vide, on obtient un
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résidu qu'on ohronatogmphie sur 3 g d'oxyde d'almitniua
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(activité II). En recristallisant dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther les fractions cristallines
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élu6es avec du benzène, on obtient 25 tn# du 1''-.3-uxD- 6¯chloro-17o{ .mé4hp3.--iq3 -a.cétoxy-l9-nor..androsto.dièlle qui, après une nouvelle récris talli cation, fond 4 225-226,5 en se ddaomposant. Dans le spectre ultras-violet (solvant t alcool absolu) i é- 284 mrun 22..800.
Dans la spectre infra-rouée (solvant t chlorure de méthylène), on observe entre autres des bandez à 5,77 p (acétate), 5,98 u t 6,21
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+ 6,29 . Cd;-3...cbtonaa et 8,3.2 (acétate).
Le b. 4¯;-oxo-6 0{,? oS ¯odo¯1? o( ¯méthyi-l'J .- acétoXY-l9-nor-androatène qui est utilisé oocna matière de départ est préparé comme suit s A une solution de 206 g de ,.';'-3¯oxo Z7 rtbth3..-1 aabtoxwlg-nor-androstad3.bne dans 2 litres de chlorure de méthylène solution qui est refroidie à , on ajoute 400 em3 d'une solution 1,56-nornale d'acide mono- perphtalique dans de l'éther, laisse reposer pendant 21 heu.
res à la température ambiante et, tout en refroidissant la Glace et en agitant, ajoute ensuite 800 cm3 d'une solu-
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tion binormale do carbonate de sodium, Quinze OU1Utcs plue ! tard, on rince avec du chlorure de méthylène dans un enton-
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noir séparateur, puis extrait Duooossivement avec 500 cl 1 d'une solution binormale de carbonate de sodium, avec une @ solution de 60 g d'iodure de potassium et de 3 cm3 d'acide
<Desc/Clms Page number 30>
acétique glacial dans 600 cm3 d'eau, p@ie, sans séparer au préalable, avec une solution aqueuse de 60 g de hi0- sulfate de sodium,
et ensuite encore à Jeux reprisée aveo
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chaque fois 500 cour d'une solution bincynalc de carbonate de sodium et à deux reprises avec une solution diluée de chlorure de sodium. On extrait ensuite les solutions aqueuses à !eux reprises avec du chlorure de méthylène, après quoi on sèche les solutions organiques et les évapore sous vide. Ou dissout le résidu dans du benzène et filtre à travers 10 g d'oxyde d'aluminium (activité II) en lavant
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ensuite au benzène.
Après avoir 1cr16talllsé le résidu dans un mélange do chlorure de méthylène et d'éthor en uti- lisant un Cramie de carborafÀn9t on obtient 9,4 g du A4¯3-oxo-6 o(,7o(-oxydo¯17 "Tnf3 thrhlfi p -aoétoxy-19-nor- androstène qui, après une autre recristallisation, fond à 168-1G9 . à ohroI:lf\tot;I'llph1ant la preniez liqueur-nère sur 300 g d'oxyde d'aluminima (activité Il), on obtient 260 outres milligrammes do l'oxyde-composé décrit ci-dessus
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Il présente un pouvoir rotatoire spécifique 5 D t 260 e m 0,918 dans le, chloroforme).
Spectre utra-violet (solvant alcool absolu) 1 -241 Il m 15-300- Spectre infra-rouge (solvant 1 chlorure de néttylène) s 5977 M + 8,09 p (acétate) et 5t94 e + 6914'r ( 14-3- 6n.).
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EXEMPLE 19 On laisse reposer pendant 30 minutes à la tempe-
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rature ambiante une solution de 9,25 g de A *-3'*'c'xo'"#ct7c( ' ' axydo--l'o -atà,p3-.373 -aattox-.3g.nor.axtdrostcne dans 450 car d'acide chlorhydrique norsal dans le d3.o:nner puis verse ensuite dams ? litres d'une solution à 2,5 ± de bicarbonate de sodium.
Après avoir extrait* à trois reçri- ' ses avec du chlorure de méthylène, on lave les solutions
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organiques à une ro,pr3se avto de illouue ico .aaa'hj et lita évapore zius vido, On élimine les derniers res-tteu de dioxa.oc nous un vide poussé. on dissout: ',Le Â'--oxo- - . ohloro¯7 c< ¯nydro3ty-17 k -t:hyl-l7f3 ¯acétoîi;7-l9--nor-aïïâji>0¯ tène brut ainsi obtenu dans 100 cm3 de pyridine, puis, toat en agitant et en refroidissant avec un (le glace et de chlorure de soidum, on ajoute 10 cm3 de chlorure de
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laaldav=mttbruic-ru3foniçue.
Après avoir laissé .yepûcer; pendant 64 heures à -10 , on verse,en agitant . dans une , solution diluée de bicarbonate de sodium, extrait; 5 minutes
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ptu3-târd aveu du chlorure de méthylène et 3 a.xt; riré un* . solution saturée de bicarbonate de BOdiuct' t 5jvee de l'eau.
0& sèoho la, solution arniqua- a 1 eévapore,à 30" aos, iI.
On obtient à l'état brut le 4-3Woxo--c#3hra--fi":-' . mbayloxy-37 -me'ttl-1 -a.atoxy-39-nor--androe:aa qu'on sèobo sous un vide poussé et chauffe pendant une heure a 800 dans un courant d'aaote, en aGitant, avec 600 co de
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d1m6thyl:f'o1'!UaIl!ide et 100 g d'acétate de sodium sec puis laisse ensuite reposer pendant 60 heures à la température ambiante, /'près avoir ajouté de l'eau et avoir extrait à troie reprises avec du chlorure de méthylène, on lave les solutions organiques à l'eau, les Bêche et les évapore, d'abord Bous le vide de la trompe à eau, et ensuite soue un vide poussé, Après avoir dissous le résidu cristallin de couleur jaune dans du benzène, on filtre à travers 500 g d'oxyde d'aluminium (activité II)
.en lavant ensuite avec
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du b&I1I1'1e. Après avoir évapora 196luat noue vide et avoir iecristallisé le réel.du dans un mélange do chlorure de nâthylône et d'éther, on obtient 7,18 a du A 46-3-0m-6- chloro-17 ( -za6thyl.-1 l3 -acdtoxy-19-nor-nnârostadidne décrit dans l'exemple 1. Le composé présente un pouvoir rotatoire
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spécifique 1 fH7n * "* (o a 0,973 dans le chloroforme).
Dans un centimètre cube de tutrahydrofuranne absolu, on di"out 50 mg de ' &-3-oxo-6-chloro-17o - m6t1-17p -acétoxy¯19-nor¯pr6enadiène et ajoute un centi- mètre cube d'une solution 0,94-molaire d'bydrure de lithium
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et d'aluminium dans le tétrahydrofuranne. Au bout de 30 minutes, on verse sur de la glace et une solution de sel de Seignette, extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène, lave les solutions organiques à l'eau, les sèche et les évapore sous le vide de la trompe à eau. On ajoute
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au résidu (38,5 mg) 15 car de bencone, 1,2 os d'acétone et
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3qu! mg detnrtio-butylate d'aluminium, puis chauffe pendant 14 heures à 32 .
On verse ensuite dans une solution de sel
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de Seigaetto, extrait à trois reprises avec du benzène et lave les solutions organiques avec une solution de sel de
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Soignotfce et avec de l'eau. Apres avoir séché les colu- tions benaéniquea et les avoir évaporées sous le vide de la trompe à eau, on obtient un résidu qu'on chroma tographie sur un granme d'oxyde d'aluminium .(activité II). A partir des premières fractions éluéea avec un mélange de benzène et d'acétate d'6thyle (9:1), on obtient, par cristallisa-
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tion dans de l'ôther, 6 mg du i, ' w63oaa-5ah.oro-1 4i - méthyl-17|!5-"hydro27-19-uor-prôGnaâiàne fondât à 1b4-1'2.
Dans le spectre infra-rouge (solvant ! chlorure de méthy- lène), on observe entre autres des bandes à 2,78 (hydro-
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xyle), et 5,99,M + 6t22 p + 630 u C./146¯}-cétone).
EXEMPLE 20
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Dons 15 emmy d'une solution d1ox:l!ln1que d'acide chlorhydrique normal, on dissout 250 as do A 4¯, .O-dioJto- 6d ,7 -oxydo-17 ( -acétoxy'-l9-nor-prégnene et laisse repo- ser pendant une demi-heure à 25 . On verse ensuite la solu- tion dans de l'eau et neutralise avec une solution de bicar- bonate de sodium. On reprend dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (5 il) le produit brut qui a précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche la solution et l'évapore sous vide.
Dans 3 cm3 de pyridine, on dissout
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directement, sans purification, le '-5,0-di.oxo' ohloro-7d -hydroxy-17 ( acétoxy-X9-nor-présnône brut:, ajoute en agitant, z une température de -5 à zéro degré, Q,3 cm' de chlorure de l'acide mêthane-sulfonique, puis laisse reposer pendant 2 jours à -10 . On verse ensuite le produit réactionnel dans une solution diluée de bicar- bonate de sodium, reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée jusqu'à neutralité, la sèche et 1'évapore sous vide
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On dissout le d.4 3,20-dioxa-6 -ch1oro-? 0( -melox-1?a(- ao6toxT-19-Nor-prégnèno obtenu dans 25 cm 3 deld1méthyl- formamide et, après avoir ajouté 4,5 g d'acétate anhydre de sodium, chauffe pendant 75 minutes à 85 , en agitant, dans un courant d'azote.
On dilue avec de l'eau le mélange réactionnel refroidi, extrait avec un mélange d'éther et de chlorure de méthylène (5:1), lave la couche organique à
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5 reprises avec chaque fois 100 00 dteails né ho et évapore On dissout le produit brut obtenu dans du benzène et chroma
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tocraphie sur une quantité pentadéouple Iloxy e d'aluminium (activité II). Avec le môme solvant, on élue ;à l'état pur 105 ds de b'6-5,2Q-diaca-6-cbloro--1' ( xcbt ay-prégnèna qu'on .reoriatal11oe dans un mélange de c 101'1 de méthylènl et d'baxane. Dans le spectre infra-rouge du composé, on
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observe entre autres des bandes dtabsorpb10n 5,78 r.
5.85 p, 6,02 ja, 6,22 pi 6931 p et 8,10 ut Dais l'ultra- violet, on observe un t!1Qx1um, d'absorption à bzz84 or (Ï=24.100).