BE571404A

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Info

Publication number: BE571404A
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Description


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   La présente invention est relative à des hydrazines substituées. 



  Elle concerne, plus particulièrement, des   hydraides   d'acides hydracryliques substitués. 



   Les composés suivant la présente invention sont des hydrazines   N,N'-substituées,   dans lesquellesun des substituants est le radical acyle de l'a- cide ss, ss-diphénylhydracrylique et l'autre substituant est un autre radical acyle. 



  Ces composés peuvent être représentés par la formule générale : 
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 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aral-   coyie,   alcaryle ou hétérocyclique. Chacun de ces radicaux peut être substitué ou non substitué et, dans le cas où ces radicaux contiennent des groupes alcoyle, ceux-ci peuvent être à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. 



   Les composés suivant la présente invention peuvent être utilisés comme agents anti-convulsifs ne provoquant pas d'effet sédatif, tandis qu'ils sont également utilisables comme potentiateurs de l'anesthésie par les barbituri- ques. 



   Les nouveaux composés suivant l'invention se préparent par réaction de l'hydrazide d'acide ss, ss-diphénylhydracrylique avec un agent d'acylation. La réaction est exécutée au sein d'une base organique, avec ou sans apport de cha- leur, ou bien au sein d'un solvant neutre, tel que le benzène, à température ambiante, 
La matière de départ pour la préparation des composés suivant l'in- vention, à savoir la N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl) hydrazine, peut se pré- parer par la réaction d'esters de l'acide 3,3-diphényl-3-hydroxy-propionique avec de l'hydrazine. Les esters d'acide propionique peuvent, à leur tour, se pré- parer par une réaction de Reformatsky, en utilisant de la benzophénone, un ester d'un acide   a-halo   acétique, tel que le bromoacétate d'éthyle, et du zinc.

   Ces réactions peuvent être schématisées comme suit : 
 EMI1.2 
 
La préparation des composés suivant la présente invention au départ de N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-hydrazine peut s'effectuer avec l'aide de n'importe quel agent d'acylation convenable, tel qu'un halogénure d'acyle ou un anhydride d'acide. La réaction est avantageusement exécutée en mettant de la 

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 N-(3,3-diphényl-3-hyàroxypropionyl-hydrazîne et l'agent d'acylation en contact-' l'un avec l'autre en présence d'un solvant approprié. Pour contrôler le déroule, ment de la réaction, il est fréquemment souhaitable de refroidir le mélange ré- actionnel pendant l'addition des réactifs. 



   La réaction peut être exécutée dans une base organique constituant un solvant pour la matière de départ. Des bases organiques appropriées sont, en général, les amines tertiaires, telles que   la triéthylamine,   la pyridine, la quinoléine et analogues. La base organique agit de manière à éliminer le chloru- re d'hydrogène qui se forme éventuellement au cours de la réaction. L'utilisa- tion d'une base comme solvant permet, au surplus, l'application de températures plus élevées dans la réaction. Celle-ci peut être conduite à température ambian- te ou à des températures élevées, si on le désire. L'application de températures élevées est obtenue facilement en utilisant un bain de vapeur pour chauffer le mélange réactionnel. 



   La réaction peut également être exécutée dans un solvant neutre. A cette fin, la réaction peut être avantageusement exécutée à température ambiante dans un solvant non polaire et sensiblement neutre, tel qu'un hydrocarbure en   C6-C10. Parmi les hydrocarbures utilisables, on peut citer les hydrocarbures à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, les hydrocarbures aromatiques, tels que le   benzène, le toluène et le xylène, les hydrocarbures chlorés du même type que les hydrocarbures non substitués, le cyclohexane et d'autres hydrocarbures cycloali- phatiques, l'éther et d'autres solvants similaires. 



   Les produits sont récupérés sous forme de matières cristallines et peuvent être purifiés par des techniques de recristallisation standard. 



   L'invention sera mieux comprise par les exemples illustratifs sui- vants, qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'inven- tion. 



  EXEMPLE   1.   
 EMI2.2 
 



  N-(3,3-diphényl-3-hydioxypiopionyi)N'-acétyl hydrazine. 



   A 700 ml de benzène anhydre, on a ajouté   182   g de benzophénone et 80 g de granules de zinc fraîchement nettoyés d'un calibre de 20 à 30 mailles. 



  Le mélange a été agité rapidement et chauffé au reflux. Une solution de 185 g de bromoacétate d'éthyle dans 300 ml de benzène anhydre a ensuite été ajoutée au mélange en l'espace de 2 heures, en maintenant le mélange réactionnel sous re- flux modéré pendant l'addition. Le mélange résultant a été chauffé au reflux pen- dant encore 3 heures, puis refroidi dans la glace et traité avec une solution de 200 ml d'acide sulfurique concentré et 100 ml d'eau, en ajoutant la solution goutte à goutte en l'espace d'une heure. De l'éther a été ajouté et la couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée.

   De l'éther de pétrole a ensuite été ajouté au résidu et l'on a obtenu 179 g de 3,3-diphényl-3-hydroxy- propionate d'éthyle sous forme d'aiguilles fondant à 77 - 80  C. 



   Cette matière a été convertie en   hydrazide,   sans purification ulté- rieure comme suit : 
Un mélange de 60 g de   3,3-diphényl-3-hydroxypropionate   d'éthyle brut et de 120 ml d'hydrate d'hydrazine à 85 % a été chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et l'hydrazide a été cristallisée sous forme de baguettes blanches.

   Le produit, à savoir la   N-(3,3-diphényl-3-   hydroxypropionyl)hydrazine, a été obtenue avec un rendement de 54,3 g et possé- dait un point de fusion de 130 à   131 C.   Ce produit ainsi que le produit prove- nant d'essais ultérieurs a été utilisé comme suit, pour la préparation de N-(3,3- 
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 diphényi-3-hydroxypronionyl)-N'-acétyl-hydrazine; A 425 ml d'anhydride acétique maintenu à une température inférieure 

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 à 30  C, on a ajouté, par fractions, 7"25 g de N-(3,3dïphényl-3-hydroxypropio- nyl)-hydrazine. Lorsque le produit a commence à cristalliser vers la fin de l'ad- dition,   1000   ml d'éther ont été ajoutés pour faciliter l'agitation.

   La suspen- sion épaisse résultante a été agitée pendant   1'1/2   heure, après quoi la N-(3,3- 
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 dip4ényl-3-hydroxypropiarryl-)-NI-acétyl hydrazine solide a été séparée par filtra- tion. Le produit a été obtenu avec un rendement de 125 g. Par recristallisation dans de l'éthanol absolu, on a obtenu un produit fondant à 161 , 162  C. 



   Pour la facilité, dans les exemples suivants, la N-(3,3-diphényl- 3-hydroxypropionyl)-hydrazine sera qualifiée de "matière de départ". 



  EXEMPLE 2. 
 EMI3.3 
 



  N- 3, 3-dihényl-3-hydroxypropion,yl -N'-isocapro,yl-h,ydraz.ne . 



   Dans 15   ml   de pyridine on a dissous 2,56 g de la matière de départ et 1,40 g de chlorure   d'isocaproyie   a été ajouté à la solution. La solution a été chauffée au bain de vapeur pendant 15 minutes. On a ajouté ensuite de l'eau, ce qui donne lieu à la formation d'une huile. La couche aqueuse a été décantée et l'huile a été reprise dans un mélange d'éther et de benzène, lavée avec de l'eau, séchée et évaporée. La matière solide obtenue pesait 3,0 g. Elle a été dissoute dans 9 ml de méthanol et ml d'eau a été ajouté, avec précaution, à la solution chaude. Le produit a cristallisé sous forme d'aiguilles fondant à 131 - 132  C. 



  EXEMPLE 3. 
 EMI3.4 
 



  N-(3t'3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'''-lauroyl hydrazine. 



   Dans 15 ml de pyridine on a dissous 2,56 g de matière de départ. A cette solution on a ajouté 2,25 g de chlorure de lauroyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes et 100 ml d'eau ont été ajoutés pour précipiter le produit. Il s'est formé une huile qui s'est lentement solidifiée. La matière solide pesant 4 g a été recueillie. Par recristallisation dans de l'éthanol absolu, on a obtenu de petits cristaux blancs fondant à 104 - 1050 C. 



  EXEMPLE 4. 
 EMI3.5 
 



  N- 3 3-di hén 1-3-h dro ro ion 1 -N'- r2sta 1 hydrazine. 



   A une solution de 2,56 g de matière de départ dans 15 ml de pyridine on a ajouté 2,50 g de chlorure de myristoyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur pendant 15 minutes, refroidi et ensuite additionné de 100 ml d'eau. Il s'est formé une huile, qui s'est solidifiée par trituration. La matière solide a été recueillie et pesait 4,5 g. Le produit solide a été dissout dans 35 ml d'éthanol absolu, filtré sur du   Superoel   et 3 ml d'eau ont été ajoutés à la solution chaude. De petits cristaux blancs de forme ronde fondant à 107 à 109  C ont été recueillis. 



  EXEMPLE 5 
 EMI3.6 
 N- 3 3-di hén I-3-h dro ro io 1 -N'- almito 1 hydrazine. 



   A 15 ml de pyridine anhydre on a ajouté 1,28 g de matière de départ et 1,40 g de chlorure de palmitoyle. Le mélange réactionnel a été chauffé au bain de vapeur   pendant, 30   minutes, refroidi et additionné d'eau, de manière à former un précipité gommeux. Le produit a été filtré et repris dans 50 ml d'éthanol ab-. solu chaud, après quoi on a dilué, avec précaution, à l'aide d'eau. La matière solide cristalline blanche a été recueillie et pesait 1,6 g. Par recristallisa-' tion dans de l'éthanol absolu, on a récolté de petits cristaux blancs de forme ronde fondant à 109 -   1110  C. 

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  EXEMPLE 6. 
 EMI4.1 
 N-( 3, 3^di-phényl-3-hydroxypropionyl )-N'-phênylaçétyl hydrazine . 



   A   50   ml de benzène anhydre on a ajouté 5,0 g de matière de départ ' et 3,09 g de chlorure de   phénylacétyle.   L'hydrazine est passée graduellement :en solution et le mélange réactionnel s'est réchauffé, tout en dégageant du chlo- rure d'hydrogène. Quelques minutes après la dissolution complète, une matière solide blanche a commencé à cristalliser. On a ajouté de l'éther de pétrole et on a recueilli une matière solide pesant 6,8 g. Cette matière solide a été re- prise dans 20 ml d'éthanol absolu chaud et cristallisée sous forme de petites aiguilles dures. Par recristallisation dans de l'éthanol dilué, on a obtenu des plaquettes fondant à 133 - 134  C. 



  EXEMPLE 7   N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'-diphénylaoétyl   hydrazine. 



   A 50 ml de benzène anhydre on a ajouté 4,4 g de matière de départ et 4,0 g de chlorure de   diphénylacêtyle.   Il s'est formé une solution sensible- ment homogène, après quoi de petits cristaux blancs ont commencé à se former. 



  Le mélange réaotionnel s'est légèrement réchauffé, tandis qu'il s'est produit un dégagement de chlorure d'hydrogène. Après solidification du mélange réactionnel, on a ajouté de l'éther et on a recueilli 6,8 g de matière solide. Cette matière a été recristallisée dans de l'éthanol absolu, ce qui a permis de récolter de petits cristaux blancs- fondant-à 174 - 175  C. 



  EXEMPLE 8 
 EMI4.2 
 N-( 3 3-diPhén,yl-3-hyd.roypropion,yl )-N'-benzoyl hydrazine. 



   A 50 ml de benzène, on a ajouté 5,0 g de matière de départ et 2,82 g de chlorure de   benzoyle.   Le mélange s'est réchauffé et il s'est formé un nouveau solide. Après 10 minutes, le mélange   réaotionnel   était solide. On a ajouté alors de l'éther de pétrole et on a laissé le mélange au repos pendant 15 minutes. La matière solide obtenue pesait 6,3 g. Par recristallisation dans de l'éthanol ab- solu, on a récolté des cristaux blancs fondant à 158 - 159  C. 
 EMI4.3 
 



  Comme autres N-(393-diphényl-3-hydrogypropionyl)-N'-âcyl hydrazines, pouvant être préparées de la manière décrite dans les exemples précédents, on peut citer les N'-propionyl, N'-butyryl, N'-pentanoyl et autres alcanoyl hydra- zines. Au surplus, des composés tels que la N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl- N'-naphthoyl hydrazine et les N'-cinnamoyl, N'-thenoyl,   N'-niootinoyl,   N'-toluyl et autres acyl hydrazines des séries aroyle, aralcanoyle et alcaroyle, de même que des hydrazines substituées par un radical acyle hétérocycliques peuvent si- milairement être préparées., 
Les nouveaux composés suivant la présente invention sont efficaces comme agents anti-convulsifs et comme potentiateurs de barbiturate, lorsqu'ils sont administrés par la voie buccale.

   Ces nouveaux composés peuvent être adminis- trés sous forme de capsules ou de tablettes. Les capsules doivent contenir envi- 
 EMI4.4 
 ron 0,25 g à environ 0,50 g de N-(3,3-diphényi-3-hydroxypropionyl)-N'-acyl hydra- zine. Les tablettes doivent contenir approximativement 0,25 g à 0,50 g environ des acyl hydrazines pures, ainsi qu'une petite quantité d'un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium, et d'un agent désintégrateur, tel que l'amidon de mais. 



  Les composés suivant la présente invention peuvent également être utilisés dans d'autres formulations courantes. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. - A titre de nouveaux composés$ les N-(3,3-diphényl-3-hydroxypro- pionyl)-N'-acyl hydrazines de formule générale : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alkaryle ou hétérocyclique. EMI5.2

2. N-(393-diphényl-3-hydroxyprQpionyl)-N'-acétyl hydrazine.

3. N-(33-diphényl-3-hydxaypropiony.)-N"-isoaaproy. hydrazine.

4. N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'- lauroyl hydrazine.

5. N-(3)3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'-myristoyl hydrazine.

6. N-(3, 3-diphényi-3-hydroxypropionyi )-N'-palmitoyi hydrazine .

7. N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-N'-phénylacétyl hydrazine.

8. N-(33-diphényl-3-hydroxyprop.onyl)-N'-diphény7,acétyl hydrazine.

9. N-(3)3-diphënyl-3-hydroxypropionyl)-N'-'b'enzoyl hydrazine.

10. Procédé dans lequel on fait réagir de la N-(3,3-diphényl-3-hy- droxypropionyl)-hydrazine avec un agent d'acylation, de manière à former la N- EMI5.3 (33-diphény7.-3-hydrorpropionyl)-N'-acyl-hydrazine et on récupère ledit pro- duit du mélange réactionnel.

11. - Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale : EMI5.4 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alkaryle ou hétérocyclique, dans lequel on fait réagir de la N-(3,3-diphényl-3- EMI5.5 hydroxypropionyl)-hydnAzine avec un agent d'acylation, en présence d'un solvant organique pour-ladite N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropionyl)-hydrazine et pour le- dit agent d'acylation, et on récupère ledit produit du mélange réactionnel. EMI5.6

12. - Procédé pour la préparation de N"(3t3-diphényl-3-hydroxypro- pionyl)-N'-acyl-hydrazines de formule générale : EMI5.7 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alkaryle ou hétérocyclique, dans lequel on traite de la N-(3,3-diphényl-3-hydro- xypropionyl)-hydrazine avec un agent d'acylation en présence d'un solvant con- stitué par une amine organique tertiaire.

13. - Procédé pour la préparation de N-(3,3-diphényl-3-hydroxypropio- nyl)-N'-acyl-hydrazines de formule générale : <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alkaryle ou hétérocyclique, dans lequel on traite de la N-(3,3-diphényl-3-hydro- xypropionyl)-hydrazine avec un agent d'acylation en présence d'un solvant organi- que non polaire, sensiblement neutre, à des températures ambiantes.

14. - Composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, un composé choisi dans le groupe constitué par les N-(3,3-diphényl-3-hydroxypro- pionyl)-N'acyl-hydrasines de formule générale : EMI6.2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle' alkaryle ou hétérocyclique.

15. - Composition pharmaceutique contenant, comme ingrédient actif, un composé choisi dans le groupe constitué par les N-(3,3-diphényl-3-hydroxypro- pionyl)-N'-acyl-hydrazines de formule générale : EMI6.3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, aryle, aralcoyle, alkaryle ou hétérocyclique, et un véhicule ou support pharmaceutiquement accep- table pour ce composé.