Claims (1)
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?(3 -Ni -éthylpipérazinopropylamino"au lieu de : "(3 1V - mé thylpipérazinopr apyla mino" )
**ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.
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? (3 -Ni -ethylpiperazinopropylamino "instead of:" (3 1V - methylpiperazinopr apyla mino ")
** CAUTION ** end of field CLMS may contain start of DESC **.
Cette invention se rapporte à des dérivés de la quinoléine et à la préparation de ces substances.
This invention relates to quinoline derivatives and the preparation thereof.
On a observé que des composés quinoléiques ayant la formule (I) définie ci-dessous ont une activité antiprotozoaire.
It has been observed that quinoline compounds having the formula (I) defined below have antiprotozoal activity.
Ces composés manifestent en particulier une activité sur l'espèce .Leishmania qui peut.infecter l'homme, comme le montrent les essais sur des animaux de laboratoire, et présentent pour l'hôte une to- xicité relativement faible.
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These compounds show in particular activity against the Leishmania species which can infect humans, as shown in tests on laboratory animals, and show relatively low toxicity to the host.
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Dans cette formule et dans les formules qui suivent, R1 et R2 sont identiques ou différents et sont soit des groupes OH ou des groupes alkoxy qui possèdent de 1 à 4 atomes de carbone, R2 pouvant aussi être un atome d'hydrogène, R3 est un groupe alcoyle qui possède de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxy-carbonyle dans lequel le groupe alkoxy possède de 1 à 4 atomes de carbone et X est une chaîne hydrocarbonée aliphatique normale ou branchée, ayant de 2 à 8 atomes de carbone..,
La présente invention comprend les composés représentés par la formule générale (I) et les sels qu'on peut en faire dé- river par addition d'acide.
In this formula and in the formulas that follow, R1 and R2 are the same or different and are either OH groups or alkoxy groups which have 1 to 4 carbon atoms, R2 can also be a hydrogen atom, R3 is a an alkyl group which has 1 to 4 carbon atoms or an alkoxy-carbonyl group in which the alkoxy group has 1 to 4 carbon atoms and X is a normal or branched aliphatic hydrocarbon chain having 2 to 8 carbon atoms. .,
The present invention comprises the compounds represented by the general formula (I) and the salts which can be derived therefrom by the addition of acid.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par un quelconque schéma de synthèse approprié. Ils peuvent être préparés aisément par la réaction d'une amine substituée de formule A-X-Y avec une amine de formule H-B pour donner un composé représen- té par la formule générale (II).
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The compounds of the present invention can be prepared by any suitable synthetic scheme. They can be readily prepared by reacting a substituted amine of formula A-X-Y with an amine of formula H-B to give a compound represented by general formula (II).
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Dans'cette formule et dans les formules qui suivent, R4 représente un groupe alkoxy qui possède de 1 à 4 atomes de carbone, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy qui pos- sède de 1 à 4 atomes de carbone, A et B sont des groupes différents et chacun d'eux est soit un radical 8-aminoquinolyle, représenté par la formule (III).
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ou un radical pipérazine substituée, représenté par la formule (IV)
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et Y est un atome d'halogène ou un groupe réactif du même genre, comme un groupe alkanesulfonyle (par exemple méthanesulfonyle), aralkanesulfonyle (par exemple benzylsulfonyle), ou un groupe arylsulfonyle (par exemple paratoulènesulfonyle).
In this formula and in the formulas which follow, R4 represents an alkoxy group which has 1 to 4 carbon atoms, R5 is a hydrogen atom or an alkoxy group which has 1 to 4 carbon atoms, A and B are different groups and each of them is either an 8-aminoquinolyl radical, represented by formula (III).
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or a substituted piperazine radical, represented by the formula (IV)
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and Y is a halogen atom or a similar reactive group, such as an alkanesulfonyl (eg, methanesulfonyl), aralkanesulfonyl (eg, benzylsulfonyl), or an arylsulfonyl group (eg, paratoulenesulfonyl).
Ainsi, pour préparer un composé représenté par la formule générale (II), on fait réagir une 8-halogénoalcoylaminoquinoléine avec une pipérazine ou une halogénoalcoylpipérazine avec une 8-aminoquinoléine.
Thus, to prepare a compound represented by the general formula (II), an 8-haloalkylaminoquinoline is reacted with a piperazine or a haloalkylpiperazine with an 8-aminoquinoline.
Les composés représentés par la formule générale (I) qui possèdent 1 ou 2-groupes hydroxyle fixés sur le cycle quino- léique sont préparés par l'hydrolyse acide d'un composé répondant à la formule générale (II).
Compounds represented by general formula (I) which have 1 or 2-hydroxyl groups attached to the quinoline ring are prepared by the acid hydrolysis of a compound of general formula (II).
On a observé que les composés qui répondent à la formule générale (I) et qui possèdent un groupe méthyle comme substituant R peuvent être préparés très facilement par la réduction d'un composé de formule générale (I) possédant un groupe R3 du type alkoxycarbonyle au moyen d'un agent réducteur puissant, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium.
It has been observed that the compounds which correspond to the general formula (I) and which have a methyl group as a substituent R can be prepared very easily by the reduction of a compound of general formula (I) having an R3 group of the alkoxycarbonyl type in by means of a strong reducing agent, for example lithium aluminum hydride.
On peut préparer aisément des sels à partir d'acides et de la base libre de formule générale (I) après isolement de cette
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dernière du mélange réactionnel.
Salts can easily be prepared from acids and the free base of general formula (I) after isolation of this
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last of the reaction mixture.
L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I), décrit ci-dessus et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
A subject of the invention is also a process for the preparation of the products of general formula (I), described above and of the salts which can be derived therefrom by adding acid.
Enfin,l'invention a encore pour objet des préparations pharmaceutiques antiprotozoaires, sous la forme de tablettes, de capsules, de solutions et de suspensions dans un véhicule liquide, qui contiennent un composé de la formule générale (I) ou un sel que l'on peut en faire dériver par addition d'un acide, accompagné d'un agent vecteur convenable.
Finally, a further subject of the invention is antiprotozoal pharmaceutical preparations, in the form of tablets, capsules, solutions and suspensions in a liquid vehicle, which contain a compound of general formula (I) or a salt that the it can be derived by adding an acid, accompanied by a suitable carrier agent.
Les composés de la formule générale (I) et les sels que l'on peut en faire dériver par addition d'acide peuvent se présen- ter sous la forme d'une solution dans des liquides contenant de l'eau, d'une suspension dans de l'huile ou sous une forme préala- blement dosée, comme par exemple en capsules, et dans ce cas l'agent vecteur est la capsule de gélatine dure ou molle elle-même, ou en comprimés. Dans ce dernier cas le composé est granulé puis mélangé avec un agent liant, un agent lubrifiant et si on le désire, un excipient, et ce mélange est comprimé en tablettes. Dans ces tablettes,l'agent vecteur sera constitué par une substance qui facilite la granulation (comme de l'amidon ou de la gélatine), par un agent liant (par exemple de l'amidon), par un lubrifiant (par exemple du stéarate de magnésium) et un excipient (par exemple du lactose).
The compounds of the general formula (I) and the salts which can be derived therefrom by the addition of acid can be in the form of a solution in liquids containing water, of a suspension. in oil or in a previously dosed form, such as, for example, in capsules, and in this case the carrier agent is the hard or soft gelatin capsule itself, or in tablets. In the latter case, the compound is granulated and then mixed with a binding agent, a lubricating agent and, if desired, an excipient, and this mixture is compressed into tablets. In these tablets, the carrier agent will be constituted by a substance which facilitates granulation (such as starch or gelatin), by a binding agent (for example starch), by a lubricant (for example stearate magnesium) and an excipient (eg lactose).
L'invention a également pour objet un procédé de fabrication de ces préparations pharmaceutiques antiprotozoaires, parle mélange d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide et d'un agent vecteur approprié à cet usage.
The subject of the invention is also a process for the manufacture of these antiprotozoal pharmaceutical preparations, by the mixture of a compound of general formula (I) or of a salt which can be derived therefrom by adding acid and a carrier agent suitable for this purpose.
L'invention sera décrite en se référant aux exemples qui suivent, dans lesquels toutes les températures sont données en degrés centigrades.
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The invention will be described with reference to the following examples, in which all temperatures are given in degrees centigrade.
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EXEMPLE 1.-
On traite une solution de N-2-hydroxyéthyl-N'-méthylpipé- razine (23 g) dans du chloroforme sec (40 ml) par un mélange de chlorure de thionyle (45 g) et de chloroforme (150 ml) et on chauffe à reflux pendant 1 heure. La solution est évaporée sous vide à siccité et laisse un résidu solide brun qui est cristallisé dans l'alcool méthylique ce qui forme des prismes blancs de dichlorhydra- te de N-2-chlorcéthyl-N-méthylpipérazine, fondant à 210 C-211 C.
EXAMPLE 1.-
A solution of N-2-hydroxyethyl-N'-methylpiperazine (23 g) in dry chloroform (40 ml) is treated with a mixture of thionyl chloride (45 g) and chloroform (150 ml) and heated. at reflux for 1 hour. The solution is evaporated under vacuum to dryness and leaves a brown solid residue which is crystallized from methyl alcohol which forms white prisms of N-2-chlorcethyl-N-methylpiperazine dichlorhydrate, melting at 210 C-211 C .
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de chlorhydrate de 8-amino-6-méthoxyquinolédine (5,7 g), du composé chloré précédent (5,9 g), d'acétate de sodium anhydre (8,2 g) et d'alcool aqueux à 50% (15 ml). Le produit est dilué par de l'eau, puis rendu alcalin au moyen d'hydroxyde de sodium. Le produit basique ainsi libéré est extrait à l'éther, isolé puis réparti entre un tampon citrate (pH 3,85) et du chloroforme.
A mixture of 8-amino-6-methoxyquinolédine hydrochloride (5.7 g), the above chlorinated compound (5.9 g), anhydrous sodium acetate (8.2 g) and is refluxed for 72 hours. 50% aqueous alcohol (15 mL). The product is diluted with water and then made alkaline with sodium hydroxide. The basic product thus released is extracted with ether, isolated and then distributed between a citrate buffer (pH 3.85) and chloroform.
La phase chloroformique contient la 8-amino-6-méthoxy-quinoléine, qui n'a pas réagi, tandis que la phase aqueuse tamponnée contient la 6-méthoxh-8-(2-N' -méthylpipérzainoéthylamino)-quinoléine, qui est ensuite libérée par addition d'hydroxyde de sodium.
The chloroform phase contains unreacted 8-amino-6-methoxy-quinoline, while the buffered aqueous phase contains 6-methoxh-8- (2-N '-methylpiperzainoethylamino) -quinoline, which is then released by addition of sodium hydroxide.
Le produit est transformé en trichlorhydrate, très soluble dans l'eau, qui est cristallisé en aiguilles jaune foncé dans du méthanol, point de fusion 217 C-219 C avec décomposition.
The product is converted to the trihydrochloride, very soluble in water, which crystallizes in dark yellow needles from methanol, melting point 217 C-219 C with decomposition.
EXEMPLE 2.-
On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de méthylpipérazine (70 g), de 1,3-bromochloropropane (52,5 g) et de benzène sec (250 ml). Après refroidissement, le bromhydrate de méthylpipérazine est éliminé par filtration, et le filtrat est extrait par de l'acide chlorhydrique 3N (3 x 75 ml). Cet extrait est refroidi, traité avec un excès d'hydroxyde de sodium solide, et la base libérée est isolée par extraction à l'éther et distillée.
EXAMPLE 2.-
A mixture of methylpiperazine (70 g), 1,3-bromochloropropane (52.5 g) and dry benzene (250 ml) is refluxed for 4 hours. After cooling, the methylpiperazine hydrobromide is removed by filtration, and the filtrate is extracted with 3N hydrochloric acid (3 x 75 ml). This extract is cooled, treated with excess solid sodium hydroxide, and the liberated base is isolated by extraction with ether and distilled.
La 3-N-chloropropyl-N'-méthylpipérazine présente un point d'ébulli- tion de 108 C-110 C sous 12 MM.
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3-N-chloropropyl-N'-methylpiperazine has a boiling point of 108 C-110 C at 12 MM.
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On chauffe à reflux pendant 80 heures un mélange de chlor- hydrate de $-amino-6-méthoxyouinoléine (23,6 g), du composé chloré précédent (20,2 g) et de n-propanol (120 ml). L'addition d'eau et d'une base libère un produit basique qui peut être séparé en pro- duit de départ,, (point d'ébullition 135 C sous 0,3 mm) et en
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Fmêthoaey-- (3-iV' -m,ê,thyl-ipérai,cpropy.amizo) -quino.éi.e (Doint d'ébullition 200 C sous 0,3 mm) soit par distillation fractionnée, soit par le procédé d'extraction par solvant décrit dans l'exemple 1. Le trichlorhydrate est cristallisé à partir d'alcool aqueux et se présente sous la forme d'aiguilles jaune orange feutrées, point de fusion 218 -220 C avec décomposition.
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A mixture of $ -amino-6-methoxyouinoline hydrochloride (23.6 g), the above chlorinated compound (20.2 g) and n-propanol (120 ml) is refluxed for 80 hours. The addition of water and a base liberates a basic product which can be separated into the starting material, (bp 135 C at 0.3 mm) and
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Fmêthoaey-- (3-iV '-m, ê, thyl-ipérai, cpropy.amizo) -quino.éi.e (Boiling point 200 C under 0.3 mm) either by fractional distillation or by the process of Solvent extraction described in Example 1. The trihydrochloride is crystallized from aqueous alcohol and is in the form of felted yellow orange needles, melting point 218-220 C with decomposition.
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Le trichlorhydrate de 6-éthoxy---(3-N'-yêthylp3,p:âraz3.no- propyla1uino)quino14ine, préparé de la même manière à partir de 8-amino-6-éthoxyquinoléine, cristallise en prismes jaune orange à partir de méthanol, point de fusion 227 C-229 C, avec décompo- sition.
6-Ethoxy trihydrochloride --- (3-N'-yêthylp3, p: âraz3.no- propyla1uino) quino14ine, prepared in the same way from 8-amino-6-ethoxyquinoline, crystallizes in orange yellow prisms from of methanol, mp 227 C-229 C, with decomposition.
EXEMPLE 3 . -
On fait reposer pendant 72 heures un mélange de 1-brmo-3- phénoxy-propane (12,7 g), de N-éthylpip4razine (26 g) et de méthanol (35 ml). Le méthanol est éliminé par distillation et le résidu est rendu alcalin par addition de soude aqueuse à 25%, et la base libérée,isolée par extraction à l'éther est séchée et distillée.
EXAMPLE 3. -
A mixture of 1-brmo-3-phenoxy-propane (12.7 g), N-ethylpip4razine (26 g) and methanol (35 ml) is allowed to stand for 72 hours. The methanol is removed by distillation and the residue is made alkaline by adding 25% aqueous sodium hydroxide, and the liberated base, isolated by extraction with ether, is dried and distilled.
Après une fraction de tête, qui contient la N-éthylpipérazine
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qui n'a pas réagi, le produit, la N-éthyl-tI'-3-nh4noxypropylpipéra- zine distille à 135 C-137 C sous 0,45 mm. Ce produit est chauffé à reflux pendant 24 heures avec un excès d'acide bromhydrique concentré puis entraîné à la vapeur afin d'éliminer le phénol.
After an overhead fraction, which contains N-ethylpiperazine
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which has not reacted, the product, N-ethyl-tI'-3-nh4noxypropylpiperazine, distills at 135 C-137 C under 0.45 mm. This product is heated at reflux for 24 hours with an excess of concentrated hydrobromic acid and then entrained with steam in order to remove the phenol.
L'évaportaion sous vide laisse un résidu blanc cristallin de di-
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bromhydrate de N-3-bromopropyl-1i'-ôthylpipérazine, qui après recris- tallisation à partir d'alcool méthylique, présente un point de fusion de 215,5 C-216,5 C.
Evaporation in vacuo leaves a crystalline white residue of di-
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N-3-bromopropyl-1i'-ôthylpiperazine hydrobromide, which after recrystallization from methyl alcohol, has a melting point of 215.5 C-216.5 C.
On chauffe à reflux pendant 72 heures un mélange de 8-amine 6-méthoxyquinoléine (4,4 g), du dibromhydràte précédent (9,9 g) et de n-propanol (25 ml). Le produit basique est isolé et distil-
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' le; la 6-me"thoxy-8-(3-â-éthylpipérazinopropyla-mino)-giiinoléine bout à 195 C-200 C sous 0,1 mm. Le trichlorhydrate, cristallise à partir de méthanol en aiguilles orange fond. à 232 C-234 C avec dé- composition.
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A mixture of 8-amine 6-methoxyquinoline (4.4 g), the above dihydrobromide (9.9 g) and n-propanol (25 ml) is refluxed for 72 hours. The basic product is isolated and distilled
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' the; 6-me "thoxy-8- (3-â-ethylpiperazinopropyla-mino) -giiinoline boils at 195 C-200 C under 0.1 mm. The trihydrochloride crystallizes from methanol in orange needles melts at 232 C- 234 C with decomposition.
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La 6-éthoxy-S- (3-N'-éthylpipérazino-proDylariiino)-auinoléine préparée de la même manière, boutà 205 C sous 0,15 mm de pression et le trichlorhydra.te de cette base, cristallisé à partir de mé- thanol en aiguilles orange fond à 230 C-232 C avec décomposition.
6-Ethoxy-S- (3-N'-ethylpiperazino-proDylariiino) -auinoline prepared in the same way, boiled at 205 C under 0.15 mm pressure and the trichlorhydra.te of this base, crystallized from me- thanol in orange needles melts at 230 C-232 C with decomposition.
EXEMPLE 4. -
Le dichlorhydrate de la N-2-chloropropyl-N'-méthylpipérazi- ne, préparé à partir du composé hydroxyl6 correspondant par la méthode de l'exemple 1, cristallise de l'isopropanol en aiguilles blanches, point de fusion 210 C-211 C, qui sont hygroscopiques.
EXAMPLE 4. -
N-2-chloropropyl-N'-methylpiperazine dihydrochloride, prepared from the corresponding hydroxyl6 compound by the method of Example 1, crystallizes from isopropanol in white needles, melting point 210 C-211 C , which are hygroscopic.
La condensation de ce composé avec le chlorhydrate de 8-amino-6-quinoléine par le procédé de l'exemple 1, donne du
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trichlorhydrate de 6-méthoxy-8-(2-N'-méthylpipérazino-1-méthyléthyl- amino)-quinoléine, qui cristallise dans le méthanol en prismes jaune doré, point de fusion 208 C-209 C, avec décomposition.
Condensation of this compound with 8-amino-6-quinoline hydrochloride by the process of Example 1 gives
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6-methoxy-8- (2-N'-methylpiperazino-1-methylethyl-amino) -quinoline trihydrochloride, which crystallizes in methanol in golden yellow prisms, melting point 208 C-209 C, with decomposition.
La présence dans ce produit et dans des produits similaires contenant une ahaîne isopropyle, du composé isomère, dans ce cas
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ci le trichlorhydrate de la 6-mêthoxy-$-(2-T'-u éthylpipêrazino-2- méthyléthylamino)-quinoléine, ne peut être évitée.
The presence in this product and in similar products containing an isopropyl chain, of the isomeric compound, in this case
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Here, 6-methoxy - $ - (2-T'-u ethylpiperazino-2-methylethylamino) -quinoline trihydrochloride cannot be avoided.
Le composé 6-éthoxy correspondant, aiguilles orangé jaune de l'éthanol, point de fusion 192 C-195 C est également préparé par le procédé de l'exemple 3.
The corresponding 6-ethoxy compound, yellow orange needles of ethanol, melting point 192 C-195 C is also prepared by the method of Example 3.
EXEMPLE 5 . -
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Le dichlorhydrate de la N-2-chloropropyl-i'-éthylpipérazine, préparé par le procédé des exemples 1 et 4, cristallise dans le méthanol sous la forme d'aiguilles blanches, point de fusion 217 C- 219 C, avec décomposition.
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EXAMPLE 5. -
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N-2-chloropropyl-1'-ethylpiperazine dihydrochloride, prepared by the process of Examples 1 and 4, crystallizes from methanol in the form of white needles, mp 217 C-219 C, with decomposition.
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On chauffe dans un bain à la tempéraibare de 1?0 C-135 C pendant 6 heures de la 8-amino-6-niôtho>tyquinoléine (4,4 g) et lé sel cité ci-dessus (6,6 g). Le produit est dissous dans l'eau et la base est libérée, isolée et distillée sous vide, point diébullition
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198 C-203 C sous 0,4 mm. Le trichlorhydrate, probablement de la
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6-wéthoxy-8- (2-N'-éthylpipérazino-1-méthyléthylamino)-quinoléine, cristallise dans l'éthanol sous la forme d'aiguilles jaune foncé, point de fusion 177 -180 C avec effervescence.
8-amino-6-niotho> tyquinoline (4.4 g) and the salt mentioned above (6.6 g) are heated in a bath at a temperature of 1 ° C.-135 C. for 6 hours. The product is dissolved in water and the base is released, isolated and distilled under vacuum, boiling point
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198 C-203 C at 0.4 mm. The trihydrochloride, probably
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6-wethoxy-8- (2-N'-ethylpiperazino-1-methylethylamino) -quinoline, crystallizes from ethanol in the form of dark yellow needles, melting point 177-180 C with effervescence.
EXEMPLE 6.- On chauffe sous reflux pendant 20 heures du 1-bromo-6-
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méthoxyhexane (25 g), de la E-m4thylpip6razine (19, 5 g) et de neal- cool aqueux à 90% (140 ml). L'alcool est élimina par distillation sous pression réduite et le résidu est alcalinisé avec par addition
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de hydroxyde de sodium. La base, la N-6-(méthoxyhexyl-N'-m4thyl- pipérazine est extraite avec du chloroforme, séchée et distillée à 123 C-126 C sous 4,5 mm. La base est chauffée sous reflux avec un excès d'acide bromhydrique concentré pendant 4 heures, et la solution est ensuite évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
EXAMPLE 6 - 1-bromo-6- is heated under reflux for 20 hours.
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methoxyhexane (25g), E-m4thylpip6razine (19.5g) and 90% aqueous nealcool (140ml). The alcohol is removed by distillation under reduced pressure and the residue is basified with the addition
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of sodium hydroxide. The base, N-6- (methoxyhexyl-N'-m4thyl-piperazine is extracted with chloroform, dried and distilled at 123 C-126 C under 4.5 mm. The base is heated under reflux with an excess of acid. hydrobromic concentrate for 4 hours, and the solution is then evaporated to dryness under reduced pressure.
Le résidu solide de dibromhydrate de N-6-bormohexyl-N'- méthylpipérazine cristallise dans l'alcool méthylique sous forme de blocs d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 237 C- 238 C, avec décomposition.
The solid residue of N-6-bormohexyl-N'-methylpiperazine dihydrobromide crystallizes from methyl alcohol in the form of blocks of white needles having a melting point of 237 C-238 C, with decomposition.
Le dibromhydrate et la 8-amino-6-méthoxyquinoléine sont condensés par la méthode de l'exemple 3, et le produit basique
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est distillé sous.vide. La 6-raéürccy-8-(6-N>-méthyl-pipérazinohexyla- mino)-quinoléine bout à 218 C-224 C sous 0,1 mm. Le trichlorhydrate cristallise dans l'éthanol sec sous forme d'aiguilles orangé brun ayant un point de fusion de 232 C-233 C, avec décomposition.
The dihydrobromide and 8-amino-6-methoxyquinoline are condensed by the method of Example 3, and the basic product
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is distilled under vacuum. 6-raéürccy-8- (6-N> -methyl-piperazinohexylamine) -quinoline boils at 218 C-224 C under 0.1 mm. The trihydrochloride crystallizes from dry ethanol in the form of orange-brown needles having a melting point of 232 C-233 C, with decomposition.
EXEMPLE 7 . -
On chauffe sous reflux pendant 20 heures du toluène- sulfonate de n-propyle (29 g), du chlorhydrate de N-éthoxycarbo- nylpipérazine (17,8 g), du carbonate de soude anhydre (il g) et du n-propanol (70 ml). Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité et la gomme résiduelle est dissoute dans une solution d'hydroxyde de sodium N. Cette solution alcaline est extraite à l'éther et l'extrait
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est séché et distillé; la N-éthoxycarbonyl-l'-n-propyl:aipéraz3.ne possède un point d'ébullition de 127 C-128 C sous 11 mm. Le
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produit distillé est chauffé sous reflux pendant 24 heures avec un excès d'acide chlorhydrique concentré.
EXAMPLE 7. -
N-propyl toluenesulphonate (29 g), N-ethoxycarbonylpiperazine hydrochloride (17.8 g), anhydrous sodium carbonate (11 g) and n-propanol (11.5 g) are heated under reflux for 20 hours. 70 ml). The filtrate is evaporated to dryness and the residual gum is dissolved in a N sodium hydroxide solution. This alkaline solution is extracted with ether and the extract
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is dried and distilled; N-ethoxycarbonyl-l'-n-propyl: aipéraz3.ne has a boiling point of 127 C-128 C at 11 mm. The
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distilled product is heated under reflux for 24 hours with an excess of concentrated hydrochloric acid.
L'évaporation jusqu'à un petit volume et l'addition d'hydroxyde de sodium solide donne la N-n-propyl-pipérazine brute qui est isolée avec de l'éther et distillée, point d'ébullition 60 C-62 C sous 11 mm de pression.
Evaporation to a small volume and addition of solid sodium hydroxide gives crude Nn-propyl-piperazine which is isolated with ether and distilled, bp 60 C-62 C at 11 mm pressure.
On chauffe pendant 7 heures dans un bain à 140 C de la n-propyl-
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pipérazine (2,8 g) et de'la 8-(3-chloropropylamino)-6-méthoxyquinolé- ine. Après refroidissement on obtient une masse grossièrement cristalline qui est dissoute dans de l'acide chlorhydrique dilué.
Heated for 7 hours in a 140 C bath of n-propyl-
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piperazine (2.8 g) and 8- (3-chloropropylamino) -6-methoxyquinoline. After cooling, a coarsely crystalline mass is obtained which is dissolved in dilute hydrochloric acid.
Le produit basique est libéré avec une base forte et extrait à l'éther. L'extrait est lavé à l'eau, et agité avec du HC1-N.
The basic product is released with a strong base and extracted with ether. The extract is washed with water, and stirred with HCl-N.
L'extrait acide est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite' pour donner une masse cristalline rouge-orange, à partir de la- quelle on obtient par recristallisation dans le méthanol, le tri-
EMI10.2
chlorhydrate de la 6-méthoxy-8-(3-N'-n-propylpipérazinopropylamino)- quinoléine, point de fusion 235 C-237 C, avec décomposition.
The acid extract is evaporated to dryness under reduced pressure to give a red-orange crystalline mass, from which one obtains by recrystallization from methanol, tri-
EMI10.2
6-methoxy-8- (3-N'-n-propylpiperazinopropylamino) hydrochloride - quinoline, mp 235 C-237 C, with decomposition.
Par des procédés similaires, on obtient de la N-éthoxy- carbonyl-N'-isopropylpipérazine, point d'ébullition 128 C-130 C sous 14 mm, nD221.4714, de la N-isopropylpipérazine, point de fusion 76 C-78 C sous 26 mm, nD221.4735, et du trichlorhydrate de 6-métho- xy-8-(3-N'-isopropylpipérazinopropylamino)quinoléine, qui cristallise en petites aiguilles jaunes dans le méthanol, point de fusion 233 C-237 C, avec décomposition.
By similar methods, N-ethoxycarbonyl-N'-isopropylpiperazine, boiling point 128 C-130 C at 14 mm, nD221.4714, and N-isopropylpiperazine, melting point 76 C-78, are obtained. C under 26 mm, nD221.4735, and 6-metho-xy-8- (3-N'-isopropylpiperazinopropylamino) quinoline trihydrochloride, which crystallizes in small yellow needles in methanol, melting point 233 C-237 C, with decomposition.
On emploie des procédés similaires pour préparer de la N-
EMI10.3
éthoxycarbonyl-N'-n-butyl-pipérazine, point d'ébullition l40 C-142 C sous 14 mm nD 1.J6$", de la N-n-butylpipérazine, point d'ébullition 77,5 c-80 c sous 13 mm, n21.4689 et de la 6-raéthoxy-8-(3-N--n-butyl- pipérazinopropylamino)quinoléine, point d'ébullition 193 C-195 C sous 0,05 mm et du trichlorhydrate de cette dernière base (cristalli- se'* dans le méthanol), point de fusion 242 C-244 C avec décomposition.
EMI10.4
Similar methods are used to prepare N-
EMI10.3
ethoxycarbonyl-N'-n-butyl-piperazine, boiling point 140 C-142 C at 14 mm nD 1.J6 $ ", Nn-butylpiperazine, boiling point 77.5 c-80 c at 13 mm , n21.4689 and 6-raethoxy-8- (3-N - n-butyl-piperazinopropylamino) quinoline, boiling point 193 C-195 C under 0.05 mm and the trihydrochloride of the latter base (crystallized - se '* in methanol), melting point 242 C-244 C with decomposition.
EMI10.4
On obtient de la même manière de la N-étho:h.7Carbonyl-lP- isobutyl-nipérazine, point d'ébullition 148 C-152 C sous 23 ma, nD271.4620, de la N-isobutylpipérazine, point d'ébullition 78 C-80 C
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
sous 13 mm et de la 8-(3-N'-isobutylpipérazinopropylamino)-6- méthoxyquinoléine, point d'ébullition 182 C-184 C sous 0,005 mm, du trichlorhydrate de cette dernière base (cristallisé dans le méthanol), point de fusion 248 C-250 C avec décomposition.
We obtain in the same way N-etho: h.7Carbonyl-1P- isobutyl-niperazine, boiling point 148 C-152 C at 23 ma, nD271.4620, N-isobutylpiperazine, boiling point 78 C-80 C
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
under 13 mm and 8- (3-N'-isobutylpiperazinopropylamino) -6- methoxyquinoline, boiling point 182 C-184 C under 0.005 mm, of the trihydrochloride of the latter base (crystallized from methanol), melting point 248 C-250 C with decomposition.
EXEMPLE 8. -
A partir de N-éthoxycarbonylpipérazine et de 1,3 bromochlorc propane, on prépare de la N-3-chloropropyl-N'-éthoxycarbonylpipérazi- ne point 6.'ébullition 109 sous 0,1 mm, et on la condense avec de la 8-amino-6-méthoxyquinoléine suivant les procédés de l'exemple 2.
EXAMPLE 8. -
From N-ethoxycarbonylpiperazine and 1,3 bromochlorc propane, N-3-chloropropyl-N'-ethoxycarbonylpiperazine point 6 boiling at 0.1 mm is prepared and condensed with 8 -amino-6-methoxyquinoline according to the methods of Example 2.
Le produit, le dichlorhydrate de 6-méthoxy-8-(3-N'-éthoxycarbonylpi- pérazino-propylamino)quinoléine, cristallise dans l'alcool méthylique sous forme d'aiguilles jaunes agglomérées, point de fusion 194 -195 avec effervescence.
The product, 6-methoxy-8- (3-N'-ethoxycarbonylpiperazino-propylamino) quinoline dihydrochloride, crystallizes from methyl alcohol as agglomerated yellow needles, mp 194-195 with effervescence.
Par condensation suivant le même procédé de la N-3-chloro- propyl-N'-éthoxycarbonylpipérazine et du chlorhydrate de 8-amino- 6-éthoxyquinoléine, on obtient la 6-éthoxy-8-(3-N-éthoxycarbo-
EMI11.2
nylpipérazino-propylamino) quinoléine, point d'ébullition 242-?500 sous 0,02 mm, le trichlorhydrate (cristallisé dans l'éthanol) se pré- sentant sous la forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 216-217 avec décomposition.
By condensation according to the same process of N-3-chloropropyl-N'-ethoxycarbonylpiperazine and 8-amino-6-ethoxyquinoline hydrochloride, 6-ethoxy-8- (3-N-ethoxycarbo-
EMI11.2
nylpiperazino-propylamino) quinoline, bp 242-500 at 0.02 mm, the trihydrochloride (crystallized from ethanol) as yellow needles, mp 216-217 with decomposition.
EXEMPLE! 9.-
On chauffe sous reflux pendant 7 heures du trichlorhydrate
EMI11.3
de 6-méthoxy-$-(3-N'-méthylpipérazinopropßlamino)-quinoléine (4 g), obtenu dans l'exemple 2, avec de l'acide chlorhydrique 4 N. En con- centrant la solution jusqu'à siccité sous pression réduite, on obtient une gomme rouge orangé qui cristallise dans le méthanol sous forme d'aiguilles rouge orangé de trichlorhydrate de 6-hydroxy-
EMI11.4
' 8-(3-N'-m4thylpipérazinopropylammo)ouinoléine, point de fusion 227-229 avec décomposition.
EXAMPLE! 9.-
The trihydrochloride is heated under reflux for 7 hours.
EMI11.3
of 6-methoxy - $ - (3-N'-methylpiperazinopropßlamino) -quinoline (4 g), obtained in Example 2, with 4 N hydrochloric acid. Concentrating the solution to dryness under pressure reduced, an orange-red gum is obtained which crystallizes in methanol in the form of orange-red needles of 6-hydroxy- trihydrochloride.
EMI11.4
'8- (3-N'-m4thylpiperazinopropylammo) ouinoline, mp 227-229 with decomposition.
Cette substance est soluble dans l'hydroxyde de sodium dilué dans l'eau.
This substance is soluble in sodium hydroxide diluted in water.
Du produit de l'exemple 1, on obtient de la même manière
EMI11.5
du trichlorhydrate de 6-hydroxy-$ -Id'-méthylpipérazinoéthyla.ntin
<Desc/Clms Page number 12>
quinoléine. Il se cristallise dans une solution aqueuse d'alcool (20% d'eau v/v) sous forme d'aiguilles prismatiques orangées, point de fusion 223-225 avec décomposition.
From the product of Example 1, we obtain in the same way
EMI11.5
6-hydroxy- $ -Id'-methylpiperazinoethyla.ntin trihydrochloride
<Desc / Clms Page number 12>
quinoline. It crystallizes in an aqueous solution of alcohol (20% water v / v) in the form of orange prismatic needles, melting point 223-225 with decomposition.
A partir du composé 6-éthoxy- de l'exemple 3 on obtient de la même manière du trichlorhydrate de 6-hydroxy-8-(3-N'- éthylpipérazinopropylamino)quinoléine, qui cristallise dans l'alcool dilué sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 230-232 avec décomposition.
EMI12.1
From the 6-ethoxy- compound of Example 3, 6-hydroxy-8- (3-N'-ethylpiperazinopropylamino) quinoline trihydrochloride is obtained in the same way, which crystallizes in diluted alcohol in the form of needles. yellow, melting point 230-232 with decomposition.
EMI12.1
Le trichlorhydrate. de 6-hyàroxy-8-(2-iI'-éthyl-i?ipérazino- l-méthy13thylmino)quinoléine, obtenu à partir du produit de l'exemple 5, cristallise dans l'éthanol sous forme de grains jaunes, point de fusion 181-183 .
EMI12.2
The trihydrochloride. of 6-hydroxy-8- (2-iI'-ethyl-i-iperazino-1-methy13thylmino) quinoline, obtained from the product of Example 5, crystallizes from ethanol in the form of yellow grains, melting point 181-183.
EMI12.2
Le trichlorhydrate de 6-hydroxy-8-(6-N'-méthyl-pipérazino- hexylamino)quinoléine, obtenu au départ du produit de l'exemple 6, cristallise dans l'alcool dilué (5% d'eau v/v) en formant des ai- guilles orangé pâle agglomérées, point de fusion 225-227 avec décomposition.
The 6-hydroxy-8- (6-N'-methyl-piperazino-hexylamino) quinoline trihydrochloride, obtained starting from the product of Example 6, crystallizes in diluted alcohol (5% water v / v) forming agglomerated pale orange needles, mp 225-227 with decomposition.
On transforme de la même manière les composés décrits dans l'exemple 7 en composés 6-hydroxy- . On traite la solution
EMI12.3
de 6-iiyàroxy-8- (3-N'-n-propylpipérazinopropyInnino) quinoléine. dans l'acide chlorhydrique avec un excédant d'acétate de sodium.
The compounds described in Example 7 are converted in the same way into 6-hydroxy- compounds. We treat the solution
EMI12.3
of 6-iiyàroxy-8- (3-N'-n-propylpiperazinopropyInnino) quinoline. in hydrochloric acid with an excess of sodium acetate.
On sépare un monochlorhydrate qui se cristallise dans l'alcool sous forme de prismes de couleur chamois, point de fusion 143-145 .
EMI12.4
Le trichlorhyc1rate du composé isppropyl carrè'spondant cristallise dans l'alcool dilué, sous forme d'aiguilles jaunes, point de fusion 180 .
A monohydrochloride is separated which crystallizes in alcohol in the form of buff-colored prisms, melting point 143-145.
EMI12.4
The trichlorhyc1rate of the isppropyl square compound crystallizes in diluted alcohol in the form of yellow needles, melting point 180.
Le chlorhydrate du composé n-butyl correspondant se cris- tallise dans l'eau, sous forme de prismes brun clair (litt. couleur de faon) point de fusion 119-121 , et celui du composé isobutyl sous forme de paillettes presque blanches,, point de fusion 109-110 .
<Desc/Clms Page number 13>
The hydrochloride of the corresponding n-butyl compound crystallizes in water as light brown prisms (lit. fawn color), melting point 119-121, and that of the isobutyl compound in the form of almost white flakes ,, melting point 109-110.
<Desc / Clms Page number 13>
EXEMPLE 10.- il
On chauffe sous reflux pendant 72 heures un mélange de 8-amino-6-éthoxyquinoléine (2$,2 g), de dibromhydrate de N-6-hromohexyl-N'-méthylpipérazine (21,25 5) et de n-propanol (200 ml). On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on le rend alcalin avec une solution de NaOH ION, 'on sépare la base ainsi libérée et on mélange à 100 pendant 2 heures avec une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 30%. On isole alors la baseavec de l'éther, on la sèche, et on la distille. On récupère comme fraction de tête l'excédent de 8-amino-6-éthoxyqui-
EMI13.1
noléine, et le produit, la 6-cthoxy-8-(6-N'-méthylpipérazinohexyla- mino)-quinoléine distille à 214-222 sous 0,01 mm.
EXAMPLE 10.- he
A mixture of 8-amino-6-ethoxyquinoline (2 $, 2 g), N-6-hromohexyl-N'-methylpiperazine dihydrobromide (21.25%) and n-propanol (21.25%) is heated under reflux for 72 hours. 200 ml). The reaction mixture is diluted with water and made alkaline with a solution of 10N NaOH, the base thus liberated is separated and mixed at 100 for 2 hours with a 30% aqueous solution of potassium hydroxide. The base is then isolated with ether, it is dried, and it is distilled. The excess 8-amino-6-ethoxyqui-
EMI13.1
nolein, and the product, 6-cthoxy-8- (6-N'-methylpiperazinohexylamine) -quinoline distilled at 214-222 at 0.01 mm.
Le produit cris- tallise lentement et forme un maléate qui cristallise dans l'alcool en aiguilles de couleur crème., point de fusion 166-167 avec effervescence.
The product slowly crystallizes to form a maleate which crystallizes in alcohol in cream colored needles, mp 166-167 with effervescence.
EXEMPLE 11.-
On chauffe à reflux dans du xylène pendant 18 heures un mélange de 1 chlorobutan-3-ol (25 g), de N-méthylpipérazine (27 g) et du carbonate de potassium sec (25 g). Par distillation sous pression réduite on élimine le xylène du filtrat, et le
EMI13.2
produit, le 1-N'-pipérazinobutan-3-o1 distille à 133-136 sous 21 mm. On ajoute à cette substance (6 g) de l'acide bromhydrique (100 ml à 48%) et on distille 50 ml de la solution obtenue.
EXAMPLE 11.-
A mixture of 1 chlorobutan-3-ol (25 g), N-methylpiperazine (27 g) and dry potassium carbonate (25 g) is refluxed in xylene for 18 hours. By distillation under reduced pressure, the xylene is removed from the filtrate, and the
EMI13.2
product, 1-N'-piperazinobutan-3-o1 distils at 133-136 under 21 mm. To this substance (6 g) is added hydrobromic acid (100 ml at 48%) and 50 ml of the solution obtained is distilled off.
On chauffe le résidu sous reflux pendant 5 heures et on le concentre jusqu'à siccité sous pression réduite, après quoi il reste un sel cristallin qu'on recristallise dans l'alcool dilué (5% d'eau v/v) pour former des écailles blanches de dibromhydrate de N-3-bromobutyl-
EMI13.3
Ne-vi4thylpiperazine, point de fusion 234-235 avec décomposition.
The residue is heated under reflux for 5 hours and concentrated to dryness under reduced pressure, after which a crystalline salt remains which is recrystallized from dilute alcohol (5% water v / v) to form N-3-bromobutyl- dihydrobromide white scales
EMI13.3
Ne-vi4thylpiperazine, mp 234-235 with decomposition.
En condensant ce sel 'avec de la 8-amino-6-méthoxyouinoléine suivant le procédé de l'exemple 3, on obtient de la 6-méthoxy-8-(l-ri4thyl- 3-1V'-méthyl-pipérazinopropyla.m.ino)quinoléine qui bout à 192-195 sous 0,05 mm.
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By condensing this salt 'with 8-amino-6-methoxyouinoline according to the process of Example 3, 6-methoxy-8- (1-ri4thyl-3-1V'-methyl-piperazinopropyla.m is obtained. ino) quinoline which boils at 192-195 under 0.05 mm.
<Desc / Clms Page number 14>
EXEMPLE 12 . -
On chauffe à reflux en agitant une solution d'hydrure double de lithium et d'aluminium (1,5 g) dans de l'éther sec
EMI14.1
(75 ml) et on y ajoute une solution de 6-méthoxy-$-(3-r'-éthoxy- carbonylpipérazinopropylamino) -quinoléine (4,8 g) dans de l'éther sec (48 ml). On chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le refroidit . On le traite alors successivement à l'eau (1,5 ml), à l'hydroxyde de sodium dilué à 15% (1,5 ml) et à l'eau' (4,5 ml). Le filtrat de la suspension ainsi obtenue est alors évaporé et distillé, et le produit, la 6-méthoxy-8-(3-N'-
EMI14.2
méthyl-pipérazinopropylamino)quino14i,ne, point d'ébullition 188-191 sous 0,08 mm est identique à la substance décrite dans. l'exemple 2.
EXAMPLE 12. -
Refluxed with stirring a solution of double lithium aluminum hydride (1.5 g) in dry ether.
EMI14.1
(75 ml) and a solution of 6-methoxy - $ - (3-r'-ethoxycarbonylpiperazinopropylamino) -quinoline (4.8 g) in dry ether (48 ml) is added thereto. The reaction mixture is refluxed for 2 hours, then cooled. It is then treated successively with water (1.5 ml), sodium hydroxide diluted to 15% (1.5 ml) and water (4.5 ml). The filtrate of the suspension thus obtained is then evaporated and distilled, and the product, 6-methoxy-8- (3-N'-
EMI14.2
methyl-piperazinopropylamino) quino14i, ne, boiling point 188-191 under 0.08 mm is identical to the substance described in. example 2.
EXEMPLE 13.-
On chauffe sous reflux pendant 72 heures dans du n-propanol
EMI14.3
(100 ml) un mélange de 8-ftino-5:6-diméthoxy-quinoléine (16,5 g) et de dichlorhydrate de N-3-chloropropyl-N'-méthylpipéra,zine (19,1 g). On dilue à l'eau le mélange réactionnel et on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium" On extrait la base libérée au chloroforme, on sèche l'extrait et on le distille. Apres
EMI14.4
une fraction de tête de 8-aTiino-5:6-diméthoxyquinoléine, suit de la 5:6-diméthoxy-$--NlméthylpipPrazinoprorylamin>auinoléine qui bout à 210 sous 0,15 mm. Le trichlorhydrate cristallise dans un mélange méthanol-éthanol sous forme d'aiguilles rouge brique clair, point de fusion 224-225 avec décomposition.
EXAMPLE 13.-
Heated under reflux for 72 hours in n-propanol
EMI14.3
(100 ml) a mixture of 8-ftino-5: 6-dimethoxy-quinoline (16.5 g) and N-3-chloropropyl-N'-methylpipera dihydrochloride, zine (19.1 g). The reaction mixture is diluted with water and made basic with sodium hydroxide. The base liberated is extracted with chloroform, the extract is dried and distilled.
EMI14.4
an overhead moiety of 8-aTiino-5: 6-dimethoxyquinoline, follows 5: 6-dimethoxy - $ - NlmethylpipPrazinoprorylamin> auinoline which boils at 210 under 0.15 mm. The trihydrochloride crystallizes from a methanol-ethanol mixture in the form of light brick red needles, melting point 224-225 with decomposition.
EXEMPLE 14.-
On chauffe sous reflux pendant 72 heures un mélange de
EMI14.5
8-amino-5:6-diméthoxyquinoléine z2 g), de N-3-chloropropyl-N'- éthoxycarbonylpipérazine (14,2 g), d'une solution de HC1 10-N (6,1 ml) et de n-propanol (40 ml). On isole le produit suivant le procède décrit dans l'exemple 13 et il distille à 224-227 sous 0,05 mm.
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EXAMPLE 14.-
A mixture of
EMI14.5
8-amino-5: 6-dimethoxyquinoline z2 g), N-3-chloropropyl-N'-ethoxycarbonylpiperazine (14.2 g), a solution of 10-N HCl (6.1 ml) and n- propanol (40 ml). The product is isolated according to the procedure described in Example 13 and it distils at 224-227 under 0.05 mm.
EMI14.6
Le dichlorhydrate de 5:6-diméthoxy-8-(3-N'-éthoxycarnonylpipérazino- propyle-mino) quinoléine cristallise dans l'isopropenol sous forme
<Desc/Clms Page number 15>
d'aiguilles rouge brique. Ce sel absorbe de l'eau de cristallisation et fond d'une manière indistincte vers 110-112 C.
5: 6-Dimethoxy-8- (3-N'-ethoxycarnonylpiperazino-propyl-mino) quinoline dihydrochloride crystallizes from isopropenol as
<Desc / Clms Page number 15>
of brick red needles. This salt absorbs water of crystallization and melts indistinctly around 110-112 C.
EXEMPLE 15.-
On chauffe sous reflux pendant 8 heures un mélange composé
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de trichlorhydrate de 5:6-dimethoxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropy- lamino) -quinoléine, préparé suivant le procédé de 1¯'exemple 13, d'eau (6 ml) et d'acide chlorhydrique concentré (4 ml). On concentra le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on obtient un solide qui cristallise dans l'éthanol dilué (10% d'eau v/v) sous forme 0 aiguille rouge brique clair. Cette substance, le trichlorhydrate
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as 't6-dihydroxy-$-(3-N'-riêthyJ¯pipérazinopropyl2mirao)-quinoléine fond à 232-235 avec décomposition.
EXAMPLE 15.-
A mixture composed of
EMI15.1
5: 6-dimethoxy-8- (3-N'-methylpiperazinopropyllamino) -quinoline trihydrochloride, prepared according to the method of Example 13, water (6 ml) and concentrated hydrochloric acid (4 ml). The reaction mixture is concentrated to dryness and a solid is obtained which crystallizes from dilute ethanol (10% water v / v) in the form of a light brick red needle. This substance, trihydrochloride
EMI15.2
as' t6-dihydroxy - $ - (3-N'-riêthyJ¯pipérazinopropyl2mirao) -quinoline melts at 232-235 with decomposition.
EXEMPLE 16. -
On prépare pour être employée le jour même une solution
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eus trichlorhydrate de 6-méthoxy-$-(3-N'-mêthyl-pipêrazinopropyla- 111r.\O) quinoléine (50 mg) dans 1'eau (10 ml).
EXAMPLE 16. -
We prepare a solution to be used the same day
EMI15.3
6-Methoxy - $ - (3-N'-methyl-pipezinopropyla-111r. O) quinoline trihydrochloride (50 mg) in water (10 ml).
EXEMPLE 17.-
On remplit des capsules en gélatine dure avec du trichlor- hydrate de 6-méthoxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine (15 mg par capsule).
EXAMPLE 17.-
Hard gelatin capsules are filled with 6-methoxy-8- (3-N'-methylpiperazinopropylamino) quinoline trichlorhydrate (15 mg per capsule).
REVENDICATIONS
1. - Composé de quinoléine et les sels qu'on peut en faire d.ériver par addition d'acide, ce composé ayant la,formule générale:
EMI16.1
où R1 et R2 sont identiques ou différents et représentent des groupes hydroxyle ou d.es groupes alcoxyle ayant chacun de un à quatre atomes de carbone, F2 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, R3 représente un groupe alcoyle ayant de un à quatre atomes de carbone, ou un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle a de un à quatre atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique droite ou branchée présentant,de deux à huit atomes de carbone.
EMI16.2
CLAIMS
1. - Compound of quinoline and the salts which can be derived from it by addition of acid, this compound having the general formula:
EMI16.1
where R1 and R2 are the same or different and represent hydroxyl groups or alkoxyl groups each having one to four carbon atoms, F2 may also represent a hydrogen atom, R3 represents an alkyl group having one to four atoms carbon, or an alkoxycarbonyl group in which the alkoxyl group has one to four carbon atoms, and X represents a straight or branched aliphatic hydrocarbon chain having two to eight carbon atoms.
EMI16.2
2.- La 6-méthoxy-$-(3-N'-réthylpipérazinopropylamino) quinoléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
EMI16.3
2.- 6-methoxy - $ - (3-N'-rethylpiperazinopropylamino) quinoline and the salts which can be derived therefrom by addition of acid.
EMI16.3
3.- La 6-éthoxy-8-(3-Fi'-méthylpipérazinopropylamino)qui- noléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
3.- 6-ethoxy-8- (3-Fi'-methylpiperazinopropylamino) qui-nolin and the salts which can be derived therefrom by addition of acid.
4.- La 6-hydroxy-8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)qui- noléine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
EMI16.4
4.- 6-hydroxy-8- (3-N'-methylpiperazinopropylamino) qui-nolein and the salts which can be derived therefrom by addition of acid.
EMI16.4
5.- La 6-hydroxy-$-(3-R1'-mFthylpipérazinopropylarnino)aui- noléine et les sels au'on peut en faire dériver par addition d'acide.
5.- 6-Hydroxy - $ - (3-R1'-mFthylpiperazinopropylarnino) auinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
6.- La 6-hydroxy-$-(6-N'-méthylpipérazinohexylarino)quino- léine et les sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
6.- 6-hydroxy - $ - (6-N'-methylpiperazinohexylarino) quinoline and the salts which can be derived therefrom by addition of acid.
7.- Composés de quinoléine , en substance comme décrits ci-dessus, avec référence à l'un ou l'autre des exemples précédents.
7. Quinoline compounds, in substance as described above, with reference to either of the preceding examples.
8. - Procédé de préparation d'un composé de quinoléine représenté par la formule générale:
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
(où R4 'est un groupe alcoxyle ayant de un à quatre atomes de carbone, R5 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxyle présentant de un à quatre atomes de carbone, R3 représente un groupe alcoyle présentant de un à quatre atomes de carbone ou un groupe allcoxy- carbonyle dans lequel le groupe alkoxyle présente de un à quatre atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée alipha- tique normale ou branchée présentant de deux à huit atomes de carbone), et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide,
8. - Process for preparing a quinoline compound represented by the general formula:
<Desc / Clms Page number 17>
EMI17.1
(where R4 'is an alkoxyl group having one to four carbon atoms, R5 a hydrogen atom or an alkoxyl group having one to four carbon atoms, R3 represents an alkyl group having one to four carbon atoms or an alkoxycarbonyl group in which the alkoxy group has one to four carbon atoms, and X represents a normal or branched aliphatic hydrocarbon chain having two to eight carbon atoms), and salts which can be made therefrom derive by addition of acid,
caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine substituée représentée par la formule A-X-Y avec une amine représentée par la formule H-B, formules où A et B sont différents et sont cha- cun soit un radical 8-quinolyamino répondant à la focule gé- nérale :
EMI17.2
soit un radical pipérazino répondant à la formule générale :
EMI17.3
et Y représente un halogène ou un groupe réagissant d'une façon similaire, comme un groupe alkanesulfonyle (par exemple le groupe méthanesulfonyle) un aralkanesulfonyle (par exemple le groupe benzylsulfonyle) ou un groupe aranesulfonyle (par exemple le groupe
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n-toluènesulfonyle), en libérant ensuite si on le désire la base libre et en transformant celle-ci en un sel par addition d'un acide.
characterized in that a substituted amine represented by the formula AXY is reacted with an amine represented by the formula HB, formulas where A and B are different and are each either an 8-quinolyamino radical corresponding to the general focus :
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either a piperazino radical corresponding to the general formula:
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and Y represents a halogen or a group reacting in a similar fashion, such as an alkanesulfonyl group (eg the methanesulfonyl group) an aralkanesulfonyl (eg the benzylsulfonyl group) or an aranesulfonyl group (eg the group
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n-toluenesulfonyl), then releasing if desired the free base and converting it into a salt by addition of an acid.
9. - Procédé suivant la revendication 8. caractérisé en ce qu'il comporte l'hydrolyse acide d'un composé représenté par la formule générale (II) pour former un composé qui présente un ou deux groupes hydroxyle à. la place des groupes alkoxy fixés sur le noyau de la quinoléine, suivie si on le désire de la libération de la base libre et la transformation de celle-ci en un sel par addition d'un acide .
9. - A method according to claim 8 characterized in that it comprises the acid hydrolysis of a compound represented by general formula (II) to form a compound which has one or two hydroxyl groups. the place of alkoxy groups attached to the quinoline nucleus, followed if desired by the liberation of the free base and the conversion thereof into a salt by addition of an acid.
10. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 9, caractérisé en ce qu'il comporte la réduction, au moyen d'un agent réducteur énergique (comme par exemple l'hydrure de
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1ilumalun,lnlum' d'un dérivé de la quinoléine dans lequel ' est un groupe' alkoxyoarbonyle pour former un dérivé de la quinolé- ine dans lequel R3 est un groupe méthyle, suivie si on le désire de la libération de la base libre et la transformation de celle-ci en un sel par addition d'un acide.
10. - Method according to either of claims 8 and 9, characterized in that it comprises the reduction, by means of an energetic reducing agent (such as for example hydride of
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1ilumalun, lnlum 'of a quinoline derivative in which' is an alkoxyoarbonyl group to form a quinoline derivative in which R3 is a methyl group, followed if desired by the release of the free base and the transformation thereof into a salt by addition of an acid.
11.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 10 pour la préparation de la 6-méthoxy-8-(3-N'-méthylpipéra- zinopropylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
11. A process according to either of claims 8 and 10 for the preparation of 6-methoxy-8- (3-N'-methylpiperazinopropylamino) quinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
12. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 8 et 10 pour la préparation de la 6-éthoxy-8-(3-N'-méthylpipérazino- propylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
12. - Process according to either of claims 8 and 10 for the preparation of 6-ethoxy-8- (3-N'-methylpiperazino-propylamino) quinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
13.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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9 et 10 pour la préparation de la 6-hydroxy-8-(3-N-1-inéthylpiDtZ"Irazino- propyla.mino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver'par addition d'acide.
13.- Process according to one or the other of the claims
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9 and 10 for the preparation of 6-hydroxy-8- (3-N-1-ethylpiDtZ "Irazino-propyla.mino) quinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
14.- Procédé suivant la revendication 9 pour la préparation
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de la 6-hydroxy-8-(3-N'-éthylpipérazinopropylamino)qninoléine et des sels au'on peut en faire dériver par addition d'acide.
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14. A process according to claim 9 for the preparation
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6-hydroxy-8- (3-N'-ethylpiperazinopropylamino) quinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
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15. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications
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9 et 10 pour la préparation de la 6-hydroxy-8-(6-FI'-méthylpip4razino- hexylamino)quinoléine et des sels qu'on peut en faire dériver par addition d'acide.
15. - Process according to one or the other of the claims
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9 and 10 for the preparation of 6-hydroxy-8- (6-FI'-methylpip4razino-hexylamino) quinoline and salts which can be derived therefrom by addition of acid.
16.- Procédé de préparation de composés de la quinoléine en substance comme décrit ci-dessus, avec référence à l'un ou l'au- tre des exemples précédents.
16. A process for the preparation of quinoline compounds substantially as described above, with reference to one or other of the preceding examples.
17. - Un composé de la ouinoléine, préparé par le procédé revendiqué dans l'une ou l'autre des revendications 8 à 16.
17. - A compound of ouinoline, prepared by the process claimed in any one of claims 8 to 16.
18.- Préparation pharmaceutioue antiprotozoaire contenant un composé représenté par la formule générale:
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dans laquelle R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des groupes hydorxyle ou des groupes alcoxyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 pouvant également représenter un atome d'hy- drogène, R3 représente un groupe alcoyle possédant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle possède de 1 à 4 atomes de carbone, et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique droite ou branchée possédant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
18.- Antiprotozoal pharmaceutical preparation containing a compound represented by the general formula:
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wherein R1 and R2 are the same or different and are hydroxyl groups or alkoxyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, R2 may also represent a hydrogen atom, R3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group in which the alkoxyl group has 1 to 4 carbon atoms, and X represents a straight or branched aliphatic hydrocarbon chain having 2 to 8 carbon atoms, or a derivable salt thereof by addition of acid, as well as a suitable carrier agent.
19. - Préparation antiprotozoaire contenant de la 6-méthoxy-
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8-(3-rl'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable,
20. - Préparation antiprotozoaire caractérisée en ce qu'elle
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contient de la 6-éthoxy-8-(3-N¯'-méthylDip4razinopropylamino)quino- léine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
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19. - Antiprotozoal preparation containing 6-methoxy-
EMI19.3
8- (3-rl'-methylpiperazinopropylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, as well as a suitable carrier agent,
20. - Antiprotozoal preparation characterized in that it
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contains 6-ethoxy-8- (3-N¯'-methylDip4razinopropylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, as well as a suitable carrier agent.
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21.- Préparation antiprotozoâ.ire, caractérisée en ce'u' ellß.,¯ contient de la 6-hydroxy-F-(3-1!T'-rzétxiylpipéra.zinopropylamino) quino- ,léine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
21.- Antiprotozoâ.ire preparation, characterized in that it contains 6-hydroxy-F- (3-1! T'-rzétxiylpipéra.zinopropylamino) quino-, leine or a salt which can be derive therefrom by adding acid, as well as a suitable carrier agent.
22. - Préparation antiprotozoaire, caractérisée en ce qu'el-
EMI20.2
le contient de la 6-1-iydroxy-8-(3-N--'Ôt',ivl-pi-oërazinoDropylainino) -quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
22. - Antiprotozoal preparation, characterized in that it-
EMI20.2
It contains 6-1-hydroxy-8- (3-N - 'Ôt', ivl-pi-oërazinoDropylainino) -quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, as well as a suitable carrier agent.
23.- Préparation antiprotozoaire caractérisée en ce qu'el-
EMI20.3
le contient de la 6-hydroxy-8-(6-N/-méthylpipérazinohexylamino) quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, ainsi qu'un agent vecteur convenable.
23.- Antiprotozoal preparation characterized in that it
EMI20.3
It contains 6-hydroxy-8- (6-N / -methylpiperazinohexylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, and a suitable carrier agent.
24.- Procédé de préparation d'une préparation pharma- ceutique antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange un compose représenté par la formule générale :
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où R1 et R2 sont identiques ou différents et sont des groupes hydroxyle ou des groupes alcoxyle ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone,R2 pouvant également représenter un atome d'hydrogène, R3 représente un. groupe alcoyle qui possède de-1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alkoxycarbonyle dans lequel le groupe alcoxyle possède de 1 à 4 atomes de carbone et X représente une chaîne hydrocarbonée aliphatique normale ou branchée possédant de 2 à 8 atomes de carbone, ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
24.- Process for the preparation of an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that a compound represented by the general formula is mixed:
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where R1 and R2 are the same or different and are hydroxyl groups or alkoxyl groups each having 1 to 4 carbon atoms, R2 can also represent a hydrogen atom, R3 represents one. an alkyl group which has 1-4 carbon atoms or an alkoxycarbonyl group in which the alkoxyl group has 1 to 4 carbon atoms and X represents a normal or branched aliphatic hydrocarbon chain having 2 to 8 carbon atoms, or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, with a suitable carrier agent.
25. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-méthoxy-
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g-(3-rr'-méthylpipêrazi.nopropyla.mino)quinal?in ow an sel qubn peut
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en faire dériver par addition d'acide, avec un. agent vecteur convenable.
25. - A method of manufacturing an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that a mixture of 6-methoxy-
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g- (3-rr'-methylpipêrazi.nopropyla.mino) quinal? in ow an salt qubn can
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derive from it by adding acid, with a. suitable carrier agent.
26. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-cthoxy-
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8-(3-N'-méthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel au'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
26. - Process for the manufacture of an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that a mixture of 6-cthoxy-
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8- (3-N'-methylpiperazinopropylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, with a suitable carrier agent.
27. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce au'on mélange de la 6-
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hydroxy-8-(3-Qi'-méthylpipérazinopropyla=nino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
27. - A method of manufacturing an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that the mixture of 6-
EMI21.2
hydroxy-8- (3-Qi'-methylpiperazinopropyla = nino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, with a suitable carrier agent.
28.- Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6-
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hydroxy-$-(3-N éthylpipérazinopropylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, avec un agent vecteur convenable.
28.- A method of manufacturing an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that a mixture of 6-
EMI21.3
hydroxy - $ - (3-N ethylpiperazinopropylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition of acid, with a suitable carrier agent.
29. - Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceuti- que antiprotozoaire caractérisé en ce qu'on mélange de la 6- hydroxy-8-(6-N'-méthylpipérazinohexylamino)quinoléine ou un sel qu'on peut en faire dériver par addition d'acide, anet un agent vecteur convenable.
29. - Process for the manufacture of an antiprotozoal pharmaceutical preparation characterized in that a mixture of 6- hydroxy-8- (6-N'-methylpiperazinohexylamino) quinoline or a salt which can be derived therefrom by addition acid, and a suitable carrier agent.