CA1086737A

CA1086737A - Derivatives of thiazolo 3,4-b isoquinoleine, their preparation and compositions holding the same

Info

Publication number: CA1086737A
Application number: CA271,212A
Authority: CA
Inventors: Daniel Farge; Alain Jossin; Gerard Ponsinet; Daniel Reisdorf
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1977-02-07
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1980-09-30

Abstract

Nouveaux dérivés de l'isoquinoléine de formule générale (I) : (I) dans laquelle X1 et X2 représentent un atome d'hydrogène et Y1 et Y2, identiques ou différents, sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un radical amino ou diacétylamino, leurs formes (R) et (S) et leurs mélanges, leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces nouveaux composés sont particulièrement actifs comme agents anti-ulcères.New isoquinoline derivatives of general formula (I): (I) in which X1 and X2 represent a hydrogen atom and Y1 and Y2, identical or different, are chosen from a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 with 4 carbon atoms and an amino or diacetylamino radical, their forms (R) and (S) and their mixtures, their salts, their preparation and the compositions containing them. These new compounds are particularly active as anti-ulcer agents.

Description

~673~7 . .
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la tétrahydro-1,5,10~10a thiazoloC3~4-b] isoquinoléine de formule géné~ale :

: :' leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contiennent.
Dans la formule gcnerale (1~, - Xl et X2 représentent un atome d'hydrogène et Yl et Y2, identiques ou dlfférents, sont CllOiSiS parmi un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et un radical amino ou diacétylamino.
La présente invention concerne les Eormes (R) et (S) des pro-duits de formule générale (I) ainsi que leurs mélanges.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle Xl et X2 représentent un atome d'hydrogène et Yl et Y2 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone,peuvent être obtenus par cyclisation d'une tétrahydro--1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale :
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X2 ~ 2 ~ OH (II) X - ~ N - CS - NN ~ ~ y ~' . ` >~ :

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dans laquclle Xl, X2, Yl et Y2 ~ont définis comme ci-dessus.
La réaction s'eEfectue généralement par chauffage en milieu ;~ acide. Il est particulièrement avantageux d'opérer à une température com-- prise entre 65 et 100 C dans un acide minéral en solution aqueuse, par exemple dans l'acide chlorhydrique.
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673~
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La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale ~II) peut ~etre obtenue par action d'un isothiocyanate de formule générale :

S = C = N
~ Y1 (III) `

Y2 `.
dans laquelle Yl et Y2 sont définis comme précédemment, sur une hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoLéine de formule générale : -X2 ~ - CU20U (IV~

dans laquelle xl et X2 sont définis comme ci-dessus.
~- 10 Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool (par exemple lléthanol) à une température comprise entre 20 et 70C .
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle Yl et Y2 ` représentent des atomes d'hydrogène peut Aetre préparé selon la méthode décrite par A. FAIRFULL et D. PEAK, J. Chem. Soc., 798 (1955). ~;
L'isothiocyanate de formule générale (III) dans laquelle l'un au moins des symboles Y est autre qulun atome d'hydrogène peut etre obtenu par application des m~thodes décrites dans les brevets britannique 1 444 558 et américain 3 900 480-L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (IV) peut être obtenue par réduction dlune tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale : ' " ~ . .
X2 ~ ~ - COOR (V) Xl - ~ H
dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment ou de l'un de ses sels etR représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
,` , . ...
Lorsque R représente un atome d'hydrogène, la réduction s'effectue de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium en opérant dans le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 et 70C~
Lorsque R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, la réduction s'effectue de préférence au moyen d'un borohydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant organique ou en milieu hydro- ;
- Jrganique) tel que le mélange éthanol-eau, et l'on opère à une température comprise entre 10C et la température de reflux du mélange réactionnel.
~,.... . ~ 673 ~ 7 . .
The present invention relates to new derivatives of tetrahydro-1,5,10 ~ 10a thiazoloC3 ~ 4-b] isoquinoline of general formula ~ ale:

:: ' their salts, their preparation and the compositions containing them.
In the general formula (1 ~, - Xl and X2 represent a hydrogen atom and Yl and Y2, identical or dlfférents, are CllOiSiS among a hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, and an amino or diacetylamino radical.
The present invention relates to the Eorms (R) and (S) of the pro-duits of general formula (I) and their mixtures.
According to the invention, the new products of general formula (I) in which Xl and X2 represent a hydrogen atom and Yl and Y2 are chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical containing l to 4 carbon atoms, can be obtained by cyclization of a tetrahydro--1,2,3,4 isoquinoline of general formula:
'''~`"``', `

X2 ~ 2 ~ OH (II) X - ~ N - CS - NN ~ ~ y ~ '. `> ~:

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in which Xl, X2, Yl and Y2 ~ have defined as above.
The reaction is generally carried out by heating in a medium ; ~ acid. It is particularly advantageous to operate at a temperature - taken between 65 and 100 C in a mineral acid in aqueous solution, by example in hydrochloric acid.
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673 ~
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1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline of general formula ~ II) can ~ be obtained by the action of an isothiocyanate of general formula:

S = C = N
~ Y1 (III) `

Y2 `.
in which Yl and Y2 are defined as above, on a 3-hydroxymethyl tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoLéine of general formula: -X2 ~ - CU20U (IV ~

in which xl and X2 are defined as above.
~ - 10 Generally the reaction is carried out in an organic solvent such as alcohol (for example ethanol) at a temperature between 20 and 70C.
The isothiocyanate of general formula (III) in which Yl and Y2 `represent hydrogen atoms can be prepared according to the method described by A. FAIRFULL and D. PEAK, J. Chem. Soc., 798 (1955). ~;
The isothiocyanate of general formula (III) in which at least one symbols Y is other than a hydrogen atom can be obtained by application methods described in British patents 1,444,558 and American patents 3,900,480-3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline of general formula (IV) can be obtained by reduction of a 1,2,3,4 isoquinoline tetrahydro general formula: ' "~..
X2 ~ ~ - COOR (V) XL - ~ H
in which Xl and X2 are defined as above or one of its salts andR represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of carbon.
, `,. ...
When R represents a hydrogen atom, the reduction takes place preferably by the double hydride of lithium and aluminum by operating in tetrahydrofuran, at a temperature between 20 and 70C ~
When R represents an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of carbon, the reduction is preferably carried out using an alkaline borohydride, such as sodium borohydride, in an organic solvent or in a hydro- medium;
- Organic) such as the ethanol-water mixture, and one operates at a temperature between 10C and the reflux temperature of the reaction mixture.
~, .....

- 2 -.;,~ , ' . ~ '"' .

La tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenue par estérification d'une tétrahydro 1,2,394 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un atome d'hydrogène, selon les méthodes connues pour transformer un acide en ester sans toucher au reste de la molécule.
La tétrahydro-1,2l3,4 isoquinoléine de formule générale (V) pour laquelle R représente un atome d'hydrogène et Xl e~ X2 sont définis comme précédemment peut être obtenue à partir d'une phénylalanine de formule générale :
X2 ~ ~ COOH

Xl - NH2 dans laquelle Xl et X2 sont définis comme ci-dessus, par application de la méthode de A. PICTET et Th. SPENGLER, Chem. BerO9 44, 2030 (1911).
Lorsque l~on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme (S).
Lorsque l'on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme D, le prodult de formule générale (I) est obtenu sous forme (R).
Lorsque l'on utilise une phénylalanine de formule générale (VI) de forme D,L, le produit de formule générale (I) est obtenu sous fonme (R,S).
;20 Selon l'invention, les produits ~e formule gené~ale ~I) dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment et les symboles Y son~ choisis ~armi una~ome d'hydrogène, un radical alcoyle contcnnn~ 1 ~ 4 n~n~ de carbone et un radical amino, peuvent être obtenus par action d'une aminopyridine de formule genérale : ~ N ~
2 11 + (VII) ,' y>~ ::

dans laquelle Ylet Y2 sont définis comme ci-dessus sur un sel de formule générale :

" ` X2~ S
l _ ~ N ~ - Rl , A (VIII) dans laquelle Xl et X2 sont définis comme précédemment, Rl représente un atome ~ de chlore ou un radlcal alcoylthio dont la partle alcoyle contient 1 à 4 atomes ; de carbone ou benzylthlo et A~3 représente un anion.
ou bien Rl représente un atome de chlore et A ~3représente un ion - chlorure ; ou bien Rl représente un radical alcoylthio (de préférence le radical méthylthio) ou benzylthio et A ~représente un anion tel qu'un ion lodure, sulfatel tétrafluoroborate ou fluorosulfonate.
. .
." ' , . : - 2 -.;, ~, ' . ~ '"'.

1,2,3,4-tetrahydro isoquinoline of general formula (V) for which R represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms can be obtained by esterification of a 1,2,394 isoquinoline tetrahydro general formula (V) for which R represents a hydrogen atom, according to known methods of transforming an acid into an ester without affecting the rest of the molecule.
1,2,3,4-isoquinoline tetrahydro of general formula (V) for which R represents a hydrogen atom and Xl e ~ X2 are defined as previously can be obtained from a phenylalanine of general formula:
X2 ~ ~ COOH

Xl - NH2 in which Xl and X2 are defined as above, by applying the method of A. PICTET and Th. SPENGLER, Chem. BerO9 44, 2030 (1911).
When a phenylalanine of general formula (VI) is used, form L, the product of general formula (I) is obtained in form (S).
When a phenylalanine of general formula (VI) is used, form D, the prodult of general formula (I) is obtained in form (R).
When a phenylalanine of general formula (VI) is used, form D, L, the product of general formula (I) is obtained in the form of (R, S).
; 20 According to the invention, the products ~ e gené formula ~ ale ~ I) in which Xl and X2 are defined as above and the symbols Y are ~ chosen ~ armi una ~ hydrogen ome, an alkyl radical contcnnn ~ 1 ~ 4 n ~ n ~ carbon and a amino radical, can be obtained by the action of an aminopyridine of formula general: ~ N ~
2 11 + (VII) , 'y> ~ ::

in which Ylet Y2 are defined as above on a salt of general formula:

"` X2 ~ S
l _ ~ N ~ - Rl, A (VIII) in which Xl and X2 are defined as above, Rl represents an atom ~ chlorine or an alkylthio radlcal whose alkyl partle contains 1 to 4 atoms ; carbon or benzylthlo and A ~ 3 represents an anion.
or Rl represents a chlorine atom and A ~ 3 represents an ion - chloride; or Rl represents an alkylthio radical (preferably the methylthio) or benzylthio radical and A ~ represents an anion such as an ion lodide, sulfatel tetrafluoroborate or fluorosulfonate.
. .
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- 3 ~
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~6737 ` `' .

Lorsque Rl représente un atome de chlore et A représente un ion chlorure, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'aoétonitrile en présence d'un agent alcalin de o~ndensa-tion tel que la triéthylamine, a une température v~isine de 20C. ` :
Lorsque Rl représente un radi.cal alcaylWhio ou benzylthio ;~ et A~ représente un ion iodure, sulfate, tétrafluoroborate ou fluoro-sulfate, la réaction s'effec-tue dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20'-`C.
Le sel de formule générale (VIII) dans laquelle Rl repré~
sente un atome de chlore e-t Ae représente un ion chlorure peut être ; obtenu par action d'un agent de chloruration tel que le phosgene, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle sur une té-trahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b] isoquinoléine - thione-3 de formule générale:

X~ \ / N _ I = S

dans laquelle Xl et X2 sont définis c~mme précéc~3mment.
Généralement La réaction s'effectue dans un solvant organique ou un mélange de solvants organiques tel que le mélange toluene-tétrahydro-` 20 furanne à une te~pérature c~mprise entre 0 et 70& .
Le sel cle formule générale (VIII) dans L~quelle Rl représente un radiaal alcoylthio ou benzylthio e-t A~ .représente un ion iodure, sulfate, tétraflu~roborate ou fluorosulfonate peut etre obtenu p~r acti.on d'un ester réactiE de fonmule générale.
R'l ~ A (X) `dans laquelle R'l repr~sente un radical alc~yle c~ntenant 1 a 4 atcmes de carbone ou benzyle et A représente un reste d'ester réactif -tel qu'un atome d'iode ou un radical alc-oxysulfonyloxy, ou par action du tétraflu~roborateJ de triéthyloxonium ou de fluorosulfonate de méthyle . 30 sur un produit de formule générale (IX). : :
Généralemen-t la réaction s'effec-tue en présence ou non d'un - solvant organique tel que le chlorure de néthylene à une température vasine ~ de 20C.
' :

~3673~7 , . :
Le dérive de la thiazoloi.soquinoleine de formule generale (IX) dans laquelle Xl et X2 sont defillis comme precedemment peut être obtenu par action du sulfure de carkone en milieu basiaue sur une tétra~ydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale :

X2 ~ ~ ~ - CH -E
l ~ ,NH (XI) dans laquelle Xl et X2 sont definis comme ci-dessus et E represente un ~ atcme d'halogene ou un radical hydroxysulfonyloxy.
On opere generalement en presence de soude ou de Fotasse a : 10 une tenperature voisine de 20C.
: Les produits de formule generale (XI) peuven-t etre obtenus . par action d'un acide mineral sur un produit de formule generale (rV) dans laquelle X1 et X2 sont definis comme précedemment.
Iorsque l'on veut obtenir le produit de formule génerale (XI) :. dans laquelle E représente un radical hydroxysulfonyloxy, on opère géné-ralement par action de l'acide sulfurique en milieu aqueux à une tempéra-- ture voisine de 100C, Oll dans un solvant organique (tel que le diméthyl-formamide) en presence de dicyclohexylcarbodiimide a une temperature voisine .~ de 20C.
: 20 Lorsque l'on veut obtenir le produit de formule générale (XI) dans laquelle E represente un atome de brom.~, on opere general~ment par action d'une solution aqueuse d'ac.ide bromhydrique concentre (au moins 40%
et de pr~férence 48% en poids? à la temperature de reEl~K clu.mela:nge reac- ~
tionnel, et l'on isole le produit sous forme de bromhydrate. ~.
Lorsque l'on veut ontenir le produit de formule generale (XI) ,~
clans laquelle E represente un atome de chlore, la réaction s'effectue généralement par action de chlorure de thionyle dans un solvant organique .~. .
tel que du chloroforme sa-ture en gaz chlorhydrique et l'on opere à la tem~
perature de reflux du melange .réactionnel, puis isole le procluit obtenu à
l'etat de chlorhydrate. . -; Les produits de ~ormule générale ~VII) dans laquelle Yl et Y2 sont definis comme precedemment peuvent être ob-tenus selon la methode decrite clans Heterocyclic oompounds, Pyridine and derivatives 14 Suppl.
Part 3 (1974).

7~
Selon l'invention, les produits de Eormule generale (I) ~ans aquelle les symboles Xl et X2 sont définis comme ci-dessus, l'un des sym-boles Yl et Y2 represente un rad1cal diacétyl~mlno et l'autre est choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical alcoyle contenant l à 4 atomes de carbone, peuvent être prepares par toute methode connue pour passer d'un radical amino à un radical diacétylamino sans toucher au reste de la mole-cule, à partir ~u produit de formule generale (I) dans laquelle l'un des symboles Yl et Y2 represente le radical amino et les autres symboles ont . I.e~ definitions correspondantes De préférence on fait réagir l'anhydride acétique et le produit aminé
de formule générale (I) à la température d'ébullition du mélange réactionnel.
- Les nouveaux produits selon l'invention peuvent etre éventuellement transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action du produit sur des acides, dans des solvants appropriés ;
eom~e solvants or~aniques on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés ; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est separé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale (I~ et/ou leurs sels peuvent etre éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristal- -lisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon llinvention et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques remarquables. Ce sont des agents anti-ulcère parti-culièrement intéressants.
Ces produits exercent chez le rat~par voie orale, une action anta-goniste vis-à-vis de la sécr~tion gastrique acide stimulée par l'hist Dine, à
des doses comprises entre 10 et 50 ~g/kg p.o.
De plus certains d'entre eux se sont montrés actifs à des doses com-prises entre 20 et 100 mg/kg par voie orale sur les ulcères gastriques induits expérimentalement, chez le rat, selon la technique de RDSSI et coll., C-R. Soc-;~ ~0 Biol-~ 150 2, 124 (1956).
Leur toxicité chez la souris est supérieure ou égale à loo mg/kg par voie orale et la plupart d'entre eux ne présente aucun signe de toxicité chez la souris à la dose de 900 mg/kg par voie orale.
Pour l'emploi n~édicinal il est fait usage des nouveaux composé soit à
llétat de base, soit a llétat de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I~
dan6 laquelle Yl et Y2 sont choisis dans le groupe qui comprend les atomes d'hydro~ène et les radicaux méthyle et diacétylamino, en pal-ticulier ceux dans lesquels les symboles Xl e~ X2 et l'un des symboles Yl et Y2 représentent des atomes d'hydrogène. Sont spécialement intéressantes la (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3~4-b] isoquinoléine -(S), la C(méthyl-6 pyridyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazoloC3,4-b] isoquinoléine -(S) et la [(diacétylamino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3,4-b] isoquinoléine -(S).

E~; .

673~7 E:XEMPLE 1-On chauE~e à 100C pendant une heure une solution de 29,5 g d'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide-2-(S) dans 350 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, on concentre la solution sous pression réduite (25 mm de mercure) au 1/5 de son volume, alcalinise par addition de 230 cm3 d'une solution de soude 10N, puis extrait trois fois avec 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis puis séchés sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec du filtrat sous pression réduite ~25 mm de mercure), on obtient 22 g d'un solide de couleur crème. Ce solide est dissous dans 200 cm3 d'isopropanol bouillant; on ajoute 2 g de noir décolorant et on filtre. Après refroidissement les cristaux blancs apparus sont séparés par fil-tration puis lavés avec trois fois 10 cm3 d'isopropanol Eroid.
On obtient, après séchage à 60C sous pression réduite (1 mm de mercure), 11l9 g de (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~,4-b~ isoquinoléine -(S) fondant à 125C.

~ ~ .
~ 20 = -245 ~ 3 (c = 2, chloroforme), L'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydra-1,2,3,4 iso-quinoléinecarbothioamide -2 -~S) peut être préparée de la fa~on suivante:
. .
A une solution de 16,3 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans 300 cm3 d'éthanol, on ajoute 13,6 g d'isothiocyanate de pyridyle-2 et chauffe le mélange au reflux pendant une heure; la suspension passe progressivement .
en solution, tandis que la coloration de la solution évolue de l'orange au jauner On laisse ensuite pendant 15 heures à une température voisine de 20C puis concentre la solution à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). On obtient 29,5 g '`..
.
; ::

7~7 .'.
:,:
d'hydroxyméthyl-3 N-(pyridyl-2) tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine carbothioamide-2 -(S) sous forme d'un solide jaune clair.
L'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine S) peut etre préparée selon la méthode de S. YAMADA et T.
KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
Llisothiocyanate depyridyle-2, qui existe sous forme d'un dimère, peut être préparé selon la méthode de A. FAIRFULL
` et D. PEAK, J. Chem. Soc. 798, 1955.

- 10 A une suspension de 2,6 g de ch]orure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoléinium -(S) dans 25 cm3 d'acétonitrile, on ajoute lentement et sous agitation, une suspension de 1,0 g d'amino-2 pyridine dans 15 cm3 d'acéto-nitrile, puis goutte à goutte 2,9 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 d'acétonitrile. On observe un léger échauffement du mélange réactionnel, la dissolution partielle de la suspension, puis la formation d'un precipité. On agite 2 heures à une température ;
voisine de 20C, puis on évapore le mélange réactionnel sous ;
; pression réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans le mélange constitué par 50 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique décantée est extraite avec deux fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique N. Les extraits aqueux sont réunis puis alcalinisés par addition d'une solution de soucle 10N et extraits avec deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de maynésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (25 mm de mercure), on obtient 1,0 g de (pyridyl-2 imino)-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolof3,4-b~ isoquinoléine -(S) fon-dant à 120C. Après recristallisation dans le mélange toluène-oxyde d'isopropyle (1-3 en volumes), on obtient un produit dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 1.
'` ;

. `~ ~ . . .

73~7 Le chlorure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a ~`
thiazolo~3,4-b~ isoquinoléinium -(S) peut etre préparé de la fa~on suivante:
~ une solution de 2,2 g de tétrahydro-1,5,10,10a .. :
thiazolo~3,~-b~ isoquinoléinethione-3 -(S) dans 25 cm3 de tétra-.
hydrofuranne, on ajoute goutte à goutte, à l'abri de l'humidité, `~ sous agitation et à une température voisine de 20C, 20 cm3 d'une solution toluénique de phosgène à 2 moles par litre. Le mélange devient trouble après 15 minutes; on agite pendant 5 heures puis on chauffe à 50C pendant 1 heure. Les solvants sont éva-porés sous pression réduite (25 mm de mercure)O On obtient ainsi `2,6 g de chlorure de chloro-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~ ,4- `
'~ b~ isoquinoléinium -(S) sous forme d'une poudre cristalline blanche très hygroscopique. ;
La tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoléine-thione-3 -~S) peut être préparée de la faAcon suivante:
A une solution de 100 g d'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans 4000 cm3 de soude 0,25N, on ajoute goutte à goutte et sous forte agitation 40 g de sulfure de carbone. La réaction est exothermique. Un solide précipite. On poursuit l'agitation pendant 3 heures.
On neutralise le mélange réactionnel pax addition d'acide chlo-rhydrique ~N. Les cristaux formés sont séparés par Eiltration, lavés abondamment à l'eau puis recristallisés dans 3000 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 77 g de tétrahydro-1,5,10,10a thia-zolo~ ,4-b~ isoquinoléinethione-3 -~S) sous forme de fines `
aiguilles blanches fondant à 150C.

20 = _3j7 + 4 (c = l; chloroforme).
L'hydroxysulfonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 iso-quinoléine -(S) peut être préparée de la fa~on suivante:
; Une solution de 41 g d'hydroxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) dans un mélange de 13 cm3 d'acide 38~7~

sulfurique (d = 1,83) et de 70 cm3 d'eau est chauffée à 110C, On distille environ 50 cm3 d'eau, puis on concentre à 100C
sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu huileux-brun est repris par un mélange de 13 cm3 d'acide sulfurique ~d = 1,83) et 70 cm3 d'eau; on distille a nouveau 50 cm3 d'eau puis concentre le mélange comme décrit précédemment puis termihe la concentration à 100C sous pression réduite (1 mm de mercure).
Le résidu, qui cristallise par refroidissement~ est recristallisé
dans un mélange de 140 cm3 d'éthanol et 60 cm3 d'eau. Après 15 heures de re~roidissement à 5C environ les cristaux apparus sont séparés par ~iltration et lavés avec 20 cm3 d'un mélange éthanol-eau (3-1, en volumes), puis avec deux fois 25 cm3 d'éthanol~ Après séchage à 60C sous pression réduite ~1 mm de mercure), on obtient 48 9 d'hydroxysulEonyloxyméthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine -(S) sous forme de cristaux blancs.
~20 = _55O ~ 1 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).

A une solution de 10,8 g d'amino-2 méthyl-6 pyridine dans 300 cm3 de pyridine, on ajoute 18,2 g d'iodure de méthyl-thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~3,4-b~ isoquinoléinium-(S)~
Après 18 heures à une température voisine de 20C, la dissolution est totale et on laisse la réaction se poursuivre pendant 2 heures. On concentre la solution à sec sous pression réduite ~25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange cons-titué par 300 cm3 d'eau et 300 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute au résidu obtenu 350 cm3 de propanol; on porte à ébullition et filtre à chaud. Après refroidissement à
5C, les cristaux apparus sont séparés par filtration et lavés trois fois avec 20 cm3 de propanol. Après séchage à 60C sous .
-9a-36,73~
`.:
:
pression réduite (1 mm de mercure), on obtient 12,0 g de ~(méthyl~6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~3,4-b~ isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 167C.
20 = -254 ~ 2 (c = 2, chloroforme) A une solution de 60 g de diamino-2,6 pyri~ine dans 400 cm3 de pyridine, on ajoute par petites portions 20 g d'iodure ;
; de méthylthio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo/3,4-b~ isoquinolé-10 inium -(S). La suspension passe rapidement en solution. Après ;
15 heures à une température voisine de 20C, lasolution est con-centrée à sec sous pression réduite (25 mm de mercure). Le rési- ;
du est repris par 500 cm3 de chlorure de méthylène; l'insoluble (47 g) est constitué de diamino-2,6 pyridine. La solution de chlorure de méthylène est lavée trois fois avec 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec ; sous pression réduite (20 mm de mercure). On ajoute au résidu obtenu 250 cm3 d'un mélange eau-éthanol (4-1 en volumes); on porte à ébullition. Après refroidissement à 5C les cristaux apparus sont séparés par ~iltration et lavés par 50 cm3 d'éthanol.
On obtient ainsi 11 g d'~ amino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo~3,4-b~ isoquinoleine -(S) sous forme de cristaux blancs fondant à 128C.
0 = -270 ~ 3 (c = l; chloroEorme).

On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 1,0 g d'~(amino-6 pyridyl-2) imino~-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~3,4-b~ isoquinoléine-(~) dans 15 cm3 d'anhydride acé- ;
tique~ On concentre à sec sous pres~

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i .
, - . ., . .

108G73~

sion réduite (25 mm de mercure). Le résidu est dissous dans un mélange cons-titué de 20 cm3 de cblorure de méthylène et 15 cm3 d~eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puf S concentrée à sec~
Le résidu huileux est dissous dans lS cm3 d'éthanol bouillant. Après refroi-dissement, les cristaux apparus sont séparés par iltration, la~és avec 5 cm~
d~éthanol et céchés. On obtient ainsi 0,8 g de [(diacétylamino 6 pyridyl-2) imino]-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoléine-(S) sous forme de cristaux blancs, fondant à 167C.
~]D = -lsao + 7 ( c = I; chloro~orntl).

. .
. .
.

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.. ~ . - 3 ~
, `
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~ 6737 `` '.

When Rl represents a chlorine atom and A represents a chloride ion, the reaction is carried out in an organic solvent such that aoetonitrile in the presence of an alkaline agent of o ~ ndensa-tion such that triethylamine, has a temperature v ~ isine of 20C. `:
When Rl represents a radi.cal alcaylWhio or benzylthio ; ~ and A ~ represents an iodide, sulfate, tetrafluoroborate or fluoro- ion sulfate, the reaction takes place in a basic organic solvent such than pyridine at a temperature close to 20'-`C.
The salt of general formula (VIII) in which Rl represents ~
feels a chlorine atom and Ae represents a chloride ion can be ; obtained by the action of a chlorination agent such as phosgene, phosphorus pentachloride, thionyl chloride or chloride of oxalyl on a t-trahydro-1,5,10,10a thiazolo ~ 3,4-b] isoquinoline - thione-3 of general formula:

X ~ \ / N _ I = S

in which Xl and X2 are defined c ~ same precec ~ 3mment.
Generally The reaction is carried out in an organic solvent or a mixture of organic solvents such as the toluene-tetrahydro- mixture `20 furan at a temperature ~ between ~ 0 and 70 &.
The salt of general formula (VIII) in which Rl represents an alkoylthio or benzylthio radiaal and A ~. represents an iodide, sulfate ion, tetraflu ~ roborate or fluorosulfonate can be obtained p ~ r acti.on a ester reacted with general formula.
R'l ~ A (X) `in which R'l represents a radical alc ~ yl c ~ ntenant 1 to 4 atcmes carbon or benzyl and A represents a reactive ester residue -tel than an iodine atom or an alk-oxysulfonyloxy radical, or by the action of tetraflu ~ roborateJ of triethyloxonium or methyl fluorosulfonate . 30 on a product of general formula (IX). ::
Generally the reaction is carried out with or without the presence of a - organic solvent such as methylene chloride at a tank temperature ~ 20C.
':

~ 3673 ~ 7 ,. :
The derivative of thiazoloi.soquinoleine of general formula (IX) in which Xl and X2 are scrolled as before can be obtained by the action of carkone sulfide in a basal medium on a tetra ~ ydro-1,2,3,4 isoquinoline of general formula:

X2 ~ ~ ~ - CH -E
l ~, NH (XI) in which Xl and X2 are defined as above and E represents a ~ halogen atom or a hydroxysulfonyloxy radical.
We generally operate in the presence of soda or Fotasse a : 10 a tenperature close to 20C.
: Products of general formula (XI) can be obtained . by the action of a mineral acid on a product of general formula (rV) in which X1 and X2 are defined as above.
When you want to obtain the product of general formula (XI) :. in which E represents a hydroxysulfonyloxy radical, one operates generally by the action of sulfuric acid in an aqueous medium at a temperature - ture close to 100C, Oll in an organic solvent (such as dimethyl-formamide) in the presence of dicyclohexylcarbodiimide at a similar temperature . ~ 20C.
: 20 When we want to obtain the product of general formula (XI) in which E represents a bromine atom, we generally operate by action of an aqueous solution of concentrated hydrobromic acid (at least 40%
and preferably 48% by weight? at reEl temperature ~ K clu.mela: nge reac- ~
tional, and the product is isolated in the form of hydrobromide. ~.
When we want to have the product of general formula (XI), ~
in which E represents a chlorine atom, the reaction takes place generally by the action of thionyl chloride in an organic solvent. ~. .
such as chloroform sa-ture in hydrochloric gas and one operates at tem ~
reflux perature of the reaction mixture, then isolates the product obtained at the hydrochloride state. . -; The products of ~ general formula ~ VII) in which Yl and Y2 are defined as above can be obtained according to the method described in Heterocyclic oompounds, Pyridine and derivatives 14 Suppl.
Part 3 (1974).

7 ~
According to the invention, the products of Eormule generale (I) ~ ans wat the symbols Xl and X2 are defined as above, one of the sym-boles Yl and Y2 represents a diacetyl rad1cal ~ mlno and the other is chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of carbon, can be prepared by any known method for passing from a amino radical to a diacetylamino radical without touching the rest of the mole-cule, from ~ u product of general formula (I) in which one of symbols Yl and Y2 represent the amino radical and the other symbols have . The corresponding definitions Preferably reacting acetic anhydride and the amino product of general formula (I) at the boiling temperature of the reaction mixture.
- The new products according to the invention may possibly be transformed into addition salts with acids. Addition salts can be obtained by the action of the product on acids, in suitable solvents;
eom ~ e solvents or ~ aniques we use for example alcohols, ketones, ethers or chlorinated solvents; the salt formed precipitates after concentration possible solution, it is separated by filtration or decantation.
The new products of general formula (I ~ and / or their salts can possibly be purified by physical methods such as crystal- -reading or chromatography.
The new products according to the invention and their salts have remarkable pharmacological properties. They are anti-ulcer agents parti-particularly interesting.
These products exert in rats ~ orally, an anti-gonist vis-à-vis the gastric acid secretion stimulated by hist Dine, to doses between 10 and 50 ~ g / kg po In addition, some of them have shown themselves to be active at taken between 20 and 100 mg / kg orally on induced gastric ulcers experimentally, in rats, according to the technique of RDSSI et al., CR. Share-; ~ ~ 0 Biol- ~ 150 2, 124 (1956).
Their toxicity in mice is greater than or equal to loo mg / kg per orally and most of them show no signs of toxicity in the mouse at a dose of 900 mg / kg orally.
For n ~ edicinal use, new compounds are used either the basic state, i.e. a state of pharmaceutically acceptable salts, that is to say non toxic at the doses of use.
Of particular interest are the products of general formula (I ~
dan6 which Yl and Y2 are chosen from the group which includes the atoms of hydro ~ ene and the methyl and diacetylamino radicals, in particular those in which the symbols Xl e ~ X2 and one of the symbols Yl and Y2 represent hydrogen atoms. Especially interesting are (2-pyridyl imino) -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~ 3 ~ 4-b] isoquinoline - (S), C (methyl-6 pyridyl-2) imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazoloC3,4-b] isoquinoline - (S) and [(diacetylamino-6 pyridyl-2) imino ~ -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo C3,4-b] isoquinoline - (S).

E ~; .

673 ~ 7 E: EXAMPLE 1-ChauE ~ e at 100C for one hour a solution of 29.5 g of 3-hydroxymethyl N- (2-pyridyl) tetrahydro-1,2,3,4 iso-quinolinecarbothioamide-2- (S) in 350 cm3 of hydrochloric acid 6N. After cooling, the solution is concentrated under pressure reduced (25 mm of mercury) to 1/5 of its volume, alkalized by addition of 230 cm3 of a 10N sodium hydroxide solution, then extract three times with 150 cm3 of methylene chloride. The extracts organics are combined and then dried over magnesium sulfate.
After filtration and dry concentration of the filtrate under pressure reduced ~ 25 mm of mercury), 22 g of a solid of cream colour. This solid is dissolved in 200 cm3 of isopropanol boiling; 2 g of bleaching black are added and filtered. After cooling the white crystals that appear are separated by wire tration and then washed with three times 10 cm3 of Eroid isopropanol.
After drying at 60C under reduced pressure (1 mm of mercury), 11.19 g of (2-pyridyl-imino) -3-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~, 4-b ~ isoquinoline - (S) melting at 125C.

~ ~.
~ 20 = -245 ~ 3 (c = 2, chloroform), Hydroxymethyl-3 N- (pyridyl-2) tetrahydra-1,2,3,4 iso-quinolinecarbothioamide -2 - ~ S) can be prepared in the fa ~ on next:
. .
To a solution of 16.3 g of 3-hydroxymethyl tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline - (S) in 300 cm3 of ethanol, we add 13.6 g of pyridyl-2 isothiocyanate and heat the mixture with reflux for one hour; the suspension gradually passes .
in solution, while the coloring of the solution changes from the orange to yellow It is then left for 15 hours at a temperature close to 20C then concentrates the solution dry under reduced pressure (25 mm of mercury). We obtain 29.5 g '' ..
.
; ::

7 ~ 7 . '.
:,:
hydroxymethyl-3 N- (pyridyl-2) tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline carbothioamide-2 - (S) as a light yellow solid.
3, 3, 3-hydroxymethyl tetrahydro isoquinoline S) can be prepared according to the method of S. YAMADA and T.
KUNIEDA, Chem. Pharm. Bull., 15, 490 (1967).
Llisothiocyanate depyridyle-2, which exists in the form of a dimer, can be prepared according to the method of A. FAIRFULL
`and D. PEAK, J. Chem. Soc. 798, 1955.

- 10 To a suspension of 2.6 g of chloro-3 chloride orure tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~ 3,4-b ~ isoquinolinium - (S) in 25 cm3 of acetonitrile, added slowly and with stirring, a suspension of 1.0 g of 2-amino pyridine in 15 cm3 of aceto-nitrile, then drop 2.9 cm3 of triethylamine in 5 cm3 of acetonitrile. There is a slight heating of the mixture reaction, the partial dissolution of the suspension, then the formation of a precipitate. The mixture is stirred for 2 hours at a temperature;
close to 20C, then the reaction mixture is evaporated under;
; reduced pressure (25 mm of mercury). The residue is dissolved in the mixture consisting of 50 cm3 of water and 100 cm3 of chloride methylene. The decanted organic phase is extracted with two times 50 cm3 of hydrochloric acid N. The aqueous extracts are combined then alkalinized by adding a stock solution 10N and extracted with twice 50 cm3 of methylene chloride.
The organic phase is washed with water and then dried over sulphate maynesium. After filtration and dry concentration under pressure reduced (25 mm of mercury), 1.0 g of (2-pyridyl-imino) is obtained -3 tétrahydro-1,5,10,10a thiazolof3,4-b ~ isoquinoline - (S) fon-at 120C. After recrystallization from the toluene mixture isopropyl oxide (1-3 by volume), a product is obtained of which the characteristics are identical to those of the product of Example 1.
'';

. `~ ~. . .

73 ~ 7 Chloro-3-tetrahydro-chloride 1,5,10,10a ~ `
thiazolo ~ 3,4-b ~ isoquinoline - (S) can be prepared from as follows:
~ a solution of 2.2 g of tetrahydro-1,5,10,10a ..:
thiazolo ~ 3, ~ -b ~ isoquinoleinethione-3 - (S) in 25 cm3 of tetra-.
hydrofuran, added dropwise, protected from moisture, `~ with stirring and at a temperature close to 20C, 20 cm3 of a toluene phosgene solution at 2 moles per liter. The mixture becomes cloudy after 15 minutes; shake for 5 hours then heated to 50C for 1 hour. Solvents are evacuated porous under reduced pressure (25 mm of mercury) O We thus obtain `2.6 g chloro-3 chloro-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~, 4-`
'~ b ~ isoquinoline - (S) in the form of a crystalline powder very hygroscopic white. ;
Tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~ 3,4-b ~ isoquinoline-thione-3 - ~ S) can be prepared in the following way:
To a solution of 100 g of 3-hydroxysulfonyloxymethyl 1,2,3,4 tetrahydro isoquinoline - (S) in 4000 cm3 of sodium hydroxide 0.25N, 40 g are added dropwise and with vigorous stirring carbon sulfide. The reaction is exothermic. A
solid precipitates. Agitation is continued for 3 hours.
The reaction mixture is neutralized by addition of chlorine acid.
hydric ~ N. The crystals formed are separated by Eiltration, washed thoroughly with water and then recrystallized from 3000 cm3 ethanol. 77 g of tetrahydro-1,5,10,10a thia- are thus obtained.

zolo ~, 4-b ~ isoquinoléinethione-3 - ~ S) in the form of fines `
white needles melting at 150C.

20 = _3d7 + 4 (c = 1; chloroform).
Hydroxysulfonyloxymethyl-3 tetrahydro-1,2,3,4 iso-quinoline - (S) can be prepared in the following way:
; A solution of 41 g of 3-hydroxymethyl tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoline - (S) in a mixture of 13 cm3 of acid 38 ~ 7 ~

sulfuric (d = 1.83) and 70 cm3 of water is heated to 110C, About 50 cm3 of water are distilled, then concentrated at 100C
under reduced pressure (20 mm of mercury). The oily residue-brown is taken up in a mixture of 13 cm3 of sulfuric acid ~ d = 1.83) and 70 cm3 of water; again distill 50 cm3 of water then concentrate the mixture as described above and then terminate the concentration at 100C under reduced pressure (1 mm of mercury).
The residue, which crystallizes on cooling ~ is recrystallized in a mixture of 140 cm3 of ethanol and 60 cm3 of water. After 15 hours of cooling at around 5C the crystals appeared are separated by ~ iltration and washed with 20 cm3 of a mixture ethanol-water (3-1, by volume), then with twice 25 cm3 ethanol ~ After drying at 60C under reduced pressure ~ 1 mm mercury), 48 9 of hydroxysulEonyloxymethyl-3 tetrahydro- are obtained 1,2,3,4 isoquinoline - (S) in the form of white crystals.
~ 20 = _55O ~ 1 (c = 1; dimethyl sulfoxide).

To a solution of 10.8 g of 2-amino-6-methyl pyridine in 300 cm3 of pyridine, 18.2 g of methyl iodide are added thio-3 tétrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~ 3,4-b ~ isoquinoline- (S) ~
After 18 hours at a temperature close to 20C, the dissolution is complete and the reaction is allowed to continue for 2 hours. The solution is concentrated to dryness under reduced pressure ~ 25 mm of mercury). The residue is dissolved in a consistent mixture titrated with 300 cm3 of water and 300 cm3 of methylene chloride.
The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (20 mm mercury). 350 cm3 of propanol are added to the residue obtained; we boil and hot filter. After cooling to 5C, the crystals which appear are separated by filtration and washed three times with 20 cm3 of propanol. After drying at 60C under .
-9a-36.73 ~
`.:
:
reduced pressure (1 mm of mercury), 12.0 g of ~ (methyl ~ 6 pyridyl-2) imino ~ -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo ~ 3,4-b ~ isoquinoline- (S) in the form of melting white crystals at 167C.
20 = -254 ~ 2 (c = 2, chloroform) Has a solution of 60 g of 2,6-diamino pyri ~ ine in 400 cm3 of pyridine, 20 g of iodide are added in small portions;
; 3-methylthio-tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo / 3,4-b ~ isoquinole-10 inium - (S). The suspension quickly goes into solution. After;
15 hours at a temperature close to 20C, the solution is con-dry centered under reduced pressure (25 mm of mercury). The resi-;
of is taken up in 500 cm3 of methylene chloride; the insoluble (47 g) consists of 2,6-diamino pyridine. The solution of methylene chloride is washed three times with 100 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness ; under reduced pressure (20 mm of mercury). We add to the residue obtained 250 cm3 of a water-ethanol mixture (4-1 by volume); we brings to a boil. After cooling to 5C the crystals appeared are separated by ~ iltration and washed with 50 cm3 of ethanol.
11 g of ~ amino-6 pyridyl-2) imino ~ -3 tetrahydro- are thus obtained 1,5,10,10a thiazolo ~ 3,4-b ~ isoquinoleine - (S) in the form of white crystals melting at 128C.
0 = -270 ~ 3 (c = l; chloroEorme).

A solution of 1.0 g of ~ (6-amino-2-pyridyl) imino ~ -3-tetrahydro-1,5,10,10a thiaæolo ~ 3,4-b ~ isoquinoline- (~) in 15 cm3 of ace anhydride;
tick ~ Concentrate dry under pres ~

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i.
, -. ., . .

108G73 ~

reduced sion (25 mm of mercury). The residue is dissolved in a consistent mixture with 20 cm3 of methylene chloride and 15 cm3 of water. The organic phase is decanted, dried over magnesium sulfate, filtered puf S concentrated to dry ~
The oily residue is dissolved in 15 cm3 of boiling ethanol. After cooling dissement, the crystals appeared are separated by iltration, the ~ és with 5 cm ~
ethanol and cechees. 0.8 g of [(diacetylamino 6 pyridyl-2) is thus obtained imino] -3 tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline- (S) in the form of white crystals, melting at 167C.
~] D = -lsao + 7 (c = I; chloro ~ orntl).

. .
. .
.

:, -. .

.. ~.

Claims

The achievements of the invention, about which the exclusive right of property or privilege is re-sold, are defined as follows:

1. Process for the preparation of a new derivative of 1,5,10,10a tetrahydro thiazolo [3,4, -b] isoquinoline corresponding to the general formula (I):
(I) in which:
- X1 and X2 represent a hydrogen atom, - Y1 and Y2, identical or different, are chosen from one hydrogen atom, an alkyl radical containing 1 to 4 atoms of carbon and an amino or diacetylamino radical, under its forms (R) and (S) and mixtures thereof and optionally its salts addition with acids, characterized in that when X1 and X2 have the definition given above and Y1 and Y2 are chosen from a hydrogen atom and an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, we cyclize in the middle acid a tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoline of general formula:
in which X1, X2, Y1 and Y2 have the corresponding definitions dantes or, - when X1 and X2 have the definition given above and Y1 and Y2 are chosen from a hydrogen atom, a radical alkyl containing 1 to 4 carbon atoms and an amino radical, a 2-amino pyridine of general formula is made to act:
on a salt of general formula:
, AT?
in which X1, X2, Y1 and Y2 have the corresponding definitions laying, R1 represents a chlorine atom or an alkylthio radical whose alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, or a benzylthio radical and A ° represents an anion or - when Y1 or Y2 represents the diacetylamino radical, L'au-tre being chosen from a hydrogen atom and an al- radical coyle containing 1 to 4 carbon atoms, X1 and X2 represent as a hydrogen atom, the corresponding product is diacetylated of general formula (I) in which one of the radicals Y1 and Y2 represents the amino radical, then optionally transforming the product obtained into addition salt with an acid.

2. A new derivative of tetrahydro-1,5,10,10a thiazolo [3,4-b] isoquinoline as defined in the claim-cation 1, when prepared by a process according to the res indication 1 or its obvious chemical equivalents.