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La tétracycline et ses dérivés peuvent réagir comme bases et comme acides. Parmi les sels métalliques, on utilise 'par voie buccale les sels de calcium. Parmi les sels que les tétracy- clines donnent avec des acides forts, on utilise les chlorhydrates pour préparer des produits injectables. Dans les concentrations utilisées normalement pour des fins d'injection, les solutions aqueuses ont des'pH compris approximativement entre 1,8 et 2.
Après' un court repos, la base de tétracycline cristal-
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lise par hydrolyse à partir d'une solution, par exemple, de 50 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline dans 1 cm3 d'eau distillée. Les bases de tétracycline sont difficilement solubles en milieu neutre ou proche de la neutralité.
Si l'on injecte une solution de chlorhydrate de tétra- cycline par exemple dans un muscle, la solution acide est neutrali- sée plus ou moins par le liquide tissulaire. La base de tétracy- cline se sépare à l'état solide, elle n'est résorbée que lentement et irrite le tissu.. -
Pour retarder la précipitation de-la base dans le tissu,4 on a ajouté aux préparations d'injection usuelles de tétracycline de l'acide ascorbique et, en outre, pour l'injection intramusculaire du chlorure de magnésium.
La publication de M. Katz et de ses collaborateurs 'se réfère à des mélanges de ce genre (Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, tome XLIV, No 12, pages 751 - 755). Cette publication dit que si l'on utilise une solution de chlorhydrate de tétracycline, la base commence déjà à caustique précipiter à un pH de 3,6, par addition d'une solution de soude/.
L'acide ascorbique élève cette valeur du pH à 4,7 et l'acide ascor- bique joint au chlorure de magnésium la porte à 6,4.
Naturellement, un sel de tétracycline libérant par hydrolyse des ions chlore, additionné en outre d'acide ascorbique et de chlorure de magnésium, éprouve durement le système tampon du tissu. Pour cette raison, dans les nouvelles préparations injecta- bles de tétracycline, on ne met pas de chlorure de magnésium et, au lieu de ce sel, on utilise des sels de magnésium d'acides orga- niques, par exemple de l'ascorbate de magnésium lui-même ou du gluconate de magnésium.
A partir d'uno solution composée par exemple de 100 milligrammes de chlorhydrate de tétracycline, de 353 milligrammes de gluconate de magnésium et de 25 milligrammes d'acide ascorbique dans 10 cm3 d'eau, ayant un pH de 3,8, une solution d'hydroxyde de
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sodium ne- précipite la, base de tétracycline que lorsque le pH atteint la valeur de 7,25. Il faut 1,4 cm3d'une solution demi- normale d'hydroxyde de sodium pour atteindre cette valeur.. Il ré- sulte de la publication de M. Katz et de ses collaborat.eurs que des. préparations conteriant du chlorure de magnésium requièrent des quan- tités encore plus grandes de la solution de soude caustique.
Or, la demanderesse a trouvé que l'on obtenait des produits à base de tétracyclines particulièrement appropriées à des fins d'injection en mélangeant le chlorhydrate, le para-amino-sali- cylate, le gentisate ou le salicylate de tétracycline avec le sel sodique des acides para-amino-salicylique, gentisique ou salicylique dans la proportion de 1 molécule du sel de tétracycline et d'environ 6 - 11 molécules, du sel alcalin précité et, le cas échéant, en dissolvant le mélange dans l'eau et en le lyophilisant.
Selon la présente invention, il est techniquement possible de préparer des solutions aqueuses de tétracycline qui contiennent par exemple 50 milligrammes de tétracycline et plus par cm3de liquide d'injection et qui, pour cette raison, sont aptes à être injectées. En outre, ces solutions de tétracycline ont un pH plus élevé (environ 4,8) que des solutions à injecter contenant du sel de magnésium (3,8 - 2). Avant tout, on peut les neutraliser par une très petite quantité de base. Dans ce cas, elles n'élimi- nent pas de base de tétracycline comme les préparations contenant du magnésium et utilisées jusqu'ici, mais elles restent limpides.
Elles constituent donc un progrès industriel considérable en compa- raison des préparations de tétracycline utilisées jusqu'à présent.
On obtient, par exemple, des préparations, qui sont rapidement et facilement solubles, en mélangeant le chlorhydrate de tétracycline d'abord avec une quantité équivalente du sel sodique d'un des acides benzène-carboxyliques mentionnés précédemment et @ ensuite avec un excès du sel sodique du même acide ou d'un autre @ des acides benzène-carboxyliques précités.
Lors de mélanges des sels de tétracycline difficilement solubles des acides benzène-carboxyliques en question avec des sels
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sodiques de ces acides carboxyliques, il peut être avantageux de dissoudre les composants d'abord à chaud dans de l'eau et ensuite. de lyophiliser les solutions. Les poudres sèches obtenues se dis- solvent facilement dans le méthanol, dans un alcool dilué ou dans l'acétone. On peut les reprécipiter à l'aide d'éther ou de chloro- forne sous forme de poudres jaunes et solubles.dans l'eau.
On peut remplacer les sels de tétracycline difficile- ment solubles mentionnés ci-dessus par une quantité équivalente de l'acide benzène-carboxylique correspondant et de la base de tétra- cycline correspondante ou, aussi, dans le cas d'un excès suffisant d'un sel alcalin de l'acide benzène-carboxylique correspondant; par la base de la tétracycline seulement.
Ces composants se dissolvent facilement dans l'eau, le cas échéant, en chauffant légèrement. Les préparations sèches obtenues par lyophilisation se dissolvent rapidement et conviennent à des fins d'injection.
Au lieu d'eau,, on peut aussi utiliser le méthanol comme solvant. Un obtient les produits solides par évaporation sous une pression réduite ou par précipitation avec un alcool supérieur, avec l'éther ou avec le chloroforme. Les précipités ont une bonne solubilité dans l'eau.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement la limiter.
Exemple 1:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1-milli-molécule) avec 1,474 gramme de gentisate de sodium (cristallisé avec environ 2 H2O; 7 milli-molécules). Après avoir secoué pendant un court moment, le mélange se dissout dans 10 cm3 d'eau en donnant une solution limpide. Un précipité cristal- lin ne se forme qu'l heure 1/2 plus tard.
Si l'on utilise 1,895 grammes de gentisate de sodium (9 molécule-milligrammes), le précipité ne se forme qu'après environ 6 heures.
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Des solutions contenant 2,317 grammes de gentisate de sodium (11 milli-molécules) restent limpides pendant au moins 24 heures.
Exemple 2:
On mélange 0,480 grammes de chlorhydrate de tétracy- cline (1 milli-molécule) avec 0,160 gramme de salicylate de sodium (1 milli-molécule) et 1,264 gramme de gentisate de sodium (6 milli- molécules) et on dissout le mélange dans 10 cm3 d'eau. Un précipité jaunâtre ne se sépare de la solution qu'une heure après.
Des solutions contenant 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules) restent limpides pendant 3 heures, des solutions contenant 2,107 grammes de gentisate de sodium (10 milli- molécules) pendant 7 heures.
Exemple 3:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1 milli-molécule) avec 0,210 gramme de Gentisate de sodium (1 milli-molécule) et 1, 60 gramme de salicylate de sodium (10 milli-molécules). Lorsqu'on le secoue, ce mélange se dissout rapidement dans 10 cm3d'eau. Ce n'est qu'une heure après qu'un précipité apparaît dans la solution.
Exemple 4:
On mélange intimement 0,480 gramme de chlorhydrate de tétracycline (1 milli-molécule), 0,210 gramme de para-amino-sala- cylate de sodium (1 milli-molécule) et 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules). Le mélange se dissout facilement dans 10 cm3 d'eau. Un précipité ne se dépose lentement sur le fond d'un récipient que 2 heures après.
Si l'on utilise 2,107 grammes de gentisate de sodium (10 milli-molécules), aucun précipité ne se forme dans la solution pendant plus de 24 heures (pH = 4,65).
Exemple 5 :
On dissout, à environ 50 , 0,445 gramme de base de
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tétracycline (1 mili-molécule), 0,154 gramme d'acide gentisique (1 milli-molécule) et 1,685 gramme de gentisate de sodium (8 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. Apres refroidissement, la solution reste limpide pendant au moins 24 heures.
Exemple 6:
On dissout, à environ 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 0,154 gramme d'acide gentisique (1 milli-molécule) et 1,60 graine de salicylate de sodium (10 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. La solution refroidie reste limpide pendant au moins 24 heures (pH'= 4,6).
Exemple¯7:
On dissout, en chauffant modérément, 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molecule), 0,153 gramme d'acide para- amino-salicylique (1-milli-molécule) et 2,107 grammes de para-amino- salicylate de sodium (10 milli-molécules) dans 10 cm3 d'eau. La solution reste limpide pendant plus de 24 heures (pH = 5,8).
Exemple 8 :
On dissout, à 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 0,153 gramme d'acide para-amino-salicylique (1 milli-molécule) et 1,264 gramme de gentisate de sodium (6 milli- molécules) dans 10 cm3 d'eau. Après refroidissement, la solut'ion reste limpide pendant environ 2 heures.
Des solutions contenant 1,6$5 gramme de gentisate de sodium (8 milli-molécules) restent limpides pendant plus de 24 heu- res (pH = 5,4 ou 5,6) .
Exemple¯9:
On dissout à 50 , 0,445 gramme de base de tétracycline
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(1 milli-molécule), 0,153 gramme d'acide amino-salicylique (1 milli- molécule) et 1,28 gramme de salicylate.de sodium (8 milli-molécules) dans 10 cm3 -d'eau. Un précipité 'cristallin se sépare lentement de la solution refroidie '4 heures plus tard.
Si l'on. utilise-, 1,6 de' salicylate de sodium (10 milli-molécules), la solution reste, limpide 'pendant au moins 24 heures (pH = 4,65.ou 4,7). @ Exemple 10: '
On mélange intimement 4,444 grammes de base de tétracycline, 1,38 gramme d'acide salicylique et 14,8 grammes de gentisate de ..sodium (proportions moléculaires = 1. : 1 : 8) et on introduit' le mélange dans 50 cm3 de méthanol, tout en agitant. On obtient une solution limpides Ensuite., on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 400 cm3 de.chloroforme. Après addition d'environ
100 cm3, le produit de réaction commence à se séparer. On agite pendant la nuit, .on essore à la trompa et on sèche.
On obtient
16,9 grammes (= 85% du mélange utilisé) sous forme d'une poudre jaune, qui se-dissout' facilement.dans l'eau, le pH. étant de 5,7.
Exemple 11:
Selon les exemples décrits ci-dessus, on prépare des solutions de tétracycline, qui contiennent, pour la cm3d'eau, 0,100 gramme de sel de tétracycline de l'acide gentisique, de l'acide para-amino-salicylique ou de l'acide salicylique.
On ajoute aux solutions des,quantités croissantes d'une solution de soude caustique demi-normale et on mesure les valeurs des pH obtenues. Toutes les solutions restent limpides, même à des pH supérieurs à 8.
La solution de-chlorhydrate de tétracycline, de gluco- 'nate de magnésium et d'acide ascorbique examinée à titre de compa- raison exige une quantité triple de solution de soude caustique demi-normale et il se forme un précipité jaune à pH = 7,25. Le tableau suivant .indique les résultats.
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Exemple 12:
On chauffe à 50 , 0,444 gramme de base de tétracycline (1 milli-molécule), 2,11 grammes de gent isate desodium (10 milli- molécules) et 10 cm3 d'eau.
Il se forme une solution jaune foncé qui reste limpide, même après refroidissement. Après lyophilisation, on obtient une poudre jaune (lui se dissout facilement dans l'eau.
Au lieu de 10 cm3 d'eau, on peut aussi utiliser 20 cm3 de méthanol. Une dissolution complète se produit déjà à la tempéra- ture ambiante. Après addition de 50 cm3 d'éther, le produit de réaction se sépare sous forme solide. La poudre jaune se dissout facilement dans l'eau.
Exemple 13:
On chauffe à 50 , pendant un court moment, 0,444 gram- me de base de tétracycline (1 milli-molécule), 2,12 gramme sde para- amino-salicylate de sodium et 10 cm3 d'eau. Il se forme une solu- tion jaune foncé. Après lyophilisation, on obtient une poudre jaune clair qui se dissout facilement dans l'eau.
Au lieu de l'eau,on peut aussi utiliser le méthanol.
Dans ce cas, il n'est pas nécessaire de chauffer à 50 . On peut précipiter de la solution le produit de réaction à l'aide de chloro- forme. liprès séchage, il se forme une poudre jaune qui se dissout facilement dans l'eau.
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Tetracycline and its derivatives can react as bases and as acids. Among the metal salts, the calcium salts are used orally. Among the salts which tetracyclines give with strong acids, the hydrochlorides are used to prepare injectables. At concentrations normally used for injection purposes, aqueous solutions have pH values of approximately 1.8 to 2.
After a short rest, the crystal tetracycline base
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Reads by hydrolysis from a solution, for example, of 50 milligrams of tetracycline hydrochloride in 1 cm3 of distilled water. Tetracycline bases are hardly soluble in a neutral medium or close to neutrality.
If, for example, a solution of tetracyclin hydrochloride is injected into a muscle, the acidic solution is more or less neutralized by the tissue fluid. The tetracycline base separates in a solid state, is absorbed only slowly and irritates the tissue. -
In order to delay the precipitation of the base in the tissue, to the usual tetracycline injection preparations, ascorbic acid has been added and, in addition, for intramuscular injection of magnesium chloride.
The publication by M. Katz et al. Refers to such mixtures (Journal of the American Pharmaceutical Association, Scientific Edition, Vol. XLIV, No. 12, pages 751-755). This publication says that if one uses a solution of tetracycline hydrochloride, the base already begins to precipitate caustically at a pH of 3.6, by addition of a sodium hydroxide solution.
Ascorbic acid raises this pH value to 4.7 and ascorbic acid together with magnesium chloride brings it to 6.4.
Of course, a tetracycline salt which releases chlorine ions by hydrolysis, with the addition of ascorbic acid and magnesium chloride, severely tests the buffer system of the tissue. For this reason, in the new injectable preparations of tetracycline, magnesium chloride is not used, and instead of this salt, magnesium salts of organic acids, for example, ascorbate, are used. magnesium itself or magnesium gluconate.
From a solution composed for example of 100 milligrams of tetracycline hydrochloride, 353 milligrams of magnesium gluconate and 25 milligrams of ascorbic acid in 10 cm3 of water, having a pH of 3.8, a solution of hydroxide
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sodium does not precipitate the tetracycline base until the pH reaches the value of 7.25. It takes 1.4 cc of a half-normal solution of sodium hydroxide to reach this value. It follows from the publication of M. Katz and his collaborators that. Preparations containing magnesium chloride require even larger amounts of the caustic soda solution.
Now, the Applicant has found that products based on tetracyclines which are particularly suitable for injection purposes are obtained by mixing the hydrochloride, para-amino-salicylate, gentisate or salicylate of tetracycline with the sodium salt. para-amino-salicylic, gentisic or salicylic acids in the proportion of 1 molecule of the tetracycline salt and about 6 - 11 molecules of the aforementioned alkali salt and, where appropriate, dissolving the mixture in water and the lyophilizer.
According to the present invention, it is technically possible to prepare aqueous solutions of tetracycline which contain for example 50 milligrams of tetracycline and more per cm 3 of injection liquid and which, for this reason, are suitable for injection. In addition, these tetracycline solutions have a higher pH (approximately 4.8) than injection solutions containing magnesium salt (3.8 - 2). First of all, they can be neutralized with a very small amount of base. In this case, they do not remove tetracycline base like the preparations containing magnesium and used so far, but they remain clear.
They therefore constitute a considerable industrial advance in comparison with the tetracycline preparations used hitherto.
Preparations are obtained, for example, which are quickly and easily soluble, by mixing tetracycline hydrochloride first with an equivalent amount of the sodium salt of one of the benzene carboxylic acids mentioned above and then with an excess of the salt. sodium of the same acid or another of the aforementioned benzene carboxylic acids.
When mixing the sparingly soluble tetracycline salts of the benzene carboxylic acids in question with salts
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sodium of these carboxylic acids, it may be advantageous to dissolve the components first hot in water and then. to lyophilize the solutions. The dry powders obtained dissolve easily in methanol, in dilute alcohol or in acetone. They can be reprecipitated with ether or chloroform as yellow powders soluble in water.
The difficultly soluble tetracycline salts mentioned above can be replaced by an equivalent amount of the corresponding benzene carboxylic acid and the corresponding tetracycline base or, also, in the case of a sufficient excess of. an alkali salt of the corresponding benzene carboxylic acid; by tetracycline base only.
These components dissolve easily in water, if present, on slight heating. Dry preparations obtained by lyophilization dissolve quickly and are suitable for injection purposes.
Instead of water, methanol can also be used as a solvent. The solid products are obtained by evaporation under reduced pressure or by precipitation with higher alcohol, with ether or with chloroform. The precipitates have good solubility in water.
The following examples illustrate the present invention without limiting it in any way.
Example 1:
0.480 gram of tetracycline hydrochloride (1-milli-molecule) is intimately mixed with 1.474 gram of sodium gentisate (crystallized with about 2 H2O; 7 milli-molecules). After shaking for a short time, the mixture dissolves in 10 cm3 of water giving a clear solution. A crystalline precipitate did not form until 1.5 hours later.
If 1.895 grams of sodium gentisate (9 molecule-milligrams) are used, the precipitate will only form after about 6 hours.
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Solutions containing 2.317 grams of sodium gentisate (11 milli-molecules) remain clear for at least 24 hours.
Example 2:
0.480 grams of tetracycline hydrochloride (1 milli-molecule) is mixed with 0.160 grams of sodium salicylate (1 milli-molecule) and 1.264 grams of sodium gentisate (6 milli-molecules) and the mixture is dissolved in 10 cm3. of water. A yellowish precipitate does not separate from the solution until an hour later.
Solutions containing 1.685 grams of sodium gentisate (8 milli-molecules) remain clear for 3 hours, solutions containing 2.107 grams of sodium gentisate (10 milli-molecules) for 7 hours.
Example 3:
0.480 gram of tetracycline hydrochloride (1 milli-molecule) is intimately mixed with 0.210 gram of sodium gentisate (1 milli-molecule) and 1.60 gram of sodium salicylate (10 milli-molecules). When shaken, this mixture quickly dissolves in 10 cm3 of water. It is only one hour after that a precipitate appears in the solution.
Example 4:
0.480 gram of tetracycline hydrochloride (1 milli-molecule), 0.210 gram of sodium para-amino-salaminate (1 milli-molecule) and 1.685 gram of sodium gentisate (8 milli-molecules) are intimately mixed. The mixture dissolves easily in 10 cm3 of water. A precipitate does not settle slowly on the bottom of a container until 2 hours later.
If 2.107 grams of sodium gentisate (10 milli-molecules) are used, no precipitate forms in the solution for more than 24 hours (pH = 4.65).
Example 5:
Is dissolved at about 50, 0.445 grams of base
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tetracycline (1 mili-molecule), 0.154 gram of gentisic acid (1 milli-molecule) and 1.685 gram of sodium gentisate (8 milli-molecules) in 10 cm3 of water. After cooling, the solution remains clear for at least 24 hours.
Example 6:
About 50, 0.445 grams of tetracycline base (1 milli-molecule), 0.154 grams of gentisic acid (1 milli-molecule) and 1.60 seeds of sodium salicylate (10 milli-molecules) are dissolved in 10 cm3 of water. The cooled solution remains clear for at least 24 hours (pH = 4.6).
Example 7:
0.445 gram of tetracycline base (1 milli-molecule), 0.153 gram of para-amino-salicylic acid (1-milli-molecule) and 2.107 grams of sodium para-amino-salicylate (10 milli-molecules) in 10 cm3 of water. The solution remains clear for more than 24 hours (pH = 5.8).
Example 8:
At 50, 0.445 gram of tetracycline base (1 milli-molecule), 0.153 gram of para-amino-salicylic acid (1 milli-molecule) and 1.264 gram of sodium gentisate (6 milli-molecules) are dissolved in 10 cm3 of water. After cooling, the solution remains clear for about 2 hours.
Solutions containing 1.6 $ 5 grams of sodium gentisate (8 milli-molecules) remain clear for more than 24 hours (pH = 5.4 or 5.6).
Example 9:
Dissolve in 50, 0.445 grams of tetracycline base
<Desc / Clms Page number 7>
(1 milli-molecule), 0.153 gram of amino-salicylic acid (1 milli-molecule) and 1.28 gram of sodium salicylate (8 milli-molecules) in 10 cm3 of water. A crystalline precipitate separates slowly from the cooled solution 4 hours later.
If one. uses 1.6 sodium salicylate (10 milli-molecules), the solution remains clear for at least 24 hours (pH = 4.65 or 4.7). @ Example 10: '
4.444 grams of tetracycline base, 1.38 grams of salicylic acid and 14.8 grams of sodium gentisate (molecular proportions = 1.: 1: 8) are thoroughly mixed and the mixture is introduced into 50 cm3 of sodium. methanol, while stirring. A clear solution is obtained. Then, 400 cm3 of chloroform are added dropwise, with stirring. After adding approximately
100 cm3, the reaction product begins to separate. The mixture is stirred overnight, suction filtered and dried.
We obtain
16.9 grams (= 85% of the mixture used) as a yellow powder, which dissolves easily in water, pH. being 5.7.
Example 11:
According to the examples described above, tetracycline solutions are prepared, which contain, per cm3 of water, 0.100 gram of tetracycline salt of gentisic acid, para-amino-salicylic acid or acid. salicylic.
Increasing amounts of a semi-normal caustic soda solution are added to the solutions and the pH values obtained are measured. All solutions remain clear, even at pH above 8.
The solution of tetracycline hydrochloride, magnesium gluconate and ascorbic acid examined for comparison requires a threefold quantity of semi-normal caustic soda solution and a yellow precipitate forms at pH = 7 , 25. The following table shows the results.
<Desc / Clms Page number 8>
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Example 12:
Heated to 50, 0.444 gram of tetracycline base (1 milli-molecule), 2.11 grams of sodium gent isate (10 milli-molecules) and 10 cm3 of water.
A dark yellow solution forms which remains clear even after cooling. After lyophilization, a yellow powder is obtained (it dissolves easily in water.
Instead of 10 cm3 of water, it is also possible to use 20 cm3 of methanol. Complete dissolution already occurs at room temperature. After addition of 50 cm3 of ether, the reaction product separates out in solid form. The yellow powder dissolves easily in water.
Example 13:
0.444 grams of tetracycline base (1 milli-molecule), 2.12 grams of sodium para-amino salicylate and 10 cc of water are heated to 50 for a short time. A dark yellow solution forms. After lyophilization, a light yellow powder is obtained which easily dissolves in water.
Instead of water, one can also use methanol.
In this case, it is not necessary to heat to 50. The reaction product can be precipitated from solution with chloroform. After drying, a yellow powder forms which easily dissolves in water.