BE553991A - - Google Patents

Description

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   La dilatation. des coronaires par la théophylline ainsi que les effets hypotenseur et diurétique de cette substance, l'ont fait utiliser depuis longtemps pour le traitement de certaines' affections, conne l'angine de poitrine, l'hypertonie, les attaques d'apoplexie, etc. 



   Les inconvénients connus de la théophylline sont toutefois sa faible solubilité dans l'eau et son effet   d'excitation   sur le système central, inconvénients   particulicrenent   graves précisément dans les affections signalées. 

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   .Afin d'obtenir une meilleure solubilité dans l'eau, on a déjà sans doute utilisé la théophylline en combinaison avec des composés formant des sels ou des complexes, comme l'acétate de so- 
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 ditun, l'éthylène-diamine, le diéthylaraino-éthanol et autres, mais, dans le. cas de composés basiques, le pH alcalin des solutions est un nouvel inconvénient, en particulier pour les applications par voie intra-musculaire. 



   On connaît également un certain nombre de théophyllines 
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 portant un substituant en position 7, par exemple la 7-(/3-diéthylamin o-étr.yl ) -théopliylli.ne . ou la 7- ( -hydroxyêthyl ) -thêophylline, qui offrent-sans doute déjà une certaine solubilité propre dans l'eau,   @   mais ne représentent guère par ailleurs un progrès du point de vue thérapeutique proprement dit, car leur effet de dilatation sur les coronaires est beaucoup plus faible et elles déterminent toujours une excitation du système central. 
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  Or, la demanderesse a trouvé que la 7-( P -isopropylamin o-   propyl)-théophylline,   répondant à la formule annexée, sous forme de sels avec des acides non toxiques (par exemple le chlorhydrate, le   citrate,   l'acétate et autres), non seulement offrait une solubilité excellente, mais provoquait une dilatation des coronaires très supérieure à celle obtenue avec tous les dérivés de la théophylline connus jusqu'à présent, tout en présentant-une toxicité acceptable et de bonnes--propriétés diurétiques, le phénomène d'excitation n'étant, par contre, plus observé. 



   On ne pouvait, en aucune manière,   s'attendre' à   ces propriétés extrêmement précieuses pour un composé ayant la constitution 
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 indiquée, dont l'effet d'ensemble chez l'homme porte"nême plutôt la marque nette d'une action sédative. 



   Le tableau suivant groupe quelques propriétés chiffrées de ce nouveau composé, comparées à celles d'autres composés ou dérivés de la théophylline. 



   Dans ce tableau: "D.L. 50 en mg/kg pour le rat" désigne 

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 la quantité de substance active amenant la mort de 50 des animaux   d'expérience après absorption de nourriture ; i.v.signifie appli-   cation par voie intra-veineuse, p. o. application par la bouche. La colonne "excitation chez le rat   mg/kg"   donne la quantité de substance active provoquant l'excitation limite décelable. Les trois co-' lonnes suivantes du tableau ne demandent pas d'explications. 
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  :D.T.50 en mg/kg:Excitation:Effet hy- :Dilatation:Diurèse pour le rat :chez le :potenseur coronaires chez le Corciposé rat'mg/kg chez le :chez le rat mcAs? compose i.v. P*06 * I.V. rat mô/kg :cobaye :i.v. Dose 
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<tb> 
<tb> Cage <SEP> :Dose <SEP> limi-:Dose <SEP> lirai-:limite
<tb> :Tremblance: <SEP> te <SEP> te <SEP> 
<tb> 
 
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 Tliéopliyl- 
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<tb> 
<tb> line-acéta-: <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> te <SEP> de <SEP> so-
<tb> 
 
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 dium 185 <.1y6 1 - 500 >50 1'xlaOpllylli^ . ne-éthylène-j diamine 224 C l, 6 2 - z.. 1000 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 7-(-hydro- <SEP> . <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb> xyéthyl)- <SEP> : <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.7 
 tinophyllin.e : 430 2400 12,5 2 - 4 1000 >50 7-(-dié- thylaruiuo- 
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<tb> 
<tb> éthyl-théo-:
<tb> phylline <SEP> 122,5:

   <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> aucun <SEP> ef-
<tb> :fet <SEP> jus-
<tb> 
 
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 7¯(/Liso¯ : qu'à 1000 propylanino- 
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<tb> 
<tb> propyl)théophylline: <SEP> 388 <SEP> : <SEP> 2400 <SEP> 150+) <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 200 <SEP> 10
<tb> 
 
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 Toutes les doses s'entendent en équivalent en tl1.();':.L::l- line des dérivés ou   ccnposés   complexes envisagés.   +)   Excitation de très courte durée   lenteent.   
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  On prépare la 7-( Jj-isopropylamino-ropyl)-théophylline en introduisant le groupe 1-iso;::,ro;:'J-'lami!"'('-.L:':: ,,,'<Li',:'''( .1. ".ï),.v .'¯". 7 de la théophylline,¯ ce que l'en peut r: .:... -. par e(;,;?"le t:'y, ;-'1'(:';-'''rant d'aoord la 7-- ( -yd.oxy-propy 1 ) ¯théonYlyl)¯ir. e pur r,i:'.c".;i0T' de le. théophylline sodique avec la propylène-chlorhydrine secondaire, puis en faisant réagir   l'isopropy lamine   avec le groupe alcoolique   sccon-   

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 daire du composé ainsi obtenu, éventuellement après remplacement de l'hydroxyle par un atome d'halogène. 
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 On peut également transformer en groupe;:

  > CH-NH-CH (CH3) 2, par n'importe quelle méthode de transformation des cétones en amines correspondantes, le groupe cétonique du reste acétonylique de la 7-acétonyl-théophylline obtenue par exemple par réaction de la théophylline sodique avec une halogéno-acétone. 



   On peut, par exemple, réduire d'abord le groupe cétonique' en alcool secondaire, puis opérer comme ci-avant avec la 
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 7-( -hydroxypropyl)-théophylline ainsi formée, mais on peut encore transformer d'abord la   7-acétonyl-théophylline   en son oxime, réduire cette oxime en amine correspondante, puis transformer l'aminé en 7-(ss   -isopropylamino-propyl)-théophylline   par les méthodes d'alcoy- lation sur l'atome d'azote. Il est enfin possible de transformer directement la 7-acétonyl-théophylline en 7-(ss   -isopropylamino-     propyl)-théophylline   par amination réductrice en présence   d'isopro-   pylamine. 



    La 7-(/3 -isopropylamino-propyl)-théophylline est une '   base de force moyenne formant un trihydrate peu soluble, un mono- chlorhydrate et un dichlorhydrate aisément solubles, ainsi que des sels solubles avec d'autres acides minéraux ou organiques. On peut ainsi obtenir des solutions de sels à plus   de 50%   en volume, prati- quement neutres et stérilisables. 



  Exemple 1 
On agite pendant 10 heures en autoclave, à la pression atmosphérique,   140.g   de 7-acétonyl-théophylline avec 500 cm3 d'iso- propylamine anhydre et 1 g de pipéridine, on abandonne le mélange pendant 24 heures, puis on hydrogène en 2 heures à 120 , sous une pression de 130 atmosphères, en présence de 30 g de nickel Raney. 

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  Après séparation du catalyseur, on élimine par distillation   l'excès   d'isopropylamine, on sèche le résidu sous vide à 70 , puis   on --le      reprend dans 250 cm3 d'eau environ. Il y a'd'abord dissolution,   puis le trihydratede la 7-(ss-isopropylamino-proyl-théopyline se sépare. Cn obtient 124 g de produit (rendement 63%) fondant à 75-78 . 



  Exemple 2 
On fait bouillir au reflux, pendant environ 10 heures¯,   200   de théophylline sodique dans   4   litres de   tétrahydrofurane,   avec 150 g de l'oxime de la chloro-acétone, puis on   concentre   la solution à 1 litre environ, et, après   refroidissement,   on essore à la trompe le mélange séparé de l'oxime de la   7-acétonyl-téophylline,        de chlorure de sodium et d'un peu de théophylline sodique.   'En   lais- sant   digérer'   ce mélange pendant un court moment avec une lessive de soude diluée, on élimine par dissolution la théophylline et le chlorure de   sodium,-   on fait ensuite recristalliser dans le méthanol 1'oxime de la 7-acétonyl-théoplylline restante.

   On obtient 176 g de ce composé (rendement 70%), qui fond à 215-216 . 



   On hydrogène en 1 heure, en chauffant jusqu'à 80  sous une pression de 120 atmosphères,   12,5 g     d'.oxime   de   7-acétonyl-théo-   phylline dans 50 cm3 de méthanol, en présence de 2 g de nickel Raney. 



   Après séparation du .catalyseur; on concentre la solu- tion à sec. ---On sèche dans le vide la 7-(ss-aminopropyl)-théophylli- ne restante, puis on la fait recristalliser dans l'alcool. On   ob-   tient 8 g de ce. composé   (rendement   68%), qui fond à 156-158 . 



   On le transforme en 7-(ss-isopropylamino-propyl)-théo- phylline par les méthodes connues d'alcoylation sur l'atome   d'azote.   



  On agite, pendant environ 5 heures,   à     50 , 23,7 g   de 7-(ss-amino-propyl)- théophylline dans 50 cm3 de méthanol avec 25 cm3 d'acétone, puis on hydrogène à 110  environ et sous une pression de 110 atmosphères, en présence de 2 g de nickel Raney. Après séparation du catalyseur, on 

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 précipite le chlorhydrate de la f-(3-isop-rGlß-lar.ïino-:. o;;l)¯ tiléophylline de In solution < , t.. 1', à l'aide d'une solution alcoolique cl' ci::1..c c:llorilydrique. On obtient 21,6 de produit fondant à   263-264 .   



  Exemple 3
On fait bouillir au reflux, pendant 4 heures 1/2 250 g 
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 de 7-acitonyl-théophylline avec 750 crn3 de toluène et 230 cm3 d'isopropy lamine, l'eau f ornée au cours de la réaction étant Ólini- née'du reflux avant que celui-ci retourne au mélange, par de   l'oxy-   de de baryum. 



   On hydrogène en 1 heure 1/2 le mélange obtenu, dans lequel la base de   Schiff   cristallise déjà partiellement à   chaud,   à une température maxima de 110  et sous une pression de   120     atmos-   phères, en présence de 30 g de nickel Raney. L'hydrogénation ter- minée, on sépare le catalyseur par filtration. 



   On concentre à environ 500 cm3,sous la pression nor- male, le filtrat séparé du catalyseur, on ajoute à peu près 1 litre d'éthanol à 99,8 %, dénaturé au benzène, à la solution de base bru- te restante, et on acidifie à pH   4,5-5   avec environ 80 cm3 d'une      solution alcoolique de gaz chlorhydrique saturée à la température ordinaire, ce qui précipite le mono chlorhydrate de la 7-( ss-isopro- 
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 pyl aino-propyl)-théophylline. 



   On laisse reposer pendant une nuit ce mono chlorhydrate brut, on l'essore soigneusement, on le lave avec un peu d'alcool, et on le fait recristalliser dans 2 à   2,5 1   environ de méth anol en présence   de noir , animal    La   première     fraction   de   cristallisation   s'élève à environ 125 g de   mono chlorhydrate     p ur   (point de fusion 
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 267-26 ). 'La solution mère fournit encore¯, par concentration et précipitation à l'éther, environ la même quantité de   mono chlorhydrate   
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 ayant un point de fusion un peu plus mauvais (v55¯'S$  j , que l'on obtient à l'état pur âpres une nouvelle cristallisation dans le méthanol. 

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  Exemple   4   
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 On chauffe, pendant 10 heures, à 1200 en autoclave, 25,6 g de 7-(j3-chloropropyl)-théophylline préparée de la façon décrite à l'exemple 5 avec   90   cm3   d'une   solution d'ammoniac dans le méthanol saturée à froid, on évapore à sec le produit de réaction, on reprend e  résidu   avec 5 g de carbonate de soude et 50 cm3 d'eau, et on amène à sec sous vide.. On fait bouillir le résidu avec de l'alcool, puis on isole du filtrat alcoolique le chlorhydrate de 7-(ss -amino-   propyl)-théophylline   fondant à 282-283  que l'on transforme en 
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 7-(/3-isopropylamino-propyl)-théophylline comme à ltelemple 2. 



    Exemple   5
On hydrogène à une température maxima de 94 , sous une pression de 120 atmosphères, 24,2 g de   7-acétonyl-théophylline   dans 500 cm3 de méthanol en présence   de 4 g   de nickel Raney; il se fixe en 45 minutes une molécule d'hydrogène. Après séparation du cata-   lyseur,   on élimine le méthanol par distillation, on reprend le ré-' sidu dans le chloroforme, puis on filtre sur une colonne d'alumine neutre. Dans le filtrat concentré à 150 cm3 environ, on précipite, 
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 à l'aide .d¯'éther de pétrole, 23,9 g (rendement 9bi) de 7- ( p - 'i.,,dro,.ypropyl)-théophylline pure qui fond à 133-134 .

   On dissout bzz chaud dans 300 cnr1 de benzène 3 0 g de 7-(/3-hydroxypropyl)-théophylline, que l'on peut également obtenir en faisant réagir la théophylline sodique avec le   propylène-chlorhydrine   secondaire, on ajoute en 15 minutes une solution de   16, 6   g de chlorure de   thionyle   dans   40     cm   de benzène, puis   ori   fait -bouillir à reflux la solution pendant environ 5 heures   jusqu'à   ce que le départ d'acide chlorhydrique soit terminé.

   Après avoir éliminé le benzène par distillation, la 7- 
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 ( f3 -chlor9prpyl) -téo;:)hylline cristallise en une nuit On la fait recristalliser dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole, et l'on obtient   ainsi'30,4   g de ce composé (rendement 94%) fondant   à   
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 99-101 , que l'on transforme ensuite en 7-( /3-isopropylamino-propyl)- théophylline en appliquant successivement la méthode décrite à   @   

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 l'exemple 4, puis la méthode d'alcoylation décrite à l'exemple 2. 



   REVENDICATIONS 
1. Un procédé de préparation de la   7-(   -isopropylami- nopropyl)-théophylline, dans lequel on introduit le   groupe /3     -iso-   propylamino-propylique en position 7 de la théophylline.

Claims (1)

1. 2. Un procédé de préparation suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir de la théophylline sodique avec, la propylène-chlorhydrique secondaire pour produire de la 7-(ss- hydroxypropyl)-théophylline que l'on met en réaction avec de l'iso- propylamine.

   3. Un procédé de préparation suivant la revendication @ 2, caractérisé en ce que le groupe alcoolique secondaire de la 7-(ss- -hydroxy- propyl)-theophylline est remplacé par un atome d'ha- logène, le composé halogéné résultant étant alors mis-en réaction avec de l'isopropylamine..

   4. Un procédé de préparation suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme en groupe '? CH-NH-CH(CH3)2, le groupe cétonique de la 7-acétonyl-théophylline, que l'on peut obtenir en faisant réagir la théophylline sodique avec une halogéno acétone.

   5. Un procédé de préparation suivant la revendication 4, dans lequel on soumet la 7-acétonyl-théophylline à une amina- tion réductrice en présence d'isopropylamine.

   . 6. Un procédé de préparation de la 7-(/3 -isoprppyl- aminopropyl)-théophylline, tel que décrit ci-avant.

   7. A titre de produit industriel nouveau, la (7-(ss- isopropylamino-propyl)-théophylline, notamment lorsqu'elle est ob- tenue grâce:au procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes-