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CH616647A5 - - Google Patents

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Publication number
CH616647A5
CH616647A5 CH968376A CH968376A CH616647A5 CH 616647 A5 CH616647 A5 CH 616647A5 CH 968376 A CH968376 A CH 968376A CH 968376 A CH968376 A CH 968376A CH 616647 A5 CH616647 A5 CH 616647A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
derivatives
benzocycloheptene
radical
carbon atoms
Prior art date
Application number
CH968376A
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English (en)
Inventor
Lucien Nedelec
Andre Pierdet
Claude Dumont
Marie-Helene Kannengiesser
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of CH616647A5 publication Critical patent/CH616647A5/fr

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Description

La présente invention a pour objet des procédés de préparation de nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule générale I :
(I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, Y représente un atome d'hydrogène ou forme avec Z une double liaison carbone-carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou forme avec Y une double liaison carbone-carbone, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle le cas échéant substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle ou méthoxy, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone pouvant comporter un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone.
Dans la formule générale I, le fluor est exclu du terme générique halogène, car il est impossible de conserver l'atome de fluor sur le noyau benzénique dans les conditions réactionnelles du procédé. X représente de préférence un atome de chlore ou de brome, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou pentyle, le terme radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, allyle, butène 2-yle ou pentène 2-yle, le terme hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone et pouvant comporter un autre hétéroatome et être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne par exemple un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipé-razinyle, N-méthylpipérazinyle, N-éthylpipérazinyle, N-propyl-pipérazinyle ou N-butylpipérazinyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlor-hydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phos-phorique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfo-niques, arylsulfoniques tels que les acides benzène- ou para-toluènesulfoniques et arylcarboxyliques.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite formule I, X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle,
propyle ou allyle, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipé-razinyle ou N-méthylpipérazinyle.
Parmi ces derniers, on peut citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle,
ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle.
Parmi ceux-ci, on peut enfin citer les dérivés répondant à la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, pour lesquels, dans ladite formule I, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle.
Il va de soi que les produits répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle ou méthoxy et Y et Z représentent un atome d'hydro-
616 647
4
gène, peuvent se présenter sous deux formes isomères désignées dans ce qui suit isomères A et B.
L'invention s'étend également au procédé de préparation de ces nouveaux produits.
Parmi les produits obtenus par le procédé objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les produits décrits dans les exemples.
Le procédé de préparation des dérivés définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, est caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule:
(II)
a")
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule :
R
NÖ a
(I-)
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et que, soit on isole et salifie éventuellement ce dernier, soit on réduit ledit produit de formule l'pour obtenir un produit de formule I
(I'O
5 6
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et que l'on isole et salifie éventuellement ce dernier.
Dans les conditions préférées de mise en œuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est effectué comme suit:
a) La déshydratation du produit de formule II est effectuée à la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexamétapol.
b) La réduction du produit.de formule T est effectuée au moyen de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur tel que le palladium.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés définis par la formule I" ci-dessus, caractérisé en ce que l'on déshydrate et réduit simultanément un produit de formule:
R CH
VL
a«
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, au moyen d'un réducteur énergique, pour obtenir un produit de formule:
R
1 y*8
X ' 7 ^-Kl -}•)
*2
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et 15 que l'on isole et salifie éventuellement.
Dans la mise en œuvre de cette variante, la déshydratation et la réduction simultanées du produit de formule II sont avantageusement effectuées au moyen du sodium dans l'ammoniaque liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel 20 que l'éthanol.
Les dérivés des formules l'et I" présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition de ces dérivés, en faisant réagir, en proportions sensiblement stœchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits 25 dérivés.
Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes.
Le produit de formule II dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée peut être préparé par une méthode 30 selon laquelle on fait réagir un produit de formule:
(III)
40
dans laquelle X à la signification déjà indiquée avec une amine de formule:
45
H-N
<
(IV)
dans laquelle Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule:
5° Q
55
(V)
9 8
9 8
dans laquelle X, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et selon laquelle:
— soit on fait réagir ce dernier avec un organométallique de formule:
M-R (VI)
65 dans laquelle M représente un atome de lithium ou un radical —Mg—Hai dans lequel Hai représente un atome de chlore ou de brome et R a la signification déjà indiquée sauf hydrogène, pour obtenir un produit de formule:
5
616 647
R OH
di)
dans laquelle X, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée, puis on isole ce dernier.
Dans la mise en œuvre préférée de la méthode de préparation des produits de formule II, on opère comme suit:
a) La réaction du produit de formule III avec l'amine de formule IV est effectuée à température ambiante au sein d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol.
b) La réaction du produit de formule V avec un organo-métallique de formule VI est effectuée au sein d'un éther anhydre tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne.
c) La réduction du produit de formule V est effectuée au moyen du borohydrure de sodium, en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire tel que l'éthanol ou au moyen de l'hydrure d'aluminium/lithium, au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne.
Les produits de formule I dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà indiquée, peuvent aussi être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule :
(I"')
dans laquelle X, R, Y, Z et R2 ont la signification déjà indiquée avec un halogénure de formule:
Hai—Ri (VII)
dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Ri a la signification déjà indiquée, pour obtenir le produit recherché.
Les produits de formule I dans laquelle Ri représente un radical méthyle, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà indiquée, peuvent encore être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule :
R /
-N
9 e dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée,
sauf que R ne représente pas un atome d'hydrogène, puis on isole ce dernier,
— soit on réduit le produit de formule V pour obtenir un 15 produit de formule :
ar)
(I"")
-H
^R1
dans laquelle R2' représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X, R, Y et Z ont la signification déjà indiquée, à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium, pour obtenir le produit recherché.
Il va de soi que les produits de formule I comportant un atome de carbone asymétrique peuvent être dédoublés selon les méthodes connues.
On connaissait déjà certains benzocycloheptènes à substituant amino, présentant quelque parenté structurale avec les composés que l'on peut préparer selon l'invention. Ainsi, le brevet américain N° 3751420 (Hauck) décrit des benzocycloheptènes aminés, à propriétés analgésiques et relaxantes musculaires; le brevet américain N° 3836534 (Drukker) décrit notamment un amino-benzocycloheptane substitué sur le noyau benzénique par un radical hydroxyle.
Or, les produits obtenus par les procédés objets de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés pharmaco-logiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés dans les tests d'activité antidépressive.
Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'amino-benzocycloheptène de formule I et de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments.
Parmi ces médicaments, on retient de préférence ceux qui sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène répondant à la formule I dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle ou, Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces médicaments, on retient enfin ceux répondant à la formule I dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent:
— le 7-diméthylamino 6,7-dihydro{5H] benzocycloheptène
— les isomères A et B du 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène
— le 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène
— le 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène,
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement des dépressions, de la mélancolie, des psychoses
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6
maniaco-dépressives, des dépressions réactionnelles et d'épuisement, des dépressions névrotiques et éventuellement dans le traitement de la maladie de Parkinson.
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple de 10 mg à 300 mg/j, par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits ou l'un au moins desdits sels.
Ainsi, à titre de médicaments, les nouveaux dérivés de l'aminobenzocycloheptène de formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les procédés et les méthodes décrits ci-dessus permettent d'obtenir, à titre de produits industriels nouveaux, utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, les produits de formule:
R OH
4 V1
X
benzocycloheptène 5-one, la 1 et la 3-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one, le chlorhydrate de la 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one, la l-(5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] 7-benzocycloheptényl) 4-méthylpipérazine, le chlorhydrate de 7-(2-propénylamino) 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one.
Les produits de formule III dans laquelle X ne représente pas un atome d'hydrogène, lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être notamment préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on effectue une halogénation, fluoration exceptée, d'un produit de formule :
pour obtenir un produit de formule:
0
X
7
(ii)
30
dans laquelle X représente un atome d'halogène, à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 1 ou 3 sur le noyau phényle, on fait réagir ce dernier produit avec du bromure 35 cuivrique, du brome ou un complexe bromé tel que le perbromure de pyridinium au sein d'un solvant organique pour obtenir un produit de formule :
0
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et notamment le 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, le 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, le 7-méthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, le 1 et le 3-chloro 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, le chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, la l-(5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] 7-benzocycloheptényl) 4-méthylpipérazine et le 7-(2-pro-pénylamino) 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-ol, ainsi que les produits de formule:
4 J—6X (V)
x
45
dans laquelle X a la signification déjà indiquée, on débromhydrate ce dernier en présence de bromure de lithium et de carbonate de lithium pour obtenir un produit de formule:
0
(III)
dans laquelle X, Ri et R2 ont la signification déjà indiquée et notamment la 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène 5-one, la 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H]
9 8
dans laquelle X a la signification déjà indiquée.
Des exemples d'une telle préparation figurent ci-après dans la description.
Il va être donné maintenant des exemples de mise en œuvre de l'invention.
7
616 647
Exemple 1 :
Chlorhydrate de 7-dìméthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On mélange 8 g de 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et 80 cm3 de dioxanne, porte au reflux, ajoute 16 cm3 d'acide sulfurique 18N, maintient le reflux pendant 'A h, ajoute 80 cm3 de dioxanne et maintient le reflux à nouveau pendant Zi h, refroidit, amène à pH supérieur à 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature de chlorure de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau salée, puis sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/acétate d'éthyl/triéthylamine (7/3/1) et obtient 3,6 g du produit attendu sous forme basique. On le dissout dans l'éther éthylique. On ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate qui a précipité. On le recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,8 g de produit attendu. PF= 172°C.
Analyse pour CnHisClN:
Calculé: C 69,78 H 8,10 N6,25 Cl 15,84%
Trouvé: C70,0 H 8,2 N6,3 Cl 15,8 %
Le 7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A :
7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 7 g de 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 70 cm3 d'éthanol, ajoute 12,2 g d'une solution benzénique de diméthylamine (33% en poids), agite pendant 3 h à température ambiante, filtre et évapore à sec. On obtient 8,7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B:
7-diméthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptène.
On dissout 8,7 g du produit obtenu au stade A dans 435 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 8,7 g de borohydrure de sodium dans 87 cm3 d'eau, agite pendant l'A h à 20° C, verse dans l'eau glacée, sature au chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 8 g de produit attendu brut, utilisé tel quel par la suite.
Exemple 2:
Chlorhydrate de 7-diméthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptène.
On mélange 11,2 g de 7-diméthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène (obtenu d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1), 800 cm3 d'éthanol et 11,2 g de palladium sur charbon (à 10% de Pd(OH)2) et maintient sous atmosphère d'hydrogène pendant 30 mn. Quand la quantité théorique d'hydrogène est absorbée, on filtre et évapore le filtrat à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/benzène/triéthylamine (8/2/1) et obtient 4,1 g du produit attendu sous forme basique. On le dissout dans l'éther éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre et recristallise le produit dans un mélange acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène. On obtient 4,3 g de produit attendu. PF=210° C.
Analyse pour C13H20CIN:
Calculé: C 69,16 H 8,93 Cl 15,70 N6,20%
Trouvé: C68,9 H 8,9 Cl 15,9 N6,3 %
Exemple 3:
Chlorhydrate de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro [5H]
benzocycloheptène.
On porte au reflux, sous gaz inerte, un mélange de 29,1 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et 290 cm3 de dioxanne, ajoute 60 cm3 d'acide sulfurique 18N, agite pendant 3 mn puis refroidit, ajoute de la glace, amène à pH supérieur à 10 avec de l'ammoniaque concentrée, sature de chlorure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène/ triéthylamine (10/1) et obtient 20,2 g de produit attendu sous forme basique.
On dissout 4 g de ce produit dans 600 cm3 d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et essore le chlorhydrate formé. On obtient, après recristallisation dans l'isopropanol, 3,6 g de produit attendu. PF>270°C.
Analyse pour C19H22CIN:
Calculé: C76,l H 7,39 Cl 11,82 N4,66%
Trouvé: C76,2 H 7,4 Cl 11,6 N4,8 %
Le 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène, utilisé au départ de l'exemple 3, est obtenu de la manière suivante :
On refroidit à 0, +5°C sous azote une solution 1,2M de phényllithium dans l'éther éthylique et introduit en 1 % h une solution de 24,46 g de 7-diméthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène obtenu comme décrit au stade A de la préparation de l'exemple 1 dans 488 cm3 d'éther éthylique. On maintient l'agitation pendant 2 h à 0, + 5°C puis ajoute lentement à 0, + 15°C, 120 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium puis 100 cm3 d'eau. On décante, lave la phase éthérée à l'eau, sèche et obtient 29,4 g de produit attendu brut, utilisé tel quel par la suite. (Il s'agit d'un mélange d'isomères au niveau des substituants en 5.)
Exemple 4:
Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro
[5H] benzocycloheptène.
On dissout 5 g de 7-diméthylamino 9-phényl 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 3) dans 250 cm3 d'éthanol, ajoute 5 g de palladium sur charbon (à 10% de Pd(OH)2) et agite sous atmosphère d'hydrogène à 20° C jusqu'à fin d'absorption. On filtre, évapore le filtrat à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/acétate d'éthyle/triéthylamine (9/1 /1) et obtient 0,52 g d'isomère A (5H équatorial) et 2,9 g d'isomère B (5H axial) du produit attendu sous forme basique.
— Préparation du chlorhydrate de l'isomère A :
On dissout 0,47 g d'isomère A dans 50 cm3 d'éther éthylique et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther. On essore le chlorhydrate et le recristallise dans un mélange acétate d'éthyle/chlorure de méthylène et obtient 0,44 g de produit attendu. PF = 166° C.
Analyse pour C19H24CIN:
Calculé: C 75,59 H 8,01 Cl 11,74 N4,63%
Trouvé: C 75,4 H 8,1 Cl 11,6 N4,5 %
— Préparation du chlorhydrate de l'isomère B.
On opère de manière identique, au départ de 2,8 g d'isomère B et obtient 2,9 g de produit attendu. PF=202°C.
Analyse pour C19H24CIN :
Trouvé: C75,8 H 8,1 Cl 11,9 N4,6%
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Exemple 5:
Chlorhydrate de 7-diméthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On condense 600 cm3 d'ammoniaque et ajoute 12,4 cm3 d'éthanol puis 12 g de 7-diméthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène (mélange d'isomères, obtenu dans la préparation de l'exemple 3) en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite à — 40° C 2,46 g de sodium et agite à cette température pendant 20 mn. On évapore ensuite l'ammoniaque et le tétrahydrofuranne, reprend le résidu à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane/acé-tate d'éthyle/triéthylamine (9/1/1) et obtient 3,2 g d'isomère A (5H équatorial) et 6,5 g d'isomère B (5H axial) du produit attendu sous forme basique.
On obtient le chlorhydrate de l'isomère A de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4, au départ de 3,2 g d'isomère A, on obtient 2,9 g de produit attendu. PF = 166° C.
Analyse pour C19H24CIN :
calculé: C 74,25 H 8,01 Cl 11,74 N4,63%
(Solvaté avec acétate d'éthyle)
Trouvé: C74,2 H 8,2 Cl 11,4 N4,5 %
Exemple 6:
Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On porte au reflux un mélange de 50 g de 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et 500 cm3 de dioxanne, puis introduit en 30 mn 50 cm3 d'acide sulfurique 18N, maintient le reflux pendant 1 h, refroidit, amène à pH 10 par addition d'ammoniaque concentrée, sature au sulfate d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène/ méthanol/triéthylamine (95/5/2) et obtient 22,8 g de produit attendu sous forme basique.
On reprend le produit par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et essore les cristaux formés que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 18 g de produit attendu. PF=215°C.
Analyse pour C12H16CIN :
Calculé: C 68,72 H 7,69 Cl 16,91 N6,68%
Trouvé: C68,8 H 7,7 Cl 16,8 N6,4 %
Le chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène peut être dédoublé en ses isomères optiquement actifs de la manière suivante:
On traite le chlorhydrate par la soude 2N et fait agir sur la base obtenue l'acide dibenzoyltartrique lévogyre. Après filtration et traitement par la soude, puis par l'acide chlorhydrique, on obtient le chlorhydrate attendu dextrogyre. PF=213°C. a20D= + l35)5°-j;2,5° (c=0,9% méthanol).
On traite le filtrat issu de la filtration ci-dessus par l'acide dibenzoyltartrique dextrogyre, puis opère de la manière décrite précédemment et obtient le chlorhydrate attendu lévogyre. PF=213°C. «20D= -138,5°±2,5° (c=0,9% méthanol).
Le 7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante :
Stade A :
7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 40 g de 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 400 cm3 d'éthanol, ajoute une solution de 22,7 g de mono-méthylamine dans 160 cm3 de benzène, agite pendant 2'A h, concentre à sec et obtient 47,5 g de produit attendu brut utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade B:
7-méthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 47,5 g de produit brut obtenu au stade A dans 2,41 d'éthanol, ajoute lentement une solution de 47,5 g d'hydro-borure de sodium dans 475 cm3 d'eau, maintient l'agitation pendant 2 /2 h, concentre à 500 cm3, verse dans 21 d'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On obtient 50 g de produit attendu brut, utilisé tel quel par la suite.
Exemple 7:
Chlorhydrate de 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On mélange 3,4 g de 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 6), 200 cm3 d'éthanol et 3,4 g de palladium sur charbon (à 10% de Pd(OH)2), maintient sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption, filtre, chasse le solvant sous vide et obtient 2,9 g de produit attendu sous forme basique.
On le dissout dans 300 cm3 d'éther, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans le mélange acétate d'éthyle/
méthanol (8/2) et obtient 2,6 g de produit attendu. PF=270°C.
Analyse pour C12H18CIN :
Calculé: C 68,07 H 8,57 Cl 16,74 N6,62%
Trouvé: C 67,9 H 8,5 Cl 16,7 N 6,6 %
Exemple 8:
Chlorhydrate de 7-méthylamino 9-phényl 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 4,62 g de 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 90 cm3 de dioxanne, porte au reflux, ajoute 9,2 cm3 d'acide sulfurique 18N, maintient au reflux pendant 15 mn, refroidit, verse dans l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle/triéthylamine (2/8/1) puis chloroforme/méthanol/triéthylamine (95/5/1) et obtient 3,3 g du produit attendu sous forme basique.
On le dissout dans 500 cm3 d'éther et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, essore les cristaux formés, les recristallise dans l'isopropanol et obtient 2,3 g de produit attendu. PF=244° C.
Analyse pour C18H20CIN :
Calculé: C 75,63 H 7,05 Cl 12,40 N4,90%
Trouvé: C75,4 H 7,2 Cl 12,2 N4,7 %
Le 7-méthylamino 5-phényl 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène utilisé au départ de l'exemple 8, peut être obtenu de la manière suivante:
On dissout 10,8 g de 7-méthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène (obtenu au stade A de l'exemple 6) dans 200 cm3 de toluène, ajoute 440 cm3 d'une solution 1,35M de bromure de phénylmagnésium dans le toluène (obtenu à partir de 26,76 g de magnésium, 105 cm3 de bromobenzène, 600 cm3 de tétrahydrofuranne et 600 cm3 de toluène, remplaçant le tétrahydrofuranne chassé par distillation à volume constant quand le magnésium est synthétisé), on porte au reflux pendant VA h sous gaz inerte, refroidit, ajoute lentement à 15° C au maximum 200 cm3 d'eau saturée de chlorure d'ammonium, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant avec les
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mélanges benzène/acétate d'éthyle (9/1), benzène/acétate d'éthyle/ triéthylamine (2/8/1) et chlorofonne/méthanol/triéthylamine (95/5/10) et obtient 8,7 g de produit attendu sous forme d'un mélange des 2 isomères au niveau du carbone en 5.
Exemple 9:
Chlorhydrate de 7-méthylamino 5-phényl 6,7,8,9-tétrahydro
[5HJ benzocycloheptène.
On mélange 2,47 g de 7-méthylamino 9-phényl 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène (obtenu intermédiairement dans l'exemple 8), 130 cm3 d'éthanol et 3,67 g de palladium sur charbon (à 10% de Pd(OH)2). On maintient sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption, filtre et concentre le filtrat à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange benzène/acétate d'éthyle/triéthylamine (4/6/1) et obtient 1,82 g du produit attendu sous forme basique.
On le dissout dans 250 cm3 d'éther éthylique, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther, filtre les cristaux formés, les recristallise dans l'isopropanol et obtient 1,35 g de produit attendu. PF=265°C.
Analyse pour C18H22CIN :
Calculé: C 75,10 H 7,70 Cl 12,31 N4,86%
Trouvé: C 75,0 H 7,9 Cl 12,5 N 4,6 %
Exemple 10:
Chlorhydrate des 2 et 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H]
benzocycloheptène.
On porte au reflux pendant 24 h un mélange de 41,5 g de 1 et
3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et 800 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, refroidit, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/méthanol/triéthylamine (8/2/1) et obtient 14,1 g de produit attendu sous forme basique, consistant en un mélange d'isomères 2-chloro et 4-chloro. On sépare ces isomères par Chromatographie sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/ méthanol/triéthylamine (95/5/1) et obtient 8,7 g d'isomère
4-chloro et 2,5 g d'isomère 2-chloro.
On forme les chlorhydrates de ces isomères dans l'éther par addition d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et obtient 1,5 g de chlorhydrate de l'isomère 2-chloro (après recristallisation dans l'isopropanol). PF = 195° C et 9,6 g de chlorhydrate de l'isomère 4-chloro. PF= 225° C.
Analyse pour (isomère 2-C1) C12H14CIN :
Calculé: C 59,03 H 6,19 Cl 29,04 N5,74%
Trouvé: C59,l H 6,4 Cl 29,2 N5,7 %
Le mélange des 1 et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptènes de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A :
mélange des 1- et 3-chloro benzosubérones.
On dissout 400 g de benzosubérone dans 1600 cm3 de 1,1,2,2-tétrachloréthane, et introduit à 0°C en 20 mn 797 g de chlorure d'aluminium, introduit ensuite à 20° C en 514 h 166 cm3 de chlore condensé et maintient à 20-25° C pendant une nuit. On verse lentement le mélange à 17°C dans un mélange eau/ glace/acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'acide chlorhydrique, puis à l'eau et au bicarbonate de sodium, sèche, évapore à sec et Chromatographie le résidu sur silice en éluant au benzène. On obtient 217 g du mélange d'isomères attendu.
Stade B:
mélange des 1- et 3-chloro 6-bromo benzosubérones.
On porte au reflux pendant 45 mn un mélange de 656 g de bromure cuivrique et 3200 cm3 d'acétate d'éthyle, introduit ensuite en 1 h au reflux une solution de 328 g de mélange d'isomères obtenu au stade A, dans 1600 cm3 de chloroforme, maintient le reflux pendant 3 h en rajoutant 151 g de bromure cuivrique, refroidit, filtre, lave le filtrat à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 465 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade C:
mélange des 1-et 3-chloro 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptènes.
On dissout 465 g de mélange obtenu au stade précédent dans 51 de diméthylformamide et ajoute 459 g de carbonate de lithium et 459 g de bromure de lithium, chauffe à 110° C pendant 2/2 h, refroidit, filtre, dilue au chlorure de méthylène, lave la solution à l'eau salée, sèche et évapore le solvant. On obtient 397 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade D:
mélange des 1- et 3-chloro 5-oxo 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptènes.
On agite pendant 2 h un mélange de 100 g du produit obtenu au stade C, 500 cm3 d'éthanol et 200 cm3 d'une solution saturée de monométhylamine dans l'éthanol, évapore le solvant, reprend le résidu par 11 d'acétate d'éthyle, extrait à l'acide chlorhydrique IN, alcalinise la phase acide par la soude et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau salée, la sèche et évapore à sec. On obtient 67,2 g de produit attendu huileux brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
Stade E:
mélange des 1- et 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptènes.
On dissout 67,2 g du produit obtenu au stade D dans 21 d'éthanol, introduit une solution de 67,2 g de borohydrure de sodium dans 800 cm3 d'eau, maintient pendant 4 h sous agitation à 20° C, ajoute 21 d'acétate d'éthyle, décante, concentre la phase organique à 11, extrait à l'acide chlorhydrique 2N, alcalinise la phase acide et extrait à l'acétate d'éthyle. On évapore à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange acétate d'éthyle/méthanol/triméthylamine (8/1/1) et obtient 41,5 g de produit attendu.
Exemple 11 :
chlorhydrate de 4-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 14 g de 1-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 280 cm3 d'hexa-méthylphosphotriamide, porte à 220° C pendant 50 mn, concentre à 50 cm3, refroidit, ajoute 500 cm3 d'eau et de glace, ajoute de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH 10, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau et sèche. On concentre à sec, Chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle puis au mélange acétate d'éthyle/méthanol/triéthylamine (95/5/10) et obtient 2,2 g de produit attendu sous forme basique.
On dissout 2,19 g de base dans 260 cm3 d'éther éthylique, ajoute 2 cm3 d'éther saturé d'acide chlorhydrique, essore le chlorhydrate, le recristallise dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle et obtient 2,1 g de produit attendu. PF=228° C.
Analyse pour C12H15CI2N:
Calculé: C 59,02 H 6,19 Cl 29,04 N5,73%
Trouvé: C 58,9 H 6,3 Cl 28,7 N5,7%
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Le 1-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière décrite dans la préparation qui suit l'exemple 10, la chloration décrite au stade A s'opère à 0°C, et l'on obtient l'isomère 1-chloro. La suite de la synthèse est identique.
Exemple 12:
chlorhydrate de 7-éthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 2,3 g de 7-éthylamino 5 a-hydroxy 6,7,8,9-tétra-hydro [5H] benzocycloheptène dans 46 cm3 de dioxanne au reflux et ajoute 4,6 cm3 d'acide sulfurique 18N. On maintient au reflux pendant 30 mn, concentre à 15 cm3, refroidit, ajoute 100 cm3 d'eau glacée puis de l'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 1,85 g du produit attendu sous forme basique.
On dissout la base dans 5 cm3 d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore le chlorhydrate, le recristallise dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle et obtient 1,7 g de produit attendu. PF= 180°C.
Analyse pour C13H18CIN:
Calculé: C 69,78 H 8,11 Cl 15,85 N6,26%
Trouvé: C69,8 H 8,3 Cl 15,9 N6,2 %
Par traitement de l'isomère 5ß-OH dans les conditions décrites ci-dessus, on obtient le même produit. PF = 180° C.
Les 5a-OH et 5ß-OH 7-éthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptènes de départ sont obtenus de la manière suivante:
Stade A :
chlorhydrate de 7-éthylamino 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 4,74 g de 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 20 cm3 d'éthanol, ajoute 20 cm3 d'une solution d'éthylamine dans l'éthanol (à 13%), agite pendant 30 mn à 20° C, évapore à sec, reprend le résidu au méthanol et ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans le méthanol. On évapore le solvant, reprend le résidu à l'acétone et essore les cristaux obtenus. On recueille 5,2 g de produit attendu. PF=212°C.
Analyse pour C13H18CINO:
Calculé: C 65,12 H 7,57 Cl 14,79 N5,84%
Trouvé: C65,2 H 7,6 Cl 15,1 N5,8%
Stade B:
7-éthylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 0,96 g du produit obtenu au stade A dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 2 cm3 de soude 2N, ajoute ensuite lentement 1 g de borohydrure de sodium et agite pendant 30 mn à 20° C. On ajoute 30 cm3 d'eau, évapore l'éthanol, refroidit et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On reprend le résidu dans l'éther isopropylique et essore les cristaux obtenus.
On obtient 0,5 g de l'isomère ß-OH du produit attendu. PF= 131°C.
On amène à sec les liqueurs mères de cristallisation obtenues ci-dessus et obtient 0,4 g de l'isomère a-OH du produit attendu, amorphe.
Exemple 13:
difumarate de 7-(4-méthylpipérazin-l-yl) 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 9 g de 7-(4-méthylpipérazin-l-yl) 5-hydroxy
6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 180 cm3 de dioxanne, porte au reflux et ajoute 18 cm3 d'acide sulfurique 18N. On maintient le reflux pendant 30 mn, concentre, refroidit à 20° C, ajoute 100 cm3 de mélange eau/glace, lave à l'acétate d'éthyle, alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche la phase organique et évapore le solvant. On obtient 6,2 g de produit attendu sous forme basique.
On reprend la base par 80 cm3 de méthanol, ajoute 6 g d'acide fumarique, laisse cristalliser pendant quelques heures, essore les cristaux, les recristallise dans le méthanol et obtient 9 g de produit attendu. PF=210°C.
Analyse pour C24H30N2O8 :
Calculé: C 60,75 H 6,37 N5,90%
Trouvé: C60,6 H 6,4 N5,7 %
Le 7-(4-méthylpipérazin-l-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A :
7-(4-méthylpipérazin-l-yl) 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 6,32 g de 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute en 5 mn une solution de 8 g de N-méthylpipérazine dans 80 cm3 d'éthanol, agite pendant 4 h à 20° C, évapore à sec, reprend à l'acide chlorhydrique 0,5N, lave la solution à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On obtient 8,8 g de produit attendu.
Stade B:
7-(4-méthylpipérazin-l-yl) 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 8,8 g du produit obtenu au stade A dans 88 cm3 d'éthanol et 8,8 cm3 d'eau, ajoute en 20 mn à 22-26° C 8,8 g de borohydrure de sodium, agite pendant 1 h à 20° C, évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 9 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. (Le produit obtenu est un mélange d'isomères 5a et 5ß-OH.)
Exemple 14:
chlorhydrate de 7-allylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 6,2 g de 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 124 cm3 de dioxanne au reflux, ajoute 12,4 cm3 d'acide sulfurique 18N et maintient le reflux pendant 30 mn. On refroidit, concentre à 40 cm3, ajoute 100 cm3 d'eau glacée, lave la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,5 g de produit attendu sous forme basique.
On dissout ce produit dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à 15-20°C, une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On évapore ensuite le solvant, cristallise le résidu dans l'isopropanol, le recristallise dans la méthyléthylcétone et obtient 3,6 g de produit attendu.
PF=148°C.
Analyse pour C14H18CIN:
Calculé: C 71,32 H 7,69 Cl 15,04 N5,94%
Trouvé: C71,2 H 7,9 Cl 14,8 N5,9%
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
616 647
Le 7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A :
chlorhydrate de 7-allylamine 5-oxo 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 6,33 g de 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 30 cm3 d'éthanol, ajoute ensuite une solution de 4,6 g d'allylamine dans 46 cm3 d'éthanol, agite pendant 1 h à 20° C et évapore à sec. On reprend l'huile obtenue par 30 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux et obtient 7,3 g de produit attendu. PF= 170° C.
Stade B:
7-allylamino 5-hydroxy 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptène.
On dissout 7,3 g du produit obtenu au stade A dans 73 cm3 d'éthanol et 7,3 cm3 d'eau, refroidit et ajoute en 30 mn à 15° C 7,3 g de borohydrure de sodium. On agite pendant 1 h à 20° C, neutralise à l'acide chlorhydrique, puis alcalinise par addition de soude concentrée. On évapore l'éthanol, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 6,2 g de produit attendu. (Le produit obtenu est un mélange d'isomères 5a et 5ß-OH.)
Exemple 15:
fumarate de di[7-(pyrrolidin-l-yl) 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène ].
On agite pendant 5 mn à 220° C un mélange de 5 g de 5-hydroxy 7-(pyrrolidin-l-yl) 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène et 5 g de sulfate acide de potassium anhydre. On refroidit à 25° C, reprend à l'eau, lave à l'éther, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec. On obtient 3,3 g de produit brut.
On dissout les 3,3 g de produit brut obtenu ci-dessus dans 25 cm3 d'isopropanol et ajoute 870 mg d'acide fumarique. On chauffe jusqu'à dissolution, puis maintient 2 h à 20° C, essore,
lave à l'isopropanol, puis à l'éther. On obtient 1,75 g de produit attendu (PF = 190° C, puis 200° C) que l'on peut recristalliser dans le méthanol. PF inchangé.
Analyse pour C30H38N2, C4H4O4:
Calculé: C 75,24 H 7,80 N5,16%
Trouvé: C75,0 H 8,2 N5,l %
Le 5-hydroxy 7-(pyrrolidin-l-yl) 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A :
5-oxo 7-(pyrrolidin-l-yl) 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 7,9 g de 5-oxo 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène dans 30 cm3 d'éthanol et ajoute une solution de 7,1 g de Pyrrolidine dans 30cm3 d'éthanol. Onagiteà température ambiante pendant 30 mn, évapore à sec et obtient 11,5 g de produit attendu.
Stade B:
5-hydroxy 7-(pyrrolidin-l-yl) 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptène.
On dissout 11,5 g du produit obtenu au stade A dans 11,5 cm3 d'éthanol et 11,5 cm3 d'eau, refroidit à 10° C et ajoute lentement 5,75 g de borohydrure de sodium. On agite 1 h à 20° C, évapore l'éthanol et ajoute 100 cm3 d'eau. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 11,35 g de produit attendu.
Exemple 16:
chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On porte au reflux une solution de 3,7 g de 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène dans 37 cm3 de dioxanne, ajoute 7,4 cm3 d'acide sulfurique concentré, maintient le reflux pendant 20 mn, refroidit à 20° C et ajoute 50 cm3 d'eau, puis alcalinise par addition de lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 3,5 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute à 10° C une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux formés et obtient 3,3 g de produit attendu. PF= 195° C, identique au produit décrit à l'exemple 10.
Le 3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène de départ est obtenu de la manière suivante:
Stade A:
3-chloro 5-oxo 8,9-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On dissout 7,1 g de 3-chloro benzosubérone [décrite dans «J. Chem. Soc.», c. 2176 (1969)] dans 10,5 cm3 de diméthyl-formamide, ajoute à 80°C en 10 mn 12 g de perbromure de pyri-dinium dans 10 cm3 de diméthylformamide, maintient à 80° C pendant 15 mn, introduit cette solution en 20 mn à 120° C dans un mélange de 7 cm3 de diméthylformamide, 12,4 g de carbonate de lithium et 10 g de bromure de lithium. On maintient sous agitation à 120° C pendant 2 h 20 mn, refroidit à 50° C, verse sur un mélange de 60 cm3 d'eau, 120 g de glace et 23 cm3 d'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore le solvant. On obtient 7 g de produit attendu brut, utilisé tel quel pour le stade suivant.
On peut purifier le produit par Chromatographie sur silice en éluant au mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (8/2) et recristallisation dans l'éther. PF=55°C.
Stade B:
chlorhydrate de 3-chloro 5-oxo 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5HJ benzocycloheptène.
On ajoute à 20° C 60 cm3 d'une solution éthanolique de mono-méthylamine 5N à une solution de 9 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant 1 h, évapore à sec, reprend à l'acide chlorhydrique IN et lave à l'éther. On refroidit à 10° C, alcalinise par addition d'ammoniaque concentrée, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, traite au charbon actif, filtre et évapore à sec. On obtient 7,6 g de produit que l'on dissout dans 5 cm3 de méthanol. On refroidit à 10°C, ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, essore les cristaux formés et obtient 4,6 g de produit attendu. PF=218° C.
Stade C:
3-chloro 5-hydroxy 7-méthylamino 6,7,8,9-tétrahydro [5H] benzocycloheptène.
On met en suspension les 4,6 g de produit obtenu au stade B dans 100 cm3 d'eau, refroidit à 10°C et ajoute de la lessive de soude. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec. On obtient 4 g de produit huileux que l'on dissout dans 40 cm3 d'éthanol et 4 cm3 d'eau. On ajoute ensuite à 20° C, 2 g de borohydrure de sodium et maintient sous agitation pendant 1 h. On évapore à sec, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On lave à l'éther isopropylique et obtient 3,7 g de produit attendu. PF=90° C.
Exemple 17:
fumarate de 2-chloro 7-diméthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène.
On introduit 4,7 g de chlorhydrate de 2-chloro 7-méthylamino
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 647
12
6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène (préparé comme indiqué à l'exemple 16) dans 47 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 7,7 cm3 de formaldéhyde en solution aqueuse à 40%, puis 4,5 g de cyano-borohydrure de sodium. On agite 15 mn à température ambiante, ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH 7, agite à nouveau 45 mn à température ambiante et amène à sec sous vide.
On obtient 2,6 g de 2-chloro 7-diméthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène sous forme d'une huile.
Par addition d'acide fumarique dans le méthanol, on obtient 3,3 g de fumarate de 2-chloro 7-diméthylamino 6,7-dihydro [5H] benzocycloheptène. PF= 160° C.
Analyse pour CnHißClN, C4H4O4 - 337, 795 :
Calculé: Trouvé:
C 60,44 C 60,2
H 5,97 H 6,0
N 4,15 N 4,1
Cl 10,50% Cl 10,7 %
R

Claims (10)

616 647
1. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:
R.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, par action d'un acide minéral ou organique, en sels correspondants.
2
REVENDICATIONS
3
616 647
dans laquelle X et R ont les significations mentionnées à la revendication 1 et Ri et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à S atomes de carbone ou un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1, des dérivés de formule:
(I"')
et que l'on fait réagir les dérivés ainsi obtenus avec un halogénure 15 de formule:
Hai-Ri dans laquelle Hai représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et Ri a la signification déjà indiquée.
14. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:
Rs
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule I'
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome de chlore, R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou allyle ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ou N-méthylpipérazinyle.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I', ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule I'
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle ou allyle, R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un radical pyrrolidino ou N-méthylpipérazinyle.
5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on prépare des dérivés répondant à la formule I', ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, formule Y dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2 représente un radical méthyle, éthyle ou allyle.
6. Procédé selon l'une des revendications 1, 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que la déshydratation du produit de formule II est effectuée à la température d'ébullition du mélange réactionnel, au moyen d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou au moyen du bisulfate de potassium ou par chauffage dans l'hexaméthyltriamide phosphorique.
7. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:
(I")
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des dérivés de formule I' et que l'on réduit les dérivés ainsi obtenus.
20
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, par action d'un acide minéral ou organique, en sels correspondants.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction du produit de formule l'est effectuée au moyen de
25 l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur tel que le palladium.
10. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:
(II)
(I")
dans laquelle X, R, Ri et R2 ont les significations mentionnées à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue simultané-40 ment une déshydratation et une réduction d'un composé de formule:
,OH
(II)
50 au moyen d'un réducteur énergique.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on transforme les composés obtenus, par action d'un acide minéral ou organique, en sels correspondants.
12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la 55 réduction du produit de formule II est effectuée au moyen du sodium dans l'ammoniaque liquide et en présence d'un alcanol de bas poids moléculaire, tel que l'éthanol.
13. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'amino-benzocycloheptène et de leurs sels d'addition avec les acides
60 minéraux ou organiques, lesdits dérivés répondant à la formule:
d')
.9 S
(!')
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène à l'exception du fluor, ledit atome d'halogène étant en position 2 ou 4 sur le noyau phényle, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical phényle, le cas échéant substitué par un atome de fluor ou de chlore, un radical méthyle ou méthoxy, Ri représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote N un hétérocycle saturé renfermant de 4 à 6 atomes de carbone, pouvant comporter un autre hétéroatome et pouvant également être substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on déshydrate un produit de formule :
R OH
(10
dans laquelle X et R ont les significations mentionnées à la revendication 1, Ri représente un radical méthyle et R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des dérivés de formule:
(I"")
dans laquelle R 2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, et que l'on soumet les dérivés ainsi obtenus à l'action du formaldéhyde et du cyanoborohydrure de sodium.
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