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La présente invention se rapporte à un Procédé pour la préparation,de dérivés d'azobenzème et de-- leurs (sels.
Le procédé suivant; l'invention consiste à faire réagir un composé d'isoxazole de formule générales
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dans laquelle R 1 et R2 .sO1t: identiques ou dissemblables et chacun de ces symboles représente cic- lu hydrogène ou un radical alcoyle ou alcoi,7jalcoyle, avec un dihalogënure d'acice ascb.?ns&&'<-4-Giigu.foiu et, le cas échéant, z tiaxjfor#-sjE' 1.? prouuit ùe òïiée?i&a.%î.on en
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un sel.
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Comme composés de on P'2'ut utiliser, par exemple, le 3t4-diméthyl-.5-an!J.o<.s.o:Hol et le dlchlo1:;ur d'acide a.zobenzène-4:t4 -disulfo:Üqui::.
Parmi les composés de départ r6pOiùant à la fosula générale ci-demua, les isoxasoiea substitués soat, en partie,
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connus. Pour autant que leur préparation n'est pas décrite dans la. littérature, on peut les préparer par une réaction
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analogue à celle qui aboutit à. la forffîabioy du 3*¯âifEéthyl-5¯ arnino-isoxazole à partir d'acétopropionitrile et d"hydfoxylatRin en utilisant des nitriles de départ correspondant s.
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Il convient de faire réagir les composes de départ dans
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un rapport moléculaire d'environ 1 mole de dihalogéaure d'acide azobenzènê-4,4v-disulfonique à environ 2 moles de com-
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posé d'isoxazole. Il est avantageux d'ajouter au mélange réac-
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tionnel un agent fixant le acides, tel que la pyridine ou les alcoyl=pyrid1ne2, par exemple les picolines. La pyridine et ses homologues ne possèdent p3 seuifeffieRt la propriété
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de fixer les acides maie ausi un bon pouvoir dissolvait
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pour les composée, de dôpar't et le produit de coRdeasation et constituent, par des agents auxiliairôj particu- librement utiles pour le pëse,!**. pi-ocu-i.
Les produito du procju c3o.-? ze lai:.16ect isoler soud forme de ûc3ora':t o:,'ar.S,-:i pa.r précipitât! ori à partir du mélange réaetic:el à l'aide d'uyt acioe, après élimi.-
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nation- de l'excès de l'agent fixant les acides et addition d'eau. Les produits ainsi obtenus sont difficilement solubles dans l'eau et les acides dilués, par contre facilement solu- blés dans des milieux basiques.
Ils forment des sels solubles dans l'eau avec des bases organiques ou inorganiques fortes telles que les hydroxydes de métaux alcalins. les hydroxydes de métaux alcalino-terreux, la diéthanolamine et des bases analogues. -
Les produits du procédé suivant 1' intention sont des composés nouveaux de formule générale
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dans laquelle R1 et R@ ont la même signification que dans la formule générale des composés d'isoxazole de départ. Ces nouveaux composes possèdent de précieuses propriétés chimie-* thérapeutiques et .peuvent être utilisés pour combattre des microorganismes pathogènes,
par exemple les bactéries prenant le gram et les bactéries ne prenant pas le gram qui provoquent les infections générales et, en particulier, les infections du système urogénital, par exemple les streptocoques, staphylo- coques, pneumocoques, gonocoques, E. coli, B. proteus et'B. pyocyaneus.
Les nouveaux composés peuvent être transformés en d'autres composés chimiothérapeutiquement actifs, par dé- doublement réducteur du groupement azo.
L'exemple suivant est donné à titre d'illustration de la présente invention et non pour limiter celle-ci.
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Exemple On ajoute par portions, à l'abri de l'humidité 74 g de
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dichlorure d'acide azobenzne. 4, ' -di:ulfonique à une solution de 40 g de 3t4-dlméthyl-5-amino-iBoxazole dans 500 cm' de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant 8 à 12 heu- res à 70 C et ensuite onévapore la pyridine dans le vide d'une trompe à eau. On élimine les restes de pyridine par distillation azéotropique du résidu avec de l'eau et on re- 'prend le résidudans 800 à 1200 cm3 de soude caustique 2 N.
Le produit de la réaction se dissout sous forme de son sel disodique. On filtre la solution par essorage à travers un filtre de carbone et on acidifie le filtrat par de l'acide minéral jusqu'à virage du papier au rouge Congo. Le colorant azoique orangé volumineux qui se dépose prend une forme gra- nuleuse, filtrable, lorsqu'on le laisse reposer. On sépare le colorant par essorage et lave le gâteau de filtrage à plusieurs reprises avec de l'eau. On obtient ainsi, après séchage, 93 g
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de p,p'.bis(3,4-diméthyl-isoxazolyl-5)-aminosulfonyl}-az0- benzène. Après recristallisation à partir d'alcool sel 80 , ce composé fond à 209-211 C.
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The present invention relates to a process for the preparation of azobenzem derivatives and their (salts.
The following process; the invention consists in reacting an isoxazole compound of general formula
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in which R 1 and R2 .sO1t: identical or dissimilar and each of these symbols represents cic- lu hydrogen or an alkyl or alkoi, 7jalkyl radical, with an acice dihalide ascb.?ns&&'<-4-Giigu.foiu and , if applicable, z tiaxjfor # -sjE '1.? prouuit ùe òïiée? i & a.% î.on en
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a salt.
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As compounds of P'2'ut use, for example, 3t4-dimethyl-.5-an! Jo <.so: Hol and dlchlo1:; ur acid a.zobenzene-4: t4 -disulfo: Üqui ::.
Among the starting compounds r6pOiùant to the general fosula above, the substituted isoxasoiea soat, in part,
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known. As far as their preparation is not described in. literature, they can be prepared by a reaction
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analogous to that which results in. the forffîabioy of 3 * ¯âifEethyl-5¯ arnino-isoxazole from acetopropionitrile and hydfoxylatRin using the corresponding starting nitriles.
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The starting compounds should be reacted in
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a molecular ratio of about 1 mole of azobenzene-4,4v-disulfonic acid dihalogeaide to about 2 moles of compound
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isoxazole. It is advantageous to add to the reaction mixture
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tional an acid-binding agent, such as pyridine or alkyl = pyrid1ne2, for example picolines. Pyridine and its homologues do not possess the p3 property
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to fix acids but also a good dissolving power
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for the compounds, of deposit and the coRdeasation product and constitute, by auxiliary agents particu- freely useful for weighing,! **. pi-ocu-i.
The products of procju c3o.-? ze lai: .16ect isolate welded form of ûc3ora ': t o :,' ar.S, -: i pa.r rushed! ori from the reaetic mixture: el using ut acioe, after elimination.
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nation- of excess acid binding agent and addition of water. The products thus obtained are hardly soluble in water and dilute acids, on the other hand easily soluble in basic media.
They form water soluble salts with strong organic or inorganic bases such as alkali metal hydroxides. alkaline earth metal hydroxides, diethanolamine and the like. -
The products of the following process are new compounds of the general formula
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wherein R1 and R @ have the same meaning as in the general formula of the starting isoxazole compounds. These new compounds have valuable chemical * therapeutic properties and can be used to combat pathogenic microorganisms,
for example bacteria taking gram and bacteria not taking gram which cause general infections and, in particular, infections of the urogenital system, for example streptococci, staphylococci, pneumococci, gonococci, E. coli, B. proteus et'B. pyocyaneus.
The new compounds can be converted into other chemotherapeutically active compounds by reducing the azo moiety.
The following example is given by way of illustration of the present invention and not to limit it.
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Example 74 g of
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azobenzne acid dichloride. 4, '-di: ulfonic to a solution of 40 g of 3t4-dlmethyl-5-amino-iBoxazole in 500 cm 3 of pyridine. The reaction mixture is stirred for 8 to 12 hours at 70 ° C. and then the pyridine is evaporated off in the vacuum of a water pump. The residue of pyridine is removed by azeotropic distillation of the residue with water and the residue is taken up in 800 to 1200 cm3 of 2N sodium hydroxide solution.
The reaction product dissolves as its disodium salt. The solution is filtered by suction through a carbon filter and the filtrate is acidified with mineral acid until the paper turns Congo red. The bulky orange azo dye which settles takes on a grainy, filterable form when allowed to stand. The dye is filtered off and the filter cake washed several times with water. This gives, after drying, 93 g
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of p, p'.bis (3,4-dimethyl-isoxazolyl-5) -aminosulfonyl} -az0-benzene. After recrystallization from alcohol salt 80, this compound melts at 209-211 C.