BE548450A - - Google Patents

Description

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  COMPOSES STEROIDES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION. 



   Lettre rectificative : jointe pour valoir comme de droit à la date du 17.7.1956
Page 3 ligne 19 il faut "Y'" au lieu de   "Y"  
Page 5 ligne 26 il faut,. lire "hyperfluoreux"   au,lieu   de   "hydrofluoreux"  
Page 10 ligne 22 il faut "17a" au lieu de "16a"
Page 13 ligne 31 il faut lire la phrase comme suit :   "L'éther   anhydre élue le produit qui   cristallise   par   concen-   tration dans l'une des deux formes polymorphes, fondant à
215 à 220 C ou 235 à   242 0".   



  Page 28 formule il faut corriger "R=OAc" en   "R=Ao".   



  VI a 

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 La présente invention se rapporte à la préparation de certains 
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 14,6-pxégnatriènes et de composés iméd.2aires pouvant être convertis en ces prégnatriènes, et aussi de certains composés que l'on peut obtenir par traitement supplémentaire desrégnatx3.ênesp 
Les produits finaux visés par la présente invention ont la composition représentée par la formule I (feuille N 1). Dans cette formule et dans les formules II, III et IV, les symboles ont la signification suivante 
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 R = H ou acyle, R' H, OH, ou 0-acyle, X 0 ou (H.p-OH), sauf que dans la formule IV, X peut être également H, a-OH, et H,O-acyle (a àu .), W = H, F, C1 ou Br. 



   Au cours de la préparation des composés I on prépare, conformément à la présente invention, des composés intermédiaires ayant la composition indiquée par les formules II et III (feuilles N  1). 



   On peut obtenir les composés de formule I à partir des composés connus représentés par la formule IV, et on peut également les convertir en des derniers composés. Certains composés de formule I, à savoir la 1,4,6- 
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 pxégriatxiène-11 (3-l7tx 21-triol-3, 20-dïoxe et ses 21-esters, peuvent à leur tour être convertis, conformément à l'invention, en des composés de fommule II, spécialement lorsqu'on désire produire le dérivé 9a-fluoré de 1,4,6- 
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 prégnatriène-11PI17ae 21-triol-3,20-dione et ses esters, et aussi leurs ana- logues 11-cétoniques (par oxydation du groupe 11-hydroxyle) comme ceci sera expliqué plus   en@détail   ci-après. 
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  Suivant la présente invention, des 17cc-hydroxy-prégnanessaturës, des 1?foe-hydnoxy-prégnènes ayant une double liaison attachée au carbone-5, et des 17a-hydror--prégnadiènes ayant les doubles liaisons dans le noyau A ou distribuées entre les noyaux A et B, les composés de départ ayant aussi un oxygène cétonique ou un hydroxyle ou un   groupe,acylo   dans la position 11, avec un ou sans halogène dans la position 9a, ou ayant un groupe oxydo dans la position 9, 11, la position 21 étant substituée par un hydroxyle ou un acyloxy, tandis que le carbone-20-est relié à un oxygène cétonique ou à un hydroxyle, sont   traitées   avec des agents chimiques ou biochimiques, ou les deux, pour former les 1,4,6-prégnatriènes correspondants.

   Dans certains cas, les composés de départ peuvent également être des   prégnatriènes   qui re- 
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 çoivent une modification supplémentaire comme décrit c3dessous, L'invention se rapporte en particulier à la préparation de 1,4,6 
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 prégnatriène-17a, 21-diol-3,20-diones ayant un -hydroxyle ou un oxygène cétonique en position 11, et de certains dérivés de ces composés. Ces composés sont caractérisés par une activité hormonale adrénocorticale, et parti- 
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 culièrement par une activité gluoocortiooïdale et minêraloobeticoldale antiinflammatoire qui est généralement supérieure à celle de la cortisone, si bien qu'ils sont précieux dans le traitement de déficiences-iadrénales, de dé- sordres inflammatoires et de certaines maladies du collagène.

   Ils se prêtent également à l'emploi comme produits intermédiaires pour la fabrication de com- 
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 posés connus prégnadiéniques ayant une activité adrénocorticale$ comme ceci sera expliqué plus loin. 



  L'activité d'hormone corticale des prégnatr,'enesrd.e la présente invention est tout à fait surprenante en égard au fait qu'aucune des hormones adrénales stéroïdes connues n'est triplement non-saturée,   et,.en-'.outre,   
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 qu'ils est connu que la 6-déhydrooortisone et le 6-déhydrooortisol sont d'un ordre réduit à'aàf19ùàécomme hormones adxénocorticales, alors que les   1,4,6-triènes   correspondants ont au moins à certains points de vue une activité plus élevée que la cortisone et l'hydrocortisone. 



   La présente invention par conséquent apporte un procédé de préparation des triènes par introduction d'une, de deux ou de trois doubles liai- 
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 sons respectivement dans les composés le4-Prégnacliènes (ou 4,6-prégnadiènes), 

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 4-Prégnènes et prégnanes saturés correspondants. Les composés de départ à 
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 cet effet sont les 'Ia, 21-dihydroxy-3,20-dicéto-prégnanes ayant un groupe cétonique ou hydroxyle sur le carbone 11 ou un groupe 9,11-oxydo, et les 4-prégnYues et l4-Prégnadiènes correspondants, et les 21-esters de ces composés.

   Les composés ayant un groupe 14a-hydroxyle sont intéressants comme composés intermédiaires dans la préparation des composés 11-cétoniques correspondants par oxydation de cet   1+ce-hydroxyle,   par exemple avec del'acide chromique dans de la pyridine $. la température ordinaire ou en-dessous de celle-ci. 



   Quand ils ne sont pas produits originellement à partir des 1,4-diènes connus correspondants,les triènes de la présente invention peuvent être convertis si on le désire en les diènes par réduction limitée et sélective 
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 à la double liaison 6,7. Ainsi, on peut réduire la 1,4,6-prégnatriène-17 -. 21-diol-3,11,20-trione et la 1 ,4,6-prégnatriène-llfi, l7cx, 21-triol-3,20-dione et leur esters en les 1,Q.-prêgnadiène-1'a,21-diol-3,11,20-trione et 1,4prégnadiènes-1117a,21-triol-3,20-dione hautement actives connues (1-déhy- drocortisone et 1-déhydrocortisol) et leurs esters. 



   Les composés de la présente invention-comprennent, en plus de la 
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 !, 4,6-prégnatrj!ëne-1 7 Or 21-diol-3,11,20-trione (1,6-bîs-déshydroJortisone) et de la 1 ,°, 6prégnatriène-11 i1't--, 21-triol 3, 2Q-dione -( 1 , 6 bïs-déshyàrocortiso ), également la 1 s4, 6--prégnatriêne-11 .-,17ct, 21-triol-3, 20-dione (qui, comme déjà indiqué, peut être convertie de manière connue par oxydation en 1,6-bis-déshydrocortisone), la 9cc-haio-1,°,6-prégnatriène-11i,17oc, ' 21-triol-3,20-dione, la 9e haio-1°,6-prégnatriène-lTa,2i-diol-3,11,20-trione, le groupe halogéné étant du fluor, du chlore ou du-brome, le 11-formiate de 1,°,6-prégnatriéne-11,17cx-21-triol-3,20-dione et le 11-acétate'de 1,4,6prégnatriène-11c17oc--,21-triol-3,20-dione, et aussi les 21-esters de tous les triènes comme ceux d'acides gras inférieurs,

   spécialement les acétates mais y compris- les formiates, propionates, butyrates, valérates, isovaléra- 
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 tes,de même que les hemi-suedinates, malonates et maléates, et aussi les esters d'acides glycolique, citrique, tartrique et aminoacétique, et d'acides cycloaliphatiques comme les acides cyclopeni%t1-et cyclohexyl-carboxylique, -acétique et -propionique et   l'acide   hexahydrophtalique, et d'acides arylcarboxyliques comme les benzoates, salicylates, vératrates et phtalates, et 
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 les produits de condensation de ces céto-alcos1 et céto-esters avec des réactifs de cétones du type aminé, comprenant les semicarazonesi' les thio- semicarbazones, leshydrazones et les oximes, de même que les dérivés 3-cyclocétal et   3-acétal,   comme les cétals d'éthylène et de 1,

  2-propylène-glycol des triènes spécifiques mentionnés plus haut,et obtenus par des procédés connus, et, lorsque l'hydroxyle 21 est libre, également les 3,20-bis-cétale On décrira ci-après d'autres composés spécifiques obtenus dans la mise en oeuvre de la présente invention. 
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  Des esters à action prolongée de 14,6-prégnatriène-77a,21-diol 3, 11,20-trione, de 1 ,4,6-piégnatiiène-llfl, 170e- ,21-tiiol-3,20-àione et leurs 9a.-halo-dérivés 1est-à-dire fluoro,chloro et bromo) peuvent être obtenus par conversion de ces composés en leurs 21-esters des acides suivants :

   acide cyclo-heane-carboxylig,ue, acide 4-méthylcyclohexane-caiboxylique, acide   3-éthyl-cyolohexylacétique,   acide   cyclohexylpropionique,   acide cyclo-   pentropionique,   acide phénylacétique, acide triméthylaoétique, acide t.- 
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 butylacétique, acide bàtoxybutyrique, acide éthoxycaprôique, acide méthylthiovalérique, acide isopropylthioaoétique, acide phénylthioacétique, acide caproique, acide isobutyrique, acide cenanthique, acide isoaaprylique, acide cyolohexylcaproïque, acide undécylénique, aoide-2-éthyl-biatyrique, acide toluique, acide éthoxybenzoique, acide phénoxyacétique, acide p-chlorophénoxyacétique, acide 2,4-dichlooeophénoxyacétique, acide 2,4,5-trichlorophénoxyacétique, acide 5-ehlorofuroïque, acide 5-méthylfuroique,

   acide 5 bromofuroï- 

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 que, acide 4-bromophénoxyacétique, acide 4-méthylphénoxyacétique, acide 4méthoxyphénoxyacétique, acide 4-t.-buthyl-phénoxyacétqique,acide   5-t,   butylforoique, acide   furoique   et acide phénoxypropionique. Par l'emploi de ces esters, on peut considérablement réduire la fréquence d'administration tout en produisant une activité hormonale adéquate. 



   Sous ses aspects les plus larges, le procédé de la   présente   invention est par conséquent capable de produire des composés de formule   V '   (feuille   N 1) ,  dans laquelle R et W ont la définition donnée plus haut, tandis 
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 que H H H ,H XI = 0/ z'OH / 'oH 1..*,O.acyle ou acyle , le groupe acyle étant par exemple celui d'un acide gras inférieur, tel que le groupe for- myle, tandis que 
Y' = 0,   =NOH,   =N.NH2' =N.NH.alkyl inf.,   =N.NH.aryl,   par exemple -N.NH.C6H5, =N.NH.CONH2,' ou N.NH..CSNH2 ou un groupe cétal de 1,2-alkanediol inférieur comme un groupe cétal   d'éthylè-   ne ou de 1,2-propylène glycol et, 
Z = 0 lorsque R est H ou acyle, ou un quelconque des groupes amino ou cétal dans la définition de Y quand R est H. 



   En ce qui a trait au groupe acyle en position 21, bien que l'on préfère en général les groupes alkanoyles inférieures, tout groupe acyle approprié et   pharmaceutiquement   acceptable peut être présent en cette position, comme les groupes acyles des acides cités plus haut. 



   Les nouveaux composés sont préparés par halogénation, de préféren- ce bromuration, et déshydrogénation des prégnanes, 4-prégrènes et 1,4- régna- diènes correspondants, d'habitude avec un groupe ester protecteur en posi- tion 21. Certains des procédés pour la préparation des composés et leur utilité comme composés intermédiaires sont représentés à titre d'exemple dans les équations A à E (feuille N  1). 



   Se rapportant à l'équation A, on fait réagir du 21-acétate de 9,
11-oxido-1, 4-prégnadiène-17a,21-diol-3,20-dione   {-la)   avec de l'anhydre acétique ou un autre anhydride n'acide gras, inférieur en présence d'un catalyseur, par exemple de l'acide p-toluène-sulfonique, pour former l'ester 3-énolique avec formation simultanée.d'une structure 1,3,5-triène (IIa). 



  Le composé IIa est bromuré avec de la N-bromo-succinimide, ce qui donne le 7-bromo-dérivé (111a). On hydrolyse ce dernier avec un acide aqueux tel que   l'acide acétique,   ce qui donne IVa, lequel est le 7-bromo-dérivé du composé Ia. La déshydrobromuration de IVa avec du bicarbonate de potassium ou avec de   l'acide   acétique et de l'acétate de sodium à chaud, donne le 1,4,6-prégnatriène (Va). Ce composé est ensuite converti en un 9a-halo-11ss-hydroy-dérivé par traitement avec un hydracide halogéné (HW) dans de l'acide acétique ou dans un solvant hydrocarbure chloré,pour fournir les composés actifs de formule VIa. 



   On peut obtenir également le composé IVa en faisant réagir Ia avec une amine cyclique, par exemple la pyrrolidine, en présence d'un catalyseur, par exemple l'acide p-toluène   sulfonique,   pour former le 3-pyrrolidino-condensat de   1,3,5-prégnatriène,   On fait réagir ce dernier avec de la N-bromosuccinimide à chaud et en solution dans du tétrachlorure de carbone pour introduire du brome en position 7.

   Le traitement avec de l'acide formique aqueux fournit le   7-bromo-dérivé   (IVa) qui peut être alors converti en   Via.   comme décrit plus haut et être ensuite saponifié, par exemple avec du bicarbonate de potassium, de l'hydroxyde de sodium ou duméthylate de sodium :pour 

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 remplacer le groupe 21-ester par un groupe   21-hydroxyle.   Le groupe   11-hydro-   xyle des composés de formule VIa, de préférence ceux où R estun acyle, peut être oxydé en un groupe cétonique au moyen de trioxyde de chrome (acide chromique) ou avec de la N-bromo-acétamide, en solution dans de la pyridine ou 
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 du tô-butanol, après quoi on peut saponifier le groupe 21-ester. 



  On peut convertir les composés deformule Ia en Va en faisant réagir les premiers avec de la N-bromo-suceinimide, ce qui donne le 6-bromodérivé, et on déshydrobiomun alors ce dernier avec une base organique à chaud, en présence ou non d'un sel d'argent. 



   L'équation B (feuille N ) montre un procédé pour convertir un com- 
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 posé 3-céto-4-prégnène en le 1 ,q., 6-prégn.atriène correspondant. Comme indique dans cette équation, le 21-ester, par exemple le formiate, acétate, propionate$butyrate ou valérate de °-prêgnène-11-X-9ct-2.1-diol-3,20-dione (VIIa) est traité avec suffisamment de brome ou d'une acylamide aliphatiqueinférieure saturée   N-bromée,   par exemple la   N-bromo-succinimide   ou la N-bromoacétamide, pour introduire du brome aux positions 2 et 6.

   Le dibromure (VIIIa) est ensuite déshydrobromuré, par exemple par traitement avec une base-organique comme la collidine à chaud, ou avec un réactif des cétones du type 
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 aminé, notamment de j:'hydroxy1amine, de 1'hydraiine, des hydras...ne substi- tuées par des alkyles inférieure, par exemple la   méthyl-,éthyl-   et propylhydrazine, des hydrazines aryl-substituées comme la phénylhydrazine et la 
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 4#nitrophénylhydrazine, la semicarbazide et la thiosemicarbazide et leurs produits de substitution alkyles et arylés. Lorsqu'on utilise le réactif descétones, il se condense avec le groupe 3-cétonique (IXa); par conséquent le produit est traité par la suite avec un acide pour séparer le substituant dans la position 3 et rétablir le groupe 3-cétonique (Xa).

   Le groupe   21-acy-   loxy sera généralement   hydrolyse   en même temps et le groupe 21-hydroxyle laissé libre. 



   Dans le procédé représenté par l'équation C (feuille N 2), le 11- 
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 formiate d'un composé nucléairement o&,tu3é, à savoi'.aprégnène-19-i21- triol-3,20-dione, dans laquelle le groupe 21-hydroxyle est également estérifié, par exemple avec de l'acide formique ou avec un autre acide alkanoique inférieur, son anhydre ou chlorure (XIa), est traité avec du brome puis il est soumis à une irradiation, par exemple avec une lampe photoflood, ce qui 
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 conduit à la formation du composé 4-piégnène-l2,2-f 4,6-tétrabromé correspon- dant   (XIIa).   Par traitement avec de la collidine, on forme le triène qui possède du brome fixé aux atomes de carbone 2 et 4   (XIIIa.   On sépare le brome au moyen d'hydrogène naissant etllon peut hydrolyser le produit résultant,

   par exemple avec du bicarbonate de potassium dans du méthanol aqueux, 
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 pour avoir la 1,°,G-prégnatriêne-11x1Ct,21-triol-3,20-dione (XIVa). 



  Les 11,21-diesters de 4-prégnêne-11o-17(ï,21-triol-3,20-dione, qui en eux-mêmes ont peu de valeur thérapeutique ou n'en ont pas, peuvent être convertis en   1,4,6-prégnatriène-17a,21-diol-3,11,20-trione   par la série suivante de réactions: 

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 11,21-diester de °-prégnène-1'i oc,1 a, 21- Br2 ou 29 6¯dibromo-- collidine triol-3,20-dione 2N-'6romo dérivé acétamide 1,4,6-prégnatriène Et) NaHCO 21-ester de Ors composé banhyd 1,°,&-pregnatriène "#"'":##' XVa b)aacide l1cx ' 1' ' 21-triol- pyvidine alkanoique 3,20-dione i 1 -céto- NAHCO 1,4,6-prégnatrièneanalogue ##wp' 170E,21-di 1-3,11,20trione 
Dans cette réaction le   1 la-ester   est de préférence celui de l'acide formique, et il est aisément   hydrolyse:

     lorsque le di-ester est complètement saponifié et traité avec l'anhydride d'un acide alkanoique inférieur autre que l'acide formique   gaur   effectuer l'estérification uniquement à la 
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 position 21. On oxyde alors le 11a-hydroxyle en oxygène cétonique au moyen d'un agent oxydant relativement doux, par exemple du trioxyde de chrome dans de la pyridine, qui ne provoquera pas la dégradation ou la scission de la chaîne latérale. Si on le désire on peut saponifier le 21-ester résul- 
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 tant de 1,°,é-prégnatr.ène-l7cx,21-diol-3,11,20-trione pour régénérer le 21-hydroxyle. 



   Les formes 9,11-oxido des divers composés, par exemple le composé 
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 Ia, peuvent être convertis en les composes 9<X-fluoro-1tj3-hydroxylés (ou les composés correspondants 9oc-chlorés et 9a romés) par réaction avec d.acide fluorhydrique (ou chlorhydrique ou bromhydrique). Toutefois, un± ' -stéroide ne peut pas être converti directement en un composé 9tx-fluoro-1fi-hy-. droxylé en une seule phase, vu qu'il n'existe pas d'acide hydrofluaeeux" contrairement aux composés 9<x"ohloro-11p-hydroxylés ej 90!-bromo-11j3'-'hydroxy- lés qui peuvent être préparés en faisant réagir le ' -composé avec les acides hypochloreux et hypobromeux respectivement, ou avec d'autres réactifs, comme avec la N-bromo-acétamide conjointement avec l'acide perchlorique.

   Les 
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 composés 9c-fluoro-11 hydroxylës des 1,4,6-prégnatriènes sont par conséquent préparés à partir des 9,11-oxido-dérivés des prégnatriènes, qui peuvent tou- 
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 tefois aussi être utilisés pour préparer les 9c-ohloro- et 9a-bromo-11hydroxy -1 q., 6-prégnatriènes. 



  Les 9,11-oxido-laq.,é-prégnatriènes, par exemple le 21-acétate de 9,11-oxïdo-1,°,6-prégnatriène-17a',21-diol-3,20-dione, peuvent s'obtenir à partir d'un prégnatriène ou d'un 1,°-prégnal,è.;- Jt même à partir d'un 4-prégnène. Ainsi, on peut préparer le ,11-oxido-1,°,6--prégnatriène à par- tir du 21-ester de   1,4,6-prégnatriène-11,17a,21-triol-3,20-dione,   le groupe 11-hydroxyle étant de préférence en position à, par les réactions indiquées dans le schéma suivant : 

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 1,4,6-prégnatriène- Ac20 21-acétate Chlorure d'acide 11 a, 17a, 21-triol-"7 p-tol.rénesulfonique 320-dione 7-pyridine 7 -M#-p- EOAc.

   NaOAo. '-21-acé-ba-be N-b:v6mo- 110:;-p- HOAc, NaOAc 1\ ! -21-acetat-e N-b:r6mo- taluènesulfonate- chaleur aoetamicLe# 21-acétate + acide perchlorique 9a-bromo-llp- KOAo 9,11-oxido 21-acétate de 9a hydro3y-S-!-.cé<ëa.'st'3 acétone 21-acétate '###>- fluoro-1,4,6-prégnatriène-11s1'a,21triol-3 20-dione 
Comme ces équations le montrent, le composé initial est acéthylé en position 21, puis il est traité avec du chlorure d'acide p-toluène-sulfo- 
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 nique dans de la pyridine, ce qui donne l'ester 11a--p-toluène-sulfonique à partir duquel on scinde.l'acide p-toluène-sulfonique par chauffage avec de l'acide acétitlue et de l'acétate de sodium pour avoir le 21-acétate de 1°sf9(1t)-prégnatr:

  BoLe traitement de ce dernier avec de la N-bromoacétamide et de l'acide perchlorique fournit le composé 9o-bromo-11p-hydro- xylé que l'on peut convertir en le composé intermédiaire   9,11-oxido   par traitement avec de l'acétate de potassium dans de l'acétone. Lorsqu'on trai- 
 EMI7.3 
 te le 9,11-oxidô-composé avec de l'acide fluorhydrique, on obtient le dérivé 9<x'*fluoro-11p-hydroxylé du 1,4,6-prégnatriène. 



  La conversion d'un composé lloc-3aydrogylé en une composé 9cc-fluoro- 11j3-hydroxylé est donc effectuée au moyen des composés 9xrchïoro- ou 9ctbromo-11-hydro:x:ylé,ces derniers étant aisément convertis en 9,11-oxidodérivé que l'on peut alors traiter avec de l'acide fluorhydrique pour avoir les composés 9a fluoro-'11-hydrog,ylés. La présente invention apporte par conséquent en outre un procédé 
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 de préparation de 1,4,6-prégnatriènes possédant une liaison ga-11 P-époxyde (oxmdo) et ayant la structure de formule II (feuille ?1, dans laquelle R' est H, OH ou acyloxy, tandis que Y est 0, H, cc OH-, ou B,j3-OB<, 
La conversion du composé Ia en Va (équation A, feuille   N 1)   peut aussi être réalisée par les réactions indiquées dans l'équation D (feuille 
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 N03).

   La matière de départ, le 21-ester de 91y-ogido-1°prégnadiène- 17a,21-diol-3,20-dione, par exemple l'acétate (la.) se prépare conformément au procédé décrit dans la publication de Fried et aoiio J.A.CoSo 77 °81,   (1955)-   A la place du 21-acétate, d'autres esters pourront servir tout aussi bien. Le traitement de Ia avec une source de radical halogène, par exemple une   N-bromo-succinimide,   fournit le composé intermédiaire, le 21-ester 
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 de 6 bramo-9t1-oxido-1°,-¯pzggc3àne-lc21-diol-320-dione. La déshydrohalogénatiôn. effectuée de la manière usuelle, par exemple en chauffant le   6-bromo-composé   en présence d'une base organique comme la collidine, ou ¯par traitement avec un sel d'argent dans une base organique, fournit la 1, 4,6-prégnatriène Va. 



   Comme déjà indiqué, on convertit avec facilité les composés de for- 
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 mule générale Va en 9)K-halo-11p-hyroxy-prêgnatriènes correspondants par traitement avec l'hydracide halogéné approprié par exemple dans un solvant hydrocarbure chloré ou dans de l'acide acétique. Ainsi, le traitement du 
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 21-acétate de itl-époxy-1°,6-prégnatriène-17a,21-diol-320-dione avec de l'acide fluorhydrique dans de l'acide acétique fournit le 21-acétate de 9t-fiuoro-1' °,prégr.atriène-11 1 T, 2t-triol-3 2Q-dione lequel est miné-   ralocorticolde   puissant, pouvant être transformé en le diène correspondant) qui est un corticoïde puissant, par saturation de la.double liaison 6,

  70 

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 On peut préparer les composés 20-hydroxylés par réduction des 20- 
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 céto-analogues correspondants par des procédés chimiques ou microbiologiques. 



  Par exemple, en soumettant la 9P)11p-époxy-1,4,6-prégnatriène-17(x,21-diol- 3,20-dione à l'action microbiologique du Cqrynebacterium simplex (suivant le procédé de fermentation décrit dans le brevet belge N  540.478, il se produit une réduction en le composé 20p-hydro3ylé correspondant. 



  Chimiquement, on peut préparer les analogues 20j3-hydroxylés par réduction directe avec un équivalent d'un agent réducteur doux comme le berohydrure de sodium conformément à la séquence suivante : 
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 9,11-oxido- NABH 9,11-ox;Aa- 1,4,6-prégnatriène- 4 1,4,6-prêgnatriene- 17a-hydroxy-21-R- CH30H 17a, 20p-diol-21 -R- 3,20-dione 3-onc R = H, OH ouO.Acyl 
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 Dans cette réaction, on traite le 20-céto-composë avec un équivalent de borohydrure de sodium dans un solvant méthanol-dioctanet et le produit obtenu est principalement l'isomère   20-hydroxylé.   Une certaine   20a-hydroxylation   se produit dans cette réaction,

   mais dans une mesure tellement faible que la 
 EMI8.4 
 séparation et la purification de composé 20fi-hydroxylé sont aisémént effec- tuées par les techniques connues de chromatographie ou de cristallisation. 



   On peut également faire réagir ces composés 20-hydroxylés avec un 
 EMI8.5 
 hydracide halogéné pour former le stéroide 9a-halo-11-oxygéné avec la chaîne latérale 17,20,21-triolo Spécifiquement, le traitement de.'la 9fi,llfi-époxy- 1'°'6-prégnatriène-1,20 (oc ou )-21-triol-3-one avec de l'acide fluorhydrique de la manière connue pour ouvrir une liaison 9,11-époxyde, fournit la 9a-fluoro-1,4,6-prénatriéne 1a20 (a ou ),21-tétrol-3-one correspondante. De même, le traitement de la 9fi,llfi-époxy-1 ,4, 6-prégnatriène-17a,20 (a ou 5)-diol-3-one avec de l'acide bromhydrique fournit la 9a bromo-1°6-   prégnatriène-11,17a,20     (#   ou   )-triol-3-one.   



   La formation des composés   20-hydroxylés   se produit parfois inévitablement au cours d'autres réactions, alors qu'à d'autres moments il est souhaitable de réduire la 20-cétone, étant donné que la chaîne latérale cétol peut être sensible aux réactifs utilisés pour effectuer l'ouverture de la liaison 9,11-époxyde.

   Par exemple, l'ouverture de la liaison époxyde dans des conditions acides provoque parfois la transposition d'une chaîne 
 EMI8.6 
 latérale 17a,21-dïol-20-oneo Dans de tels cas on oxyde par la suite le 20- hydroxyle en un groupe   20-cétonique,   
Les procédés de préparation des composés de formule générale II décrite plus haut ont pour la plupart utilisé des composés possédant une fonction oxygène sur le carbone 21; toutefois, il est entendu que l'on peut utiliser les substances 21-désoxy correspondantes dans les cas où on désire un produit   21-désoxy.   Il est également possible de convertir les composés oxygénés en C-21 de la présente invention en leurs analogues correspondants 
 EMI8.7 
 0-21-désoxy.

   On représente une telle conversion dans le schéma suivant : 
 EMI8.8 
 , 1 1 "lLdo"'1 , 4., '  iritl de - prégnatriène,1 70e, 21 - patol.-sulf. 21-p-toluène- --.r.### diol-3,20-dione pyridine sulfonate     21-ioduye Na2so3 9tll-oxido-le4e6 pz égnatriène- 17a-o1-3,20-dione XVa Pour obtenir le composé de départ de cette série de réactions, 

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 on saponifie le 21-acétate de 511-oido-1°,6.-prégnatriène-l7oc21-dzol- 3,20ione en le 29-0l correspondant. On traite ensuite ce dernier avec un agent de sulfonation, par exemple du chlorure de p#touène-sulfonyle dans de la pyridine (ou du chlorure de méthane-gulfonyle dans du chlorure 'de méthylène), ce qui donne le tosylate (p-toluènesulfonate) ouméthane-sulfonate, correspondant en C-21.

   On remplace le' tosylate par de l'iode au moyen d'iodure de sodium dans de l'acétone, le   21-iodure   par réaction ultérieure avec une solution acidifiée de sulfite de sodium fournissant le composé 21désoxydé   (XVa).   



   Par traitement du composé XVa avec un hydracide halogéné, par exem- 
 EMI9.2 
 ple avec de l'acide fluorhydrique, on prépare le 9K-fluoro-11p-hydroxy-prégna- triène correspondant. Cette substitution d'un atome d'hydrogène à un groupe hydroxyle en C-21 conduit à une diminution plus importante de l'activité 
 EMI9.3 
 rétentrice de sel que de l'activité glucocortioolde. 



   Dans les réactions décrites plus haut, on introduit des doubles liaison dans un ou dans les deux des noyaux A et P du composé initial (un 
 EMI9.4 
 composé 3-céto-prégnane, un composé 3-céta-°-prégé:sou un composé 3-céto- 1°-prégnadiène en ajoutant un halogène, par exemple du chlore ou du brome; mais de préférence du brome, à un de ces noyaux ou à tous les deux, puis en effectuant une déshydrohalogénation. On peut toutefot introduire aussi une double liaison dans la position 6,7 en ajoutant un   hydroxyle   dans la position 6 du noyau B, puis en scindant   1'hydrolyse   mais de préférence par scission de l'acide après conversion de 1'hydroxyle en un groupe ester. 



   Ces composés intermédiaires de   1,4-prégnadiène   ayant un   hydroxy-   le ou une fonction hydroxyle estérifiée en position 6 ss sont représentés 
 EMI9.5 
 par la formule VI (feuille N 1), dans laquelle X est H2' 0, ou (H, OH), tan- dis que R est H ou acyle. Les composés peuvent aussi avoir un groupe halogène dans la position 9a comme indiqué par la formule plus générale III, dans laquelle W est H, F, C1 ou Br. 



   Les composés 6p-hydroxylés et 6-esters des formules VI et III peuvent s'obtenir à partir d'une grande variété d'autres composés. On   préfè-   
 EMI9.6 
 re employer les G-désoçp-1°-prégnadiènes camme matières de départ. On peut effectuer l'hydroxylation sur l'atome C-6 tant par des procédés chimiques que miarabialog.ques que l'on décrira ci-dessous. Des matières premières adéquates sont par exemple des substances comme la 1,4prégnadiène-17a,21-diol- 3,11,20-trione, les analogues correspondants 11-hydroxylés ou 11a-hydroxylés, l'analogue 11-désoxy de même que leurs 21-esters respectifs. En plus, les stéroïdes tls que la 1°-prégnadiène-17(x-ol-320-dione et ses analogues 21- oxygénés sont des matières premières adéquates.

   On décrit la préparation de ces   prégnadiènes   de départ dans lebrevet belge mentionné plus haut. 



   La synthèse chimique des composés 6-hydroxylés est indiquée dans la série de réactions désignée- par R sur la feuille N 2. Dans cette séquen- 
 EMI9.7 
 ce de réactions, un 21-ester de 1,4-prégnadiène-17tx,21-diol-3,11,20-trione (1-déhydroaortisone, connus également sous l'appellation de prednisone), XVIa, est traité avec une source d'ion positif comme le brome ou la N-bromo- 
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 suocinimide, ce qui fait qu'un atome de brome est introduit sur l'atome C-6 qui est allylique par rapport à la double liaison   4,5,   et ainsi il se forme le   6-bromo-prégnadiène   correspondant   XVIIa.   Le remplacement du groupe bromo par un radical acyloxy, par   exempleun     aoétoxy,

     se fait en faisant réagir XVIIa avec de l'acétate de potassium ou de l'acétate d'argent dans un solvant comme l'acide acétique, l'éthanol ou l'acétone. De cette manière on engen- 
 EMI9.9 
 dre le 6p-acéto3U-prégnadiène XVIIIa. Dans certains cas il peut être préfé- rable d'avoir un produit non estérifié et en l'occurrence le composé   XVIIIa   est aisément saponifié avec du bircarbonate de potassium ou du carbonate de 
 EMI9.10 
 sodium, etc, ce qui donne le 1,°-grêgnadiène-6 17a2'!-triol-3,11,20-trione, 

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 XIXa. 



   La ligne irrégulière entre le substituant et l'atome c-6 est destinée à montrer qu'il n'est pas tout à fait certain que le substituant soit dans la position ss, bien que l'on estime qu'il en est ainsi. 



   Il est entendu que la description ci-dessus est donnée simplement à   tite   illustratif, et on ne désire pas que cette réaction particulière, ni une quelconque des autres réactions décrites, soit limitée simplement aux composés stéroïdes particuliers cités. Par exemple, la séquence précédente est 
 EMI10.1 
 également applicable aux analogues 11j3-hydroxylés et aux analogues 11-désoxy de XVIa, de même qu'à leursanalogues respectifs 21-désoxy. 



  Bien que les méthodes chimiques soient applicables à la préparatison des 63-hydroxy-1 ,°-prég,diénes, on préfère l'emploi de procédés microbiologiques. L'introduction d'un groupe 6-hydroxyle dans une moléculede stéroide est décrite dans la. littêrature..Petrson et roll., J. Amer.Chem. 



  Soc., J75.) 412, (1953) ont isolé de dérivé 6p-hydroxylé de la subs tance S de Reichstein à partir de la réaction fermentative entre ce composé (4-pré8nène-17<x,21-diol-3,20-dione) et un microorganisme de l'espèce Rh-izopus arrhisus. Jans un travail antérieur (J.Amer.Soc., J4., 5933, (1952)fa terson et coll. ont montré que la réaction entre l'organisme précité avec la progestérone donne lieu à un mélange de produits comprenant de la 11a-hydroxy-progesté- 
 EMI10.2 
 irone conjointement avec un pourcentage faible de &(-11 cx-dihydroxy-progesté¯ no L'emploi d'Aspergillus nidulans a été rapporté par Pried et coll.,Recent- progress Hormone Research, Vol. 11, p.

   149, (1955) pour effectuer l'introduc- 
 EMI10.3 
 tion d'un groupe 6p-hydroxyle dans la substance S de Reichëein et la l6cx hydroxy-progestéioas conjointement avec des hydroxylations '.,.11 d'autres portions de la molécule. En outre, il a été rapporté que la moisissure Gliocladium catenulatum dans son action sur la progestérone donne naissance à une faible quantité de 6p-hyàroxy-anànostènedi,one. D'autres publications décrivent des méthodes d'introduction d'un groupe 6$-hydroxyleo Cependant, toutes les méthodes décrites pour effectuer une 6µ-hyàroxylation paraissent avoir l'in- convénient d'obtenir un mélange de produits ou , si on obtient un seul produit, d'engendrer alors ce dernier avec un faible rendement.

   Un mélange de produits de polarité similaire, comme celui   qui' :  se forme en hydroxylant 
 EMI10.4 
 des stéroï.es9 est par nature difficile à séparer et requise de longues et fastidieuses extractions et techniques opératoires en vue d'obtenir des substances pures. 



   On a découvert un procédé suivant lequel on peut introduire un grou- 
 EMI10.5 
 pe 6j3-hydroxyle dans une molécule de stéroyde avec un rendement essentielle- ment quantitatif. Spécifiquement, on a trouvé qu'un microorganisme du genre 
 EMI10.6 
 Chaetomivm a un comportement unique en ce sens qu'une position seulement du noyau stéroide est attaquée, et que la transformation du composé de départ 
 EMI10.7 
 en l'analogue correspondant 6fi-hydnoxyié est substantiellement complète,. Comme c'estgénéralement le cas dans les transformations mierobiologiques, certaines espèces d'un genre, pour une raison ou l'autre, se prêtent mieux 
 EMI10.8 
 à une réaction particulière.

   Pour le genre Chaetoniam, on a trouvé que les espèces C, Funicolum (Qi>1 33C), ¯C. c ophliodes, C.mol 1ipi1ium, et ¯C.succineum sont approximativement égales entre elles dans leur activité et, en groupe, ellessont supérieures   à   certaines autres espèces du genre Chaetomium.

   Ainsi, 
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 en cultivant et en me-b-b,nt incuber une des espèces précitées de Chanomium et en mettent l'organisme en développement au contact de la matière de départ, on obtient après 24 à 72 heures essentiellement une transformation à 100%, 
 EMI10.10 
 et l'on isole avec facilité le produit 6(3--hydroxyle correspondant, Spécifiquefient, en mettant du 21-acétate d,, 1,°-prégnadiëne-11'17c21-triol-3,20-dione on contact avec <ine espèce de Ch&.etomima comme le Coiuniooluu (QM33C) ou un extrait enzymatique de celle-ci, conformément à des procédés analogues décrits dans la littérature, on obtient de la 1 ,.-prégnadzène-6,11 ..,17a, 1- 

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 tétrol   -3,20-dione.   De même,   lorsqu'on   utilise une quelconque des substances   1,

  4-prégnadiéniques   de départ mentionnées plus haut, on obtient le produit 
 EMI11.1 
 6-hdroylé. L'équation suivante énonce d'une façon générale le procédé intervenant en l'occurrence,   et :1   est   entendu que   l'espèce de Chaetomium indiquée figure simplement à titre d'exemple et ne présente pas un caractére limitatif : 
 EMI11.2 
 1 ,4-prégn.aciérâ,,-'- Chaetomium 1 ,4-pégnadiéne-11X- 'f 7cx-ol-21-- s i.ne cochliodes 6,17a-diol-21-Y-3 20dione ' Dans cette équation, X est H2' 0, 'ou (H, OR), Y est H ou OR, et R est H ou acyle. 



   Dans la réaction précédente, tout en ayant observé une transfor- 
 EMI11.3 
 mation de 100% de la matière de.épart, on a également constaté qu'au cas où la,r¯matière de départ possède un groupe 21-ester, il se produit parfois une saponification. Toutefois, le 21-01 libre est aisément séparé de son ester par des différences de solubilité. Lorsqu'on désire un ester, il s'avère commode de réestérifier tout 21-hydroxyle libre pouvant être présent. 



   Bien que l'on ait indiqué que les matières de départ préférées 
 EMI11.4 
 sot les 1,4-prégnadiènes, le présent procédé microbiblogique est applica- ble en générale à une variété étendue de stéroides. Par exemple, en partant de cortisone, d'hydrocortisone, de la substance S de Reichstein, de proges- 
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 -térone, etc, on obtient respectivement la 6 hy-droxy-cortisone, la 6p-hydroxyhydrocortisone, la 1,°-prégnadiène-6S-16,21-triol-320-dione, la (f-hyclroxy-progest6ro.nq,etc. On prépare également ces produits avec un rendement es- sentiellement quantitatif et on les sépare aisément du mélangede réaction. 



   Les composés de la formule générale III sont utiles comme composés intermédiaires pour la transformation en des corticoïdes physiologiquement 
 EMI11.6 
 actifs, dont des exemples sont les 1,°,6-prégnatrïéesaPar exemple, on traite un composé tel que le 21-acétateâ,...prégnadiène-6(3 17a, 21-triol-3,11 , 2- trione avec un agent sulfonant comme le chlorure de p-toluène-sulfonyle, ce qui donne le   6-p-toluènesulfonate   correspondant XXao Lorsqu'on traite XXa avec une base à point d'ébullition élevé, la diéthylaniline par exemple, on obtient la substance térapeutiquement active XXIa, qui est le 21-acétate 
 EMI11.7 
 de 1 ,°, 6-prégnatriène-1 cz, 21--di al 11. ,oz T, réaction se fait comme suit :

   
 EMI11.8 
 21-ester de Chl. de 6-p-toluène 21-ester de 1,4,6- 1,°-régnadièa -P-tol.sulf. sulfonate prénatriène-1-, 6,17a,2ï-riol pyridine 21-diol-3,11,20-tri- 3,11,20-trione one Les composés de formuel VI qui sont dépourvus   d'une   fonction oxy- 
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 gène en C-1-'1 ou en C121, sont aisément convertis en l'analogue oxygéné en introduisant la fonction oxygène suivant l'une quelconque des méthodes décrites dans la littérature. Par exemple, on peut introduire une fonction oxygène sur l'atome C-11 par un microorganisme du genre Curvularia ou Rhizopus, etc, tandis que la fonction oxygène sur l'atome C-21 peut être introduite microbiologiquement au moyen d'une espèce de Ophiobolus   Herbotrichus,   ou chi- 
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 miquement par halogénation, acyloxylation et, si on le désire, par saponification. 



  Les '!,°,6-prégnatriènes, compris la 9,°,6-prégnatriène-'(7a,21diol-3,20-dione ayant ou bien ungc-<yupe cétonique ou un a- ou un P-hydroxyle ou groupe ester en position 11, ou un groupe ester en position 21, de même que les analogues   21-méthylés,   peuvent être partiellement réduits dans des conditions de réduction relativement douces pour les convertir en les analo- 
 EMI11.11 
 gues de 1,°-prêgnattié.t3, dont certains sont connus pour avoir une grande puis- sance thérapeutique. Par conséquent les prégnatriènes, lorsqu'ils ne sont pas 

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 produits à partir des 1,4-Prégnadiènes,aorreqpôndànts, peuvent être convertis en ces composés à grande activité.

   On montre ceci p-.r les réactions suivan- tes : 
 EMI12.2 
 11,21-diester re Zn, HOMO 2 KHCO 11a,21- 1/).,6#prêgnatriëne#- + acide diol 11 a, 17a, 21-triol- apoorbique 1, °-diène '7 ;Libre du 3,20-dione ou 1 H 2 i de 1,4-diène Raney 21-ester H H 0 21-ol libre 21-esterde ., 3 . HO 21-01 libre 1,4,6-pregnatrJ.ene- du 1,4-diène. 



  11a,21-diol-3,11,20- ;> 1,4-diène ou NaHC03 7 dui,4-cLiene. triol 11-formiate- Zn, HOAC NaHCO 11,21-diol 21-ester de + acide 1,4-diène libre du 1°- 1 4 6 ' t," b. ,4- lene diène 1,4,6-prêgna'briëne- asoor que> ¯¯¯¯¯¯ dièïie 11p,17(X, 21--triol ou 1 H2 Pd 3,20-dione 
Bien que l'on préfère en général l'emploi de collidine pour effectuer la déehydrohalogénation, on peut employer d'autres bases organiques, 
 EMI12.3 
 de préférence tertiaires, à pointà'4bullition élevée, par exemple la diméthylaniline, la diéthylaniline, la quinaldine, la 2,4- et 2,6-lutidine et la quinoléine,, et des mélanges de ces bases avec des 'as4carbures à point d'ébullition élevé, par exemple des   amylènes,   cumènes, etc. 



   Comme indiqué plus haut, les esters employés au cours des réactions sont de préférence ceux d'acides gras inférieurs. Pour l'usage thé- 
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 rapeutique , on peut estérifier le 21-hyàroiyle libre des produits finaux avec un quelconque des acides et de leurs anhydrides ou chlorures cités 
 EMI12.5 
 plus haut. Comme on le sait, les 11#-estersée l'acide acétique et de ses homologues supérieurs sont difficiles à former et également difficiles à hydrolyser. Toutefois, on peut aisément former et aisément hydrolyser le 
 EMI12.6 
 11#-formiate et, comme on l'a trouvé, ceci est vrai également pour le 11-trifluoroacétate. 



  La 19°,6-prégnatriéne-17c-21-d.ol-3,11,20-trione et la 1,4,6prégnatiène-11,17cx?21-triol-3,20-dione ( et leurs 21-esters) c'est-à-dire les 1,°' 6-triène,correspondant à la cortisone et àlllhydrocortisonè et à leurs esters, ont une activité corticoïde supérieure, de l'ordre de celle de la 1-déhydrooortisone et du   1-déhydrocortisol   (1-déhydro-dérivé du compose F de Kendall), particulièrement en ce qui a trait à l'activité anti-inflammatoire, qui est   3 à 5   fois celle de la cortisone elle-même. Les corticoides anti-inflammatoires sont connus pour déprimer le niveau éosinophile 
 EMI12.7 
 dans le sang et on a trouvé que la 1,°,6-prégnatriène-11,17a,21-triol-320- dione à une dose qui est le quart seulement de celle de la cortisone, cause une éosinopénie égale à celle de la cortisone.

   Il est connu également que les 
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 corticoïdes anti-inflammatoires" causent un dépôt accru de glycogène dans le:foie. On a trouvé que la 1,4,6-prégnatriène-170E,21-diol-3,11,20-tiione, à l'état de 21-acétate, cause un dépôt de glycogène à raison de 4 fois celui de la cortisone, effet plus grand: que celui obtenable même avec la 1,4,prégna- 
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 txl..ène-17ot, 21-diol-3,11 , 20-tr,ane, qui a seulement 3 fois l'effet de la cortisone dans cet essai. Les présents prégnatriènes ont par conséquent un effet hormonal et anti#arthrileégal ou plus, grande que celui de la 1-déhydrocortisone et du 1-déhydrocortisol.

   A cause de leur effet puissant sur la rétension de sodium, les 9-halo-prégnatriènes sont patticulièrement intéres- sants dans le traitement de la maladie   d'Addisônn   et dans le soutien des 
 EMI12.10 
 pa,xnts adrénalectomisés. 

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   L'ordre d'activité des composés justement mentionnés est d'autant plus surprenant quand on examine l'effet de l'introduction d'une double li&1- 
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 'son 6,7 dans la cortisone pour obtenir la °, 6-prëgnactêne=.-17a, 21-diol- 3,11,20-trione. Cette dernière substance est connue depuis un certain temps   Mattox   et Kendall,   J.Biol.     Chemo   197, 261   (1952)] et   l'étude de ses propriétés physiologiques a révélé que, comparativement à la cortisone, elle a : (1) un effet   éesinopénique   moins grand, (2) un effet moins grand sur 1' involution de la glande du thymus, (3) une moindre aptitude à cause le dépôt de glycogène et (4) une action anti-inflammatoire moindre.

   Tous ces effets 
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 ont servi commec indications utiles de la valeur des corticoïdes comme subs- stances anti-arthritiques et dans chaque cas le   4,6-diène   a la moitié ou moins de l'activité de la cortisone. 



   En outre, on a trouvé que ces prégnatriènes de la présente invention montrent certaines différences d'action physiologique par rapport 
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 aux glucocortocoldes connus, qui 'les distinguent supplémeriirement des composés connus. En particulier, on a observé que la cortisone, le cortisol (composé F), la 1-déhydrocortisone et le 1-aéhydrooortiso" qui sont tous des glucooorticoides utilisés présentement pour le traitement de l'arthri-   te, causent une perte de colloïde proique à partir de la glande thyroïde. 



  Ceci est en accord avec l'effet catabolique protéique connu de ces hormones   que l'on considère être un effet secondaire indésirable. Par contre, les 
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 nouveaux 1,°,6-prégnatriénes correspondants de la prégeiite invention conser- vent étonnamment les propriétés anti-arthritiques recherchées des hormones actuellement utilisées, mais sont pratiquement dépourvus de cette action ca-. tabolique indésirable, vu qu'ils ne causent pas de perte de colloïde protéique à partir de la grande   thyroïde.   
 EMI13.5 
 



  On décrit en détail et à titre Ulustiatif dans les exemples sui- vants des procédés satisfaisants pour préparer les prégnatriènes   thérapeu-   tiquement actifs et les divers composés intermédiaires de la présente invention. 



  Exemple 1. 
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  A. 21-acétate de 2,6-dibiomo-4-Prégnène-1? ,21 -àiol-3,11,20-trione 
A 10,0 g d'acétate de cortisone dissous dans 500 cm3 d'acide acétique et 110 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 10 gouttes de solution d'acide bromhydrique 4N dans de l'acide acétique. On ajoute goutte à goutte une solution 0,4 g de brome dissous dans 5,5 cm3 d'acide acétique, en 45 minutes, aussi vite que la décoloration se produite La solution jaune pale est agitée pendant 4 heures, puis diluée avec de l'eau et extraite avec du chlorure de méthylène. 



   On lave la couche organique jusqu'à neutralité et on la sèche sur du sulfate de magnésium. On filtre alors la solution et l'évapore à sicci- 
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 té sous vide. La cristallisation à partir d'acé(ônoE. aqueuse donne 5,0 g d'un solide jaune pâle, P.F. 125 C (déc);spectre ultraviolet z-7-900 (à 240 mu dahs de'l'éthanol)fa7,+ 80  (dioxane). 



  B. 3-semicarbazone du 21-acétate de 1 ,4,6-prégnatiiène-170E,21-àiol-3,11,20- trione. 



   10 g du dibromure préparé comme plus haut sont dissous à 60 C dans 150 cm3 d'alcool butylique tertiaire et 120 cm3 de chloroforme exempt d'alcool, dans une atmosphère d'anhydrire carbonique. On y ajoute 4,5 g de base   semicarbazide   et on agite le mélange pendant 2 heures à 60 C. On évapore alors le solvant pour éliminer le chloroforme et on verse la solution résiduelle dans de l'eau. Le précipité séché est la semicarbazone de triènetrione, P.F. 
 EMI13.8 
 185-19000 (déc). max. dans U.V. à 310 mjlo 

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 C 21-acétate de 1,4!-Prégnatriène-17<ï<21-diol-3t11 ,20-trione 
On dissout 1 g de la semicarbazone de triènetrione par agitation dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 100 cm 3 d'eau dans une atmosphère d'azote vers 20 C.

   Ensuite on ajoute en 15 minutes 0,275 g de nitrite de sodium dans 5 cm3 d'eau, en évitant une ébullition excessive. On agite le mélange une 1/2 heure de plus et on ajoute 1 g d'urée et on agite pendant 15 minutes. On neutralise alors la réaction par addition d'une solution à   10%   d'hydroxyde de sodium et on filtre. On extrait le gâteau de filtràtion et la liqueur-mère avec du chlorure de méthylène et on chromatographie la solution sur du silicate de magnésium. La fraction éluée avec 5% de chlorure de méthylène dans de l'éther contient le produit désiré qui:cristallise par évaporation du solvant, maximum dans U.V. à 222, 254 et 296 m/u, P.F. 215-218 C. La recristallisation à partir d'acétate d'éthyle élève le P.F. à 225 C. 
 EMI14.2 
 



  D. 1 ° 6- ré atriène-17a 21-diol-3 11 2-trione. 



  On dissout un échantillon de 0,1 g du produit du procédé C dans 1 cm3 de chloroforme et 4 cm3 de méthanol, On y ajoute 0,4 em3 .eaû'et:nci3:. é. q âwide,th.orhr.,è':' aoùze±tbéf.à'.@0Btlt .= di.r de înélàege avec d. l'eau aprè's2 burs'.et'oïl 1"ecitrait?i,Véc> dU' é.hlonofbùmé, L'évaporati'on de la.-solution <yhl'oroformique donne le praduit,.dioiro3.br.e..éritali.sé; .f';çl'..5 G: ou, dan-s; sa fp 4oymprphS, p.D.235 C. 



  Exemple 2. 



  21-acétate de 1 q.= ré a..he--1c 21-diol-3 11 20-trione. 



   On dissout un échantillon de 0,5 g de l'acétate de triène de l'exemple 1 C dans 20 cm3 d'un mélange 1 : 1 benzène-acide acétique et on agite dans une atmosphère d'anhydride carbonique pendant 2 jours avec 5 g de poudre de zinc et 0,5 g d'acide ascorbique. On sépare alors le solide par filtration et on concentre la solution sous vide. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on le sèche et on le chromatographie sur du silicate de magnésium. L'éther anhydre élue le produit qui cristallise par   concen-   tration dans l'une ou l'autre de deux formes polymorphes, une comme indiquée en 1 C et l'autre fondant à 235-242 C. 



  Exemple 3. 
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  A. 11-formiate-21-acétate de 2 2 q 6-tétxabroro-°- ré ène-11 1c 21-triol- 3,20-dione. 



  On dissout 10 g de 11-formiate 21-acétate de prégnane-11,17a,21triol-3,20vdione (P.F. 209-212 C) dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'acide acétique. On y ajoute en une   1/2   heure une solution de 7,4 g de brome dans 20 om3 de chlorure de méthylène à mesure que la solution se décolore. Ensuite on irradie la réaction avec une lampe photoflood de 500 watts et en 1!espace   dtupe   heure on ajoute une solution de 11,1 g de brome dans 20 cm3 d'acide acétique. Après une nouvelle irradiation durant 3 heures, on laisse le mélange reposer pendant une nuit. On lave la solution à trois reprises avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore jusqu'à obtention d'un résidu.

   La cristallisation à partir   d'un   mélange acétone-méthanol donne le formiate acétate   tétrabromé   désirée P.F. 100-110 C   (Deoo).   
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  B. 11-formiate 21-acétate de 2 -dibramo-Z ¯° 6- ré atriène-11 la, 21 triol-3,20-dione. 



   A 25 cm3 de collidine bouillant sous reflux on ajoute 5 g du formiate acétate   tétrabromé   et on fait   bnuillir   sous reflux le mélange tout en agitant pendant une heure. On refroidit le mélange, on le verse dans un ex- 

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 cès d'acide sulfurique dilué et de glace, puis on extrait la suspension huileuse avec du chlorure de méthylène, on lave à l'eau et on sèche, La solution est chromatographiée sur du silicate de magnésium et l'élution avec de l'éther sépare le triène dibromé recherché. 
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  C. 11-formiate 21-acétate de 1 6- ré triène-11 1 cx 21-triol-3 20-dione 
On dissout 2 g du produit de l'exemple 3 B dans 5 cm3 de chlorure d'éthylène et 5 cm3 d'acide acétique et on agite avec 2 g de poudre de zinc pendant 30 minutes. On évapore la solution filtrée jusqu'à obtention d' une résine, et on purifie le produit brut par chromatographie sur du silicate de magnésium. La fraction éluée avec de l'éther contient le produit désiré. 
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  D. 1,,4i6-prégnatriène-11,17oc,2t-triol-3,20-dione. 



   On dissout un échantillon de 0,5 g du formiate acétate de l'exemple 3 C dans   10 cm3   de méthanol et on y fait barboter de l'azote. On agite la solution et on ajoute goutte à goutte en 3 heures une solution de 0,14 g 
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 d'hydioxyàe de potassium dans 3 cm3 d'eau. On agite alors le mélange durant une nuit à la température ordinaire. On dilue la solution avec de l'eau, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on la lave à l'eau, on la sèche et on la chromatographie sur du silicate de magnésium. La fraction éluée avec 2% de méthanol dans du benzène est évaporée et le résidu est cristallisé à 
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 partir d'acétone diluée pour donner le produit désiré, P.'.F. â3O-235OCExemple 4. 



  21-acétate de 9,q.,6-prénatriéne-11i,17cx,21-triol-3,20-dione 
On dissout 0,1 g du produit de l'exemple 3 D dans 1 cm3 de pyridine et on le traite avec 0,1 cm3 d'anhydride acétiqueo Après repo de 3 heures, on verse la solution dans de l'eau, on recueille le précipité cristallin et on le sèche. On peut le purifier par recristallisation à partir de méthanol dilué. 



  Exemple 5. 
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  21 -acétate de 1¯, q.rénadi11 ,17a, 21-triol-3, 20dione 
On dissout un échantillon de 0,1 g du produit de l'exemple 4 dans   20 cm3   d'acétate d'éthyle et on l'agite avec 0,05 g de carbone portant 10% de palladium dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'équivalent d'hydrogène d'une double liaison (5,5 cm3 dans les conditions normales de température et de pression) soit absorbé (environ 15 minutes). On filtre le mélange et on l'évapore à siccité. On fait cristalliser le résidu à partir 
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 d'acétone pour obtenir 7e-produit désiré, P.Fo 237-239 C. 



  Exemple 6. 



  1 , °-préne-11 3,17ct, 21-triol-3 , 20-dione 
On traite comme dans l'exemple 2 un échantillon de 0,5 g du produit de l'exemple 3 D avec 5 g de poudre de zinc et un mélange d'acide acétique et d'acide ascorbique dans de l'eau et du benzène. Le produit brut obtenu par filtration et évaporation est saponifié comme dans   1*exemple   3 D avec 100 mg d'hydroxyde de sodium. On chromatographie l'extrait brut au chlorure de méthylène pour avoir le produit désiré par élut ion avec   2%   de méthanol dans du chlorure de méthylène. La cristallisation à partir d'acétone 
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 donne le- diène 7l.F. 229-231 C. 



  Exemple 7. 



  A. 11,21-diacétate de 2 &-d,bromo-c- ré néne-1ltx l7cx 21-triol-3 20-dione 

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 10 g de 11-21-diacétate de °-prégnène-11 a,1'fx, 21-triol-3 20-dione (P.F.   223-226 C)   sont mis' en solution dans 200 cm3 d'acide acétique contenant   10%   d'acide bromhydrique.  On   y ajoute goutte à goutte tout en agitant à 15 C une solution 6,5 g de N-bromoacétamide dans 30 cm3 d'acide acétique, en l'espace d'une heure. Après poursuite de l'agitation pendant 2 heures, on concentre la solution sous vide et on la verse dans de l'eau. Le précipié séché est le produit désiré. 
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  B. 11,21-diacétate de 1 r- ré atriène-ilc lo 21-triol-3 20-dione 
10 g du produit de l'exemple 7 A sont soumis à une   déshydrobromu-   ration comme dans l'exemple 3 B avec 50 cm3 de collidine bouillant sous reflux. La chromatographie du produit brut donne dans la fraction éther le produit désiré que l'on peut faire cristalliser à partir d'acétone. 
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  C 8 1 4 6   ré atriène-11 cx 1 21--trio.-3 20-dione 
On saponifie 1 g du produit de l'exemple 7 B comme dans l'exemple 3 D avec 0,49 g de bicarbonate de potassium et en faisant bouillir la solu- 
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 tion" pendant une heureo On élue le produit brut avec 2% de méthanol dans du benzène à partir d'une colonne de silicate de magnésium pour avoir le prôduit recherché lequel est cristallisable à partir d'acétone aqueuse. 



  Exemple 80 
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 A. 21-acétate de 1 ° 6- ré atriène=llcx 1 tx 21-txiol-3 20-dïone 
On dissout   un   échantillon de 0,5 g du produit de l'exemple 7 C dans   5 cm3   de pyridine et on le traite avec 0,15 g d'anhydride acétique. Après repos de 3 heures à la température ordinaire, on verse la solution dans de l'eau et on sépare le produit brut par filtrationo On peut le purifier par cristallisation à partir d'acétone aqueuse. 
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  B. 21-acétate de 1 q. 6- ré natriène-l7cc 21-d.ol-3 11 20-trione 
On ajoute un échantillon de 0,4 g du produit de l'exemple 8 A à une solution refroidie de 0,24 g de trioxyde de chrome dans 25 cm3 de pyridine et on laisse reposer le mélange à la température ordinaire pendant une nuit. On décompose l'excès de trioxyde de chrome avec du bisulfite de sodium aqueux dilué et on verse le mélange dans de l'acide sulfurique dilué. 



  On filtre'le précipité, on le sèche et on le fait cristalliser à partir d'acétone pour avoir le même produit que dans l'exemple 1 c. 



  Exemple 9. 
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  A. 11,21-diacétate de 1 - ré a .i--11 oc 1 tx 21-triol-3 20-dione 
On dissout 1 g du produit de l'exemple 7 B dans 25 om3 d'acétate d'éthyle et 1 cm3 d'acide acétique et on le traite avec 0,2 g de catalyseur de nickel de Raney neutre. On agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que   l'équivalent   d'hydrogène d'une double liaison (environ 50,5 cm3 dans les conditions normales de température et de pression) soit absorbé. Le mélange est filtré, lavé avec du bicarbonate de sodium dilué et de l'eau, puis évaporé.

   On fait cristalliser le résidu à partir d'acétone aqueuse pour obtenir le produit recherchée 
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 B. 1 ,4- iégpodiéne-il  ,17 ,21 -tiiol-3,20-dione 
On traite un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 9 A avec 0,10 g de bicarbonate de potassium comme dans l'exemple 7 Co La matière chromatographiée est cristallisée à partir d'acétone pour donner le produit, P.Fo 245-246 C. 



  Exemple 10. 
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  A. 21-acétate de 6-dibromo- e f3.uoro-°- ré éne-11 9 21-trïol--3 20-dione 

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 On dissout un échantillon de z5 g de 21-acétate de 9oc-fluoro-°prégnène-11?1Ta21-triol-320-dione (P.F. 23i--232 C) dans 50 cm3 de chlo- robenzène et on   ajouteO   cm3 de tétrachlorure de carbone contenant 0,2 g de pyridine. Après avoir enlevé   1!,eau   par ébullition, on traite la solution avec 0,47 g de N-bromo-succinimide et on fait bouillir le mélange par chauffage   avec@'   lampe de 500 watts pendant environ 20 minutes, jusqu'à ce qu' un test négatif avec un papier à l'amidon induré montre que le réactif est consommé. On lave la solution   refroitie   avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore.

   On fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange de benzènehexane pour avoir le produit désire. 
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  B. 21-acétate-de a-flroro-1 6- ré atrène-11 lTcx 21-triol-3 20-dione On traite un échantillon de 0,3 g du produit de l'exemple 10 A avec 0,12 g de 2°-dïnitrophérl-hydrasine et 0,10 g d'acétate de sqdium anhydre, et on agite le mélange pendant 2 jours à la température ordinaire avec 30 cm3 d'acideacétique. On verse alors le mélange dans de l'eau et on sépare par filtration la dinitrophényl-hydrazone brute du produit désiré. 



   On traite ensuite l'hydrazone comme dans l'exemple 1 C avec 110 mg de nitrite de sodium et de l'acide chlorhydrique dilué. On isole le produit désiré par chromatographie comme dans l'exemple 1 C, avec élution au moyen de 2% de méthanol dans du chlorure de méthylène. 
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  C. oc-fluoro-1 ° 6- ré atriène-11 1 21-triol- 20-dione 
On hydrolyse comme dans l'exemple 1 D un échantillon de 0,1 g du produit de l'exemple 10 B. La chromatographie fournit le produit désiré que l'on fait cristalliser à partir d'acétone diluée. 



  Exemple 11. 
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  A. 21-acétate-de:-2. 6=dibromo- t-fluorc-4- ré ène-1 a 21-c:c51--3 11 20-trione Un échantillon de 1 g de 21-acétate de 9a-uoro-°-prégnène-17t 21-diol-3,11,20-trione est traité commedans l'exemple 1 A avec 0,40 g de brome pour donner le dérivé   2,6-dibromé.   
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 B. 21 -acétate-de 9oc-fluoro--1 ° 6- ré atriène-17a 21 diol-3 11 20-trïone 
Un échantillon de 1 g du produit de l'exemple 11 A est'déshydrobromuré comme dans l'exemple 3 B dans 15 cm3 de collidine bouillant. La chromatographie sépare le produit désiré qui est élué à l'éther. 
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  C. 90E-fluoio-1 ,4. 6-prêr.atriéne-l7ex,21-r.ol-3,11 L20-trione 
Un échantillon de 0,1 g du dernier produit cité (exemple 11 B) est saponifié comme dans l'exemple B D 
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 ¯.' ., avec 50 mg-de bicarbonate de potassium . On fait cristalliser le rési- du à partir dtacétone pour obtenir le produit recherché. Exemple 12. 
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  9c fluoro-1 - ré adiéne-11 1 a 21-triol-3 20-dione On hydran3.se comme dans l'exemple 5 un échantillon de 0,2 g de la matière obtenue dans l'exemple 10 C,   jusqu'à   ce que 10,5 cm3 d'hydrogène aient été absorbés. La cristallisation du résidu à partir de méthanol aqueux donne le produit diénique, P.F. 247-250 C. 



  Exemple 13. 
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  21-acétateçde 1,4-prégnadiène-11a,17a,21-triol-3,20-dione . 



   Un échantillon de 0,4 g du produit de l'exemple 8 A est réduit sur 0,1 g de carbone portant   10%   de palladium comme dans l'exemple 5,jusqu' 

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 à ce qu'environ 2 cm3 d'hydrogène (mesurés   à   température et pression normales). soient absorbéso On filtre le mélange, on le concentre à siccité et on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange hexane-chlorure de   méthy-   lène pour avoir le diène désiréo On oxyde alors de manière connue le groupe 11a-hydroxyle en oxygène cétonique. 



  Exemple 14. 
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  A. 21-acétate de 6-bromo1 - ré adiène-1 a 2ldiol-3 11 20-trione A une solution contenant 6,0 g d'acétate de 1 -&jêtyooTSrone'dans 720 cm3 de chlorobenzène on ajoute 810 cm3 de tétrachlorure de carbone. 



  Après que 60 cm3 ont été chassés par distillation, on ajoute   18 cm3   d'une solution à 10% de pyridine dans du tétrachlorure de carbone, et ensuite 3,0 g de N-bromo-succinimide. 



   La solution est irradiée avec une lampe Photoflood N  RFL2, qui sert également de source de chaleur. On fait bouillir sous reflux la solution pendant 13 minutes et la turbidité est apparente dans les 4 minutes. 



   On refroidit la solution à la température ordinaire,on la dilue avec du chlorure de méthylène, puis on la lave.à l'eauo On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on la filtre puis on l'évapore en un résidu cristallin bruno La cristallisation à partir d'acétone aqueuse donne 
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 des aiguilles brun-clair, z4 g, PoFo 170-180 0 (déco)o Le point de fusion d'un échantillon analytique préparé par cristallisation à partir d'acétone aqueuse est de z0 (déco); a + 173,2  {dioane);maxa 245 mlu Cr= 16a300) spectre ultraviolt dans 19éthanoi) o ,:' Analyse : cale, pour C2H2706Br:

   Br=1;6g'ouvê 17,12, 1729 Bo 21 -acétate de  i . 6- ré atriène-l7tx 21-diol--3 11 20-trione A 15 cm3 de y-oollidine on ajoute 0,5 g de 21-acétate de 6bromo-1,4,prégnadiène-17a,21-diol-3,11,20-trioneo On fait bouillir la solution sous reflux pendant 45 minutes, des matières solides apparaissant après 12 minuteso On refroidit la solution et on la verse dans un mélange d'eau et de glaceo On ajoute de l'acide sulfurique dilué jusqu'à ce que la solution ait un pH approximatif de 5, après quoi on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et l'on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium, on filtre et on-évapore à siccité. Le résidu dans du   chloru-   re de méthylène est chromatographié sur 20 g de Florisil. 



   Après lavage avec de l'hexane, 75% d'éther dans de l'hexane élue la matière recherchée; on fait cristalliser cette dernière à partir d'un mélange acétone-hexane pour obtenir 65 mg   (15%)   du triène désiré avec un 
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 Pflf. de 213-215 0; après recristallisation le triène a un P.Fo de 216-218 C Un échantillon analytique obtenu par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle a un PoFo de.225-228 0; fa] + 2650 (dioxane);max. 222 mtju ('110,.00)ß 254 ffi/Y (1-=90500), 296 mfàl (=120100) spectre ultraviolet dans 1 ethano.);h maxn 6,2/u, 6,31 lU (spectre infrarouge dans le Nujol). 



  Anal. cale. pour   0 23 il 2606   0=69,33 H=6,58 trouvé C=69,18   H=6,73  
69,14 6,82 Exemple15. 
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  21-acétate de '1 . 6- xé atri"ene-1 c 21-àiol-3 11 20-trione A 40 c3 de -collidine on ajoute 2,0 g du dibromure préparé dans l'exemple 1 A et on fait bouillir sous reflux la solution pendant 40 
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 minutes. Des ods taux apparaissent après 3 minutes. Après refroidissement, on 

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   verse le mélange dans de l'eau glacée ; ajuste le pH à 5 environ avec   
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 de l'acide sulfurique dilué et on extrait la matière solide avec du chloru- re de méthylène.   On   lave la phase organique jusqu'à neutralité, puis on la sèche sur du sulfate de magnésium. On évapore la solution filtrée jusqu'à siccité et on chromatographie sur 35 g de Florisil. 



   Après lavage avec de l'hexane, l'élution avec 75% d'éther dans l'hexane donne 100 mg du triène désiré à 75% de pureté comme montré parles spectres U.V. Bien que le triène préparé par ce procédé soit difficile à purifier, il montre les mêmes maxima d'absorption à 222 m/u, 254 m/u et 
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 296 m /u que le triène obtenu à partir d'acétate de l1'-déhydroc.9isone .;= (exemple 14) et son spectre infrarouge dans le Nujol est en harmonie égale- ment avec le spectre de la matière authentique.      



  Exemple   16.   
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  ,6 prégnatrïène-97a,21-diol-3,11,20-trione 
On convertit 0,85 g de   21-acétte   de   4,6-prégnadiène-17a,21-diol-     3,11,20-trione   (également connu sous l'appellation d'acétate de   6-déhydrocor-   tisone) obtenu de la manière décrite dans J. Biol. Chem., 197, 261 (1952) , 
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 en 1,4,6-prégnatriène-17ja,21-diol-3,11,20-trione en un rendement d'environ 18% par l'action des enzymes d'une culture de Corynebacterium simplex (A.T.C.C. 6946) ou de Corynebaoterium hoagij (A.T.C. 7005) ou de B. sphaerious   (A.T.C.C.   7055) comme décrit dans le brevet belge n    540.478,   accordéle 10 frévrier 1956. Exemple 17. 
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  1"4s6-prénatriène-1'a,21-triol-3,20-dione La matière première pour cette préparation, le 11,21-diacétate de -prégnène-11 y 'i'ocr 21-triol-3 20-dione est décrite dans J. Aia. Chem. 



  Soc. 75, 5486   (1953).   



   On dissout la matière première (1,78 g) par chauffage dans 160 cm3 de   chlorob#nzène.   Ensuite on ajoute du tétrachlorure de carbone (180 cm3) et on fait bouillir le mélange pour enlever toute eau présente par distil- 
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 lation azéotrogique. Ensuite on ajoute ,2 cm3 d'une solution à 10% de pyri- dine sèche dans du tétrachlorure de carbone sec, et ensuite 788 mg de Nbromosuccinimide. On fait passer de   l'anhydride   carbonique sur   la,-solution,   on illumine le mélange avec une lampe dépolie de 50 watts placée au contact du récipient, et on chauffe à ébillition. Après 10 minutes d'ébullition sous reflux, le brome actif a disparu (test au papier d'amidon   idduré).   



   On refroidit le mélange, on le lave avec de l'eau et on le concentre sous vide. On fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange acéto- 
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 ne-hexane, ce qui donne 1,46 g de 11,21-diacétate de 6 bromo-f-prêgnène-11   17a,21-triol-3,20-dione   cristallisé. '
On dissout un mélange de 609 mg de semicarbazide et de 560 mg d' acide salicylique par chauffage dans 300 cm3 d'alcool butylique tertiaire. 



  On refroidit la solution à la   températ#re   ordinaire et on ajoute une solution de 2,12 g du 6-bromure dans 75 cm3 de chloroforme sec. On fait passer   -de   l'anhydride carbonique à travers la solution pendant plusieurs minutes et on bouche ensuite le flacon et le laisse reposer à la température ordinaire pendant 48 heures. On concentre alors sous vide le mélange de réaction jusqu'à moitié de son volume, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait soigneusement avec du chloroforme. On lave les extraits avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5%, ensuite avec de   leau,   puis on sèche sur du sulfate de magnésium, On enlève l'agent déshydratant par filtration et on concentre le filtrat sous vide.

   La recristallisation du résidu à partir d'éthanol à 
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 95% donne: 1,61 .g de 3-semic*rbazone cristallisée du 11,21-diacétate de 

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 4 r 6-prégnadiêne-11 j 1'jce 21-triol-3 20-dione On dissout un mélange de 600 mg de la 3-semicarbazone et de 2,4 g de p-hydroxybenzzrldéhyàe dans 200 cm3 d'acide acétique aqueux à 80%, On fait barboter de l'anhydride carbonique à travers la solution pendant plusieurs minutes, on bouche le récipient et on l'entrepose à 45 C pendant 40 heures. 



  On concentre sous vide la solution résultante jusqu'à 50 cm3 puis on la di- , lue avec de l'eau et on l'extrait à fond avec du chloroforme. On débarrasse les extraits de p-hydroxybenzaldéhyde par lavage avec du carbonate de sodium aqueux à 2%. Puis on les lave avec de l'acide acétique dilué et avec de 1' eau .La concentration de la solution   chloroformique   sous vide, suivie de la cristallisation du résidu à partir   d'éthanol,   fournit 410 mg de 11,21-dia- 
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 cétate de .y 6-prégnadiêne-11 (3 17c' 21-trïol-3, 2C%-dione cristallisé. 



  L'hydrolyse des groupes 11- et 21- acétates s'effectue à l'aide d'une culture de Flavobaeteiium dshydrogenans (Rutgers University Collection   #130)   de la manière suivante :   On   prépare la culture de l'organisme en propageant celui-ci dans un milieu nutritif d'agar à 30 C pendant 24 à 72 heures.

   Durant l'incubation, on expose le tube inoculé à la lumière avec le développement résultant d'un pigment jaune caractéristique de   l'espèce,   La culture développée est rincée depuis une pente d'agar dans des conditions stériles dans un milieu stérile ayant un pH 6,8 et la composition suivante : extrait de levure (Difoo)   10   g 
 EMI20.3 
 phosphate monoldotassique 4,48 g phosphate   disodique   4,68 g eau de distribution, pour compléter à 1 litre 
Ce milieu de culture a été autoclavé au préalable, par exemple sous une pression de 6,8 kg, pendant 20 minutes, pour obtenir des conditions aseptiques, puis refroidie On cultive la variante dans le milieu sous illumination constante, en utilisant la région visible du spectre.

   La température d'incubation est maintenue vers 33 C et on   l'exécute   dans des conditions aérobies. L'aération est réalisée par agitation et/ou par insufflation d'air à travers le milieu de culture. 



   Après que   l'organisme   a grandi pendant 12 à 24 heures (pu plus longtemps si on le désire), on introduit 100 cm3 de la culture développée dans chacun de dix flacons, et à chaque flacon on ajoute 200 mg de   11,21-   
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 diacétate de 4,6-prégnadiène-11,17a,21-triol-3,20-dione en solution dans un volume minimum d'éthanol. On agite alors les mélanges de réaction à 30 C pendant 12 à 72 heures. On arrête la réaction quand la chromatographie sur papier indique que la matière première a été'transformée. 



   On combine le contenu des flacons et on l'extrait avec du chlorure de méthylène.   On   concentre les extraits et on fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange acétone-hexane, ce qui donne 0,62 de 4,6-prégnadiène- 
 EMI20.5 
 11 ( y 17cx? 29-triolm3 20-dio2e à l'état de solide cristallisé. 



   Un mélange de 1 g d'extrait de   levùre   (Difco) dans 1 litre d'eau de distribution, dont le pH est réglé à 6,8-7,0, est distribué parmi 10 flacons   Erlenmeryer   de 300 om3 et à chaque flacon on ajoute un   inooulum   de Bacil- 
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 lus sphaericua (A.T.C.C. 7D55)<' Les suspensions résultantes sont mises à incuber à 3000 sur une machine à secouer et on suit la croissance par turbidimétrieo Le produit de désacétylation, la 4e6-prégnad:rme-llp,17OE,21-triol- 3,20-dione (0,5 g) est dissous dans une quantité minimum de méthanol ou d' acétone, et on répartie la solution résultante de manière égale entre les dix flacons lorsque le sommet de la phase logarithmique de croissance de l'organisme est atteint.

   On suit alors la progression de la réaction en retirant 

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 les flacons de la machine à secouer à des intervalles périodiques, on extrait le mélange avec du chloroforme et on chromatographie les stéroides extraits conformément à la méthode de Shull (G.M. Schull, Abstracts of Papers, 126th Meeting of the Am. Chem. Soc:, Sept.   12-17,   1954, New-York, N.Y., p. 9 A). Lorsque la transformation désirée est achevée (3 à 48 heures), ceci étant mis en évidence par la disparition de la matière première ou l'absence de tout changement dans la composition du mélange de réaction, on combine le contenu des flacons restants et on extrait avec du chloroforme. Le résidu demeurant après l'enlèvement du chloroforme est alors cristallisé à partir d'un mélange acétone-hexane. 
 EMI21.1 
 



  On obtient 0,37 g de 1,4,6-prégnatriène-11,17a,21-triol-320- diol sous la forme d'un solide cristallin. 



   On peut également employer ce procédé avec de l'acétate de cortisone, sauf qu'on omettra l'hydrolyse avec le Flavobacterium dehydrogenans, 
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 le produit étant de la 1,6-bis-déhydrocortixone. 



  Exemple 18. 



  A. 21-acétate de 6=brorao- 11 -o$ido-1 - ré adiêne-1 a 21-diol-3 20-dione 2g de 21-acétate de 9,11-oxido-1,Q.,-prég.nadiène-l7ot,21-diol-   3,20-dione   (-voir J. Fried et   coll.,J.   Am. Chem.   Soc.,77,   4181   (1955 sont   dissous par ébullition dans 100   on.3   de chlorobenzène et 50 cm3de tétrachlorure de carbone, et on sèche la solution en chassant par distillation 5 cm3 de solvant. A la solution on ajoute 0,93 g de N-bromo-succinimide et on irradie le mélange avec une lampe Photoflood de 300 watts tandis que l'on fait bouillir sous reflux pendant 15 minutes lorsque'la succinimide se sépare par cristallisation.

   On refroidit le mélange et on le lave avec'de l'eau, on sèche la solution organique, on la filtre et on l'évapore sous vide jus- 
 EMI21.3 
 qu'à obtention d'un résidu de 21-acétate de 6-bromo-9,11-oxido-1 °prégnadiêne-1Za121-dial-320-dio.Ze spectre ultraviolet a un,\ max, ; 249 m/u: B. 2-acétate de 11 -oxido-1 q. 6- ré atriène-17a 21-diol-3 20-dione 
A 15 cm3   de 0   -collidine sèche bouillant sous reflux on ajoute 0,5 g du produit de l'exemple 18A. Après 30 minutes d'ébullition, temps durant   lequelie   la matière solide précipite, le mélange est refroidi, versé dans de la glace et de l'eau, et on ajuste le pH à 4-6 avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait le mélange 3 fois avec 25 cm3 de chlorure de méthylène et on lave la solution avec de l'eau, on la sèche, on la filtre puis on l'évapore à siccité. 



   On dissout le résidu dans un minimum de chlorure de méthylène et on chromatographie sur du silicate de magnésium activé, en utilisant de 1' hexane pour développer la colonne. La fraction éluée avec   70%   d'éther dans 
 EMI21.4 
 de l'hexane est le 21-acétate désiré de g,11-oxido-1,°,6-prégr.atriêne-17a, 21-diol-3,20-dione que l'on peut faire cristalliser de nouveau à partir d'un mélange acétone-hexane. Le spectre ultraviolet a des max à 223,255 et 297 m/u. 
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  0,. 21--acétate de a-fluoro-1 6- ré atriëne-11 l7cx: 21-txiol-3 20-dione 
On dissout un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 18 B dans   10 cm3   de chloroforme exempt d'alcool, on le refroidit à 0 C et on le traite avec 0,1 g d'acide fluorhydrique anhydre. On maintient la solution à 0 C pendant 5 heures et on la lave avec du bicarbonate de sodium dilué, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité.

   On filtre la solution séchée et on l'évaporé en un résidu que l'on fait cristalliser à partir d'un mélange chlorure de méthylène-hexane pour obtenir le 21-acétate de   9a-fluoro-1,4,6-pré-   
 EMI21.6 
 gnatiriène-11P.17a,21-triol-3 20-diol .Les maxima d'absorption dans l'ultra- violet sont situés à 222, 257' et 298 m/u. 

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 Exemple 19. 
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 21-acétate de 9a-bromo-l-,I,,6=2ré atrîène-110,17a,21-triol=3,20-dione 
On reproduit l'exemple 18 C en utilisant de l'acide bromhydrique à la place de l'acide fluorhydrique.

   Le produit obtenu par cristallisation 
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 du résidu à partir d'un mélange acétone- hexane est le 21-.cétate de 9a bromo-1°6-prëg,atrzène-11'17a21-trïoi-3,20-dioneo Exemple 20*e 21-acétate de 9oGhüx -m-i ° 6 rê atrïène-11 'i7a 21-txiol-3 20-dione 
On reproduit l'exemple 18 C en utilisant de l'acide chlorhydrique au lieu diacide fluorhydrique. Le produit obtenu par cristallisation du ré- 
 EMI22.3 
 ;indu à partir d'acétone aqueuse est le 21-acétate de 9a-chl-1°6-pré gnatriéene-11 p, 17<X, 21-triol-3, 20-dïone Exemple 21 ct-fluo.ro-1 . 6 rë na-triène-11 17a 21-triol-3 20-dïone 
On saponifie sous azote un échantillon de 0,1 g du produit de 1 ' exemple 18 C en utilisant 26 mg de bicarbonate de potassium dans 5 cm3 de de méthanol à 95%, pendant 18 heures.

   Le produit précipité à l'eau est supplémentairement cristallisé à partir de méthanol aqueux pour donner la 9a- 
 EMI22.4 
 luoro-19q.6-prêgnatriène11y17a,21-triol-320-dïone, Exemple 22 21-acétate de a-i'lucro-1 6- ré atrâ.ène-1'a 21--dl.ox-3 11 20-trione 
On dissout dans 5 cm3 d'acide acétique un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 18 C, on l'agite et on le traite avec une solution de 32 mg d'anhydride   chromiquedans     0,1  cm3 d'eau dans laquelle on a ajouté   Oe4   cm3 d'acide acétique. On agite la solution pendant 15 minutes; on la traite avec du méthanol, on l'agite encore pendant 30 minutes et on la verse dans de l'eau.

   On recueille le précipité, on le sèche et on le   rectistal-   lise à partir d'un mélange acétone-hexane pour obtenir le 21-acétate de 9a- 
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 fluorq-1,4, 6-prégnatriène-1 70e, 21 -àiol-3,11,20-trione Le spectre ultraviolet a   des \   max. à   222, 255   et 296 m/u. Exemple 23. 
 EMI22.6 
 21 -acétate, de 9ct-bromo-1. 6- rë atriêne-17a 21,d.a1-3 1'l 20-trione 
On traite le produit de l'exemple 19 (0,1 g) comme dans l'exemple 22 avec 15 mg d'anhydride chromique dans 0,2 cm3 d'acide acétique à 75%. On fait cristalliser le précipité à partir d'unnmélange chlorure de méthylène- 
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 hexane pour obtenir le 21-acétate de 9abroma-1a°,6-prêgnàtri.ène-17ay21- diol-3,11,20-trione.

   Exemple 24. 
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 21-acétate de ach.loro1 6- ré x9atiène-17a 21-diolm3 11 20-tr.one 
On traite un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 20 comme dans l'exemple 22 avec 31 mg d'anhydride chromique dans 0,5 cm3 d'acide 
 EMI22.9 
 .céti.nue à 80%.On fait c'riëta.llise'Bé radu.i"'â:t3r=c. ',oêtnrïe â:ée pour aVO$r,àe121-açétgàte. de'.' .hloro-1' .' 6prëgnatriène17a 21-diol-3 s 11 y 20mtrione. 



  E:etsple 25 ce-fiuoro-1 ° 6- ré ratriène-17c 21-d.ol-3,11, 20-trïone 
On saponifie un échantillon de 0,1 g du produit de l'exemple 22 comme dans l'exemple 21. Le produit est purifié par cristallisation à par- 

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 EMI23.1 
 tir d'acétone aqueuse pour donner la 9a-fluoro-1,;prégnatriène-17a,21dlol'3 y -, 1-T'¯tne Exemple 26 A. 2,6-dibromo-°-préne-3,21-diol-3,20-dione 
On bromure 1 g d'acétate de corticostérone avec 0,90 g de brome et on isole   le=produit   brut comme dans l'exemple 1 A. 
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  B. 21-acétate de 1s °,6-pré,natr ène-11,21-diol=3,20-dione 
Un échantillon de 0,8 g du produit de l'exemple 26 A est déshydrobromuré dans 12 cm3 de collidine bouillante comme dans l'exemple 3 B. 



  La chromatographie et l'élution avec de l'éther fournit le triène. 
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  C . 1 , °-pré'.nadiêne-11 , 21-diol-3 . 20-d.ï one 
Un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 26 B est réduit comme dans l'exemple 2. On hydrolyse l'acétate de diène brut comme dans l'exemple 1 D pour obtenir le produit recherché après chromatographie sur de silicate de magnésium. La cristallisation à partir d'un mélange acétone-hexane donne le diène libre, P.F. 228-230 C. 



  Exemple 27. 
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  21-acétate de 2&-d.bromo-°-prée-21-vi-3,20-dione 
On bromure 5 g d'acétate de désoxycorticostérone avec 5,7 g de N-bromo-succinimide et on le traite comme dans l'exemple 10 A pour obtenir le dibromure désiré. 



  Exemple 28. 
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  '21-formiate de 6-bromo- 11 -oxido-1 - ré adïène--17a 21-diol-320-dione Une solution de 2 g de 21-formiate de 9?11i-oxido-1°-prégnadiène- 17cx? 21-diol-3 2C1-ione (préparé conformément au procédé décrit dans JjAm. Chem. Soc. 77, 4181   (1955 dans   100 cm3 de chlorobenzène et 50 cm3 de tétrachlorure de carbone, est séchée par distillation   de5   cm3 du solvant. A la solution on ajoute 0,93 g de N-bromo-succinimide et on fait bouillir sous reflux le mélange pendant 15 minutes avec irradiation à partir d'une lampe photoflood de 300 watts. Au cours de cette période, la succinimide se sé- 
 EMI23.6 
 pare de la solution parristal7.isation, On refroidit le mélange et oà l'a- gite avec de l'eau.

   On sépare la couche organique, on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous vide, ce qui donne le   21-for-   
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 miatede 6 bromo-9(311-oxido-1Q.-prégnadiène-17a21-diol-320-divne. (Dans le spectre d'absorption ultraviolet, le composé présente un max. à 249 m/u). Exemple 29. 
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 21 -.formiate'' de 11 -oxido-1 f- rê atriène-17tx 21-diol-3 20.âione 
A 15 cm3   de # - collidine   sèche bouillant sous reflux on ajoute 500 mg du   bromo-omposé   de l'exemple 28. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 30 minutes, temps après lequel on refroidit le mélange, on le verse dans de l'eau glacée et on ajuste le pH à   4-6   avec de l'acide chlorhydrique dilué.

   Le mélange acidifié est extrait à trois reprises avec   25cm3   de chlorure de méthylène et on lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore en un résidu. On dissout le résidu dans une quantité minimum de chlorure de méthylène et on chromatographie sur silicate de magnésium en utilisant de l'hexane normal comme développateur. L'élution avec des concentrations variables de solutions éther-hexane fournit le composé de cet exemple, principalement dans la fraction à   70%     d'éther-30%   d'hexane. Le composé de cet 

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 exemple est purifié davantage par cristallisation--à partir d'un mélange a- cétone-hexane. Son spectre ultraviolet présente des maxima à 223, 255 et 297 m u. 



  Exemple 30. 
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 21-formiate de 9a-fluoro-1,4,6-prégnatriène-11S,17a,21-triol-3,20-dione 
On   refroidit   à 0 C une solution de 10 cm3 de chloroforme exempt d'alcool contenant 200 mg de   l'oxido-oomposé   de l'exemple 29, et on la traite avec 100 mg d'acide fluorhydrique anhydre. On maintient le mélange à 0 C pendant 5 heures, temps au bout duquel on l'extrait à fond avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, jusqu'à ce que les eaux de lavage s'avèrent neutres. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnesium anhydre, on la filtre et on l'évapore en un résidu. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange chlorure de méthylène-hexane fournit le composé de cet exemple, lequel présente des maxima d'absorption dans l'ultraviolet à 222, 254 et 298 m u. 



  Exemple 31. 
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  9 11 -oxido-1 , 4, 6-prë gnatriène-17a, 21-diol--3 20-dione o 
Une solution de 500 mg de l'ester obtenu dans l'exemple 18 A dans 10 cm3 de méthanol est maintenue en atmosphère d'azote et traitée avec 1,2 équivalents de bicarbonate de potassium, préalablement dissous dans 1 cm3 d'eau et dilué avec 9 cm3 de méthanol. On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit, temps au bout duquel on enlève le méthanol sous vide. On dilue le résidu aqueux aveo de l'eau et on filtre le mélange.

   On fait recristalliser le précipité à partir d'un mélange acétone-he- 
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 xane, ce qui donne la 9@,llp-oxido-1,4,6-prégnatiiène-17u,21-diol-3,20-dione   qui présente des maxima cet 223, 255 et 297 m u dans la bande d'absorption ultraviolette.   Exemple 32. 
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 21-propionate de 19 -oxido-1 ° 6 ré nàtriène-1 cx 21-diol-3 20-diane 
Une solution refroidie de 500 mg du 21-alcool libre obtenu dans l'exemple 31 dans 10 om3 de'-pyridine anhydre est traitée avec   1-1,1-équi-   valents de chlorure de propionyle.

   On agite le mélange à la température ordinaire pendant une nuit; au bout de cette période on le dilue avec de   l'eau.   Le solide qui se sépare est enlevé par filtration et on le   recristal-   lise à partir d'un mélange acétone-hexane, ce qui donne le 21-propionate indiqué   ci-dessuso   
De manière similaire on peut préparer les 21-esters des acides suivants, en utilisant des quantités équivalentes correspondantes du chlorure d'acide approprié tel que le chlorure de butyryle, benzoyle, phénoxyacétyle, furoyle,   cyclopentylpropionyle,   etc. 



  Exemple 33. 
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  21- -toluêne--sulfonate de 11 -axido-1 &- ré atriène-17a 21-diol-3 20- diane. Un échantillon de 5 g de composé obtenu dans l'exemple 31 est mis en solution dans 50 cm3 de pyridine sèche et on refroidit la solution '   -72 C.   



   On ajoute une solution refroidie de 2,95 g de chlorure de p-toluène-sulfonyle dans 15 cm3 de benzène et 30 cm3 de chlorure de méthylène. On fait tour- billonner   le Relance-'   pour obtenir une dissolution complète et on agite à -15C pendant 10 heures. On dilue ensuite la solution avec 100 cm3 de chlo- rure de méthylène, on la lave successivement à l'eau, avec de l'acide sul- furique dilué, avec une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, jusqu'à neutralité, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après filtration 

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 et évaporation du solvant, on fait cristalliser le résidu à partir de métha- 
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 nol, ce qui. donne le 21-p-toluéne-sulf:9r11-oxido-1,4,6-prëgnatriène-17x,21-diol-3,20-dione. 



   De manière similaire, en substituant 1,75 g de chlorure de méthane-sulfonyle dans   17 cm3   de chlorure de méthylène dans la synthèse précédente, on obtient le   21-méthane-sulfonate   qui est cristallisé à partir du mélange solvant benzène-méthanol: Exemple 34. 
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  21-iodo-go,lle-oxîdo-1,416-Uégnetriène-17a-ol-3,20-dione 
A une solution de 2 g du 21-sulfonate obtenu dans l'exemple 6, dans 10 cm3 d'acétone, on ajoute une solution de 2 g   d'iodure   de sodium dans 15 cm3 d'acétone. On fait bouillir le mélange sous reflux pendant 7 minutes,   période   durant laquelle des   costaux   commencent à se former. Après concentration jusqu'à un.faible volume, on ajoute suffisamment de thiosulfate de sodium aqueux à   5%   pour décolorerla solution, puis on ajoute   25 om3   d'eau. On receuille le précipité blanc résultant sur un filtre, on le lave 
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 avec de l'eau et on le sèche sous vide pour avoir le 21-iodot,ll-oxido- 'f,4,6-prégnatriène-l7tx1-3,20-dione. 



  Exemple 35. 



  9i,i1i-oxido-1,4,6-prégnatriène-17a.1-3,20-dione. 



   A une solution de 2 g du produit de l'exemple 34 dans 40 cm3 de dioxane on ajoute une goutte d'acide chlorhydrique concentré, puis on ajoute goutte à goutte 5,5 cm3 d'une solution aqueuse à   10%   de sulfite de sodium jusqu'à ce qu'il ne se développe plus de couleur au repos. On concentre sous vide le mélange de réaction à   10cm3   et on le dilue avec   30 cm3   d'eau. 



    On   sépare par filtration le précipité ainsi formé, on le sèche et on le fait cristalliser à partir d'un mélange acétone-hexane pour avoir la 9ss, 
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 11-oxido-1,4,6-prégnatriène-l7cxol-3,20-dione, Exemple 36. 



  9a fluoro-1, 4, 6-prégnatriène-'! 1 s,173-d,ol-3, 20-dione On dissout un échantillon de 0,2 g du produit de l'exemple 35dans la lQiom3 da,.91fu"fftl'.o:t'ln::,. exempt d'alcool, on le refroidit à 0 C et on le traite are-- '""'m3 de chloroforme contenant 0,2 g d'acide fluorhydrique anhydre. On maintient la solution à 0 C pendant 5 heures et ensuite on la lave deux fois avec du bicarbonate de sodium dilué et deux fois avec de 1' eau jusqu'à neutralité. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium, on   la-.filtre   et on l'évapore en un résidu que l'on fait cristalliser à partir d'un mélange chlorure de méthylène-hexane pour avoir la 9a-fluo- 
 EMI25.5 
 ro-1,4,6-prégnatriène-91,18-d.iol-3,20-dione. 



  De manière similaire, en substituant une quanti té équivalente d'aci- de bromhydrique ou d'acide chlorhydrique dans la synthèse ci-dessus, on   ob-   tient respectivement le 9ss-bromo- ou 9a-chloro-prégnatriène correspondant. 



  Exemple'37. 
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  --1 i -oxiclo-1 q. 6- rë atriène-17cx 20 21-triol-3-ona A un mélange contenant 3,0 g d'extrait de levure (Difao),   449g   
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 de phosphate mon0potassique, 8,83 g de phosphate .disodique heptahydraté et 1 litre d'eau de distribution, on ajoute une cuillerée de matière cellulaire provenant   d'être parte   'd'agar préparée en développant une culture de 
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 Cor ne'bacteisu¯m simplex (A.T.C.C. 6946) sur de l'agar-dextrose-extrait de le- vure à 1%, et on soumet le mélange résultant à une incubation de 18   à'44   heures. On utilise 1 cm3 de la culture résultante   omme   inoculum standard 

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 pour le milieu en vue de la transformation du stéroide. 



   Un mélange de 1 g d'extrait de levure (Difco) plus 10 g d'extraits solubles concentrés de poisson dans 1 litre d'eau de distribution dont le pH est ajusté à 6,8-7,0, est réparti parmi 10 flacons Erlenmeyer de 300 cm3 et à chaque flacon on ajoute l'inoculum standard. On met incuber les suspensions résultantes à 30 C sur une machine à secouer et on suit la croissance 
 EMI26.1 
 par mesure de la turbidité. On dissout la 9,11?o$ido-1,°,6-prégnatrène- 17a,21-d.ol-3,20-dione (1,0 g) dans 20 cm3 d'acétone, et on répartit de ma- nière égale la solution résultante parmi les 10 flacons lorsque le sommet de la phase logarithmique de croissance de l'organisme est atteinte. Après une période d'incubation de 48 heures, on extrait les bouillons combines à deux reprises avec 200 cm3 de chloroforme et on sèche l'extrait, on le filtre et on l'évapore.

   Le résidu est cristallisé à partir d'un mélange acétone-he- 
 EMI26.2 
 xane pour donner la 9911-oxido-196-prégnatriène-17a,20j3,21-triol-3Qne. 



  Exemple 38. 



  21-acétate de 11 -oxïdo-1 ° 6- ré natriène-17a 20 2i-triol-3-one. 



   On dissout un échantillon de 0,05 g du produit de l'exemple 37 dans 2 cm3 de pyridine sèche et on le traite avec 0,14 cm3 d'une solution à 10% d'anhydride acétique dans de l'acide acétique dans de l'acide acétique glacial. 



  Après repos de 6 heures à la température ordinaire, on verse le mélange dans un excès d'acide sulfurique diluée on sépare par filtration le précipité et on le sèche. La recristallisation à partir d'acétone aqueuse donne le 
 EMI26.3 
 21-acétate de 9,11(3-otido-1,°s6-prêgnatr.'ene-1'oc20i,21-triol-3one. 



   Si on effectue ce qui précède en utilisant 0,5 cm3 d'anhydride acétique à 10% dans   del'acide   acétique, le produit obtenu par cristallisation 
 EMI26.4 
 à partir de méthanol aqueux est le 20,21-diaoétate de 9j3,11j3-oxido-1,46prégnatriène--1'a,20,21-triol-3-one. 



  Exemple 39. 



  9 11 -ozdo1 ° 6- ré natriène-a1't 20 -dio.-3-oneo 
En employant le produit de l'exemple 35 dans le procédé microbiologique réducteur décrit dans l'exemple 37, on obtient par recristallisation 
 EMI26.5 
 à partir d'un mélange acétone-hexane la 9i11j3-ogido-1,°,6-prégnatriêne-1a 20ss-diolo-3-one à l'état de solide cristallin blanc. 



   Le traitement du produit ainsi obtenu avec de la pyridine de l'anhydride acétique et de l'acide acétique glacial, comme décrit dans l'exemple 
 EMI26.6 
 38, conduit à la formation de 20-acctate de g3,1 1 C-tsido-1 ,° 6-prégnatriène- 1 '09 208-dioL- i'' l'on !1:.:t1f:i.o 'par YocrÜftall:Lsat-iol1' 'a; pari:;'Í1 cl,   b.cétozè - aqueuse.

   Exemple 40. 
 EMI26.7 
 1 4.- ré adiène-C 16c 21-tr.ol-3 91 20-trione 
Dans chacun de 10 flacons Erlenmeyer de 300 cm3 on place 100 cm3 d'un milieu de culture ayant la composition suivante : 
Extrait de levure   Difco   3 à 10 g liqueur de macération du mais 1 g dextrose   .10 g   eau distillée ou eau de distribution pour faire 1 litre Chaque flacon est inoculé avec des spores d'un milieu de culture d'agar de Chaetomium   funicolum   (QM N  330) ou avec 1 à   10%   d'inoculum submergé qui a'été cultivé pendant 24 à 48 heures. On met incuber le mélange en secouant les flacons sur un appareil rotatif à secousses, pendant 24 à 48 heures à 28 C, à raison d'environ 250 tours à la minute.

   A chacun des flacons (qui montrent alors une croissance prolifique) on ajoute aseptiquement 50 mg de 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 1,°-pxégnadiène-17a,21-diol-3,11,20-trione dans 2 cm3 d'éthanol. On met alors incuber le mélange de fermentation et on le secoue pendant 24 à 72 heures à 28 C, temps au bout duquel il se produit une conversion complète. 



  On extrait à fond le mélange avec du chloroforme et la faible fraction du produit qui est retenue dans le mycelium est extraite en faisant bouillir le mycelium dans du chloroforme pendant quelques minutes. On combine les extraits chloroformiques et on les évapore en un résidu donnant approximativement 5 mg de matière brute. On triture le résidu avec du méthanol, ce qui donne un solide cristallin que l'on purifie par cristallisation à par- 
 EMI27.2 
 tir d'acétone, obtenant ainsi la 1s°-prégnadiéne-6,17ât21-triol-3,11,20-trio- ne. 



  Exemple   41'   
 EMI27.3 
 1 , q.-prëgnadièz3.e-6S ,11 ,17a, 21-tétrli-3, 20-dione On suit essentiellement le procédé de l'exemple 40 et on utilise comme substrat de la 1,°=prégnadiène-11,17tx,21-triol-3,20-dione. 0n dé- veloppe une culture de Chaetomium cochliodes (QM 64) comme décrit dans 1' exemple 40, dans un milieu ayant la composition suivante : 
Edamine 20 g liqueur de macération de mais 3 g destroxe (ou oerelose) 10-50 g eau pour compléter à 1 litre Après achèvement de la.fermentation on extrait le mélange avec du chlorure de méthylène et on évapore la couche organique juqu'à obtention d'un résidu.

   On fait diriger le résidu avec un peu de méthanol et on le fait   cris-   talliser à partir d'un mélange chlorure de méthylène-hexane, ce qui donne 
 EMI27.4 
 la 1,q.-prégnadiène-6,11,17cc,21-tétrol-3,20-dione. 



  Exemple 42. l ,4-Piégnadiène-6$,170E,21 -tiiol-3,20-àione En suivant le procédé de l'exemple 40 et en utilisant de la 1,4piégnadiène-170E;?1-àiol-3,20-dione comme substrat, on obtient le composé de cet exemple que l'on purifie par cristallisation à partir   d'acétone.   Exemple 43. 
 EMI27.5 
 l,q.-,régnadiène-6,17a diol-3,20-dione 
En substituant gramme pour gramme de la   1,4-prégnadiène-17a-ol-3,20-   dione dans le procédé décrit dans l'exemple 40, on obtient la 1,4-prégnadiène- 
 EMI27.6 
 6P,17a-diol-3,20-dione. 



   Comme variante, on peut employer du Chaetomium succineum   (QM   1044) comme culture. Exemple 44. 
 EMI27.7 
 21-acétate de 1 4- ré adiène-6 l7oc 21-triol-3 11 20-trione 
On verse une solution de 25 mg du composé de l'exemple 40, se trouvant dans 2 cm3 de pyridine anhydre, sur 6 mg d'anhydride acétique dans une atmosphère anhydre. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le verse ensuite dans de l'acide sulfurique dilué et de la glace. Le précipité résultant est séparé par filtration, puis séché et cristallisé à partir de méthanol, donnant ainsi le 21-acétate de cet exemple. 



  Exemple 45 
 EMI27.8 
 6 21-diacétate de 1 °- ré nadiène- l7ct 21-triol-3 11 20-trione En portant la quantité d'anhydride acétique à 100 mg dans le pro- 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 cédé décrit dans l'exemple précédent, on obtient le diacétate de cet exemple que   l'on   purifie par cristallisation à partir d'un mélange acétone-hexane. 



  Exemple 46 
 EMI28.1 
 21 -acétate de 1 °- xé aciènem5 11 17a 21-tétrol-3 20-dione 
On traite une solution de 50 mg du produit de l'exemple   41   dans   3-4   cm3 de pyridine anhydre avec 11-12 mg d'anhydride acétique, et on opère comme dans l'exemple 44. Le 21-acétate ainsi obtenu est purifié par cristallisation à partir d'acétone. 



  Exemple 47. 
 EMI28.2 
 



  6 21-diacétate de 1,4-prégnadiène-6S,11S,17a,21-étDol-3,20-dione 
En portant la quantité d'anhydride acétique à 100 mg dans le procédé décrit dans l'exemple précédent, on obtient le diacétate de cet exemple que l'on purifie par cristallisation à partir d'un mélange chlorure de méthylène-hexane. 



  Exemple 48. 
 EMI28.3 
 



  6$rbenzoate 21-acétate de 1 °- rê adiène-6 17a 21-triol3 11 20-trione 
A une solution de 100 mg du produit de l'exemple 44 dans 2 cm3 de pyridine anhydre on ajoute 100 mg de chlorure de benzoyle et on agite le mélange pendant une heure. On verse lasolution dans de l'acide sulfu-   rique   aqueux et de la glace et on enlève le précipité résultant par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. La cristallisation   à   partir de 
 EMI28.4 
 méthanol fournit le 6p-benzoate 21-acétate de 1,°-prégnadïène-6,'cc,21-   triol-3,11,20-trione.   Exemple 49. 
 EMI28.5 
 6-p-toluène-suifonate 21-acétate de 1 °- ré ad.ène-6 't1 17a 21-.tétrol- 3,20-dione
On traite une solution de 100 mg du produit de l'exemple 46 dans 
 EMI28.6 
 2 cm3 de pyridine anhydre avec 100 mg de chlorure de -toluène-sulfonyle.

   On traite le mélange comme dans l'exemple 48 et l'on obtient le produit de cet exemple par cristallisation à partir d'un mélange acétone-hexane. 



    Exemple 50..    
 EMI28.7 
 



  21-acétate de 1 ° &-- ré atriène-1 cx 21-diol-3 11 20-trione Dans ûfie"xtm/x5ohècEidtàibte on fait bouillir pendant 30 minutes sous re- flux une solution de 200 mg du produit de l'exemple 48 dans 5 cm3 de diéthylaniline, puis on la verse dans de l'acide sulfurique dilué et de la glace. On recueille le précipité sur filtre, on leelave à l'eau, on le sèche puis on le dissout dans du chlorure de méthylène. La solution du substrat est chromatographiée sur du silicate du magnésium activé qui a été prétraité par lavage avec de l'hexane On élue la colonne avec des mélanges étherhexane et l'on obtient le triène de cet exemple, principalement dans la fraction à 70% d'éther. La cristallisation à partir d'un mélange acétone- 
 EMI28.8 
 hexane donne le 21-acétate de 1 , Q., 6-prégnatièn.e>17a' 21-diol-3,11 , 20-txione ï P. F. $216-218 C. 



   De manière similaire, en faisant bouillir 200 mg du produit de 1' 
 EMI28.9 
 exemple 49 avec de la 2,4e6-pollidine, on obtient le 21-acétate de 1,4,6prêgnatxiène-i 1 i,17cy 21-triol-3, 20-dione que l'on purifie par cristallisa- tion à partir d'un mélange éther-hexane, après élution avec de l'éthero 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.

   1.- Procédé de préparation de prégnatriènes de formule EMI31.1 dans laquelle R est de l'hydrogène, un hydroxy ou acyloxy, X est 0, H, a-OR' ou H,-OR', R' est de l'hydrogène ou un acyle, W est de l'hydrogène, du fluor, du chlore ou du brome, et Y est 0 ou H, OH, caractérisé en ce que l'on traite un composé prégnane saturé, un composé prégnène ayant la double liaison attachée à l'atome de carbone 5, ou un composé prégnadiène ayant les deux doubles liaisons dans le noyau A ou ayant les deux doubles liaisons distribuées entre les noyaux 1 et B, le compose de départ ayant la configuration de chaîne latérale indiquée et ayant ou bien les substituants W et X indiquée ou bien un groupe 9,11-oxido,

   avec des agents chimiques ou biochimiques, ou les deux, pour porter le nombre de doubles liaisons à trois, aux positions 1,2, 4,5.et 6,7.

   2. Procédé de préparation de prégnatriènes de formule : EMI31.2 dans laquelle R est de 1' hydrogène ou un acyle, X est 0, H, a-OR ou H, ss-OR, W est de l'hydrogène, du fluor, du chlore ou du brome, et Y est 0 ou H, OH, caractérisé en ce qu'on introduit du brome en une ou plusieurs des positions 2, 4, 6 et 7 dans un composé prégnane saturé, un composé prégnène ayant la double liaison attachée à l'atome de carbone 5, ou un composé prégnadiène arant les deux doubles liaisons dans le noyau A ou ayant les deux doubles liaisons distribuées entre les noyaux 1 et B, ou un groupe hydroxyle dans la position 6 d'un composé prégnane non saturé ayant une double liaison en position 4,5,

   les composés de départ ayant la configuration de chaîne latérale indiquée et ayant ou bien les substituants indiqués W et X ou bien un groupe 9,11-oxido, et en ce qu'on élimine ensuite par scission le brome, ou le groupe hydroxyle, ou ce groupe hydroxyle à l'état estérifiéç conjointement avec l'hydrogène sur l'atome de carbone adjacent, pour porter le nom--bre total de doubles liaisons à trois aux positions 1,2, 4t5e et 6,7. <Desc/Clms Page number 32> 3.- Procédé de préparation de composés de formule :

   EMI32.1 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un acyle, X est H, a-OR ou H, ss-OR, et W est de l'hydyrogène, du fluor, du chlore ou du brome, caractérisé en EMI32.2 ce qu'on fait réagir un dérivé 9a-W-11-X-17a-ol-21-OR-3,20-dione, ou 9,11oxido-l7cx-ol-21-OR 3,0-dione de prégnane, 4-prégnène et 1,4-prégnadiène, avec un agent bromurant pour effectuer l'introduction de brome au moins à la position 6, et en ce qu'on chauffe ensuite le produit bromé avec un agent de déshydrobromuration pour introduire l'insaturation dans le noyau, le composé intermédiaire 9,11-oxido- non saturé étant mis à réagir supplémentai- EMI32.3 rement avec un hydracide halogéné pour former le composé 90E-halo-llp-hyàro- xylé.

   4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent bromurant est du brome ou une amide N-bromée d'acide aliphatique saturé.

   5.- Procédé suivant la revendication 3 pour la préparation de 9a- EMI32.4 halo-1,4,6-prégnatriène-11P,17OE,21-triol-3,20-diones et de leurs 21-esters, le groupe halo étant du fluor, du chlore ou du brome, caractérisé en ce qu' on fait réagir un 21-ester de 9,11-oxido-1,°-prêgnadiëne-17Ce21-diol-320- dione avec un agent bromurant pour.produire le 6-bromo-dérivé, en ce qu'on fait réagir le produit avec un agent de déshydrobromuration pour former 1' EMI32.5 ester correspondant de g,11 -oxido-1 ,4,6-prégnatriène-170e,21-dioiÇ3,20-àione, et en ce qu'on provoque la réaction de ce dernier avec un hydracide halogéné pour former le composé 9<x''halo-11p--hydroxylé.

   6.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que 1' agent bromurant est une acylamide aliphatique saturée N-bromée.

   7.- Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il comprend la phase opératoire'de saponification du groupe 21-ester.

   8.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI32.6 qu'on fait réagir un 21-ester de 9,11-oxido-1,4Tprégnadiène-17a,21-diol- 3,20-dione avec un agent bromurant pour produire le 6-bromo-dérivé, et en ce qu'on chauffe ce dernier avec une base organique pour former le 21-acéta- EMI32.7 te de ,11-oxida-1'°'6-pxêgna-riène-17a,21diol-3,20-dione9 9.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que 11 on fait réagir un 21-ester d'une :,11-oxidorëgnane-7a,21-diol-3,20-dione avec un agent bromurant pour introduire du brome auxpositions 2, 4 et 6, en ce qu'on fait régair alors le produit bromé avec un agent de déshydrobro- <Desc/Clms Page number 33> muration pour convertir le composé en un 1,4,6-prégnatriène.

   10.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on EMI33.1 fait réagir un 21-ester d'une 9,11-oxido-°-prégnène-17tx,21-diol-3,20-dione avec un agent bromurant pour introduire du brome aux positions 2 et 6, et en ce qu'ensuite on provoque la réaction du produit bromé avec un agent de déshydrobromuration pour convertir le composé en un 1,4,6-prégnatriène.

   11.- Procédé suivant la revendication 2 pour préparer des 1,4,6- EMI33.2 prégnatri'ene-11,17cx,21-triol-3,20-diones, caractérisé en ce que l'on fait réagir une Q.-prégx,ène-11,1Ta21-triol-3,20-dione avec du brome pour former le 2,6-dibromo-prégnène correspondant, en ce qu'on provoque la réaction de ce dernier avec un réactif des cétones du type aminé pour effectuer la déshydrobromuration et former le condensat 3-cétônique de 1,4,6-prégnatriè- ne-11,17a,21-triol-3,20-dione, et en ce que l'on scinde ensuite le condensat pour produire le composé 3-cétonique correspondant.

   12.- Procédé suivant la revendication 2 pour la préparation du EMI33.3 21-ester de 1,6-déhydrocortisone, caractérisé en ce que l'on bromure un es- ter alkanoylé inférieur de cortisone pour former le 2,6-dibromo-dérivé, et en ce qu'on enlève de l'acide bromhydrique par scission en vue d'obtenir le EMI33.4 21-ester de 1,4,6-prégnatriène-170e, 21-diol-3,11,20-trione . 13.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation de 1,6-déhy- EMI33.5 drocortiso , caractérisé en ce qu'on bromure l'ester 11i,21-dialkanoylé de prégnane-11p,17oc, 21-triol-3,20-dione, en ce que l'on élimine de l'acide bromhydrique par scission à partir du polybromure résultant, et en ce que l'on hydrolyse ensuite les groupes esters.

   14.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation de 1,6- EMI33.6 .déhydrocortisol'1, caractérisé en calque l'on effectue une polybromuration du diester llg-formyl-21-alkanoylé inférieur de prégnane-113,1"cx,21-triol- 3,20-dione, en ce que l'on élimine de l'acide bromhydrique par scission à partir du polybromure fésultant, et en ce que l'on hydrolyse ensuite les groupes esters.

   15.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation d'esters de EMI33.7 1,4,6-prégnatriëne-1<x,17o21-triol-3,20-dione, caractérisé en ce que l'on effectue une polybromuration de 11, 21-diester alkanoylé inférieur de 4-Piégnène-lloe,170e,21-triol-3,20-àione, et en ce que l'on effectue une déshy- drobromuration du polybromure résultant.

   16.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation d'un 21-ester EMI33.8 de 9oc-halo-1,°,6--prégnatrïène-11,1oc,21-triol-3,20-dione, caractérisé en ce que l'on effectue une polybromuration d'un 21-ester d'une 9a halo-4.-prégnè- ne-11,17a,21-triol-3,20-dione, et en ce que l'on effectue une déshydrobromuration du polybromure résultant, le groupe halo étant du fluor, du chlore ou du brome.

   17.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation d'un 21-ester EMI33.9 de ga halo-1,Q.,6-prégnatriéne-1tx,21-diol.-3f11,20-trione, caractérisé en ce que l'on effectue une polybromuration d'un 21-ester-de 9<x-halo-t4'-prégnène- 17a,21-diol-3,11,20-trione pour former le 2,6-dibromo-dérivé, et en ce que l'on effectue une déshydrobromuration de ce dernier, le groupe halo étant du fluor, du chlore ou du brome.

   18.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation de 1,4,6- EMI33.10 prégnatriène-91-1'a,21-diol 3,20-dïone, caractérisé en ce qué l'on fait réagir un 21-ester de °-prégnène-11X-17c,21-diol--320-dione avec un agent brômurant pour former le 6-bromo-composé correspondant, en ce que l'on élimine de l'acide bromhydrique par' scission pour former le 4,6-diène, et en ce que l'on soumet le produit à l'action d'un microorganisme capable d'intro- <Desc/Clms Page number 34> duire une double liaison en position 1,2.

   19.- Procédé suivant la revendication 2 de préparation dé 1,4,6- EMI34.1 prégnatriène-11a,17a,21-triol-3,20-dione, caractérisé en ce qu'on fait réagir un 11,21-ester alkanoylé inférieur de préghène-1117a?21-triol-320- dione avec une acylamide aliphatique saturée N-bromée pour former le 6bromo-composé correspondant, en ce que l'on provoque la réaction de ce dernier avec de la semicarbazide pour former la 3-semicarbazone du 11, 21-di- EMI34.2 ester de °,6-prégnâdiène-11,17,21-triol-3,20-dione, en ce que l'on fait réagir celle-ci avec un acide pour éliminer le groupe semicarbazide par;--- scission, et en ce que l'on soumet le produit à l'action d'un microorganisme capable d'introduire une double liaison en position 1,2.

   20. - Procédé suivant les revendications 1 à 6, 11, 13 à 16, 18 et 19, caractérisé en ce qu'il comprend la phase opératoire consistant à oxyder un produit ayant un groupe 11a- ou 11µ.-hydroxyle en un composé 11-cétonique.

   21.- Procédé de préparation de 21-esters alkanoylés inférieurs de EMI34.3 1x4r6-prêgnatrièna-17a,21-diol-3,11,20-trione caractérisé en ce que l'on soumet un 21-ester de 1,4 6-préeiatrîène-lla,17a,21-triol-3,20-dione à une oxydation douce pour convertir le 11- -hydroxyle en oxygène cétonique.

   22.- Procédé'suivant les revendications 1 à 6, 7 à'10, 12 et 15, caractérisé en ce que l'ester obtenugest hydrolyse en le soumettant à l'action d'une culture de Flavobaoterium dehydrogenans.

   23.- Procédé de préparation de 1,4,6-prégnatriène-9,11-oxido-17a, EMI34.4 ol-20-Y-21-R'-3-ones suivant les revendications 1 à 10, R' étant H, OH ou OZ, Y étant 0 ou H, OZ, et Z étant E ou un alkanoyle inférieur, caractérisé par les phases opératoires consistant à halogéner une 1,4#prégnadiene-*94-11# oxido-17a-ol-21-RII-3,20 dione, R" étant H ou pin alkanoyloxy inférieur, pour introduire de l'halogène dans le noyau B, à déshydrohalogéner l'halogénure ainsi produit, et à isoler le 9,11-éPoxy-1s4-Pégnatriéne formé.

   24.- Procédé suivant la revendication 23, caractérisé par la phase opératoire consistant à réduire la fonction 20-cétonique pour former EMI34.5 le 9a,11-éPoxy-20-hydroxyl-1,°,6 Prégnatriéne.

   25.- Procédé suivant les revendications 1 à 10, 23 et 24, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 9,11-oxido-composé obtenu avec un hydra- EMI34.6 cide halogéné pour former le 9a-halo-11-hydroxyl-1a°,6-prégnatriène.

   26.- Procédé suivant les revendications 1,2 et 20, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de départ à l'action d'une culture d'un microorganisme capable d'introduire un groupe hydroxyle en position 6, et en ce qu'on élimine ensuite l'hydroxyle par scission, de préférence après l'avoir acylé, conjointement avec l'hydrogène sur l'atome de carbone 7, en vue d'in- troduire une double liaison 6,7.

   27.- Procédé de préparation de composés intermédiaires convenant à l'usage dans le procédé suivant les revendications 1,2 et 20, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule : EMI34.7 <Desc/Clms Page number 35> à l'action oxygénante d'une culture d'une espèce de Chaetomium et en ce que EMI35.1 l'on isole le composé 6-f?H ainsi formé, R étant H ou un alkanoyle inférieur.

   28.- Procédé suivant la revendication 27, caractérisé en ce que le microorganisme est le Chaetomium funicolum.

   29.- Procédé suivant les revendications 26, 27 et 28, caractérisé en ce que le composé de départ contient une double liaison entre les atomes de carbone 4 et 5. EMI35.2

   30.- Procédé de préparation de 9'ï"fluoro-11p-hydroxy-oomposés de formule de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on convertit un 9a- -Qhloxa-gu --roaucTi6-Prégnaiéë.e r'..--.oiàlc-cgmp.QSàtgorespondant, et en ce'qù"liù±àà1i réagir de d-èrniéif àvécùlé 3*.&o ide -fIu!r8ySrque. 31. - Les nouveaux procédés décrits ici. 32. - Prégnatriènes de formule : EMI35.3 dans laquelle X est H2' 0, H, OH (a ou ss), ou H, 0-acyle (a ou ss), R est H ou acyle, R" est H ou OH, W est H, F, 01 ou Br, étant F, Cl ou Br seulement quand X est 0, H, ss-OH, ou H, ss-O. acyle, et EMI35.4 z' est 0, =NOH; ".NH.T.3.e.iféi:e.a.t=.NNH.argle ,, )1).DOON.ff2' r ou .N. NHCNH2 .

   33.- Composés suivant la revendication 32, où X est H, HCOO-.

   34-- Composés suivant la revendication 32, où Y est 0=.

   35.- Composés suivant la revendication 32, où Y est 0= et R" est OH. EMI35.5

   36.- 1,4,6-prégnatriène-21-ol-3,20-diones et leurs 21-esters alkanoylés inférieurs.

   37.- 1,4,6-prégnatriène-17a,21-diol-3,20-diones et leurs 21-esters alkanoylés inférieurs.

   38.- 1,4,6-prégnatriène-11S,21-diol-3,20-dione et leurs 21-esters alkanoylés inférieurs.

   39.- 1°,6-prégnatriène-11cx21-diol-3,20-diones et leurs 21-esters alkanoylés inférieurs.

   40.- l,q.6-atriène-21-ol-3,11,20-trianes et leurs 21-esters alkanoylés inférieurs. <Desc/Clms Page number 36> EMI36.1 41.- 1,4,5-prégnatrzène--11(3s17ai21-triol-320-dione et ses 21-es- EMI36.2 ters alkanyolés inférieurs. EMI36.3 42.- 19°6-prégnatriène-11aj17cx21-triol-3,20=dione et ses 21-es- EMI36.4 ters alkanoylés inférieure. EMI36.5 43.- 1 s4, 6--prégnatriène-17a, 21-dïol-3,11 , 24triox.e et ses 21-es- EMI36.6 ters alkanoylés inférieurs.

   44.- Les 11,21-diesters alkanoylés inférieurs de 1,4,6-prégnatriè- EMI36.7 ne -11a21-d.iol-20-dnes.. EMI36.8 45.- Les 11,21-diesters alkanoylés inférieurs de 1,4,6-prégnatriè- EMI36.9 ne-llfi,21-àiol-20-ones.

   46.- 21-acétate de 9à-fluoro-1,416-prégnatriène-llp,17a,21-triol- EMI36.10 3,20-dione. EMI36.11 47.- 21-acétate de 9a--bromo-1 q. 6-prégn.atriêne-11 (3,17a, 21-triol- EMI36.12 3,20-dione. EMI36.13

   48,-21-acétate de 9tz-chloro-1 q., 6-prégnatriène-11 ,17a, 21-triol- EMI36.14 3,20-dione. EMI36.15

   49.- 9 -fiuoro-1,4,6-préenatriène-11p,170E,21-triol-3,20=dîone.

   50,- 21-acétate de 9a-fluoro-1,4,6-prégnatriène-17a,2'!-diol-3,11- EMI36.16 20-trione. EMI36.17 51.- 21-acétate de 9a-bromo-1,4,6-prégnatriène-17a,21-diol-3,11,.' EMI36.18 20-trione. EMI36.19 52.- 21-acétate de ga-ch.ors-1 4' 6-prégnatriêne-17a 2'!-diol-3,11 ; EMI36.20 20-trione. EMI36.21

   53.- a-fluoro-1 ,4.prégnatriéne-l7ctt 21-diol-3 11 20-trione.

   54e - Composés convenant à la préparation des prégnatriènes suivant la revendication 32, dans lesquels .W est F, Ci ou Br, les composés ayant la EMI36.22 formule suivante : EMI36.23 EMI36.24 dans laquelle R' est H, OH, ou 0,acyle, EMI36.25 Y est Q, E, OH, ou H, OR, et R est H ou un radical gyle. EMI36.26 55.- Composés suivant la revendication 54, dans lesquels R' EMI36.27 est un aleanoyle inférieur.

   56.- Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est OH <Desc/Clms Page number 37> et Y est 0.

   57.- Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est un acétoxy et Y est 0.

   58.- Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est H et y est 0.

   59.- Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est OH et Y est H, ss-OH.

   60. - Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est un acétoxy et Y est H, ss-OH.

   61.- Composé suivant la revendication 54, dans lequel R' est H et Y est H, ss-OH.

   62. - Composés convenant à la préparation de composés tels qu'ils sont définis dans la revendication 32 et ayant la formule suivante . EMI37.1 dans laquelle X est 0, H, a-OH et H, ss-OH, et R est H ou un acyle.

   63.- Composés suivant la revendication 62, dans lesquels R est H.

   64. - Composés suivant la revendication 62, dans lesquels R est un acyle.

   65.- Composé suivant la revendication 62, dans lequel R est H et X est 0.

   66. - Composé suivant la revendication 62, dans lequel R est H et X est H, ss-OH.

   67. - Composé suivant la revendication 62, dans lequel R dans la position 6p est OH et dans la position 21 est acétyle, et X est 0.

   68.- Composé suivant la revendication 62, dans lequel R est acétyle et X est 0.

   69. - Composé suivant la revendication 62, dans lequel R dans la position 6ss est H et dans la position 21 est acétyle, et X est H, ss-OH.

   70.- Composé suivant la revendication 62, dans lequel R est acétyle.

   71.- Composé suivant la revendication 62, danslequel R dans la position 6ss est benzoyle, et dans la position 21 est acétyle, et X est 0.

   72. - Composé suivant la revendication 62, dans lequel R dans la position 6 est p-toluène-sulfonate et dans la position 21 est acétate, et X est H, ss-OH.

   73.- Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle compor- <Desc/Clms Page number 38> te un composé de prégnatriène comme défini qans les revendications 32 à 38, 40,41, 43 et 45 à 53, mélangé avec un support pharmaceutique non-toxique.

   74.- Composition thérapeutique en forme de dosage unitaire et comportant un composé de prégnatriène comme défini dans les revendications 32- à 38, 40, 41, 43 et 45, mélangé avec un support pharmaceutique non-toxique.

   75.- Les nouveaux composés décrits ici.