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La présente invention se rapporte à certaines compositions hémo- statiques nouvelles et à un procédé permettant de les préparer.
Plus particulièrement la présente invention se rapporte à des compositions hémostatiques qui consistent dans une combinaison de certains dérivés d'adrénochrome et de sels non toxiques, solubles dans l'eau, de préférence injectables d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique et à un procédé de préparation de ces compositions.
Le brevet américain n 2,581.850 du 8 Janvier 1952 révèle cer- taines combinaisons de salicylate de sodium et de dérivés d'adrénochrome, à savoir la semicarbazone et l'oxime, qui sont des composés thérapeutiques particulièrement recherchés pour soulager certains types d'hémorragies.
Ainsi, qu'il est indiqué dans le brevet précité on obtient, en combinant 25 parties au moins de salicylate de sodium avec une partie du dérivé d'adrénochrome, des solutions stables et/ou des compositions sèches contenant des concentrations hautement utilisables de la monosemicarbazone ou de la mono-oxime d'adrénochrome. Mais on considérait que le seul agent de solubilisation possible était le salicylate de sodium, car de nombreux essais avec des composés chimiquement analogues ont été infructueux.
Or il a été découvert avec surprise suivant la présente invention que des sels solubles d'un acide hydroxy-naphtoique spécial, et en particulier le sel de sodium d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique, forment avec les dérivés d'adrénochrome des combinaisons stables solubles, avec un rapport relativement bas du sel précité par rapport au dérivé d'adrénoohrome.
Il a été découvert de plus qu'on peut préparer les nouvelles compositions suivant la présente invention en dissolvant les dérivés d'adrénochrome dans une solution des sels solubles d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique, ces solutions contenant au moins 1% en poids des sels solubles et au moins 6 parties en poids de sel soluble par partie des dérivés d'adrénochrome.
Bien qu'on ne désire pas être limitée à cette théorie, on suppose que la combinaison du dérivé d'adrénochrome et du sel d'acide 3hydroxy-2-naphtoique a le caractère d'un complexe, étant donné qu'un simple mélange du dérivé d'adrénochrome et du sel ne donne pas les mêmes résultats qu'un produit obtenu par déshydratation effectuée avec soin d'une solution du sel de l'acide 3-hydroxy-2-naphtoique et du dérivé d'adrénochrome.
Outre que les sels solubles d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique forment une combinaison de valeur avec la semi-carbazone ou la mono-oxime d'adrénochrome., ils forment aussi une combinaison soluble avec la nouvelle hydrazone d'acide isonicotinique d'adrénochrome représentée par la formule suivante :
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La préparation de ce composé, en faisant réagir l'adrénochrome avec l'hydrazide d'acide isonicotinique, est décrite plus en détail dans la demande de brevet belge déposée le même jour par la demanderesse., pour "Procédé de préparation de dérivés d'adrénochrome et produits en résultant". les sels d'acide 3-hydroxy-2-naphtoîque qui ont été trouvés utiles suivant la présente invention peuvent être représentés par la formule suivante :
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dans laquelle Y désigne de préférence du sodium, quoiqu.'on puisse utiliser d'autres sels solubles injectables, tels les sels de potassium ou d'ammonium c'est pourquoi Y peut désigner les cations potassium, sodium ou ammonium..
En général le sel de l'acide hydroxy-naphtoique peut être présent dans le rapport d'au moins 6 parties de sel d'acide hydroxy-naphtoique par partie de semicarbazone, de mono-oxime ou d'hydrazone d'acide isonicotinique d'adrénochrome.
Pour préparer la nouvelle composition suivant l'invention, on prépare d'abord une solution du sel d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique; cette solution peut être saturée et, dans le cas du sodium, une telle solution contient environ 8% en poids de sel de sodium. Une solution saturée dissout jusqu'à 12,5 mg par cm3 environ de semi-carbazone ou de mono-oxime d'adrénochrome et jusqu'à 12,5 mg par cm3 d'hydrazone, d'acide isonicotini- que d'adrénochrome. Les solutions thérapeutiques efficaces di les combinaisons sèches qui en dérivent contiennent donc au moins 6 parties en poids du sel d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique par partie du dérivé d'adrénochrome.
On peut préparer la solution à la température ambiante ou en chauffant légè- reme nt. On peut diluer la solution avec de l'eau à un degré quelconque sans précipitation, ou bien on peut aussi utiliser des solutions plus diluées du sel de sodium d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique ou d'autres sels de cet acide pour dissoudre les dérivés d'adrénochrome. Si on emploie des solutions plus diluées d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique, la proportion du sel d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique doit être plus forte pour dissoudre la même quantité de dérivé d'adrénochrome.
On peut dire en général que des solutions contenant moins de 1% en poids du sel d'acide 3-hydroxy-2-naphtoique ne conviennent pas à l'emploi ou ne peuvent être produites pratiquement étant donné qu'on ne peut dissoudre qu'une très faible quantité du dérivé d'adrénochrome dars des solutions plus diluées qu'à 1%. Les solutions peuvent aussi contenir ou on peut y ajouter diverses quantités des substances qui servent d'habitude dans les compositions injectables, par exemple jusqu'à 2% d'alcool benzylique qui sert à atténuer la douleur au point d'injection.
Après avoir préparé les solutions du dérivé d'adrénochrome et des sels précités, on peut les évaporer à siccité, par exemple par distillation sous vide à des températures inférieures à 50 - 60 C, ou de préférence par lyophilisation, c'est-à-dire par congélation rapide et déshydratation à l'état congelé sous un vide poussé. Un autre procédé convenant à la déshydratation des solutions consiste dans un séchage rapide par pulvérisation et à cet effet on peut amener les solutions en contact dans un séchoir par pulvérisation conventionnel avec de l'air chaud à une température d'environ 204 C. Puis on fait sortir rapidement la poudre ainsi obtenue de la chambre de séchage par pulvérisation, qui peut être à une température de 93 C.
Les solutions peuvent servir telles quelles pour l'injection, et conviennent spécialement sous forme de solutions aqueuses contenant par cm3 de solution plus de 1 mg de mono-semicarbazone,de mono-oxime et/ou d'hy- drazone d'acide isonicotinique d'adrénochrome. Le produit sec peut être utilisé sous forme de tablettes, étant moulé en tablettes avec les excipients charges et/ou adhésifs usuels. Dans tous les cas les solutions ou composi- tïons sèches à employer contiennenx au mois 6 parties en poids des sels précités d'acide 3-hydroxy-2-naphtoîque par partie en poids du dérivé d'adrénochrome.
Les exemples suivants servent à expliquer l'invention, et ils ne sont pas destinés à la limiter :
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Exemple 1.
On ajoute à 100 cm3 d'eau distillée 8 g du sel de sodium d' acide 3-hydroxy-2-naphtoîque. On chauffe et on agite la solution. On ajou- te à la solution 1,25 g de semi-carbazone d'adrénochrome. Après avoir agité pendant une période de courte durée, on obtient une solution limpide con- tenant 12,5 mg de semi-carbazone d'adrénochrome par cm3 de solution. Puis on stérilise la solution et on en remplit des ampoules stérilisées dans des conditions aseptiques. La solution est stable et peut être administrée et injections intramusculaires en doses de 10 mg ou davantage de semi-carba- zone d'adrénochrome sans provoquer aucune nécrose ni réactions secondaires indésirables. La composition est particulièrement efficace pour contrôler les hémorragies du type capillaire.
Exemple 2.
En opérant dans les conditions de l'exemple 1, on prépare une solution stable contenant 12,5 mg par cm3 de mono-oxime au lieu de semi- carbazone d'adrénochrome. Cette combinaison est de même efficace pour con- trôler les hémorragies..
Exemple 3.
On répète le processus de L'exemple-1, sauf que la solution du sel de sodium d'acide 3-hydroxy-naphtoique sert à dissoudre 1,25 g d'hydra- zone d'acide isonicotinique d'adrénochrome. On obtient ainsi une solution stable contenant 12,5 mg d'hydrazone par cm3. La combinaison est également efficace pour contrôler les hémorragies sans effets indésirables.
Exemple 4.
On congèle rapidement, à une température de -10 C, chacune des solutions des exemples 1, 2 et 3. Puis on en chasse l'eau sous une pression de 100 microns de mercure à une température de -20 C pour obtenir un produit sec. Puis on moule les produits secs en tablettes en y ajoutant les excipients et charges usuels, tels que du lactose, de l'amidon, etc... de façon à ce que chaque tablette contienne environ 1 mg du dérivé d'adrénochrome. Les tablettes s'avèrent efficaces pour le contrôle des hémorragies capillaires.
A titre d'exemple une dose normale de 3 à 5 tablettes par jour est suffisante pour contrôler divers types d'hémorragie.
REVENDICATIONS.
1.- Composition hémostatique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 6 parties en poids d'un sel non toxique et soluble dans l'eau de l'acide 3-hydroxy-2-naphtoique et 1 partie en poids d'un dérivé d'adrénochrome choisi dans le groupe consistant en mono-oxime d'adrénochrome, en mono- semicarbazone d'adrénochrome et en hydrazone d'acide isonicotinique d'adrénochrome.
2. - Composition hémostatique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 6 parties en poids d'un sel non toxique et soluble dans l'eau de 1' acide 3-hydroxy-2-naphtolque choisi dans la classe consistant en sels de sodium., de potassium et d'ammonium, et 1 partie en poids d'un dérivé d'adrénochrome choisi dans le groupe consistant en mono-oxime d'adrénochrome, en mono-semicarbazone d'adrénochrome et en hydrazone d'acide isonicotini- que d'adrénochrome.
3.- Composition hémostatique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 6 parties en poids du sel de sodium de l'acide 3-hydroxy-2-naphtofque et 1 partie en poids de mono-oxime d'adrénochrome.
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