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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVEAUX AMIDES ET NOUVEAUX COMPOSES AINSI
OBTENUS.
On sait que lorsqu'on procède à l'extraction avec de l'alcool de tubercules de colchiques d'automne (Colchicum autumnale L. ) et que l'on procède ensuite à l'extraction avec de l'éther de l'extrait alcoolique dissous dans l'eau, on obtient un mélange de corps cristallisés, duquel on peut aussi isoler par chromatographie, à côté de la colchicine, un composé d'un point de fusion de 180 à 181 . auquel on a donné le nom de "Substance F". Si l'on procède à une hydrolyse avec de l'acide chlor- hydrique à 0.2%, on obtient à partir de la substance F un composé hydro- xylé à caractère acide,qui. fond à une température de 133 à 134 ;[@]D24 = - 234 ¯ 3 (dans le chloroforme).
Suivant les recherches effectuées par la demandresse, la substance F est la N-méthyl-désacétyl-colchicine de formu- le I et le produit d'hydrolyse est l'acide M-méthyl-triméthyl-colchicique de formule II.
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L'invention a maintenant pour objet un procédé de préparation damide dè lucide N-méthyl=triméthyl-colchicique, ainsi que de leurs com- posée isomères et de leurs sels. 'Ces amides peuvent ne pas être substitués à l'azote amidique ou bien être mono- ou bi=bubstitués par des restes or- ganiques en particulier par des restes alcoyles,. alcériyles où cyclo-alcoy- les.,,ou par des restes alcylènes dont la chaîne des atomes de carbone peut aussi être interrompue par des hétéro-atomes, avant tout toutefois par des restes alcoyles ou alcényles inférieurs,, comme les restes méthyle, éthyle, propyle ou allyle.
Ces nouveaux amides correspondent vraisemblablement à la formule:
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et leurs composés isomères à la formule:
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dans lesquelles R et R1 représentent de l'hydrogène ou des restes organi- ques,
Ces composés exercent une action analogue à celle de la colchi- cine et peuvent être utilisés entre autres comme médicaments
On obtient ces nouveaux amides en faisant réagir avec de l'am- moniaque ou des amines primaires ou secondaires. soit l'acide N-méthyl- triméthyl-colchicique (Formule II) ou ses dérivés fonctionnels réactifs.
en particulier ceux dans lesquels le groupe hydroxy est un groupe hydroxy éthérifié comme le groupe méthoxy, ou bien un groupe hydroxy estérifié avec des acides inorganiques ou organiques forte. tels que l'acide chlor- hydrique ou l'acide para-toluène-sulfonique soit les isomères de ces déri- vés. puis si on le désirée en transformant en leurs sels les'bases obte- nues. On travaille avantageusement sous pression et à température élevée.
Si. conformément au procédé, on obtient des bases,, on peut les transformer en leurs sels de manière usuelle. par réaction avec des acides dont les sels sont utilisables en thérapeutique.
Les subtances de départ sont connues ou peuvent être obtenues suivant des méthodes en elles-mêmes connues.
On peut préparer l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique. ses esters ou les composés isomères de ces derniers en opérant suivant le procédé décrit dans la demande de brevet N 408.360, déposée le 9 juillet 1953 par la de-
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manderssse et ayant pour titré: "Procédé pour la préparation d'un nouvel' éther et nouveau produit ainsi obtenu. ", ainsi que suivant le procédé dé- crit dans la demande de brevet N 408.062, déposée lé 25 juin 1953 par la demanderesse et ayant pour titre "Procédé pour la préparation dé composes méthylaminés et nouveaux composés ainsi obtenus.", ou suivant un procédé analogue.
L'invention concerne également., à titre de produits industriels nouveaux, les produits obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Les températures sont indiquées en degrés centi- grades.
Exemple 1.
On dissout 0,5 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 d'une solution alcoolique 3,5 fois normale de méthylamine. On chauf- fe ensuite dans un tube fermé, au bain-marie bouillant, pendant 4 heures.
Après refroidissement on essore les superbes prismes jaunes formés. Après avoir recristallisé une fois ce produit au moyen d'éther et de pentane, on obtient, en rendement quantitatif, le monométhyl-amide de l'acide N-mé- thyl-triméthyl-colchicique. d'un point de fusion de 213 à 214 ;[@]D24= - 80¯4 (chloroforme). Ce corps possède la formule:
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Exemple 2.
Dans 0,5 cm3 d'une solution méthanolique à 15% de diméthylami- ne, on dissout 0,5 gramme de N-méthyl-désacétyl-délchicine et chauffe en tube fermé, pendant 10 heures, au bain-marie Après refroidis- sement et concentration,, on reprend dans l'éther et ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. On obtient ainsi avec un rendement quantitatif, le diméthylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl=colchicique sous la forme de rosettes jaunes présentant un double point de fusion de 127 à 128 et 155 à 156 .respectivement; [@]D31 = + 326 ¯ 4¯ (chloroforme).Ce corps possède la formule
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Exemple 3.
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On dissout QD3 gramme de N -méthyl-=désacétyl-co1chicine dans 2 cm3 d'alcool et ajoute Op2 cm3 d'a11ylamineo On chauffe alors 5 heures en tube ferme, au bain-marie bouillant,,, puis laisse ensuite reposer quel- que temps à la température ordinaire Apres avoir concentré et repris dans l'éther. on ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. On obtient
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l9allylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique sous la forme de superbes prismes jaunes d'un point de fusion de 141 a 142 ô ^J 3 = 7lu !. 4 (chloroforme). Ce corps possède la formules
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Exemple 4.
Dans 1,5 cm3 d'alcool$ on dissout 0.3 gramme de N-méthyl-désa-
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céty1colchicine et ajoute 0.2 cm3 de butylamine normale. On chauffe au bain-marie bouillant pendant 5 heures.
Après refroidissement et concentration, on dissout le tout dans de 1-'éther et ajoute du pentane jusqu'à avoir un trouble persistant. Après avoir amor- cé la cristallisation au moyen d'un cristal ou par raclage. il cristallise
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le n-butylamide de l'acide N-méthyl-tr3néthyl-colchicique sous la forme de très belles rosettes jaunes d'un point de fusion de 128 à 129 ; [@]D30 = - 58 ¯ 4 (chloroforme). Ce corps possède la formule :
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Exemple 5.
Dans 5 cm3 d9une solution alcoolique 3.5 fois normale de mono-
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méthylamine9 on dissout Ofl5 gramme diacide Na.éthyZmtr3,méthyl=colchicique et chauffe pendant 5 heures en tube scellé à 1500. Apres refroidissement,. on concentre sous vide reprend le résidu jaune dans un mélange (1:4) de chlo-
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roforme et d9éther.,, agite avec une solution d'hydroxyde de sodium en refroi- dissant à la glace, lave avec de 1-'eau jusqu'à neutralité et après séchage sur du sulfate de sodium concentre dans le vide. On obtient ainsi 0,2 gramme d'un produit jaune que 1?on reprend dans de l'éther.
Après avoir amorcé la cristallisation,, on obtient,, sous la forme de très beaux prismes
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jaunes le monométhylamidee décret à l'exemple de llaccte N-méthyl-tri- méthyl-colahzaiqne qui fond à une température de 213 à 314
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[@]D24=-80 ¯4 (chloroforme).
Exemple 6.
On ajoute 0.3 cm3 d'octylamine normale à 0,3 gramme de N-méthyl- désacétyl-colchicique dans 2 cm3 d'alcool puis chauffe le mélange pendant 5 heures.. à 95 - 100 , dans un tube scellé. Après refroidissement, on chroma- tographie sur 10 grammes d'oxyde d'aluminium (activité II-III). élue avec du benzène et concentre l'éluat par évaporation sous vide. Le n-octylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi se présente sous la forme d'une masse jaune-claire amorphe, écumeuse, qui au chromatogramme sur papier s'avère comme unitaire. Il est soluble à 0,5% dans l'eau et se dissout à l'état de chlorhydrate dans la quantité calculée d'acide chlorhydri- que dilué.
Ce corps correspond à la formule.-
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Exemple 7.
A 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 d' alcool on ajoute 0.3 cm3 d'isobutylamine et chauffe le mélange dans un tu- be scellé,,, pendant 5 heures., à 95 à 100 .
-Après refroidissement, on chromatographie sur 10 grammes d'oxyde d'alumi- nium (activité II-III),, élue avec du benzène et concentre l'éluat sous vide.
L'isobutylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique que l'on obtient ainsi se présente sous la forme d'une masse jaune-clair, amorphe. écumeuse quia au chromatogramme sur papier s'avère unitaire Il est soluble à 0,5% dans l'eau et se dissout à l'état de chlorhydrate dans la quantité calcu- lée d'acide chlorhydrique diluéo Ce corps correspond à la formules
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Exemple 8.
On dissout 0,3 gramme de N-méthyl-désacétyl-colchicine dans 2 cm3 de méthanol et ajoute au mélange 0,2 cm3 de pyrrolidine. On chauffe alors en tube scellé pendant 4 heures.. au bain-marie bouillant., Apres refroidissement,,, on concentre la solution jaune-citron sous vide jusqu'à dessication et reprend dans l'éther l'écume obtenue. Apres raclage au ba- ton de verre, il cristallise le N,N-tétraméthylène-(1,4)-amide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique. de formule.-
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CHO-@@@-NHCH3
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"3A CH30 Nez sous la forme de petits cristaux prismatiques. Après recristallisation dans 1?éther ce corps fond à une température de
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172 à 174 3 Gt3,D = + 5340 4 (chloroforme).
Exemple 9.
On dissout dans 2 cm3 de méthanol, 0,3 gramma de N-méthyl-désa-
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cétyl-colchicine et ajoute au mélange 092 cm3 de pipéridine. On chauffe alors en tube scellé, pendant 4 heures, au bain-marie bouillant. On isole le pro- duit réactionnel comme on 1-la décrit à l'exemple 8 et recristallise le pro-
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duit obtenu dans du pentane. Le NqN-pentaméthylénem(195) amide de l'acide N-méthyl-trimethyl-colchicique que 1-'on obtient ainsi sous la forme de pe- tites druses micro-cristallines répond à la formule :
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et fond à 151 à I52 ;La.I D 4 1 = + 76v + 4 (chloroforme).
Exemple 10.
Comme on l'a décrit à l'exemple 8, on fait réagir 0,3 gramme
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de N-xnéthyl-désacétyl-colchicme dans 2 cm3 de méthanol, avec 0 2 cm3 de crclohexylamine9 puis traite la solution réactionnelle comme on l'a décrit dans ledit exempleo On cristallise le produit obtenu dans de l'éther. Le cyclohexylamide
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de l'acide N-methyl-trimethyl-colchiciqueB de formule 1
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se présente sous la forme d'une poudre cristalline jaune et
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fond à 166 à I68 ;
c = 76 4
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Exemple 11.- Dans 2 cm3 de méthanol on fait réagir comme on l'a décrit
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à l'exemple 8, 093 grammde de N-méthyl-désacëtyl-oolchicine avec 0,2 c3 d'éthanolam3.ne et isole le produit réactionnel de la manière décrite dans ledit exemple. On cristallise le produit obtenu dans l'éther, sous la
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forme d'aiguillesa Il est constitué par le r -hydroxy-éthylamide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique et répond à la formule :
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Il présente un double point de fusion à 94 - 96 et à 147 - 149 . respectivement.
[@] 24D = - 86 ¯ 4 (chloroforme).
Exemple 120-
On fait réagir et traite ensuite de la manière décrite à l'
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exemple 8p Oj,3 gramme de N-2néthyl-désacêtylcolchic3.ne avec o,2 cm3 d' iso-propylamine dans 2 cm3 de méthanol.
L'iso-propylamide de l'acide N-methyl-trimethyl-colchioique que l'on ob- tient ainsi répond à la formule:
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il cr1saLi1se en des algU1iies p1a'Le sa Jaunes et rond a i?w a lfWJ"; [@]D24=- 80 ¯ 4 (chloroforme).
Exemple 13.
On verse 100 cm3 d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque
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(à 28-3C%) sur 1 gramme d'acide N-='.11léthyl-triméthyl-colchicique et laisse reposer deux jours à la température ordinaire. L'amide de l'acide N-mé- thyl-tr1méthyl-colchicique formé répond à la formule
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et se répare sous la forme de prismes jaunes. On l'essore et la recris- tallise dans de l'acétate d'éthyle.. Il fond à 198 - 2000
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[CL] D = - 17 + 3 (chloroforme). Ce composé a la tendance â cristalli- ser avec des molécules du solvant. Le solvant ne se sépare complètement que sous un vide poussée vers 150 . Cristallisé dans de 1-'eau,. ce composé fond à 120 à 125 .
Le produit ainsi obtenu peut, par recristallisation dans l'acétate d'éthyle être transformé en produit indiqué ci--dessus.. d'un point de fusion de 198 à 200 .
REVENDICATIONS .
1.) Un procédé pour la préparation de nouveaux amides, caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec de l'ammoniaque ou des amines
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primaires ou secondaires, de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchicique ou ses dérivés fonctionnels réactifs ou les composés isomères de ces derniers, puis, si on le désire,, à transformer en leurs sels les bases ainsi obtenues.
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a) On utilise comme substance de départ la N éthyl-désacétyl- colchicine ou son composé isomère b) On effectue la réaction avec une alcoylamine. c) On effectue la réaction avec une alcénylamine.
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d) On effectue la réaction avec une cyclo-alooyiamine. e) On effectue la réaction avec une a1.cylèneamine. f) On effectue la réaction avec une a1.coylamine.ini'érieure.
g) On effectue la réaction avec de la diméthylamine. h) On effectue la réaction avec de la méthylamine.
2). A titre de produits industriels nouveaux : i) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé men- tionné sous 1.).
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j) Les amides de l'acide N méthyltr3.méthylcolehicique$ leurs composés isomères et leurs sels. k) Les alcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloîque, leurs composés isomères et les sels en dérivant.
1) Les .alcylèneamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchiciqu6J) leurs composés isomères et les sels en dérivant. m) Les alcénylamides de l'acide Nnéthylmtr3xnéthylacolchicique, leurs composés isomères et les sels en dérivant. n) Les clycoalcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchi- cique. leurs composés isomères et leurs sels.
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o) Les alcoylamides de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchielque dont le reste alcoyle est de bas poids moléculaires leurs composés isomè- res et les sels en dérivant.
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p) Le diméthylamide de l'acide N"'iIléthyl-triméthyl-colchicique.
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son composé isomère et les sels en dérivant.
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q) Le méthylamide de l'acide N-lléthyl-triméthyl-colchicique son
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composé isomère et les sels en dérivant.
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r) L'amide de l'acide N-méthyl-triméthyl-colchloique, son compo-
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sé isomère et les sels en dérivant. s) Les nouveaux composés décrits dans les exemples.