BE519639A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE   NOUVELLES     DIPHENYLTHIOUREES   SUBSTITUEES. 



   La présente invention concerne un procédé de préparation de bis-phényl-thiourée, dont les restes phényles sont substitués en position para, de formule: 
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 Dans cette   formule.   les substituants R et R1. qui représentent chacun un reste   n-batylique   ou amylique, ou un reste alcoyl-oxy-alcoyle ayant en tout 4 ou 5 atomes de carbone et   d'oxygènesont   liés aux noyaux phényliques par un groupe méthylénique qui leur appartient. 



   Ces nouvelles thiourées sont obtenues par les procédés en euxmêmes connus de préparation de thiourées 1,3-bis-substituées. 



   C'est ainsi que, dans les composés des formules : 
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 dans lesquelles X et Y représentent des substituants transformables en   groupement thiourée -NH-C-NH- liant les deux restes phényles, et R et S     R   ont les mêmes significations que les restes R et R1 définis ci-dessus. 

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 ou désignent des substituants transformables en ces restes, on peut former ledit groupement thiourée et, dans les composés formés, contenant des substituants transformables en R ou R1' transformer ces substituants en R ou R1 
On peut donc faire réagir une phénylamine substituée en position para de manière appropriée, avec un phényl-isothiocyanate, un halogénure d'acide phényl-thiocarbamique, comme le chlorure, ou un ester d'un acide phénylthio- ou phényldithio-carbamique.

   par exemple un ester alcoylique, entre autre un ester éthylique. 



  On peut aussi obtenir les thiourées substituées de façon symétrique, en faisant réagir les amines portant des substituants correspondants, avec le sulfure de carbones le thiophosgène ou la thiourée. 



   La transformation suivant l'invention des substituants transformables en R ou R1 en ces substituants, à lieu de manière en elle-même connue. Par exemple, un composé ayant un groupe hydroxy-alcoyle libre, peut être transformé en composé voulu, ayant un groupe alcoyloxy-alcoyle, par réaction avec un ester pouvant réagir de l'alcool correspondant, notamment d'acides organiques ou inorganiques forts, par exemple d'hydracides halogénés, tels que l'iodure d'éthyle ou de propyle, en présence d'alcalis. 



   Les produits initiaux sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés en eux-mêmes connus. Ainsi, par exemple, les   phényl-iso-   thiocyanates substitués peuvent être préparés de manière connue par réaction de phénylamines avec le thiophosgène, l'isolement des isothiocyana-   tes formés n'étant pas absolument nécessaire ; peut faire réagir ceux-ci   directement avec les   phénylamines   correspondantes, pour obtenir les thiourées voulues. 



   Ces réactions peuvent être effectuées en présence ou en l'absence de diluants et/ou de catalyseurs, à température ordinaire ou à chaud. 



  Pour la réaction des phényliso-thiocyanates avec les anilines, des solvants neutres, comme par exemple l'éthanol, le benzène, le toluène ou le propanol sont appropriés. 



   Les nouveaux composés obtenus suivant la présente invention possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques et sont actifs en particulier contre la tuberculose.   G'est   ainsi que, quelques-uns d'entre eux, 
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 notamment la 1.3-bis-(p-n-butyl-phényl)-thiourée, de formule : 
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 sont plus actifs et beaucoup moins toxiques que des agents antituberculeux connus, par exemple que les thiosemicarbazones. 



  Leur activité peut être déterminée, par exemple, par des essais sur des animaux,comme suit: 
On inocule à des souris le myco-bactérium tuberculosis humanum (souche H 37 RV), de manière que 50% des animaux meurent en 20 jours après inoculation. On donne à de tels souris une nourriture à laquelle on a mélangé des quantités déterminées de la substance à essayer et cela pendant 30 jours,-après quoi on leur donne une nourriture normale. Si, par ce traitement, 50% ou plus des animaux sont encore en vie au bout de 35 jours.. on considère l'activité du produit utilisé comme bonne. 



  De tels résultats sont obtenus, par exemple, avec 1 à 2 mg de streptomycine par voie souscutanée pour 20 g de poids de l'animal, ou avec une nourriture contenant 0.5% d'acide   p-aminosalicylique.   Des résultats de tests repré- 

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 sentatifs faits avec les nouveaux composés, dont quelques-uns ne provoquent chez les animaux aucun phénomène d'intoxication, même à une concentration de 3% dans la nourritures sont les suivants: 
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 Composés de formule: S Concentration de % d'animaux " la préparation vivant enR? NH-C-NH-( >R1 dans la nourri- core au ture, % en poids 35ème jour. 



  R R1 n-0 4H9 n-0 4H9- 0.5 100 0.005 60 n-C ,H1l- n-C 511.1- 0.5 100 iso-C,H11- iso-C5H11- 0.5 100 0.05 100 o.025 90 CH) OG ZH4- CH3OGZH4- 0.5 100 0.025 90 CH30C3H6- CH3OC3H6- 0.5 100 0.025 80 
Ces nouveaux composés peuvent être employés comme remèdes oucomme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. Le fait que leur activité est très spécifique, ressort de ce que, par exemple, le remplacement d'un groupe n-butylique par un groupe butylique tertiaire, conduit à des composés inactifs, comme il ressort du tableau suivant: 

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 Composés de formule : Concentration de % d'animaux ¯¯¯ la préparation vivant enR-( )-NH-C-NH<)-R dans la nourri- core au R-<,¯J>-H-< turne. % en poids 35ème jour. 



  R R1 CH3- CH3- 0.5 0 iso-C3H?- iso-G3H7- 0.5 10 t-c 4- t-C4 Hg 0.5 10 n-'-013 n-G6HI3- 0.5 30 
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter aucunement. Entre chaque partie en poids et chaque partie en volume, il y a le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple 1. 



   On fait bouillir au réfrigérant à reflux, pendant   4   heures, 20 parties en poids de   p-n-butyl-aniline   dans 100 parties en volume d'éthanol, avec 16 parties en volume de sulfure de carbone et 2 parties en poids de xantogénate d'éthyle et de potassium. En refroidissant la masse réactionnelle, il cristalise la 1.3-bis-(p-n-butyl-phényl)- thiourée, de formule : 
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 sous forme de lamelles qu'on   filtre,,   lave avec de l'alcool puis de l'eau., et qu'on recristallise dans de   l'éthanol.   



  Elle fondent à 149 - 150 . 



   Lorsqu'on emploie, au lieu de la p-n-butyl-aniline, une quantité équivalente de   p-n-amyl-aniline   comme produit initial et qu'on opère sans cela comme il a été décrit ci-dessus, on obtient la 1,3-bis   (p-n-amyl-phényl)-thiourée.   de formule : 
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Dans la réaction décrite ci-dessus, au lieu d'employer 2 parties en poids de xantogénate d'éthyle et de potassium. on peut aussi employer 1 partie en poids d'hydroxyde de potassium. 



   Exemple 2. 



   On maintient pendant 4 heures à l'ébullition au réfrigérant à reflux, 22 parties en poids de   p-isoamyl-aniline   dans 100 parties en volume d'éthanol avec 16 parties en volume de sulfure de carbone et 2 parties en poids de xantogénate d'éthyl et de potassium. Après refroidissement,.on filtre les cristaux lammellaires qui se sont formés. on les lave avec de 1' alcool puis avec de l'eau et les recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi la 1,3-bis-(p-isoamyl-phényl)- thiourée, de formule : 
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 fondant à 147 - 148 . 



   Exemple 3. 



   On maintient à l'ébullition pendant   4   heures, au réfrigérant à reflux, un mélange de p-amino-(ss-méthoxyéthyl)-benzéne (obtenu par hydrogénation de 27 parties en poids de p-nitro-(ss-méthoxyéthyl)-benzène dans 100 parties en volume d'éthanol avec de   l'hydrogène.   en présence de   nickel-Raney,   jusqu'à absorbtion de 3 mol-équivalents d'hydrogène et élimination du catalyseur par filtration). avec 2 parties en poids de xanthogénate d'éthyle et de potassium et 15,5 parties en volume de sulfure de carbone. On concentre la solution réactionnelle et laisse refroidir; la 1,3-bis-[ss-méthoxy-éthyl)phényl)-thiourée, de formule: 
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 se sépare à l'état cristallin..Après filtration et recristallisation dans de   l'éthanol   ce composé fond à 118 - 120 . 



   A partir de p-amino-éthoxyméthylbenzène, de p-amino-propoxy-   méthyl-benz"ne et de p-amino-(Ó-méthoxypropyl)-benzène, ou de leurs composés nitrés correspondants, on obtient de manière analogue la 1,3-bis-(   p-éthoxyméthyl-phényl-thlourée, de formule: 
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 fondant à 115 , la 1,3-bis(p-propoxményl)-thiourée, de formule : 
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 et la 1,3-bis-[p-(Ó-méthoxypropyl)-phényl]-thourée, de formule : 
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 fondant à 113 - 115 . 



   Le p-nitro-   (P-méthoxyéthyl)-benzène   employé dans cet exem- ple peut être préparé de la manière suivante : 
A un mélange bien agité de 60 parties en volume d'acide sul- furique ( d =1,84) et de 60 parties en volume d'acide azotique (d = 1,42), refroidi à - 30  par l'extérieur, on ajoute lentement 45 parties en poids d'   éther     -phényléthyl-méthylique.   Lorsque la réaction est terminée, on laisse la température monter à - 10  et ajoute un grand excès de glace. On essore ensuite le mélange partiellement cristallin, l'isomère ortho huileux étant séparé du p-nitro-(ss -méthoxy-éthyl)-benzéne cristallin. Ce dernier, après recristallisation dans de l'éther, fond à 60 - 61 . 



    On obtient de manière analogue le p-nitro-(Ó-méthoxy-propyl)benzène, fondant à 42 - 49 , en partant deÓ -méthoxy-propylbenzéne, bouillant à 205 - 210 , obtenu en faisant réagir du bromure dex-phénylpropyle avec   du méthylate de sodium dans du méthanol. 



   Exemple 4. 



   A une suspension de 10,2 parties en poids de thiophosgène dans 100 parties en   volume   d'eau, on ajoute lentement, à 15 , en remuant soigneu- sement. 20 parties en poids de p-n-butyl-aniline dans 65 parties en volume de chloroforme. Lorsque   l'addition-est   terminée, on remue encore pendant 1/4 d'heure, sépare là couche   chloroformique.,   extrait., puis distille le   p-n-butyl-phényl-isothiocyanate   brut qui passe à 150 - 154,5  sous une pres- sion de 14mm de mercure. 



   On dissout 2 parties en poids de cet isothiocyanate dans 5 parties en volume d'éthanol, puis on ajoute 1,7 partie en poids de p-n-amyl-aniline en solution dans 5 parties en volume d'éthanol. Lorsque la chaleur réaction- nelle qui se dégage spontanément commence à diminuer, on refroidit le mélan- ge réactionnel à température ordinaire, puis on essore la   1-(p-n-amyl-phényl)-     3-(p-n-butyl=phényl)-thiourée   formée, de formule : 
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 fondant à 144 - 146 , après recristallisation dans de l'éthanol. 



   Si l'on remplace la p-n-amyl-aniline par une quantité équivalente de   p-isoamyl-aniline,   on obtient la 1-(p-isoamyl-phényl)-3-(p-nbutyl-phényl)-thiourée, de formule: 
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 fondant à   140 -   141 . 

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 Si, à la place de la p-n-butyl-aniline, on emploie une quantité 
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 équivalente de p-isoamy1-aniline pour préparer l'isothiocyanate et qu'on opère sans cela comme il est indiqué ci-dessus, on obtient la l-(p-n-amyl-phényl)-3-(p-isoamyl-phényl)-thiourée, de formule : 
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 fondant à 140 - 141 .
Exemple 5. 
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  On dissout 1,16 parites en poids de p-(3-méthoyétlzyl)- anili- ne dans 15 parties en volume d'éthanol, puis ajoute à cette solution, une solution de 5,3 parties en poids p-n-butyl-phényl-isothiocyanate dans 15 parties en volume   d'éthanol.   
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  Lorsque la réaction est terminée, la 1-(p-n-butyl-phényl)-3 p-(a.éthoyêthyl)phényl -thiourée, de formule : fi-mye 
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 s'est séparée à l'état cristallin. Après recristallisation dans de l'éthanol, ce composé fond à 137 - 138 . 
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  En faisant réagir de la p-(fi-méthoxyéthyl)-anilme avec du p-isoamyl-phényl-isothiocyanate.. on obtient de manière analogue la 1-(pisoamyl phényl)-3-p--méthoxyêthyl)-phényl-thiotarée, de formule: 
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 fondant à 135 - 136 . 



   Exemple 6. 



   On maintient à l'ébullition pendant 3 jours, 10 parties en poids de   p-n-butylaniline.,   avec 20 parties en volume de sulfure de carbone et 50 parties en volume d'éthanol, au réfrigérant à reflux. On évapo- 
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 re ensuite le solvant à moitié et sépare la 1 3-bis-(p-n-butyl-phényl)-thiou- rée formée par filtration; après recristallisation dans de   l'éthanol,   ce composa fond à 149 - 150 ; il est identique au compose décrit au   premier   alinéa de l'exemple   1.   



   Exemple 7. 



   On chauffe un mélange de 10 parties en poids de p-n-butyla-   niline   et de 5,6 parties en poids de thiourée, à 200 ; il se produit un dégagement d'ammoniaque. On fait ensuite couler la masse de fusion dans un excès d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis on sépare 
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 le produit solide. On obtient ainsi la 1,3-bis-(p-n-butyl-phénrl)-tlio- 

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 urée, fondant 149- 150 , décrite à   l'exemple   1. 



   Exemple 8. 



   A une solution de 25,4 parties en poids d'iode dans 200 par-ties en volume de sulfure de carbone. on ajoute 30 parties en poids de   p-n-butyl-aniline   en solution dans 33 parties en volume de pyridine et 400 parties en volume de sulfure de carbone, en effectuant lentement cette introduction. Lorsque la couleur de l'iode a disparu, on évapore le mélange à sec. On reprend le résidu dans une quantité aussi faible que possible de chloroforme, élimine le soufre non dissous par filtration et précipite 
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 de la solution obtenue la 1.3-bis-(p-butyl-phényl)-thiourée fondant à 149 - 150 , déjà décrite à l'exemple   1,   par addition d'éther de pétrole. 



   Exemple 9. 



   On mélange soigneusement 10 parties en poids de 1-(p-n-butylphényl)-thiourée (obtenue en évaporant une solution aqueuse de quantités équivalentes de chlorhydrate de   p-n-butyl-aniline   et de thiocyanate d'am-   monium).   avec 7,2 parties en poids de p-n-butyl-aniline, puis on chauffe aussi longtemps que du gaz ammoniaque se dégage fortement. Le résidu obtenu 
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 est la 1,3bis(p-n-butyl phnyl)-thiourée, déjà décrite à l'exemple 1., qui., après recristallisation dans le méthanol, fond à 149 - 150 . 



   Exemple 10. 



   On maintient à l'ébullition pendant 12 heures., au réfrigérant à reflux, 15 parties en poids d'ester éthylique de l'acide p-n-butyl-phényl-thiocarbamique (obtenu en faisant bouillir longtemps du p-n-butylphényl-isothiocyanate dans de l'éthanol, au réfrigérant à reflux), avec 9 parties en poids de p-b-butyl-aniline, dans 50 parties en volume d'éthanol.On évapore ensuite la solution à sec, chauffe encore 12 heures à 100  et recristallise la 1.3-bis-(p-n-butyl-phényl)-thiouréé- restant, déjà décrite à l'exemple 1, dans de l'éthanol; elle fond à 149 - 150 . 



   Exemple 11. 



   A 3,6 parties en volume d'éthyl-mercaptan, on ajoute 10 parties en poids de p-n-butyl-phényl-isothiocyanate et 50 parties en volume d'éthanol, on maintient la solution 1 heure à l'ébullition au réfrigérant à reflux, puis on isole, si on le désire., l'ester éthylique de l'acide   p-n-butyl-phényl-dithiocarbamique   formé, ou on le maintient 1 heure à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, avec 7,8 parties en poids de   p-n-butyl-anilineo   On évapore ensuite à sec la solution réactionnelle puis cristallise dans de l'éthanol la 1.3-bis-(p-n-butyl-phényl)thiourée déjà décrite à l'exemple 1; elle fond 149 - 150 . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. REVENDICATIONS.- EMI8.3 1. Un procédé de préparation de bis-phényl-thiourées dans lesquelles les restes phényles sont substitués en position para. de formule: EMI8.4 dans laquelle les substituants R et R1, qui représentent chacun un reste n-butylique ou amylique ou un reste alcoyloxyalcoyle ayant en tout 4 - 5 atomes de carbone et d'oxygène, sont liés aux noyaux phényliques par un <Desc/Clms Page number 9> groupe méthylénique qui leur appartient, caractérisé par le fait que l'on prépare ces composés par les méthodes en elles-mêmes connues de préparation de thiourées 13-bis-substitués. a) Procédé suivant 1; , caractérisé par le fait que, dans les composés de formules:

   EMI9.1 dans lesquelles X et Y représentent des substituants transformables en groupement thiourée -NH-C-NH- liant les deux restes phényles, et R2 et " 2 et S R3 ont les mêmes significations que les restes R et R1 définis ci-dessus, ou désignent des substituants transformables en ces restes, on forme le groupement thiourée et, dans les composés formés, contenant des substituants transformables en R ou R1' on transforme ces substituants en R ou R1' b) On fait réagir l'un sur l'autre des composés de formules: EMI9.2 dans lesquelles R et R1 ont été définis sous 1.). c) On fait réagir une aniline de formule : EMI9.3 dans laquelle R a été défini sous 1.). avec du sulfure de carbone ou du thiophosgène. EMI9.4 d) On prépare la 1,3-bis-(p-n-butyl-phényl)-thlourée,