BE501471A - - Google Patents

Description

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  THREO (NITRO-4' PHENYLi±1.CHÉORO-1.DICHLORACETYLàMINO-2 ACYLOXY-3 PROPANES ET LEURS-PROCEDES DE PREPARATION. 



  (Inventeurs-.  h R..M. JACOB,,,J.G. ROBERT, P. GAILLIOT et J. ROBERT). 



  La présente invention a pour objet, comme produits nouveaux, les 
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 tbéo(nitro-4'phéxqyl)-1 chlore-1 dich1oracétyl-amino acyloxy-3 propanes racémiques ou optiquern.ent actifs, de formule g 
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 dans laquelle R représente un reste   alcoxylé   ou un radical   alcoyle   ou phényle éventuellement substitué.Du fait de la présence de deux carbones asymétriques 
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 en   et foi du noyau phényle, cette formule correspond aux deux formes épi- mères dépendant de la position relative des substituants portés par ces deux 
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 carbones asymétriques. Par analogie avec la nomenclature adoptée par REBSTOCK et col. (Am.

   Soce 119 2458-2473 (1949) en ce qui concerne le dichloracétylami- no-2 ponitrophényl- propanediol-1,3 (chloramphénicol), ces deux formes seront désignées par allô (ou.   érythro)   et thréo. Ces deux   épimères   peuvent exister sous les formes racémiques ou   optiquement   actives donnant un total de six iso- 
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 mères différents,. DL thréo et allo, L-allo, D-allo!) L-thréo et D-thréo. Il convient de noter que la désignation D   ou   L ne préjuge en rien du signe réel du pouvoir rotatoire, mais se rapporte uniquement à la configuration de   l'ato-   me de carbone en Ó du noyau phényle.

   Le dérivé   D-thréo   a la même   configurati-     on,   en ce qui concerne cet atome de carbone en Ó   9 que   l'isomère   thérapeuti-   
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 quement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D(-) thréo dishioracé- tylamino-2 p.nitrophényl-1 propanediol-1,,3 
Les dérivés DL, D ou L thréo peuvent être préparés selon   l'inven-     tion par les méthodes suivantes :   

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 1 - Action du chlorure de thionyle à reflux sur les   allo(nitro-4'   
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 phényl)-l dichloracétylamino- acyloxy-3 propanols-1 convenables;

   la substi- tution de l'oxhydrile par un chlore se fait dans ce cas avec épimérisation, le D-allo propanol-1 donnant le L-thréo chloro-1 propane et le L-allo donnant le dérivé   D-thréo.   



   2 - Action du chlorure de thionyle ou de l'acide chlorhydrique sec sur les thréo   (nitro-4'   phényl)-l   dichloracétylamino-2   acyloxy-3 propa-' nols-1 convenables ; dans ce cas, la substitution de   l'oxhydrile   par un chlo- re se fait avec rétention de configuration, 
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 Les (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 acyloxy 3-propanals-1 qui servent de matières premières peuvent être préparés, par exemple,par ac-   tion   des chlorocarbonates d'alcoyle ou des chlorures ou anhydrides d'acides., en présence d'une base tertiaire,sur les   (nitro-4'     phényl)-l     dichloracétyla-   
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 mino propanediols-ls3  
Les   (nitro-4'phényl)

  -1   chloro-1   dichloracétylamino-2   acyloxy-3 pro- panes ainsi obtenus sont des produits   intennédiaires   importants pour la prépa- ration de produits   antibiotiqueso   
Les exemples suivants montrent, à titre non limitatif, comment l'invention peut être mise en oeuvre. 



    EXEMPLE   1.- 
On chauffe à reflux pendant 2 heures 4,5 g de DL-allo   (nitro-4'   
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 phényl)-l dichloracétylamino-2 ëthoxycarboxy-3 propanol-1 de Pofo 128-130 , dans 10 cm3 de chlorure de thionyle pur. On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On reprend par 30 cm3 d'éther, le produit cristallise; on essore, lave à l'éther et sèche sous vide.

   On obtient 3,5 g de DL-thréo (nitro-4'   phényl)-l   dichloracétylamino-2 éthoxy(carboxy-3 pro- pane de P.F. =   110-115    qui, après recristallisation dans le benzène, fond à 
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 116-11 0 Le DL-allo   (nitro-4'     phényl)-1     dichloracétylamino-2   éthoxycarboxy- 
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 3 propanol-1 (P.F. = 128-1300) est préparé par action du chlorocarbonate d'étby- le, en présence d'une base tertiaire, sur le DL-allo (nitro-4' phényl)-1 dich- loracétylamino-2 propanediol-1,3 de P eFo = 170-1710. 



  EXEMPLE 2.- 
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 5,0 g d'allo   (nitro-4'   phé- 
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 nyl) -1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 racémique, de P.F. = 112 -115 y dans le 12,5 cm3 de chlorure de thionyle puro On chasse l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite. On reprend le résidu par 30 cm3 d'éther, le produit cristallise; on   essore;,  lave   à   l'éther et sèche sous vide.

   On ob- tient 3,4 g de thréo(nitro-4'   phényl)-1   chloro-1   dichloracétylamino-2.   acéto-   xy-3   propane racémique de P.F. = 116-118  qui après recristallisation dans l'acétate   d'éthyle,   fond à   120 0     EXEMPLE 3.-   
En opérant comme dans l'exemple 2, mais avec 9.05 g de L-allo (ni- 
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 tro-4' phén)-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 de PoF. = 112 - 115  et ' ¯ -14 5 (c = 4 % dans l'acétone) et 23 cm3 de chlorure de thionyle:

  , on obtient, par évaporation de l'excès de chlorure de thionyle9 10,2 g de D-thréo   (nitro-4'     phényl)-l   chloro-1   dichloracétylamino-2   acétoxy-3 propane qui, après recristallisation dans l'alcool éthylique, fond à   101-102    et a un pou- 
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 voir rotatoire [oc] 9-0 = -8  (c = 6,4% dans l'acétate d'éthyle). 



  EXEMPLE 4. e - 
10,8 g de thréo   (nitro-4'     phényl)-l     dichloracétylamino-2   (carboxy- 3"propionoxy)-3 propanol-1 racémique de P.F. = 163  sont chauffés avec 50 cm3 de dioxane anhydre contenant 13 % d'acide chlorhydrique pendant 2 heures, en vase fermé à 1000.

   On reprend, après refroidissement, par de l'eau et extrait à l'éther, Les solutions éthérées sont extraites avec une solution aqueuse 

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 de bicarbonate de soudePar   acidif i cation   avec de l'acide sulfurique dilué 
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 de cette solution alcaline, on obtient z6 g de thréo (nitro-4' phényï)-1 chloro-1 diohloracétylamino-2 (carboxym3sa propionoxy)-3 propane racémique qui, après recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol., fond à 1.(30 EXEMPLE 5 " - A une solution de 12 g de   DL-thréo     (nitro-4'     phényl)-l   dichlor- 
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 acétylamino-2 acétoxy-3 propanol-1 de P oF 0 "" 132-133  dans 20 cm3 de dioxane anhydre et 2,6 g de pyridine anhydre, on ajoute,en agitant et refroidissant, 4 g de chlorure de thionyle pur (rectifié sur huile de lin)

  ;on place dans un bain d'huile à   80-90    pendant 40 minutes, puis distille à froid sous vide le dioxaneo Le résidu est redissous dans 70 cm3 de   chloroforme;   la solution 
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 cb1.oroformique est lavée à 1.' eau séchée sur sulfate de sodium et décolorée au noir; on chasse le   chloroforme   à froid sous vide   jusqu'à   siccité.Par recris- 
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 tallisation du résidu dans 45 cm3 de benzène, on obtient 10 p7 g de DL-thréo (nitro-4' phényle)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2 acétoxy-3 propane g P oF 0 = 118-119 o 
Une seconde   cristallisation   porte le point de fusion à 120-121 . 



  EXEMPLE 6.- 
A une solution de 14,7 g de D-thréo   (nitro-4'   phényl)-1 dichlora-   cétylamino-2   acétoxy-3 propanol-1 dans 30 cm3 de dioxane anhydre et 3,48 g de pyridine anhydre, on ajoute en agitant et refroidissant 5,25 g de chlorure de   thionyle   pur (rectifié sur huile de   lin)j   on chauffe ensuite dans un bain à   90-100    pendant 40 minutes, puis distille à froid sous vide le dioxaneLe résidu huileux est redissous dans 80 cm3 de chloroformer la solution chloro- formique est lavée à 1-'eau, séchée sur sulfate de sodium et décolorée au noir; on chasse le chloroforme à froid sous vide.

   On obtient ainsi 16,5 g de D-thréo (nitro-4' phényl)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2   acétoxy-3   propane 
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 qui,, après recristallisation 28ns l'alcool éthylique, fond à 101-102  et a un pouvoir rotatoire [0<. J D = -8  (c = 6y4 % dans l'acétate d'étbyle). 



    EXEMPLE   70- 
A une solution de 4 g de D-thréo   (nitro-4'   phényl)-1   dichloracéty-   
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 lamino-2 benzoyloxy-3 propanol-1 de PoFo = 199-Q00  et [O<-J "S == +29 3 (c = 4 % dans   1?acétone)   dans 50 cm3 de dioxane anhydre et 0,82 g de pyridine anhy- dre,on ajoute en agitant et refroidissant   1,22   g de chlorure de thionyle pur (rectifié sur huile de   lin)   on chauffe ensuite à   85-90    pendant 50 minutes, puis distille sous vide à froid le dioxane. Le résidu est repris par 50 cm3 
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 de chloroformer la solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sul- fate de sodium et décolorée au noir; on chasse le chloroforme sous vide.

   On obtient ainsi 4 g de D-thréo (nitro-4' phényle)-1 chloro-1 dichloracétylami¯.o- 2 benzoyloxy-3 propane - Polo = 107-109. 



  Après recristallisation dans 19 alcool éthylique le produit fond à 109-110  [0(. ] = -8  (c :: 4 % dans l'acétate d'éthyle) REVENDICATIONS 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. L'invention concerne 1 ) A titre de produits industriels nouveaux lesthréo (nitro-4' phényl)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2 acyloxy-3 propanes racémiques ou op- tiquement actifsde formule générale EMI3.8 dans cette formule R représente un reste diacide aliphatique ou aromatique <Desc/Clms Page number 4> éventuellement substitué ou un reste carboxyalcoyleo 2 ) Un procédé de préparation de ces dérivés caractérisé en ce qu'on traite un allo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 acyloxy-3 pro- panol-1 par le chlorure de thionyle., par chauffage à reflux jusqu'à ce que la réaction soit complète.

   On élimine ensuite l'excès de chlordre de thionyle par distillation sous pression réduite et reprend le résidu par un solvant tel que l'éther, duquel le prodùit cherché cristalliseo 3 ) Un second procédé de préparation de ces dérivés caractérisé en ce qu'on traite dans les mêmes conditions un thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylamino-2 acyloxy-3 propanol-1 convenable par le chlorure de thio- nyle ou l'acide chlorhydrique.

   4 ) Un procédé selon 2 ) ou 3 ) dans lequel R représente un reste acétyle, succinyle ou benzoyleo 5 ) Un procédé selon 2 ) ou 3 ) dans lequel R représente un reste carboxyéthyle.

   P.PON. SOCIETE DES USINES CHIMIQUES RHONE- POULENC.

   Mandataire : OFFICE KIRKPATRICK,, H.@ CaPLUCKER Succrso N.R. Page 2, ligne 25, lire "On obtient 3,5 g de DL-thréo (nitro-4' phényl)-1 chloro-1 dichloracétylamino-2..." au lieu de : t'On obtient 3,5 g de DL-thréo (nitro-4' phényl)-1 dichloracétylami- no-2..." Page 3, lignes 48, 49, 50 de la Revendication 1 ) lire EMI4.1 dans laquelle R représente un reste alcoxylé ou un radical alcoyle ou phényle éventuellement substituéo au lieu de : EMI4.2 dans cette formule R représente un reste d'acide aliphatique ou aromatique éven- tuellement substitué ou un reste carboxyalcoyle,.