BE493355A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE STILBOESTROL SOLUBLES. - 
Le diéthylstilboestrol est pratiquement insoluble dans l'eau et à peine soluble dans la plupart des solvants. D'une manière générale, on utili- se pour l'administration parentérale du diéthylstilboestrol des solutions hui- leuses des esters d'acides gras, tels que, par exemple, le   diropionate   ou le dipalmitate. Le diéthylstilboestrol peut également être injecté sous forme d'une suspension aqueuse. Dans les deux cas, seules des injections intramuscu- laires sont praticables. 



   Si l'on veut obtenir au moyen d'injections intraveineuses, une ac- tion rapide et intense, il est nécessaire de posséder un composé bien soluble dans l'eau. Les sels d'esters du stilboestrol et d'acides inorganiques, comme l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, sont connus (brevet français No   860 279 ; anglais No 577 666). Ils ne sont cependant pas introduits com-   me médicaments. 



   Il a été établi vivant la présente invention, que l'acide sulfoacé- tique forme avec la   diéthylstil-ioestrol   un ester, dont les sels se dissolvent particulièrement bien aans   @@eau.   



   Suivant l'invention, on obtient l'ester   bis-sulfoacétique   de   diéthyl-   stilboestrol par réaction du chlorure de   sulfoacétyle   (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Band 72,[1939], Seite 576) avec le diéthylstilboes- trol dans la pyridine à 80 - 90 .

   On obtient de cette manière le sel dipyri- dinique du bis-sulfoacétate de diéthylstilboestrol selon le schéma de réaction ci-après: 
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 .-lie se? dipyridin qu ?orme dès: cristaux jaunâtres, fondant en se décomposant à 223 - 225 . bzz ... disodic:.16 de l'ester, que l'on obtient de préférence   en¯  traitant le sel aipyridinique avec de la soude caustique ou 
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 de 1'colaè:ae sodium, forme des cristaux incolores, brillants et légère- ment   hygroscoMques,   qui fondent en se décomposant à 228 - 230 C. Sa solu- . tion aqueuse a un pH de 6,6. 



   Ces sels possèdent l'activité oestrogène intégrale du diéthylstil- 
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 boestrol et se distinguent par leur toxicité relativement faible et leur gran- de solubilité dans l'eau; ainsi, par exemple, le sel   disodique   du bis-sulfoa- cétate de diéthylstilboestrol permet de préparer des solutions aqueuses à plus de 20%, qui, en injections intraveineuses, même à dose élevée, sont supportées sans   irritation   et sans douleur. 



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     @     @   Exemple 1. dissout 12 parties en poids de diéthylstilboestrol dans 80 par= ties en poids-.de pyridine. A cette solution agitée, on ajoute en portions 19 parties-en poids de chlorure de sulfoacétyle. La dissolution est complète et 
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 la teéra1nonte d'elle-même à 80 - 90 G. On agite jusqu'à refroidissement à la.-em,,éra.re ambiante. Le sel dipyridinique du bissulfoacétate de diéthyls- tilboest,l,s,,e sépare sous forme de cristaux. On filtre ces derniers, on les lave   avec.un¯peu   de pyridine, puis on les sèche. On obtient 25   parties*en   poids de sel dipyridinique brut. On purifie par recristallisation dans de l'acide 
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 acétique,,ai.al ou dans un mélange de méthanol et d'éther.

   A l'état pur, ce sel forme des cristaux jaunâtres, fondant en se décomposant à 223 - 225 . Le sel dipyridinique se dissout dans l'eau à 1,5%; cette solution est faiblement acide (pH =4). Il se dissout également dans les acides et les alcalis, mais est rapidement saponifié par ces derniers. 



   Exemple 2. 
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  On dissout 44 parties en poids de sel dipyridinique du bis-sulfoaàé- tate de   diéthylstilboestrol   dans 1300 parties en poids de méthanol et on ajou- te unesolution de méthylate de sodium, préparée à partir de 3 parties en poids de sodium et ,de 200 parties en poids de méthanol. Par adjonction de 7000 par- ties en poids, d'éther, on précipite le sel disodique du   bis-sulfoacétate   de 
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 diéthylstilboestrol. On le sépare, on le lave avec de l'éther et on sèche. ' On obtient 26: parties en poids de sel disodique brut. On purifie le sel par recristallisation soit dans un mélange d'alcool et d'éther, soit dans un mé- lange d'eau, et d'acétone. On le sèche à 100  dans une étuve à vide jusqu'au' poids constant.

   A l'état pur, le sel disodique forme des cristaux incolores, brillants, qui sont légèrement hygroscopiques. Il se dissout très facilement dans   l'eau   en:, formant des solutions limpides, pratiquement neutres (pH =   6,6),   en concentration allant jusqu'à   20%.  On peut également obtenir le sel disodi- que, en agitait 67 parties en poids du sel dipyridinique du bis-sulfoacétate de diéthylstilboestrol dans 670 parties en poids d'eau et en ajoutant goutte à goutte une solution de 8 parties en poids d'hydroxyde de sodium dans 60 par- ties en poids-d'eau, en prenant soin que le pH de la solution ne dépasse ja- mais 6. On ajoute alors 10 parties en poids de noir animal et on continue de remuer pendant 1/2 heure. On sépare la solution et on la concentre à siccité dans le vide, à environ 50 C.

   Le sel disodique résiduel est purifié   confie   indiqué ci-dessus, par recristallisation.

Claims (1)

1. Revendication. EMI2.8

   Procédé pour la préparation de dérivés solubles de stifboestrol, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le chlorure de sulfoacétyle avec le diéthylstilboestrol dans la pyridine et que le sel dipyridinique du bis- EMI2.9 sulfoacétate de diéthylstilboestrol obtenu est transformé, le es" éci1a:.+-", en les sels alcalins correspondants.