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Procède pour la préparation de dérivés du panthénol.
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La préparation du panthénol -(2,4-dihydroxy-3'3'- diméthyl-butyryl)-aminopropanol-(1),7 est connue par le brevet suisse no 227.706. Ce composé ne peut être utilisé à la place de l'acide pantothénique que par quelques rares microorganismes; mais, administré par voie orale à un animal
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à sang chaud, il possède l'action de l'acide pantothénique (Burlet, Zeitschrift für Vitaminforschung, vol. 14 [1944] p. 318).De même, par administration percutanée, le panthé- nol supprime les symptômes de déficience produits par une alimentation sans acide pantothénique (Pfaltz, Zeitschrift
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fur Vitaminforschung, vol. 13 Lï942l p. 236), bien que sa solubilité dans les graisses soit faible.
On a trouvé que les dérivés acylés du panthénol ( -(2'-acyloxy-3',3'- diméthyl-41-hydroxy-butyryl)-aminopropanol-(1)7 ) admini- strés par voie buccale possèdent également l'action de l'acide pantothénique et que, d'autre part, ils sont, grâce à leurs propriétés physiques, particulièrement indiqués pour les applications cutanées. La solubilité de ces esters dans fonction les graisses croit en^ du nombre d'atomes de carbone. La so- lubilité dans l'eau diminue en conséquence, mais reste tou- jours suffisante pour éviter l'obturation des pores l'en- crassement de la peau.
Les esters d'acides possédant eux- mêmes une action thérapeutique (comme, par exemple l'acide salicylique, l'acide linoléique, l'acide nicotique), qui sont préparés suivant le procédé objet de l'invention, se distinguent, lors de l'application cutanée, par une absence d'odeur et par le manque d'irritation.
Les panthénols acylés peuvent, conformément à l'in- vention, être préparés en faisant réagir avec du 3-amino-
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propanol-(l) une a-acyloxy-P.p-diméthyl-y-butyrolactone.
Comme radicaux acylés, on peut envisager, par exemple, les restes d'acides gras saturés et non saturés, d'acides carbo-
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xyliques aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques sub- stitués ou non substitués. La réaction peut être réalisée à la température ambiante ou à une température plus élevée; pour obtenir un bon mélange des matières premières, il est recommandé, dans beaucoup de cas, d'utiliser un solvant in- erte (par exemple le benzène, le toluène, l'ester éthylique de l'acide acétique, l'éther, le chloroforme, l'acétone).
Lors de la mise en oeuvre du procédé sans solvant, le pan- thénol acylé désiré est obtenu aussitôt sous la forme utili- sable. Lors de l'emploi d'un solvant, l'ester est obtenu d'une manière simple par filtration, par décantation ou par concen- tration.
Les nouveaux composés sont les uns solides, les autres huileux. Les esters des acides aliphatiques inférieurs peuvent être distillés, sans être décomposés, dans le vide poussé et sont miscibles en toute proportion avec l'eau, sans subir de saponification. La solubilité dans l'eau diminue au fur et à mesure qu'augmente le nombre de C de l'acide utilisé. Tous les panthénols acylés sont solubles dans les solvants or- ganiques usuels. Ils trouvent une application comme produits thérapeutiques.
Exeinple 1.
On mélange 172 parties en poids de a-acétoxy-,-di- méthyl-y-butyrolactone avec 75 parties en poids de 3-amino- propanol-(1). La réaction se produit aussitôt avec un échauf- fement spontané. Au bout d'un certain temps, l'acétyl-panthé-
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nol -(2'-acétoxy-3',3'-diméthyl-4'-hydroxy-butyryl)-amino- propanol-(l17 commence à cristalliser. Après cessation de
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l'échauffement, on laisse reposer, pendant 24 heures, à la température ambiante, pour compléter la réaction. La masse qui est alors entièrement solidifiée,est recristal- lisée dans 500 parties en poids d'acétate d'éthyle.
L'acétyl-panthénol fond à 92-94 C. Il est très soluble dans l'eau et dans l'alcool est passablement soluble dans l'éther.
Lorsque le 3-aminopropanol-(l) est additionné, tout
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en agitant, à la a-acétoxy-P.0-diméthyl-y-butyrolactone dissoute dans la même quantité en poids d'acétate d'éthyle, il se produit, au bout d'un certain temps, après amorce de la cristallisation, une précipitation de l'acéthyl-panthénol.
Au bout de 24 heures, l'acétyl-panthénol peut être obtenu, par filtration, avec un rendement pratiquement quantitatif.
Lors de la réaction dans le chloroforme, l'acétyl-panthénol reste en solution et peut être obtenu par concentration.
Exemple 2.
Si l'on fait réagir, dans des conditions d'ailleurs identiques, du 3-aminopropanol-(l) avec de la (-)-a-acétoxy-
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P,-diméthyl--butyrolactone, on obtient le (+)-acétyl- panthénol. Celui-ci bout sous une pression de 0,005 mm. à l68-170 C et se présente sous forme d'une huile incolore, assez épaisse, miscible avec l'eau, très soluble dans l'al-
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cool éthylique, et assez soluble dans l'éther. a-70= +17,8' (pour c = 3 dans l'eau).
Le (+)-propionyl-panthénol, obtenu en partant de la
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(-)-a-propionoxy-,-diméthyl-Y-butyrolactone (elle-même obtenue par chauffage de la (-)-a-hydroxy-,-diméthyl-- butyrolactone avec du chlorure de l'acide propionique dans
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l'acétone anhydre; KP12 136-137 C; /o¯7= -22o pour c = 3 dans le méthanol) et du 3-aminopropanol-(l) présente des pro- priétés tout à fait analogues. [Ó]20= +31,2 pour c = 3 dans le méthanol.
Le (+)-caproyl-panthénol, qui est obtenu en partant de la (-)-a-caproyloxy-,-diméthyl--butyrolactone de Kp11 164-165 C et du 3-aminopropanol-(1), est assez peu soluble dans l'eau, mais très soluble dans l'éther, le benzène,
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l'alcool méthylique et l'acétone. /o¯7- = +24,00 pour c=3 dans le méthanol.
Exemple 3.
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Dans 392 parties en poids de (-)-a-linoléyloxy-,- diméthyl--butyrolactone (obtenue en chauffant de la (-)-a-hydroxy-,-diméthyl--butyrolactone avec du chlorure o de l'acide linoléique dans la pyridine; Kp0,001 196-200 C; [Ó]D = -3,3 pour c = 3 dans le méthanol), on verse en une fois 75 parties en poids de 3-aminopropanol-(1).Le mé- lange d'abord légèrement trouble s'éclaircit bientôt lors de la mise en oeuvre de la réaction par échauffement spontané.
Il se produit alors le (+)-linoléyl-panthénol sous forme d'une huile assez fluide, légèrement colorée en jaune et qui est très soluble dans l'éther et le benzène, assez par dans l'eau, mais aisément dans l'alcool éthylique étendu (par exemple à 50 %)Les émulsions qui se produisent par une légère agitation en présence d'eau sont très stables ; elles se laissent diluer dans l'eau sans que se produise une précipitation huileuse. [Ó]20 = +18 pour c = 3 dans le méthanol.
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Suivant le même processus, peuvent être obtenus le (+)-oléyl-panthénol huileux avec pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20= +19 pour c = 3 dans le méthanol, et le palmityl- panthénol cireux, [Ó]20= +8,4 pour c = 3 dans le méthanol.
Exemple 4.
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On dissout 250 parties en poids de a¯salicoyloxy-{3,±- diméthyl--butyrola.ctone (du chlorure de l'acide acétylsali- cylique est mis en réaction avec de la a-hydroxy-,-diméthyl- -butyrolactone pour obtenir la a-acétylsalicoyloxy-,- diméthyl--butyrolactone de Kp0,002 159-l62 C et ce composé
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est saponifié en a-salicoyloxy-,-diméthyl-butyrolactone de point de fusion 84-86 C) dans 400 parties en poids d'éther et la solution est traitée, tout en agitant, à la température ambiante, avec 80 parties en poids de 3-aminopropanol-(1).
Une solution claire est obtenue avec un léger échauffement spontané. Pour compléter la réaction, on laisse reposer, pendant 48 heures, à la température ambiante. On traite alors à l'eau, l'excédent en 3-aminopropanol-(l) est éliminé en agitant avec de l'acide sulfurique étendu, la solution dans l'éther est séchée avec du chlorure de calcium et le salicoyl-panthénol est obtenu par concentration. Le résidu huileux est cristallisé dans de l'éther isopropylique ou dans de l'acétate d'éthyle. Le salicoyl-panthénol fond à 88-89 C. Il est très soluble dans les solvants organiques usuels, mais assez peu soluble dans l'eau. La solution aqueuse donne, avec du chlorure ferrique, une coloration d'un violet rouge foncé.
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Exemple 5.
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235 parties en poids de (+)-a-nicotyloxy-p,e-diméthyl- -butyrolactone (point de fusion 80-81 C; obtenue sous forme de chlorhydrate par échauffement de (-)-a,-dihydroxy-,- diméthyl--butyrolactone avec du chlorure de l'acide nico- tique dans de l'acétone anhydre et pouvant être précipitée de la solution aqueuse du chlorhydrate avec une solution de carbonate de sodium; - 720 = +15,6 pour c = 3 dans le mé- thanol) dissoutes dans 400 parties en poids de benzène sont additionnées de 75 parties en poids de 3-aminopropanol-(l).
La solution temporairement claire se trouble par la précipi- tation du (+)-nicotyl-panthénol. Au bout de 24 heures, le benzène est décanté du produit huileux. Le (+)-nicotyl- panthénol se dissout aisément dans l'eau avec une réaction légèrement alcaline. Avec des acides, il forme des sels acides solubles dans l'eau. [Ó]20= +5,33 pour c = 3 dans H2O. En partant de la (+)-cinnamoyllactone à point de fusion 92-94 C, on obtient, suivant le même processus, le (+)-cinn- amoyl-panthénol incolore, visqueux, peu soluble dans l'eau, mais très soluble dans les solvants organiques. Ce produit a comme pouvoir rotatoire spécifique [Ó]20= +12 pour c = 3 dans le méthanol.
Exemple 6.
On mélange 249 parties en poids de (+)-a-(p-aminobenzoyl- oxy-diméthyl--butyrolactone (le composé correspondant p-nitrobenzoylé de point de fusion 113-115 C est réduit par
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voie catalytique; point de fusion 107-109 Cj LaD = +26,oo
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pour c = 3 dans le méthanol) et 75 parties en poids de 3-aminopropanol-(l). Grace à une agitation occasionnelle, la matière première passe en solution tandis que le (+)- (p-aminobenzoyl)-panthénol se précipite sous forme huileuse.
Après chauffage pendant 2 heures au reflux, la réaction est terminée. Le benzène, qui contient en solution de petites quantités de la matière première, est décanté du produit de la réaction. Ce dernier se présente sous forme d'une huile épaisse, incolore, peu soluble dans l'eau, mais se dissolvant aisément dans les acides forts avec une réaction acide au papier congo. Il est très soluble dans l'alcool et assez peu soluble dans l'éther. [Ó]20= +5,2 pour c = 3 dans l'alcool à 50 %.
On arrive au même composé par l'hydrogénation cataly-. tique du (+)-(p-nitrobenzoyl)-panthénol obtenu en partant de
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la (+)-a-(p-nitrobenzoyloxy)-,-dlméthyl-y-butyrolactone et du 3-aminopropanol-(1).
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Procedure for the preparation of panthenol derivatives.
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The preparation of panthenol - (2,4-dihydroxy-3'3'-dimethyl-butyryl) -aminopropanol- (1), 7 is known from Swiss Patent No. 227,706. This compound can only be used in place of pantothenic acid by a few rare microorganisms; but, administered orally to an animal
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warm-blooded, it has the action of pantothenic acid (Burlet, Zeitschrift für Vitaminforschung, vol. 14 [1944] p. 318). Similarly, by percutaneous administration, panthenol suppresses the symptoms of deficiency produced by a diet without pantothenic acid (Pfaltz, Zeitschrift
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fur Vitaminforschung, vol. 13 Lï942l p. 236), although its fat solubility is low.
It has been found that the acylated derivatives of panthenol (- (2'-acyloxy-3 ', 3'-dimethyl-41-hydroxy-butyryl) -aminopropanol- (1) 7) administered orally also have the action pantothenic acid and that, on the other hand, they are, thanks to their physical properties, particularly suitable for skin applications. The solubility of these esters in fat increases with the number of carbon atoms. The solubility in water decreases as a consequence, but always remains sufficient to prevent the clogging of the pores and the clogging of the skin.
The esters of acids possessing themselves a therapeutic action (such as, for example salicylic acid, linoleic acid, nicotic acid), which are prepared according to the process which is the subject of the invention, are distinguished, when the cutaneous application, by an absence of odor and by the lack of irritation.
Acylated panthenols can according to the invention be prepared by reacting with 3-amino-
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propanol- (1) α-acyloxy-P.p-dimethyl-y-butyrolactone.
As acyl radicals, there can be considered, for example, the residues of saturated and unsaturated fatty acids, of carbo-
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Substituted or unsubstituted aromatic, araliphatic or heterocyclic xyls. The reaction can be carried out at room temperature or at a higher temperature; in order to obtain a good mixture of raw materials it is recommended in many cases to use an inert solvent (for example benzene, toluene, ethyl ester of acetic acid, ether, chloroform, acetone).
When carrying out the solvent-free process, the desired acylated penthenol is obtained immediately in the usable form. When using a solvent, the ester is obtained in a simple manner by filtration, by decantation or by concentration.
The new compounds are some solid, others oily. The esters of lower aliphatic acids can be distilled, without being decomposed, in a high vacuum and are miscible in any proportion with water, without undergoing saponification. The solubility in water decreases as the C number of the acid used increases. All acylated panthenols are soluble in the usual organic solvents. They find application as therapeutic products.
Example 1.
172 parts by weight of α-acetoxy -, - di-methyl-y-butyrolactone are mixed with 75 parts by weight of 3-amino-propanol- (1). The reaction proceeds immediately with spontaneous heating. After a while, the acetyl-panthe-
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nol - (2'-acetoxy-3 ', 3'-dimethyl-4'-hydroxy-butyryl) -amino-propanol- (l17 begins to crystallize. After cessation of
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After heating, it is left to stand for 24 hours at room temperature to complete the reaction. The mass, which is then completely solidified, is recrystallized from 500 parts by weight of ethyl acetate.
Acetyl panthenol melts at 92-94 C. It is very soluble in water and in alcohol is quite soluble in ether.
When 3-aminopropanol- (1) is added, any
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stirring, with α-acetoxy-P.0-dimethyl-y-butyrolactone dissolved in the same amount by weight of ethyl acetate, there is, after a certain time, after initiation of crystallization, precipitation of acetyl panthenol.
After 24 hours, acetyl panthenol can be obtained by filtration in practically quantitative yield.
When reacting in chloroform, acetyl-panthenol remains in solution and can be obtained by concentration.
Example 2.
If 3-aminopropanol- (1) is reacted under identical conditions with (-) - a-acetoxy-
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P, -dimethyl - butyrolactone, one obtains (+) - acetyl-panthenol. This boils under a pressure of 0.005 mm. at 168-170 C and occurs as a colorless oil, fairly thick, miscible with water, very soluble in al-
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ethyl cool, and quite soluble in ether. a-70 = +17.8 '(for c = 3 in water).
The (+) - propionyl-panthenol, obtained from
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(-) - a-propionoxy -, - dimethyl-Y-butyrolactone (itself obtained by heating (-) - a-hydroxy -, - dimethyl-- butyrolactone with propionic acid chloride in
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anhydrous acetone; KP12 136-137 C; / ō7 = -22o for c = 3 in methanol) and 3-aminopropanol- (1) have quite similar properties. [Ó] 20 = +31.2 for c = 3 in methanol.
The (+) - caproyl-panthenol, which is obtained starting from the (-) - a-caproyloxy -, - dimethyl - butyrolactone of Kp11 164-165 C and 3-aminopropanol- (1), is relatively poorly soluble in water, but very soluble in ether, benzene,
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methyl alcohol and acetone. / ō7- = +24.00 for c = 3 in methanol.
Example 3.
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In 392 parts by weight of (-) - a-linoleyloxy -, - dimethyl - butyrolactone (obtained by heating (-) - a-hydroxy -, - dimethyl - butyrolactone with chloride or linoleic acid in pyridine; Kp0.001 196-200 C; [Ó] D = -3.3 for c = 3 in methanol), 75 parts by weight of 3-aminopropanol- (1) are added all at once. At first slightly cloudy mixture soon clears up when the reaction is carried out by spontaneous heating.
(+) - Linoleyl-panthenol is then produced in the form of a fairly fluid oil, slightly colored yellow and which is very soluble in ether and benzene, fairly in water, but easily in Extended ethyl alcohol (eg 50%) Emulsions which are produced by gentle agitation in the presence of water are very stable; they allow themselves to be diluted in water without producing an oily precipitation. [Ó] 20 = +18 for c = 3 in methanol.
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Following the same process, oily (+) - oleyl-panthenol can be obtained with specific optical rotation [Ó] 20 = +19 for c = 3 in methanol, and waxy palmityl-panthenol, [Ó] 20 = +8 , 4 for c = 3 in methanol.
Example 4.
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250 parts by weight of āsalicoyloxy- {3, ± - dimethyl - butyrola.ctone are dissolved (acetylsalicylic acid chloride is reacted with α-hydroxy -, - dimethyl- -butyrolactone for obtain α-acetylsalicoyloxy -, - dimethyl - butyrolactone of Kp0.002 159-162 C and this compound
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is saponified to α-salicoyloxy -, - dimethyl-butyrolactone of melting point 84-86 C) in 400 parts by weight of ether and the solution is treated, while stirring, at room temperature, with 80 parts by weight of 3-aminopropanol- (1).
A clear solution is obtained with a slight spontaneous heating. To complete the reaction, it is left to stand for 48 hours at room temperature. It is then treated with water, the excess of 3-aminopropanol- (l) is removed by stirring with extended sulfuric acid, the ether solution is dried with calcium chloride and the salicoyl-panthenol is removed. obtained by concentration. The oily residue is crystallized from isopropyl ether or from ethyl acetate. Salicoyl-panthenol melts at 88-89 C. It is very soluble in usual organic solvents, but not very soluble in water. The aqueous solution gives a dark red violet color with ferric chloride.
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Example 5.
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235 parts by weight of (+) - a-nicotyloxy-p, e-dimethyl- -butyrolactone (melting point 80-81 C; obtained as the hydrochloride form by heating (-) - a, -dihydroxy -, - dimethyl --butyrolactone with nicotic acid chloride in anhydrous acetone and which can be precipitated from the aqueous solution of the hydrochloride with a solution of sodium carbonate; - 720 = +15.6 for c = 3 in the methanol) dissolved in 400 parts by weight of benzene are added 75 parts by weight of 3-aminopropanol- (1).
The temporarily clear solution becomes cloudy due to precipitation of (+) - nicotyl-panthenol. After 24 hours, the benzene is decanted from the oily product. (+) - Nicotylpanthenol readily dissolves in water with a slightly alkaline reaction. With acids, it forms acidic salts soluble in water. [Ó] 20 = +5.33 for c = 3 in H2O. Starting from (+) - cinnamoyllactone with melting point 92-94 C, we obtain, following the same process, colorless (+) - cinn- amoyl-panthenol, viscous, sparingly soluble in water, but very soluble in organic solvents. This product has specific optical rotation [Ó] 20 = +12 for c = 3 in methanol.
Example 6.
249 parts by weight of (+) - a- (p-aminobenzoyl-oxy-dimethyl - butyrolactone are mixed together (the corresponding p-nitrobenzoyl compound of melting point 113-115 C is reduced by
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catalytic route; melting point 107-109 Cj LaD = + 26, oo
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for c = 3 in methanol) and 75 parts by weight of 3-aminopropanol- (1). Thanks to occasional stirring, the raw material goes into solution while the (+) - (p-aminobenzoyl) -panthenol precipitates in an oily form.
After heating for 2 hours at reflux, the reaction is complete. Benzene, which contains small amounts of the raw material in solution, is decanted from the reaction product. The latter is in the form of a thick, colorless oil, sparingly soluble in water, but easily dissolving in strong acids with an acid reaction in congo paper. It is very soluble in alcohol and somewhat soluble in ether. [Ó] 20 = +5.2 for c = 3 in 50% alcohol.
The same compound is obtained by cataly- hydrogenation. tick of (+) - (p-nitrobenzoyl) -panthenol obtained from
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(+) - a- (p-nitrobenzoyloxy) -, - dlmethyl-y-butyrolactone and 3-aminopropanol- (1).