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"Procédé de préparation de sels d'acides organiques à proprié- tés spéciales".
La présente invention est relative notamment à un procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales.
Des travaux antérieurs ont mis en évidence le fait que certains anions acides liés à des alcaloïdes ou à des bases anesthésiques exaltaient l'action de ces derniers et augmentaient leur pénétration cellulaire. On a également décou- vert qu'il existait une différence notable à cet égard entre les acides minéraux et les acides organiques (voir not-amment à ce sujet les brevets français N 789.156 et 815-220e demandés
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le 2 Avril 1935 et le 3 Mars 1936 respectivement, par Jean, Lucien Régnier, et les additions NI 46.773, 48.355 au premier brevet et N 48.815 au second brevet).
Le Demandeur a recherché si les cations ne jouaient pas eux aussi, un rôle important dans l'activité des acides qu'ils salifient et dans leur pénétration tissulaire et cellulaire.
L'invention met en oeuvre la découverte, par le Deman- deur, du fait que certains sels d'acides organiques et notamment de l'acide salicylique pcssèdent des propriétés très différentes suivant les cations utilisés. Ces cations basiques exercent alors en particulier un pouvoir d'action comme véhicules à travers les tissus vivants (hommes, animaux, plantes). L'inven- tion met donc en oeuvre cette découverte pour obtenir des résultats inattendus, notamment, mais non exclusivement, dans l'industrie des cosmétiques, et pour de nombreuses autres applications également importantes qui apparaîtront clairement à l'homme de l'art.
En particulier des sels de l'acide salycilique et de ses dérivés avec certains amines, et notamment avec desamines aliphatiques solubles dans l'eau ont une action très renforcée et possèdent un pouvoir de pénétration cellulaire ou cutanée représentant 300 à 800% de celui d'un salicylate de base minéra- le (sodium) ou d'ester-sel de méthyle de l'acide salicylique.
De plus, certains de ces dérivés possédant des propriétés inté- ressantes aux points de vue considérés sont remarquablement bien tolérés par les tissus vivants.
Cette action des cations a été étudiée par le Demandeur et ses collaborateurs (voir Comptes-rendus des Séances de la Société de Biologie - Tome CXLII, Juin 1948, page 819 et Comptes-rendus des Séances de la Société de Biologie- Tome CXLII, Juin 1948, page 822).
Le Demandeur a déterminé l'influence propre à l'ionisa
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bilité des sels salicylés en étudiant, à titre de comparaison, un composé salicylé non ionisable, le salicylate de méthyle, et un composé ionisable à cation minéral, le salicylate de soude, et a constaté au cours d'une série d'essais, chez le lapin et chez l'homme, que la pénétration à travers la peau et les tissus varie considérablement suivant les types de cations utilisés.
Les premières expériences ont été faites sur plusieurs séries de lapins dont le poil est rasé sur une surface de 15 x 15 cm. La peau mise à nu est frictionnée jusqu'à pénétra- tion complète avec une préparation à base de salicylate de soude pour le premier lot, de salicylate de méthyle pour le second lot et de différents salicylates d'amines à étudier pour les lots suivants. Ces corps, en concentrat ion équimoléculaire, sont incorporés dans un excipient standard à base de stéarate de glycol, d'huile de paraffine et d'eau. La quantité d'acide salicylique mis en oeuvre est exactement la même pour chaque animal. Les animaux en expérience sont protégés par un manteau pour éviter le léchage; la pénétration cutanée et la pénétration tissulaire sont mises en évidence par le truchement de l'élimina tion urinaire.
Pour chaque lapin, les urines sont recueillies pendant 48 heures et l'on dose l'acide salicylique total par colorimétrie.
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau ci-après :
EMI3.1
<tb> Pourcentage <SEP> d'aci
<tb> de <SEP> salicylique <SEP> éli
<tb> miné <SEP> dans <SEP> les <SEP> uri
<tb> nés
<tb>
<tb> Cation <SEP> minéral <SEP> ionisable <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Soude <SEP> 9,48%
<tb>
<tb>
<tb> Ester-sel <SEP> organique <SEP> non
<tb> ionisable <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Méthyle <SEP> 13,08%
<tb>
<tb>
<tb> Cations <SEP> orga- <SEP> Salicylate <SEP> de <SEP> Diéthylamine <SEP> 41,16%
<tb> niques <SEP> ionisables
<tb>
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EMI4.1
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Monoéthy.lamine <SEP> 34,60% <SEP> @
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Monométhylamine <SEP> 10,70%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Diméthylamine <SEP> 27,5%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Propylamine <SEP> 20,
3%
<tb>
EMI4.2
Salicylate de Monoéthaaolamine 23, 5%
EMI4.3
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Diéthanolamine <SEP> 19%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> Triéthanolamine <SEP> 15,6
<tb>
Il résulte notamment de ce tableau que le cation miné- ral ionisable est peu favorable à la perméabilité cutanée, que l'ester-sel organique non ionisable (salic-ylate de méthyle) est également peu favorable et que certains cations organiques ionisables parmi des amines aliphatiques facilitent la perméabi- lité cutanée et tissulaire d'une façon tout à fait inattendue.
Il résulte également de ce tableau que l'ion salicyliqu@ administré sous forme de salicylate de diéthylamine possède un pouvoir de pénétration qui est de 300 à 450% de celui du sel sodique ou de l'ester-sel de méthyle correspondants.
Le Demandeur a répété les mêmes expériences sur une série de cinq malades couchées (femmes de 23 à 54 ans) n'ayant aucune lésion rénale ou cutanée. Les résultats obtenus concor- dent parfaitement avec les précédents. La moyenne des quantités d'acide salicylique retrouvées dans l'urine de 48 heures au cours de cinq expériences, a été de : du salicylate de Soude.......21 mg.
Acide salicylique du salicylate de Méthyle ..... 45,7 mg
EMI4.4
du salicylate de Diéthylamin@î2S mg.
A noter que les alicylates de Triéthylamine et les salicylates de Triméthylamine sont très peu solubles dans l'eau et se prêtent mal à ces expériences.
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La pénétration cellulaire de ces différents dérivés salicylés a été étudiée suivant la technique de R. Collander et E. Virtanen (voir Protoplasma 1938, Tome 31, page 499) sur des cellules d'Algues Characées. Les résultats obtenus sont les suivants, en prenant comme unité de référence la perméabilité cellulaire pour le salicylate de Soude.
Coefficient de pénétration cellulaire
Salicylate de Soude........,.... 1
Salicylate de Monométhylamine.. 4
Salicylate de Diméthylamine.... 6
Salicylate de Monoéthyalamine.. 7
Salicylate de Diéthylamine..... 8
Salicylate de Propylamine...... 8
Salicylate de Konoéthanolamine. 1125
Salicylate de Diéthanolamine... 0,5
Salicylate de Triéthanolamine.. 1,75
La comparaison de ces résultats avec les précédents permet de constater l'importance du progrès réalisé par la pré- sente invention.
La pénétration cellulaire pour le Salicylate de Diéthy- lamine s'établit à 800% de la pénétration cellulaire du Salicylate de Sodium.
Par contre, la pénétration cellulaire du salicylate de Monoéthanolamine et du salicylate de Triéthanolamine ne sont pas sensiblement supérieures à celle du salicylate de Soude Celle du salicylate de Diéthanolamine est encore plus faible.
Ces expériences ont confirmé que les cations jouent un rôle important dans la perméabilité de la membranne cellulaii- vis à vis des dérivés salicylés. Ces résultats sont tout à fait analogues à ceux indiqués ci-dessus pour la perméabilité cutanée et tissulaire chez l'homme et chez l'animal. Il s'agit donc d'un phénomène d'ordre général.
En particulier, le salicylate de
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Diéthylamine possède un coëfficient de pénétration dans la cellu- le de l'algue d'eau douce qui atteint 800% de celui du salicylate de Soude ; cecoefficient est de 450% dans la perméabilité cutanée et tissulaire chez l'homme et chez le lapin. préparés
Les sels d'amines considérés peuvent être/par l'un quel- conque des procédés suivants :
1er procédé : Neutralisation directe de l'acide par l'amine en solution aqueuse;
2ème procédé : Action du sel de Sodium de l'acide consi- déré sur le Chlorhydrate de l'aminé;
3ème procédé : Action de l'acide sur l'amine dans un solvant qui ne dissout pas le sel d'amine obtenu : pour le sali- cylate de Diéthylamine le Chloroforme par exemple.
A titre d'exemple non limitatif le Demandeur a trouvé convenable de préparer le salicylate de Diéthylamine en chauffant
1. 300 gr. d'acide salicylique
1. 000 gr. de Diéthylamine dissous dans l'eau (2. 000 gr. ) dans un réceptacle clos. La tempe rature est portée à 80 C. pendant au moins 20 minutes, le mélange étant agité.
Le mélange peut être concentré par chauffage à l'air libre et ensuite abandonné à la cristallisation, et les cristaux purifiés par recristallisation dans l'eau, l'alcool et l'ester.
La nouvelle composition résultante apparait sous forme de cristaux de salicylate de Diéthylamine blancs et fondant à 100-101 C.
Les cristaux contiennent une molécule d'eau, la formule
EMI6.1
développée étant : clili CH2 --CH3 HC \ C-COO - nez "' UCH "CE? ¯ CH3 CL R20
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Le salicylate de Diéthylamine n'a absolu-ment aucune odeur. Son goût est légèrement amer, puis sucré. Il est très soluble dans l'eau (3 parties dans 1 partie d'eau) et moins soluble dans les lipides ( 1 partie dans 100 parties de lipides)
Les exemples ci-dessus ne sont nullement limitatifs. On pourrait les multiplier sans modifier l'esprit de la présente invention et il est bien entendu que la préparation et les modes d'utilisation des sels d'amines non cités répondant sensi- blement aux propriétés principales décrites rentrent également dans le cadre de la présente invention. D'autres variantes et modifications apparaitront clairement à l'homme de l'art.
RESUME.
La présente invention est relative notamment à un procédé de préparation de sels d'acides organiques à propriétés spéciales.
Elle met en oeuvre le fait que certains cations organi- ques ionisables et notamment certaines amines solubles dans l'eau confèrent aux acides qui les salifient des propriétés inattendues. Ces cations basiques exercent alors en particulier un pouvoir d'action comme véhicule à travers les tissus vivants (hommes, animaux, plantes).
Des sels de l'acide salicylique et de ses dérivés avec certaines amines et notamment des aminés aliphatiques solubles dans l'eau, et en particulier le salicylate de Diéthylamine, cor. viennent particulièrement bien pour les buts de l'invention.
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"Process for the preparation of salts of organic acids with special properties".
The present invention relates in particular to a process for preparing organic acid salts with special properties.
Previous work has shown that certain acid anions linked to alkaloids or to anesthetic bases enhance the action of the latter and increase their cellular penetration. It was also discovered that there was a notable difference in this regard between mineral acids and organic acids (see in particular on this subject French patents N 789.156 and 815-220e requested
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April 2, 1935 and March 3, 1936 respectively, by Jean, Lucien Régnier, and additions NI 46,773, 48,355 to the first patent and N 48,815 to the second patent).
The Applicant has investigated whether the cations also play an important role in the activity of the acids which they salify and in their tissue and cell penetration.
The invention makes use of the discovery, by the Applicant, of the fact that certain salts of organic acids and in particular of salicylic acid have very different properties depending on the cations used. These basic cations then exert in particular a power of action as vehicles through living tissues (humans, animals, plants). The invention therefore uses this discovery to obtain unexpected results, in particular, but not exclusively, in the cosmetics industry, and for numerous other equally important applications which will become clear to those skilled in the art.
In particular, salts of salicylic acid and its derivatives with certain amines, and in particular with water-soluble aliphatic amines, have a very enhanced action and have a cellular or skin penetration power representing 300 to 800% of that of an inorganic base (sodium) salicylate or a methyl salt ester of salicylic acid.
In addition, some of these derivatives possessing properties which are interesting from the points of view considered are remarkably well tolerated by living tissues.
This cation action was studied by the Applicant and his collaborators (see Reports of the Sessions of the Société de Biologie - Tome CXLII, June 1948, page 819 and Reports of the Sessions of the Société de Biologie - Tome CXLII, June 1948, page 822).
The Applicant has determined the influence specific to ionisa
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bility of salicylated salts by studying, for comparison, a non-ionizable salicylate compound, methyl salicylate, and an ionizable compound with inorganic cation, sodium salicylate, and observed in a series of tests, in in rabbits and in humans, that penetration through the skin and tissue varies considerably according to the types of cations used.
The first experiments were carried out on several series of rabbits whose hair is shaved over an area of 15 x 15 cm. The exposed skin is rubbed until complete penetration with a preparation based on sodium salicylate for the first batch, methyl salicylate for the second batch and various amine salicylates to be studied for the following batches. These bodies, in equimolecular concentration, are incorporated into a standard excipient based on glycol stearate, paraffin oil and water. The amount of salicylic acid used is exactly the same for each animal. The experimental animals are protected by a coat to prevent licking; skin penetration and tissue penetration are evidenced by urinary elimination.
For each rabbit, the urine is collected for 48 hours and the total salicylic acid is assayed by colorimetry.
The results obtained are shown in the table below:
EMI3.1
<tb> Percentage <SEP> of aci
<tb> of <SEP> salicylic <SEP> éli
<tb> mined <SEP> in <SEP> the <SEP> uri
<tb> born
<tb>
<tb> Cation <SEP> ionizable <SEP> mineral <SEP> Salicylate <SEP> of <SEP> Soda <SEP> 9.48%
<tb>
<tb>
<tb> Ester-salt <SEP> organic <SEP> no
<tb> ionisable <SEP> Salicylate <SEP> of <SEP> Methyl <SEP> 13.08%
<tb>
<tb>
<tb> Cations <SEP> orga- <SEP> Salicylate <SEP> of <SEP> Diethylamine <SEP> 41.16%
ionizable <tb> <SEP> nics
<tb>
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EMI4.1
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Monoethy.lamine <SEP> 34.60% <SEP> @
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Monomethylamine <SEP> 10.70%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Dimethylamine <SEP> 27.5%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Propylamine <SEP> 20,
3%
<tb>
EMI4.2
Monoethaaolamine 23.5% salicylate
EMI4.3
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Diethanolamine <SEP> 19%
<tb>
<tb> Salicylate <SEP> of <SEP> Triethanolamine <SEP> 15.6
<tb>
It results in particular from this table that the ionizable mineral cation is not very favorable to skin permeability, that the non-ionizable organic ester-salt (methyl salic-ylate) is also unfavorable and that certain organic cations which can be ionized among amines. aliphatics facilitate skin and tissue permeability in quite unexpected ways.
It also results from this table that the salicylic ion administered in the form of diethylamine salicylate has a penetrating power which is 300 to 450% of that of the corresponding sodium salt or methyl ester-salt.
The Applicant repeated the same experiments on a series of five patients lying down (women aged 23 to 54) having no kidney or skin lesions. The results obtained agree perfectly with the previous ones. The average of the quantities of salicylic acid found in the urine of 48 hours during five experiments, was: Soda salicylate ....... 21 mg.
Salicylic acid from Methyl salicylate ..... 45.7 mg
EMI4.4
Diethylamin salicylate @ 12 mg.
It should be noted that the triethylamine alicylates and the trimethylamine salicylates are very poorly soluble in water and are poorly suited to these experiments.
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The cellular penetration of these various salicylated derivatives was studied according to the technique of R. Collander and E. Virtanen (see Protoplasma 1938, Volume 31, page 499) on cells of Characeae algae. The results obtained are as follows, taking the cell permeability for sodium salicylate as the reference unit.
Coefficient of cell penetration
Soda Salicylate ........, .... 1
Monomethylamine salicylate .. 4
Dimethylamine salicylate .... 6
Monoethyalamine salicylate .. 7
Diethylamine salicylate ..... 8
Propylamine Salicylate ...... 8
Konoethanolamine salicylate. 1125
Diethanolamine Salicylate ... 0.5
Triethanolamine salicylate .. 1.75
Comparison of these results with the previous ones makes it possible to see the importance of the progress achieved by the present invention.
Cellular penetration for Diethylamine Salicylate is 800% of the cell penetration of Sodium Salicylate.
On the other hand, the cellular penetration of Monoethanolamine salicylate and of Triethanolamine salicylate are not appreciably greater than that of sodium salicylate. That of Diethanolamine salicylate is even lower.
These experiments confirmed that cations play an important role in the permeability of the cell membrane towards salicylated derivatives. These results are quite similar to those indicated above for skin and tissue permeability in humans and in animals. It is therefore a general phenomenon.
In particular, salicylate
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Diethylamine has a coefficient of penetration into the cell of freshwater algae which reaches 800% of that of sodium salicylate; this coefficient is 450% in skin and tissue permeability in humans and in rabbits. prepared
The amine salts under consideration can be / by any of the following methods:
1st process: Direct neutralization of the acid by the amine in aqueous solution;
2nd process: Action of the sodium salt of the acid in question on the hydrochloride of the amine;
3rd process: Action of the acid on the amine in a solvent which does not dissolve the amine salt obtained: for the diethylamine salicylate, chloroform for example.
By way of nonlimiting example, the Applicant has found it suitable to prepare diethylamine salicylate by heating
1.300 gr. salicylic acid
1,000 gr. of Diethylamine dissolved in water (2.000 gr.) in a closed receptacle. The temperature is brought to 80 ° C. for at least 20 minutes, the mixture being stirred.
The mixture can be concentrated by heating in the open air and then allowed to crystallize, and the crystals purified by recrystallization from water, alcohol and ester.
The resulting new composition appears as crystals of diethylamine salicylate white and melting at 100-101 C.
Crystals contain a water molecule, the formula
EMI6.1
developed being: clili CH2 --CH3 HC \ C-COO - nose "'UCH" CE? ¯ CH3 CL R20
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Diethylamine salicylate has absolutely no odor. Its taste is slightly bitter, then sweet. It is very soluble in water (3 parts in 1 part of water) and less soluble in lipids (1 part in 100 parts of lipids)
The above examples are in no way limiting. They could be multiplied without modifying the spirit of the present invention and it is understood that the preparation and the modes of use of the salts of amines not mentioned corresponding substantially to the main properties described also come within the scope of the present invention. invention. Other variations and modifications will be apparent to those skilled in the art.
ABSTRACT.
The present invention relates in particular to a process for preparing organic acid salts with special properties.
It makes use of the fact that certain ionizable organic cations and in particular certain water-soluble amines confer unexpected properties on the acids which salify them. These basic cations then exercise in particular a power of action as a vehicle through living tissues (humans, animals, plants).
Salts of salicylic acid and its derivatives with certain amines and in particular aliphatic amines soluble in water, and in particular diethylamine salicylate, cor. are particularly well suited for the purposes of the invention.