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"Procédé de préparation de dérivés de la série du cyclopentano- polyhydrophénanthrène et de la série du polyhydrochrysène."
Les génines des glucosides du strophantus, de la digitale et de la seille, ainsi que celles du venin de crapaud, sont des stéroldes qui portent un groupe hydroxyle'en position 14 de la formule développée du cyclopentanopolyhydrophénanthrène.
On attribue d'importantes propriétés physiologiques à ce groupe hydroxyle. Des procédés de synthèse permettant d'introduire un
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groupe hydroxyle en position 14 de la formule développée des stéroïdes sont inconnus jusqu'à présent. Les tentatives d'ob- tention de ces substances par dédoublement par réduction des 8,14-époxy-composés ont échoué.
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des dérivés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et de la série du polyhydrochrysène, lorsqu'on soumet les 14,15-époxy-composés des séries précitées à un dédoublement par réduction, avec formation d'un groupe hydroxyle.
Comme substances initiales, on peut utiliser des 14,15-époxy-composés du cyclopentanopolyhydrophénanthrène et du polyhydrochrysène, saturés ou non saturés, portant n'importe quels substituants, notamment ceux qui portent en position 17 ou 17a un groupe carboxyle, hydroxyle, acétyle, acyle ou lactone libre ou estérifié, de n'importe quelle structure, ou un radical aliphatique, alicyclique, hétérocyclique ou aromatique portant n'importe quels substituants. On réalise avantageusement le procédé de la présente invention en utilisant comme composés initiaux ceux qui contiennent une double liaison partant de l'atome de carbone en position 16.
Comme exemple de composés de ce genre, on peut mentionner l'éther-sel méthylique de l'acide
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. -3-acétoxy-l4,15-époxy-étio-allo-cholénique, le L16-3,21- diacétoxy-14,15-époxy-20-céto-allo-prégnène, l'acide 3,12-dioxy- 14,15-époxy-cholanique ou -17-iso-cholanique, les oxydes du -ergosténol et du ss-cholesténol,de même que les dérivés analogues de la série du diméthylpolyhydrochrysène (série des D-homostéroldes).
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On peut facilement obtenir les 14,15-époxy-composés par oxydation des dérivés correspondants non saturés en 14,15 au moyen de peraoides tels que l'acide peracétique, l'acide per- benzolque et l'acide monoperphtalique ou par scission d'hydr@ci- des halogénés des halohydrines des composés non saturés en 14,15.
Le déduublement par réduction des 14,15-époxy-eomposés est effectué par exemple par de l'hydrogène en présence de solvants ou de diluants et de catalyseurs métalliques, tels que le platine, le palladium, le nickel et le cuivre. On peut égale- ment effectuer ce dédoublement en faisant agir de l'hydrogène naissant, obtenu par exemple par réaction de métaux alcalins ou de leurs amalgames avec des alcools, de l'eau ou des solvants humides ou par réaction d'alcoolates tels que l'alcoolate d'aluminium ou de magnésium avec des alcools secondaires ou par réaction de métaux ou de leurs sels, par exemple de zinc, de chlorure stanneux ou de fer avec des acides organiques ou in- organiques. L'ouverture du noyau époxy par réduction peut aussi être obtenue électrolytiquement ou biochimiquement.
Elle peut enfin aussi être obtenue par addition de composés organométalli- ques, tels que les halogénures des organomagnésiens, ou par addition d'acide cyanhydrique, le groupe hydroxyle tertiaire se formant en position 14 et le radical organique du composé organométallique ou le groupe CN étant simultanément introduit en position 15.
Les produits obtenus par le procédé de la présente invention sont utilisables en thérapeutique ou comme produits intermédiaires pour la préparation de composés utilisables en thérapeutique. @
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Les exemples suivants illustrent la présent invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'entendent en poids.
Exemple 1.
20 parties d'éther-sel méthylique de l'acide ¯ 16-
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3-acétoxy-l+,15-époxy^étio -allo-cholénique (obtenu par exemple en maintenant à l'ébullition, avec exposition à la lumière, l'éther-sel méthylique de l'acide ¯ 16-3ss-acétoxy-étio-allo- cholénique, dans le tétrachlorure de carbone, avec de la bromosuccinimide, élimination de la succinimide et du solvant, scission d'acide bromhydrique du produit brut par ébullition avec de la pyridine, réacétylation et, finalement, oxydation de l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14;16-3ss-acétoxy-étio-allo- choladiénique par de l'acide perbenzoique, dans du chloroforme), sont secouées dans 500 parties en volume d'alcool éthylique, avec 0,7 partie en poids d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène, jusqu'à cessation de l'ab- sorption d'hydrogène.
On élimine le catalyseur par filtration, évapore la solution à sec et purifie le résidu par chromato- graphie sur de l'oxyde d'aluminium. Les produits principaux de la réduction sont deux éthers-sels méthyliques des acides
EMI4.2
3-acétoxy-1+-oxy^étio-allo-cholaniques isomères probablement en position 17, fondant à 204,5 - 205,5 C et 148,5 - 150 C.
On peut les séparer l'un de l'autre, ainsi que des produits accessoires de l'hydrogénation, par exemple par chromatographie au moyen d'oxyde d'aluminium, duquel le premier composé peut être élué au moyen d'un mélange 1:1 d'éther de pétrole et de
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benzène, et le second au moyen de benzène et d'éther.
Exemple 2.
38 parties d'éther-sel méthylique de l'acide 3a,12a- diacétoxy-14,15-époxy-cholanique, obtenu par oxydation de l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14-3a,12a- diacétoxycholénique au moyen d'acide perbenzolque dans du chloroforme, sont secouées, dans 150 parties en volume d'alcool éthylique, avec 13 parties en pids d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène.
Au bout de 23 heures, on élimine le catalyseur par filtration, évapore la solution à sec et purifie le résidu par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium, Les éluats obtenus au moyen de benzène donnent, après recristallisation dans le méthanol, l'éther-sel méthylique de l'acide 3a,12a-diacétoxy-14-oxy-cholanique pur fondant à 128 - 129 C.
On obtient de manière analogue à partir d'époxy- composés analogues de la série du diméthylpolyhydrochrysène,
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les alcools tertiaires correspondants.
Exemple 3.
8 parties en poids d'éther-sel méthylique de l'acide
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3-acétoxy-1+,15-époxy-17-iso-étio-allo-cholanique sont hydro- génées dans 800 parties en volume d'alcool éthylique avec 0,4 partie en poids d'oxyde de platine préalablement réduit, jusqu'à cessation de l'absorption d'hydrogène. On sépare ensuite la solution du platine par filtration, évapore dans le vide et recristallise le produit brut obtenu au moyen d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi l'éther-sel
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méthylique de l'acide 3-acétoxy-l+-oxy-17-iso-étio-allo- cholanique fondant à 148,5 - 150 C; cet éther-sel est identique à l'un des produits obtenus suivant l'exemple 1.
L'éther-sel méthylique de l'acide 3-acétoxy-14,15- époxy-17-iso-étio-allo-cholanique utilisé comme produit initial, peut être préparé à partir de l'éther-sel méthylique de l'acide
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16-3-acétoxY-étio-allo-cholénique de la manière suivante :
On fait bouillir au réfrigérant à reflux, pendant quelques minutes, avec exposition à la lumière, 3,7 parties de
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16 -3p-acétoxy-étio-allo-cholénique dans 80 parties en volume de tétrachlorure de carbone, avec 2 parties de bromosuccinimide.
Après refroidissement, on filtre, élimine le solvant par éva- poration du filtrat dans le vide et fait bouillir le résidu huileux obtenu dans 20 parties en volume de pyridine, en ajoutant au bout de 20 minutes, 5 parties en volume d'anhydride acétique. Au boutd'au total une demi-heure, on coule la solution dans de l'eau, extrait le mélange avec de l'éther, lave la solution éthérée par de l'acide chlorhydrique dilué, avec une
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solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, on la décolore au moyen de charbon et évapore l'éther. On recristallise le produit brut solidifié dans de l'alcool méthylique. On obtient ainsi, en bon rendement, l'éther-sel méthylique de l'acide ¯14,16-3ss-acétoxy-étio-allo- choladiénique fondant à 148,5 - 150,5 C.
A 2 parties en poids d'éther-sel méthylique de l'acide
EMI7.1
4 1+,16 -3-acétoxy-étio-allo-choladiénique, dissoutes dans 15 parties en volume de chloroforme, on ajoute une solution de 1,25 partie d'acide perbenzolque dans 20 parties en volume de chloroforme et abandonne la solution à elle-même pendant quel- ques heures, à température ambiante et dans l'obscurité. On dilue ensuite la solution, en ajoutant de la glace, avec 300 parties en volume d'éther, lave avec une solution diluée de , c carbonate de sodium et de l'eau, sèche et évapore l'éther. On dissout le résidu dans de l'éther et filtre sur de l'oxyde d'aluminium; par traitement du produit huileux incolore ainsi obtenu dans du méthanol, on obtient l'éther-sel méthylique de
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l'acide G 16-3p-acétoxy-14,15-époxy-étio-allo-cholénique à l'état cristallin, fondant à 115 - 117 C.
On secoue 1,15 partie d'éther-sel méthylique de
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l'acide 16 -3-acétoxy-14,15-épxy-étio-allo-cholénique dans 200 parties en volume d'alcool éthylique avec 1,4 partie d'un catalyseur au palladium et au carbonate de calcium,préhydrogéné, en présence d'hydrogène. Après absorption de 8 parties en volume d'hydrogène '(environ 1 molécule-gramme), on interrompt l'hydrogénation. On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec, cristallise plusieurs fois le résidu au moyen
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d'un mélange d'éther et d'éther de pétrole et obtient ainsi l'éther-sel méthylique de l'acide 3ss-acétoxy-14,15-époxy-17- iso-étio-allo-cholanique fondant à 183 - 1840 C.
Exemple 4.
On secoue 1 partie de ¯16-3ss-acétoxy-14,15-époxy- 20-céto-allo-prégnène dans 150 parties en volume d'alcool avec 0,03 partie d'oxyde de platine préalablement réduit, en présence d'hydrogène. L'hydrogénation s'arrête après utilisation de 205 parties en volume d'hydrogène (environ 3 molécules-gramme). On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec, dissout le résidu dans 4 parties en volume d'acide acétique glacial, ajoute une solution de 0,2 partie de trioxyde de chrome dans 4 parties en volume d'acide acétique et abandonne la solu- tion à elle-même pendant 20 heures, à 20 . Après addition d'une petite quantité de méthanol, on verse dans de l'eau, reprend dans de l'éther, lave la solution dans l'éther avec de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore l'éther.
On purifie le résidu par chromatographie, ce qui permet d'isoler le 3-acétoxy-20-céto- 17-iso-5,14-diallo-prégnane fondant à 104-106 C, à côté du
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3P-acétoxy-l4-oxy-17-iso-20-céto-allo-prégnane fondant à 165 - 166 C.
Le .G16-3-acétoxy-1,15-époxy-20-cêto-allo-prégnène utilisé, comme produit initial peut être préparé de la manière suivante :
On maintient 15 minutes à l'ébullition, au réfrigérant à reflux, avec exposition à la lumière, 11 parties de ¯16-3ss- acétoxy-20-céto-allo-prégnène dans 100 parties en volume de tétra-
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chlorure de carbone, avec 6,1 parties de bromsuccinimide. Après refroidissement, on filtre, élimine le solvant du filtrat par évaporation dans le vide et fait bouillir 5 heures le résidu au réfrigérant à reflux dans 150 parties en volume de pyridine, en ajoutant, dans les 10 dernières minutes, 40 parties en volume d'anhydride acétique.
Après évaporation de la pyridine et de l'anhydride acétique dans le vide, on reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution dans l'éther avec de l'acide sulfurique 2 fois normal, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau, sèche sur du sulfate de sodium, décolore avec du charbon et évapore l'éther. Le résidu solidifié donne, après recristallisation au moyen d'un mélange de chloroforme et
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d'éthanol, le s. -3p-acétoxy-20-oéto-allo-prégnadiène fondant à 170 - 171 C.
A 6,5 parties en poids du composé précité, dissoutes dans 20 parties en volume de chloroforme, on ajoute une solution de 4,4 parties d'acide monoperphtalique dans 63,5 parties en volume d'éther et abandonne la solution à elle-même pendant deux jours, à température ambiante et dans l'obscurité. On filtre ensuite la solution sur une,,colonne de 80 parties d'oxyde d'aluminium et rince la colonne soigneusement avec un mélange d'éther et de benzène. Le filtrat donne, après évaporation du solvant, un résidu qui se solidifie; par recristallisation de ce résidu au moyen de chloroforme et d'éthanol, on obtient le
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16-3-aeétoxy-l+,15-époxy-20-céto-allo-prégnène sous forme de plaquettes grossières fondant à 193 - 195 C.
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Exemple 5.
On secoue en présence d'hydrogène 0,2 partie de
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16-3-acétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo-prégnêne, dans 70 parties en volume d'alcool, avec 0,28 partie en poids d'un catalyseur à 2%, au palladium et au carbonate de calcium pré- alablement réduit. Après absorption de 24 parties en volume (environ 2 molécules-gramme) d'hydrogène, l'hydrogénation cesse; on élimine alors le catalyseur par filtration. On évapore le filtratàsec et purifie le résidu par chromatographie.
A coté d'une faible quantité de 3-acétoxy-14-oxy-20- céto-allo-prégnane fondant à 172 - 174 C, on obtient avec un rendement d'environ 60% l'isomère en position 17, le 3-acétoxy- 14-oxy-17-iso-20-céto-allo-prégnane, fondant à 165 - 166 C (LaD = - 39 ) .
Exemple 6.
On secoue en présence d'hydrogène 0,2 partie de
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16¯321-diacétoxy-l+,15-êpoxy-20-céto-allo-prégnêne, dans 40 parties en volume d'alcool, avec 0,28 partie d'un catalyseur à 2,4%, au palladium et au sulfate de barium. Aprèg absorbtion de 27 parties en volume (environ 2,3 molécules-gramme) d'hydro- gène, l'hydrogénation cesse. On élimine le catalyseur par filtration, évapore le filtrat à sec et purifie le résidu par chromatographie. On obtient ainsi le 3ss,21-diacétoxy-14-oxy- 20-céto-allo-prégnane, fondant à 91 - 92 C.
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Le ,a16-3,21-diaaétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo- prégnène employé comme produit initial peut être préparé de manière suivante :
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On fait réagir le 3ss,21-diacétoxy-20-céto-allo- prégnane, dissout dans un mélange de tétrachlorure de carbone et d'acide acétique glacial, en ajoutant du chlorure d'aluminium anhydre, avec deux équivalents de brome. On scinde de l'acide
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bromhydrique du 39,21-diacétoxY-17-brome-20-céto-allo-prégnane, fondant à 144 - 1450 C, en le traitant à l'ébullition dans de la pyridine. Le produit homogène formé est le ¯16-3ss,21- diacétoxy-20-céto-allo-prégnène, fondant à 126 - 127 C.
En faisant réagir ce composé avec du bromo-succinimide dans du tétrachlorure de carbone, avec exposition à la lumière, et en traitant le produit formé à l'ébullition, par de la pyridine,
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on obtient le ±à "-jfi ,21-di aaét oxy-20-cét o-allo-prégnadiène, fondant à 117 - 118 C.
On dissout ce composé-dans du chloroforme et ajoute. une solution d'acide monoperphtalique dans de l'éther. On laisse agir pendant 48 heures puis filtre la solution sur de l'oxyde d'aluminium et évapore le filtrat à sec. Après avoir recristallisé le résidu au moyen d'éthanol, on obtient le ¯16-
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3,21-diacétoxy-1+,15-époxy-20-céto-allo-prégnène sous forme d'aiguilles grossières, fondant à 154 - 155 C.
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"Process for the preparation of derivatives of the cyclopentano-polyhydrophenanthrene series and the polyhydrochrysene series."
The glycoside genins of strophantus, digitalis and seille, as well as those of toad venom, are sterols which carry a hydroxyl group at position 14 of the structural formula of cyclopentanopolyhydrophenanthrene.
Important physiological properties are attributed to this hydroxyl group. Synthesis processes allowing the introduction of a
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hydroxyl group at position 14 of the structural formula of steroids are so far unknown. Attempts to obtain these substances by resolving by reduction of 8,14-epoxy compounds have failed.
The Applicant has found that it is possible to obtain derivatives of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series and of the polyhydrochrysene series, when the 14,15-epoxy-compounds of the aforementioned series are subjected to resolution by reduction, with formation of a group. hydroxyl.
As starting substances, it is possible to use 14,15-epoxy-compounds of cyclopentanopolyhydrophenanthrene and polyhydrochrysene, saturated or unsaturated, carrying any substituents, in particular those which carry in position 17 or 17a a carboxyl, hydroxyl or acetyl group, free or esterified acyl or lactone, of any structure, or an aliphatic, alicyclic, heterocyclic or aromatic radical bearing any substituents. The process of the present invention is advantageously carried out using as initial compounds those which contain a double bond leaving from the carbon atom in position 16.
As an example of such compounds, there may be mentioned the ether-methyl salt of acid
EMI2.1
. -3-acetoxy-14,15-epoxy-etio-allo-cholenic, L16-3,21-diacetoxy-14,15-epoxy-20-keto-allo-pregnene, 3,12-dioxy-14 acid , 15-epoxy-cholanic or -17-iso-cholanic, oxides of -ergostenol and ss-cholestenol, as well as analogous derivatives of the dimethylpolyhydrochrysene series (D-homosterold series).
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The 14,15-epoxy-compounds can easily be obtained by oxidation of the corresponding 14,15-unsaturated derivatives with peraides such as peracetic acid, perbenzolque acid and monoperphthalic acid or by cleavage of halogenated hydrides of halohydrins of 14,15 unsaturated compounds.
The deduublement by reduction of the 14,15-epoxy-compounds is carried out, for example, with hydrogen in the presence of solvents or diluents and metal catalysts, such as platinum, palladium, nickel and copper. This resolution can also be effected by allowing nascent hydrogen to act, obtained for example by reaction of alkali metals or their amalgams with alcohols, water or wet solvents or by reaction of alcoholates such as aluminum or magnesium alcoholate with secondary alcohols or by reaction of metals or their salts, for example zinc, stannous chloride or iron, with organic or inorganic acids. The opening of the epoxy core by reduction can also be obtained electrolytically or biochemically.
Finally, it can also be obtained by adding organometallic compounds, such as the halides of organomagnesium compounds, or by adding hydrocyanic acid, the tertiary hydroxyl group being formed in position 14 and the organic radical of the organometallic compound or the CN group being simultaneously introduced in position 15.
The products obtained by the process of the present invention can be used in therapy or as intermediate products for the preparation of compounds which can be used in therapy. @
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The following examples illustrate the present invention without however limiting it. Unless otherwise specified, the quantities indicated are by weight.
Example 1.
20 parts of ¯ 16- ether-methyl acid
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3-acetoxy-1 +, 15-epoxy ^ etio -allo-cholenic (obtained for example by keeping at the boiling point, with exposure to light, the ether-methyl salt of ¯ 16-3ss-acetoxy-etio -allocholenic, in carbon tetrachloride, with bromosuccinimide, removal of succinimide and solvent, cleavage of hydrobromic acid from the crude product by boiling with pyridine, reacetylation and, finally, oxidation of ether- methyl salt of ¯14 acid; 16-3ss-acetoxy-etio-allocholadienic by perbenzoic acid, in chloroform), are shaken in 500 parts by volume of ethyl alcohol, with 0.7 part in weight of platinum oxide previously reduced in the presence of hydrogen until the absorption of hydrogen ceases.
The catalyst is removed by filtration, the solution evaporated to dryness and the residue purified by chromatography on aluminum oxide. The main reduction products are two methyl ethers-salts of acids
EMI4.2
3-acetoxy-1 + -oxy ^ etio-allo-cholanic isomers probably at position 17, melting at 204.5 - 205.5 C and 148.5 - 150 C.
They can be separated from one another, as well as from the accessory products of the hydrogenation, for example by chromatography using aluminum oxide, from which the first compound can be eluted by means of a mixture 1: 1 petroleum ether and
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benzene, and the second by means of benzene and ether.
Example 2.
38 parts of 3a, 12a-diacetoxy-14,15-epoxy-cholanic acid methyl salt obtained by oxidizing ¯14-3a, 12a-diacetoxycholenic acid ether-methyl salt with of perbenzolque acid in chloroform, are shaken, in 150 parts by volume of ethyl alcohol, with 13 parts by weight of previously reduced platinum oxide, in the presence of hydrogen.
After 23 hours, the catalyst is removed by filtration, the solution evaporated to dryness and the residue purified by chromatography on aluminum oxide. The eluates obtained by means of benzene give, after recrystallization from methanol, the Pure 3a, 12a-diacetoxy-14-oxy-cholanic acid methyl ether, melting at 128 - 129 C.
Analogously obtained from epoxy- analogous compounds of the series of dimethylpolyhydrochrysene,
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the corresponding tertiary alcohols.
Example 3.
8 parts by weight of ether-methyl salt of the acid
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3-acetoxy-1 +, 15-epoxy-17-iso-etio-allo-cholanic are hydrogenated in 800 parts by volume of ethyl alcohol with 0.4 part by weight of previously reduced platinum oxide, until upon cessation of hydrogen absorption. The solution is then separated from the platinum by filtration, evaporated in vacuo and the crude product obtained is recrystallized by means of a mixture of ether and petroleum ether. We thus obtain ether-salt
EMI6.2
3-acetoxy-1 + -oxy-17-iso-etio-allocholanic acid methyl, melting at 148.5 - 150 C; this ether-salt is identical to one of the products obtained according to Example 1.
3-Acetoxy-14,15-epoxy-17-iso-etio-allo-cholanic acid ether-methyl salt used as the starting material, can be prepared from the ether-methyl salt of the acid
EMI6.3
16-3-acetoxY-etio-allo-cholenic as follows:
Are boiled in a reflux condenser for a few minutes with exposure to light, 3.7 parts of
EMI6.4
16 -3p-acetoxy-etio-allo-cholenic in 80 parts by volume of carbon tetrachloride, with 2 parts of bromosuccinimide.
After cooling, it is filtered, the solvent is removed by evaporation of the filtrate in vacuo and the oily residue obtained is boiled in 20 parts by volume of pyridine, adding 5 parts by volume of acetic anhydride after 20 minutes. After a total of half an hour, the solution is poured into water, the mixture is extracted with ether, the ethereal solution washed with dilute hydrochloric acid, with a
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sodium carbonate solution then with water, dried over sodium sulfate, decolorized with charcoal and the ether evaporated. The crude solidified product is recrystallized from methyl alcohol. There is thus obtained, in good yield, the ether-methyl salt of ¯14,16-3ss-acetoxy-etio-allocholadienic acid, melting at 148.5-150.5 C.
Has 2 parts by weight of ether-methyl salt of the acid
EMI7.1
4 1 +, 16 -3-acetoxy-etio-allo-choladienic, dissolved in 15 parts by volume of chloroform, a solution of 1.25 part of perbenzoic acid in 20 parts by volume of chloroform is added and the solution left to itself for a few hours, at room temperature and in the dark. The solution is then diluted, by adding ice, with 300 parts by volume of ether, washed with a dilute solution of sodium carbonate and water, dried and the ether evaporated. The residue is dissolved in ether and filtered through aluminum oxide; by treating the colorless oily product thus obtained in methanol, the methyl ether-salt of
EMI7.2
G 16-3p-acetoxy-14,15-epoxy-etio-allo-cholenic acid crystalline, melting at 115 - 117 C.
1.15 part of ether-methyl salt is shaken.
EMI7.3
16 -3-acetoxy-14,15-epxy-etio-allo-cholenic acid in 200 parts by volume of ethyl alcohol with 1.4 parts of a palladium and calcium carbonate catalyst, prehydrogenated, in the presence of hydrogen. After absorption of 8 parts by volume of hydrogen (about 1 gram-molecule), the hydrogenation is stopped. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated to dryness, the residue crystallizes several times using
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of a mixture of ether and petroleum ether and thus obtains the ether-methyl salt of 3ss-acetoxy-14,15-epoxy-17- iso-etio-allo-cholanic acid, melting at 183 - 1840 vs.
Example 4.
Shaken 1 part of ¯16-3ss-acetoxy-14,15-epoxy-20-keto-allo-pregnene in 150 parts by volume of alcohol with 0.03 part of previously reduced platinum oxide, in the presence of hydrogen. Hydrogenation stops after using 205 parts by volume of hydrogen (approximately 3 gram molecules). The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 4 parts by volume of glacial acetic acid, a solution of 0.2 part of chromium trioxide in 4 parts by volume of acetic acid is added and the mixture is abandoned. the solution by itself for 20 hours, at 20. After adding a small amount of methanol, poured into water, taken up in ether, the ether solution washed with water and sodium bicarbonate solution, dried over sulfate sodium and evaporate the ether.
The residue is purified by chromatography, which makes it possible to isolate 3-acetoxy-20-keto-17-iso-5,14-diallopregnane, melting point 104-106 C, next to the
EMI8.1
3P-acetoxy-14-oxy-17-iso-20-keto-allo-pregnan melting at 165 - 166 C.
The .G16-3-acetoxy-1,15-epoxy-20-keto-allo-pregnene used, as the initial product can be prepared as follows:
Is maintained for 15 minutes at the boil, in a reflux condenser, with exposure to light, 11 parts of ¯16-3ss-acetoxy-20-keto-allo-pregnene in 100 parts by volume of tetra-
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carbon chloride, with 6.1 parts of bromsuccinimide. After cooling, it is filtered, the solvent is removed from the filtrate by evaporation in vacuo and the residue is boiled for 5 hours in a reflux condenser in 150 parts by volume of pyridine, adding, in the last 10 minutes, 40 parts by volume of acetic anhydride.
After evaporation of the pyridine and the acetic anhydride in a vacuum, the residue is taken up in ether, the solution in ether is washed with 2 times normal sulfuric acid, a solution of sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulphate, decolorized with charcoal and evaporated the ether. The solidified residue gives, after recrystallization using a mixture of chloroform and
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of ethanol, s. -3p-acetoxy-20-oeto-allo-pregnadiene melting at 170 - 171 C.
To 6.5 parts by weight of the above compound, dissolved in 20 parts by volume of chloroform, a solution of 4.4 parts of monoperphthalic acid in 63.5 parts by volume of ether is added and the solution left to it. even for two days, at room temperature and in the dark. The solution is then filtered through a column of 80 parts of aluminum oxide and the column is rinsed thoroughly with a mixture of ether and benzene. The filtrate gives, after evaporation of the solvent, a residue which solidifies; by recrystallization of this residue with chloroform and ethanol, the
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16-3-aeetoxy-1 +, 15-epoxy-20-keto-allo-pregnene in the form of coarse platelets melting at 193 - 195 C.
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Example 5.
Shake in the presence of hydrogen 0.2 part of
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16-3-acetoxy-1 +, 15-epoxy-20-keto-allo-pregnene, in 70 parts by volume of alcohol, with 0.28 part by weight of a 2% catalyst, palladium and carbonate previously reduced calcium. After absorption of 24 parts by volume (approximately 2 gram molecules) of hydrogen, the hydrogenation ceases; the catalyst is then removed by filtration. The filtrate is evaporated to dry and the residue purified by chromatography.
Beside a small amount of 3-acetoxy-14-oxy-20-keto-allo-pregnane melting at 172 - 174 C, one obtains with a yield of about 60% the isomer in position 17, the 3- acetoxy-14-oxy-17-iso-20-keto-allo-pregnan, melting point at 165 - 166 C (LaD = - 39).
Example 6.
Shake in the presence of hydrogen 0.2 part of
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16¯321-diacetoxy-1 +, 15-epoxy-20-keto-allo-pregnene, in 40 parts by volume of alcohol, with 0.28 part of a 2.4% catalyst, palladium and sulphate of barium. After absorption of 27 parts by volume (about 2.3 gram molecules) of hydrogen, the hydrogenation ceases. The catalyst is removed by filtration, the filtrate is evaporated to dryness and the residue is purified by chromatography. This gives 3ss, 21-diacetoxy-14-oxy-20-keto-allo-pregnane, melting at 91-92 C.
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The, α16-3,21-diaaetoxy-1 +, 15-epoxy-20-keto-allopregnene used as the starting product can be prepared as follows:
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3ss, 21-diacetoxy-20-keto-allopregnan, dissolved in a mixture of carbon tetrachloride and glacial acetic acid, is reacted, with the addition of anhydrous aluminum chloride, with two equivalents of bromine. We split acid
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hydrobromic 39,21-diacetoxY-17-bromine-20-keto-allo-pregnan, melting at 144 - 1450 C, by treating it to boiling in pyridine. The homogeneous product formed is ¯16-3ss, 21-diacetoxy-20-keto-allo-pregnene, melting at 126 - 127 C.
By reacting this compound with bromo-succinimide in carbon tetrachloride, with exposure to light, and by treating the product formed at the boiling point, with pyridine,
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± to "-jfi, 21-di aaet oxy-20-ket o-allo-pregnadiene are obtained, melting at 117 - 118 C.
This compound is dissolved in chloroform and added. a solution of monoperphthalic acid in ether. It is left to act for 48 hours then the solution is filtered through aluminum oxide and the filtrate is evaporated to dryness. After having recrystallized the residue with ethanol, the ¯16-
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3,21-diacetoxy-1 +, 15-epoxy-20-keto-allo-pregnene as coarse needles, melting at 154 - 155 C.