"Dérivés de 1-phtalazone, leur procédé
de préparation et leur utilisation"
La présente invention se rapporte à un nouveau dérivé de 1-phtalazone, à son procédé de production, à une composition pharmaceutique contenant ce composé et aussi à un procédé de traitement utilisant ce composé.
Le composé ci-dessus a une activité antithrombotique et il est utilisable pour la prévention et le traitement de di-
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curseur métabolique, l'acide arachidonique, comme la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose.
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<EMI ID=3.1>
dans laquelle
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atome d'hydrogène, des groupes alcoyle, de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4 et un groupe hydroxyméthyle ,
<EMI ID=5.1>
coyle en Cl-C4
R3 est un groupe de formule
<EMI ID=6.1>
dans laquelle R4 et R5 sont les mêmes ou différents et représentent chacun un membre choisi dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs, de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4 et des groupes alcoxy inférieurs, de préférence des groupes alcoyle
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dans le groupe consistant en un atome d'hydrogène, des atomes d'halogène, des groupes alcoyle inférieurs de préférence des groupes alcoyle en Cl-C4, des groupes alcoxy inférieurs, de préférence des groupes alcoxy en C-.-C., un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, de préférence des groupes alcoxycarbonyle en C2-C5, un groupe nitro et un groupe amino, ou un groupe de
formule
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dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, de préférence un groupe alcoyle en Cl-C4,
et à leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, à leur procédé de préparation, à un agent antithrombotique contenant un tel composé en tant qu'ingrédient actif et à un procédé de traitement des maladies attribuées à la
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On savait précédemment que les dérivés 4-hydroxyméthylsubstitués des 7-alcoxycarbonyl-6,8-dialcoyl-l-phtalazones et autres dérivés 4-substitués de celles-ci ont une action prophylactique sur la formation du thrombus et sur l'artério-
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un groupe phényle ou pyridyle non substitué ou substitué en position 2, qui ne sont pas décrits dans la littérature antérieure, peuvent être synthétisés et que ces dérivés présentent des activités antithrombotiques supérieures utilisables pour le traitement de diverses maladies thrombotiques attribuées à la thromboxane A2 ou à son précurseur métabolique, l'acide arachidonique.
Un objet de la présente invention est donc d'apporter de nouveaux composés de formule (I).
Un autre objet de la présente invention est d'apporter
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Un autre objet de la présente invention est aussi d'apporter l'utilisation des composés de formule (I).
Ces objets et avantages ainsi que d'autres de la présente invention deviendront plus apparents à la lecture de la description suivante.
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forme dans le processus métabolique in vivo de l'acide ara-
<EMI ID=13.1> des actions vigoureuses causant l'agrégation des plaquettes et la contraction artérielle. On présumait dès lors que la substance induit la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose.
<EMI ID=14.1>
montrent des activités antithrombotiques supérieures et sont par conséquent utilisables pour le traitement de diverses maladies thrombotiques.
Dans les composés de formule (I), des exemples du groupe alcoyle approprié sont les groupes alcoyle en C-.-C. tels que méthyle, éthyle, n- ou isopropyle, n-, iso-, sec- ou t-butyle
<EMI ID=15.1>
groupes alcoxy correspondant aux groupes alcoyle cités en exemple plus haut. Des exemples d'atomes d'halogène appropriés sont Cl, Br et F. Des exemples de groupes alcoxycarbonyle appropriés sont les groupes alcoxycarbonyle en C2-C5 tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n- ou isopropylcarbonyle et n-, iso-, sec- ou t-butoxycarbonyle.
Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II)
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
consistant en un atome d'hydrogène, des groupes alcoyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe carbo-
<EMI ID=18.1>
mule (I),
avec un composé de formule (III) suivante :
<EMI ID=19.1>
dans laquelle R3 est comme défini plus haut dans la formule (I ) ,
et, lorsque le produit est un composé de formule (I) dans <EMI ID=20.1>
hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule suivante:
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
et R3 sont comme définis dans la formule (I), peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (II)' suivante :
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
est comme défini plus haut dans la formule (I-l), avec un composé de formule (III) suivante :
NH2NHR3 (III)
dans laquelle R3 est comme défini plus haut dans
la formule (I-l),
en traitant le produit résultant avec un alcali puis en traitant le produit avec un acide.
Les composés de formules (II) et (II)' dans lesquelles
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forme des tautomères de formule (a) suivante
<EMI ID=26.1>
/""Chemistry of Carbon Compounds", Vol. III, 834 (1956),
<EMI ID=27.1>
est un groupe alcoyle, peuvent être exprimés sous la forme des tautomères de formule (b) suivante :
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
exprimés dans la forme de tautomères de formule (c) ou (c)' suivante :
<EMI ID=30.1>
On comprendra par conséquent que les formules (II) et (II)' couvrent ces formes tautomères.
Dans le procédé de la présente invention la réaction
<EMI ID=31.1>
d'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe carboxyle avec
le composé de formule (III) peut être réalisée dans un solvant alcoolique aliphatique inférieur (en Cl-C4) comme le méthanol ou l'éthanol ou le propanol, ou dans de l'eau. La température de réaction peut être choisie adéquatement. La température préférée est d'environ 30 à environ 100[deg.]C. La réaction se fait relativement rapidement; par exemple dans de l'éthanol dans des conditions de reflux, la réaction est achevée en environ 3 à environ 5 heures. Si on le désire la réaction peut être exécutée en présence d'un catalyseur comme l'acétate de sodium ou l'acétate de potassium. Dans le procédé de la présente invention le composé de formule (III) peut être utilisé sous la forme de sel, par exemple sous la forme d'un sel d'acide minéral comme le chlorhydrate ou le sulf ate.
Dans ce cas il est préférable d'utiliser le catalyseur préci- <EMI ID=32.1> té en une quantité plus grande que le poids équivalent. Le rapport molaire entre les composés de départ peut être choisi de manière appropriée. Ordinairement on utilise 1 à environ
5 moles, de préférence environ 1 à environ 2 moles du composé
(III) par mole du composé de formule (II).
Dans le procédé de la présente invention, la réaction
<EMI ID=33.1>
groupe hydroxyméthyle et le composé de formule (III) peut êtr:
exécutée de la même manière que dans le cas où l'on utilise
<EMI ID=34.1>
d'hydrogène, un groupe alcoyle ou un groupe carboxyle. La température de réaction est de préférence d'environ 80[deg.]C à environ 100[deg.]C et la durée de réaction est de préférence d'environ 1 à environ 3 heures.
Dans le procédé de la présente invention le composé de formule (I-l), qui correspond au composé de formule (I) dans
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faisant réagir le composé de formule (II)' avec le composé de formule (III), en traitant le produit résultant avec un alcali puis en traitant le produit avec un acide. Cette réaction peut être exécutée par exemple en faisant réagir le produit de réaction entre le composé de formule (II)' et le composé de formule (III) obtenu de la manière qui précède, avec ou sans isolation, avec environ 1 à environ 10 moles, de préférence environ 2 à environ 5 moles, par mole du produit de réaction, d'un alcali, puis en le traitant avec un acide pour acidifier le mélange de réaction. Des alcalis adéquats sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium. La réaction peut être exécutée en utilisant un alcool inférieur comme l'éthanol et/ou de l'eau comme solvant.
De préférence le traitement alcalin est exécuté à une température d'environ 80 à environ
100[deg.]C pendant une période d'environ 10 à environ 50 minutes. On refroidit le mélange de réaction, on l'acidifie avec un <EMI ID=36.1>
acide, de préférence un acide minéral comme l'acide chlorhydrique, pour obtenir le composé de formule (I-1) correspon-
<EMI ID=37.1>
hydroxyméthyle.
Lorsque le produit résultant de la réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) est un com-
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il peut être converti par réduction en un composé de formule
<EMI ID=39.1>
La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III), dans un mode de mise en oeuvre, peut être représentée schématiquement comme suit :
<EMI ID=40.1>
(I) y compris le cas de Rl=COOH)
La réaction entre le composé de formule (II)' et le composé de formule (III) suivant un mode de mise en oeuvre peut être représentée comme suit schématiquement :
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<EMI ID=42.1>
sa conversion en la forme d'un dérivé fonctionnel du groupe carboxyle, comme un ester, un halogénure d'acide ou un anhydride d'acide.
Des esters particulièrement avantageux sont ceux d'alcools inférieurs en C-.-C. et des halogénures d'acides particulièrement avantageux sont les chlorures d'acides. Les halogénures d'acides sont sensibles à l'humidité et leur purification est compliquée. Par conséquent les halogénures d'acide sont de préférence réduits directement sans purification prés. lable. Par exemple on laisse agir le chlorure de thionyle sur
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groupe carboxyle et l'on enlève l'excès de chlorure de thionyle par distillation. Le chlorure d'acide restant est dissous dans un solvant inerte et réduit avec un complexe de borohydrure. Des anhydrides d'acides spécialement avantageux sont les anhydrides d'acides mixtes entre l'acide carboxylique et un semi-ester d'acide carbonique comme le carbonate de monoéthyle ou le carbonate de monophényle. Dans ce cas également les anhydrides d'acides n'ont pas besoin d'être isolés ou purifiés.
Par exemple on peut mettre en suspension l'acide carboxylique dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne, ajouter en outre un agent de déshydrochloruration comme la triéthylamine, puis ajouter un chloroformiate d'alcoyle ou d'aryle comme le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de phényle pour produire un anhydride d'acide mixte entre l'acide carboxylique et le semi-ester d'acide carbonique, enlever le chlorhydrate de triéthylamine précipité et réduire l'anhydride d'acide avec par exemple un borohydrure métallique, sans l'isoler ou le purifier. La réaction dans ce procédé peut être représentée schématiquement comme suit en ce qui regarde l'utilisation du chloroformiate d' éthyle.
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Des exemples du borohydrure métallique utilisé dans la réaction de réduction sont les borohydrures de métaux alcalins et les borohydrures de métaux alcalino-terreux. Les borohydrures de métaux alcalins, particulièrement le borohydrure de sodium, sont préférés à cause de leurs faibles prix. Le borohydrure de métal alcalino-terreux peut être utilisé sous la forme d'un réactif pur. Ou bien il est possible d'ajouter un poids équivalent d'un halogénure de métal alcalinoterreux à une solution de borohydrure de sodium pour former une solution du borohydrure de métal alcalino-terreux et l'utiliser directement. Des exemples de l'halogénure de métal alcalino-terreux à ajouter sont le chlorure de calcium, le bromure de magnésium et le chlorure de magnésium.
Le dérivé réactif du composé de formule (II), le borohydrure métallique et l'halogénure de métal alcalino-terreux peuvent être ajoutés selon toute séquence désirée.
Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, le borohydrure métallique est utilisé en une quantité notamment d'environ 1 à 5 moles par mole de l'acide carboxy-
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La réaction est effectuée dans un solvant à une température de préférence de -20[deg.]C à 50[deg.]C. Des solvants convenables sont le méthanol, l'éthanol, le benzène, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Quand le dérivé fonctionnel de l'acide carboxy-lique utilisé est un halogénure d'acide ou un anhydride d'aci de, il est préférable d'utiliser des solvants organiques inertes plutôt que des solvants protiques.
Le composé de formule (II) utilisé dans la pratique du procédé de la présente invention peut être produit par diverses méthodes connues.
Par exemple on peut produire un composé de formule (II)
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toire (a) indiqué ci-dessous.
(a) Le produit d'addition Diels-Alder (1) d'un isodéshydroacétate d'alcoyle et d'acétylène-dicarboxylate de diméthyle (cf. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 70,
1354 (1937)) est partiellement hydrolysé en (2). Le traitement de (2) avec du chloroformiate d'éthyle en présence de triéthylamine et réduction consécutive avec du borohydrure de sodium fournit la phtalide (3). La bromuration de (3) et l'hydrolyse consécutive donne l'acide o-formylbenzoïque (4).
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
pe alcoyle peut être préparé par exemple par le mode opératoire (b) suivant.
(b) Le chauffage à 80 - 85[deg.]C de l'anhydride phtalique
(5) dérivé de (1) avec de l'acide malonique dans de la pyri-
dine donne l'acide o-acétylbenzoïque (6).
n
<EMI ID=49.1>
Ou bien on peut aussi le produire en faisant réagir l'anhydride phtalique (5) avec un dialcoyl-cadmium.
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
groupe hydroxyméthyle peut être produit par exemple par le procédé (c) ci-dessous.
(c) De manière essentiellement analogue à celle décrite dans Ber. 40, 72 (1907) et dans l'Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japon), vol. 12, 1-6(1961), la bromuration de (6) donne l'acide o-omégabromoacétylbenzoïque (7) et l'hydrolyse ultérieure donne l'acide o-oméga-hydrc xyacétylbenzoïque (8). Le composé (8) peut aussi être préparé en passant par un dérivé de diazocétone de manière analogue à celle décrite dans le brevet britannique N[deg.]1.404.368.
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groupe carboxyle peut être produit par exemple par le mode opératoire (d) suivant.
(d) L'oxydation de l'acide o-acétylbenzoïque (6) avec du KMn04 en solution aqueuse alcaline à une température entre 0 et 30[deg.]C donne le dérivé d'acide phtalonique (9) qui peut être utilisé pour la réaction ultérieure avec le composé de formule (III), sans isolation ni purification.
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Des exemples du dérivé d'hydrazine de formule (III) utilisé pour produire les composés de formule (I) dans la présente invention sont la phénylhydrazine, l'o-, m- ou ptolylhydrazine, l'o-, m- ou p-méthoxyphénylhydrazine,.l'o-, m- ou p-chlorophénylhydrazine, l'o-, m- ou p-fluorophénylhydrazine, l'o-, m- ou p-bromophénylhydrazine, l'o-, m- ou péthoxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou p-propoxyphénylhydrazine, la 3-chloro-2-méthylphénylhydrazine, la 4-chloro-2-méthylphénylhydrazine, la 3-chloro-4-méthylphénylhydrazine, la 3,5dichlorophénylhydrazine, la 2,6-dichlorophénylhydrazine, la 2,4-diméthoxyphénylhydrazine, la 3,4-diméthoxyphénylhydrazine, la 3,4-diéthoxyphénylhydrazine, la 3,4-méthylène-dioxyphénylhydrazine, la 3,4,5-triméthoxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou pnitrophénylhydrazine, l'acide o-, m- ou p-hydrazinobenzoique, l'o-,
m- ou p-hydroxyphénylhydrazine, l'o-, m- ou p-aminophénylhydrazine, l'acide 5-hydrazino-2-méthoxybenzoique, la 2-, 3- ou 4-hydrazinopyridine, la 2-hydrazino-3-méthylpyridine, la 2-hydrazino-4-méthylpyridine, la 3-hydrazino-2-méthylpyridine et la 3-hydrazino-4-méthylpyridine.
Les composés de formule (I) conformes à la présente invention ont une faible toxicité et présentent des activités antithrombotiques supérieures et sont utilisables pour prévenir et traiter les maladies comme la thrombose, l'attaque cardiaque ischémique transitoire, l'infarction du myocarde et l'artériosclérose.
Ainsi donc, conformément à la présente invention, on apporte aussi une méthode de traitement d'une maladie thrombotique, qui consiste à administrer à un être humain ou à d'autres animaux une quantité efficace du composé de formule <EMI ID=55.1>
(I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
On apporte aussi un agent anti-thrombotique comprenant une quantité antithrombotique efficace du composé de formule
(I) ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, ainsi qu'un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
Le sel d'addition d'acide peut être préparé de la manière courante. Des exemples de l'acide qui forme un tel sel d'addition d'acide sont les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique.
Les composés de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides conformes à la présente invention peuvent être administrés isolément ou sous forme de compositions pharmaceutiques en diverses formes de dosage convenant pour l'administration orale comme des poudres, tablettes, granules, capsules, trochisques et suspensions, et diverses formes de dosage convenant pour l'administration parentérale comme des solutions et suspensions. La quantité efficace du composé de formule (I) ou de son sel peut être changée librement en fonction d'une dose particulière décidée; ordinairement elle est
<EMI ID=56.1>
ou diluant et du composé de formule (I) ou de son sel. Bref, elle peut être toute concentration désirée requise pour l'administration à des doses allant de 1 à 50 mg/kg du poids du corps par jour.
Le véhicule ou diluant peut être un liquide ou solide pharmaceutiquement acceptable et le terme "véhicule" est utilisé dans la présente invention pour désigner aussi des adjuvants. Des exemples de véhicule liquide sont l'eau distillée pour injection, une solution de chlorure de sodium isotonique, une solution de Ringer, une solution de Locke, du polyéthylène glycol, de l'alcool éthylique, du propylène glycol, du glycérol et des huiles végétales. Le véhicule solide comprend par exemple du chlorure de sodium, du glucose, du lactose, de l'amidon, du sucrose, de l'alcool cétylique, du beurre de cacao et du spermacéti.
Les efficacités pharmacologiques et les toxicités aiguës de certains composés de formule (I) sont indiquées plus loin. Test biologique
Effet inhibiteur sur l'agrégation plaquétaire
De lapins anesthésiés à l'éther, on prélève du sang au moyen d'une canule insérée dans l'artère de la carotide et on le recueille dans des tubes contenant 1/10 de volume de solution citratée sodique (3,8% en poids/volume). Du plasma riche en plaquettes (PRP) est préparé en recueillant la partie supc rieure de la partie surnageante après centrifugation de 15 minutes à la température ordinaire, à raison de 150 g. On ajoute un aliquote de 0,435 ml de PRP à une cuvette siliconée contenant une barre d'agitation siliconée et on place le tout dans un agrégomètre maintenu à 37[deg.]C en agitant à 1200 tours/ minute, puis on ajoute une solution d'un composé d'essai dans 2,5/ul de diméthylsulfoxyde à diverses concentrations et l'on fait une pré-incubation avec le PRP pendant 3 minutes.
<EMI ID=57.1>
concentration finale), d'acide arachidonique (137/uM de concentration finale) ou de collagène (10/ug/ml de concentration finale). On calcule le pourcentage inhibiteur d'agrégation par un composé d'essai d'après la formule suivante :
<EMI ID=58.1>
AC : déflection maximum de la densité optique observée
avec un solvant de contrôle (2,5/ul de diméthylsulfoxyde)
AS : déflection maximum de la densité optique observée
avec une solution d'un composé d'essai.
Du sang humain est obtenu de volontaires humains en bonne santé à partir de la veine antécubitale et l'on prépare <EMI ID=59.1> un plasma humain riche en plaquettes et le teste de manière similaire à celle du cas des lapins décrit ci-dessus.
Les concentrations finales des composés testés qui montrent un effet inhibiteur de 50% (IC50) sur l'agrégation plaquétaire induite par l'ADP, l'acide arachidonique (AA) ou le collagène sont indiquées ci-dessous au tableau I.
Tableau 1
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
chez la souris et calculées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon décrite dans J. Pharmacol. Exp. Rher., 96, 99
(1949).
Tableau II
<EMI ID=62.1>
Les exemples suivants illustrent la production des composés de la présente invention.
Exemple 1
On chauffe à reflux pendant 5 heures une solution de 2,50 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3-hydroxyphtalide (équivalent de l'acide 5-éthoxycarbonyl-2-formyl-4,6-diméthyl benzoique), 2,70 g d'o-chlorophénylhydrazine et 2,50 g d'acétate de sodium dans 100 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation et on dilue le résidu avec de l'eau, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore le solvant. La recristallisation du résidu à partir d'un mélange éthanol/n-hexane donne 2,78 g (78% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(o-chlorophényl)1-phtalazone fondant à 125 - 126[deg.]C.
Exemple 2
On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 1,32 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3-hydroxy-3-méthylphtalide (équivalent de l'acide 2-acétyl-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoique) et 1,62 g de phénylhydrazine dans
120 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium et on élimine le solvant par distillation. La recristallisation du résidu à partir d'éther/n-hexane fournit 1,08 g (64% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-4,6,8-triméthyl-2-phényl-l-phtalazone fondant à 109 - 110[deg.]C.
Exemple 3
On chauffe à reflux en atmosphère d'azote pendant 3 heures une solution de 396 mg de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl3-hydroxy-3-méthylphtalide et de 327 mg de 3-hydrazinopyridine dans 30 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol par évaporation, on dilue le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le résidu résultant à partir de méthanol, ce qui donne 293 mg
<EMI ID=63.1>
Exemples 4 à 32
De la même manière qu'aux exemples 1 à 3, on obtient les composés suivants de formule (I) avec un rendement de 60 à
90%, comme indiqué au tableau III.
Tableau III
<EMI ID=64.1>
Tableau III (suite)
<EMI ID=65.1>
Exemple 33
On peut préparer la 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-
<EMI ID=66.1>
(recristallisation à partir d'éthanol) par estérification conventionnelle du composé de l'exemple 15 avec de l'éthanol.
Exemple 34
On chauffe à reflux pendant 2 heures une solution de
525 mg de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthylisochromane-1,4-dione (équivalent de l'acide 5-éthoxycarbonyl-2-(oméga-hydroxyacétyl)-4,6-diméthylbenzoique) et de 297 mg d'o-tolylhydrazine dans 70 ml d'éthanol. On laisse refroidir le mélange de réaction et l'on sépare par filtration les cristaux précipités qui fondent à 203-204[deg.]C. On ajoute les cristaux ainsi obtenus à un mélange de 10 ml d'éthanol et de 3 ml de solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium, puis on chauffe le mélange de réaction à 90[deg.]C pendant 10 minutes. On refroidit la solution limpide résultante à la température ordinaire, on dilue avec 30 ml d'eau, on acidifie avec 3 ml d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre sous pression réduite.
On extrait le concentré avec du chloroforme, on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium et on évapore. On fractionne le résidu par chromatographie sur une colonne à empilement de silica gel et l'on recristallise les fractions obtenues à partir des éluats au benzène/acétate d'éthyle (9:1, v/v) à partir d'éthanol, ce qui donne 270 mg (74% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-hydroxyméthyl-2-(o-tolyl)1-phtalazone fondant à 134 - 135[deg.]C.
Exemple 35
A une solution préparée à partir de 840 mg d'hydroxyde de potassium, de 2,64 g de 6-éthoxycarbonyl-5,7-diméthyl-3hydroxy-3-méthylphtalide (= acide 2-acétyl-5-éthoxycarbonyl4,6-diméthylbenzoique) et de 100 ml d'eau on ajoute par portions 3,17 g de permanganate de potassium tout en agitant. On agite le mélange de réaction pendant 1,5 heure supplémentaire puis on décompose le permanganate en excès par l'addition d'éthanol. On sépare par filtration le bioxyde de manganèse précipité et on le lave à fond avec de l'eau. On combine les filtrats et les eaux de lavage et l'on ajoute 2,37 g de chlor hydrate de p-tolylhydrazine et 50 ml d'éthanol. On agite la solution résultante à la température ambiante pendant 3 jours on sature alors d'anhydride carbonique gazeux et on extrait au chloroforme.
On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré.:et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits et on les sèche sur du sulfate de sodium. L'évaporation du solvant organique et la recristallisation à partir d'éthanol/n-hexane fournit 2,37 g (62,3% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-carboxy-2-
(p-tolyl)-l-phtalazone fondant à 208-209[deg.]C. Les cristaux ainsi obtenus sont estérifiés par chauffage à reflux durant
2 heures avec une solution préparée à partir de 20 ml d'éthanol absolu et 2 ml d'acide sulfurique concentré. Le traitement conventionnel du mélange de réaction fournit 1,78 g de 4,7-diéthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(p-tolyl)-l-phtalazone fondant à 120 - 122[deg.]C (recristallisée à partir d'éthanol/nhexane).
On dissout les cristaux du diester (2 g) décrit plus
<EMI ID=67.1>
A la solution agitée on ajoute goutte à goutte une solution de 350 mg de borohydrure de sodium dans 20 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange de réaction pendant 5 heures supplémentaires et l'on acidifie ensuite avec de l'acide acétique dilué. L'évaporation du solvant, la dilution avec de l'eau et la recristallisation des précipités à partir d'acé-
<EMI ID=68.1>
7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-4-hydroxyméthyl-2-(p-tolyl)-lphtalazone fondant à 167 - 168[deg.]C.
Ou bien, on chauffe à reflux la 4-carboxy-7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl-2-(p-tolyl)-l-phtalazone (720 mg) décrite plus haut pendant 2 heures avec 12 ml de chlorure de thionyle On élimine le chlorure de thionyle en excès par évaporation, on dissout le résidu dans 5 ml de dioxanne et l'on ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 300 mg de borohydrure de sodium dans 10 ml de dioxanne à 5 - 10[deg.]C tout en agitant.
Après agitation supplémentaire pendant 2 heures, on traite
le mélange de réaction de la manière usuelle pour obtenir
565 mg (81,5% de la théorie) de 7-éthoxycarbonyl-6,8-diméthyl 4-hydroxyméthyl-2-(p-tolyl)-1-phtalazone.
Exemples 36 à 58
De la même manière qu'à l'exemple 34 ou 35, on obtient les composés suivants de formule (I) comme indiqué au ta-
<EMI ID=69.1>
Tableau IV
<EMI ID=70.1>
"1-phthalazone derivatives, their process
and their use "
The present invention relates to a new derivative of 1-phthalazone, to its production process, to a pharmaceutical composition containing this compound and also to a treatment process using this compound.
The above compound has antithrombotic activity and is useful for the prevention and treatment of di-
<EMI ID = 1.1>
metabolic cursor, arachidonic acid, such as thrombosis, transient ischemic heart attack, myocardial infarction and arteriosclerosis.
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
in which
<EMI ID = 4.1>
hydrogen atom, alkyl groups, preferably C1-C4 alkyl groups and a hydroxymethyl group,
<EMI ID = 5.1>
coyle in Cl-C4
R3 is a group of formula
<EMI ID = 6.1>
wherein R4 and R5 are the same or different and each represents a member selected from the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups, preferably C1-C4 alkyl groups and groups lower alkoxy, preferably alkyl groups
<EMI ID = 7.1>
in the group consisting of a hydrogen atom, halogen atoms, lower alkyl groups preferably C1-C4 alkyl groups, lower alkoxy groups, preferably C1-C6 alkoxy groups, a hydroxyl group, a carboxyl group, lower alkoxycarbonyl groups, preferably C2-C5 alkoxycarbonyl groups, a nitro group and an amino group, or a group of
formula
<EMI ID = 8.1>
in which R7 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, preferably a C1-C4 alkyl group,
and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, their method of preparation, an antithrombotic agent containing such a compound as an active ingredient and a method of treating diseases attributed to
<EMI ID = 9.1>
It was previously known that the 4-hydroxymethylsubstituted derivatives of 7-alkoxycarbonyl-6,8-dialkoyl-1-phthalazones and other 4-substituted derivatives thereof have a prophylactic action on the formation of the thrombus and on the arterial
<EMI ID = 10.1>
an unsubstituted or substituted phenyl or pyridyl group in position 2, which have not been described in the prior literature, can be synthesized and that these derivatives exhibit superior antithrombotic activities which can be used for the treatment of various thrombotic diseases attributed to thromboxane A2 or to its metabolic precursor, arachidonic acid.
An object of the present invention is therefore to provide new compounds of formula (I).
Another object of the present invention is to provide
<EMI ID = 11.1>
Another object of the present invention is also to provide the use of the compounds of formula (I).
These and other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following description.
<EMI ID = 12.1>
form in the in vivo metabolic process of ara- acid
<EMI ID = 13.1> vigorous actions causing aggregation of platelets and arterial contraction. It was therefore assumed that the substance induced thrombosis, transient ischemic heart attack, myocardial infarction and arteriosclerosis.
<EMI ID = 14.1>
show superior antithrombotic activities and are therefore useful for the treatment of various thrombotic diseases.
In the compounds of formula (I), examples of the appropriate alkyl group are the C 1 -C 4 alkyl groups. such as methyl, ethyl, n- or isopropyl, n-, iso-, sec- or t-butyl
<EMI ID = 15.1>
alkoxy groups corresponding to the alkyl groups cited in the example above. Examples of suitable halogen atoms are Cl, Br and F. Examples of suitable alkoxycarbonyl groups are C2-C5 alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n- or isopropylcarbonyl and n-, iso-, sec- or t-butoxycarbonyl.
The compounds of formula (I) of the present invention can be prepared by reacting a compound of formula (II)
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
consisting of a hydrogen atom, alkyl groups, a hydroxymethyl group and a carbon group
<EMI ID = 18.1>
mule (I),
with a compound of the following formula (III):
<EMI ID = 19.1>
in which R3 is as defined above in formula (I),
and, when the product is a compound of formula (I) in <EMI ID = 20.1>
hydroxymethyl, that is to say the compound of the following formula:
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
and R3 are as defined in formula (I), can be prepared by reacting a compound of formula (II) 'below:
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
is as defined above in formula (I-1), with a compound of the following formula (III):
NH2NHR3 (III)
in which R3 is as defined above in
the formula (I-1),
by treating the resulting product with an alkali and then treating the product with an acid.
The compounds of formulas (II) and (II) 'in which
<EMI ID = 25.1>
form of the tautomers of formula (a) below
<EMI ID = 26.1>
/ "" Chemistry of Carbon Compounds ", Vol. III, 834 (1956),
<EMI ID = 27.1>
is an alkyl group, can be expressed in the form of the tautomers of formula (b) below:
<EMI ID = 28.1>
<EMI ID = 29.1>
expressed in the form of tautomers of formula (c) or (c) 'below:
<EMI ID = 30.1>
It will therefore be understood that formulas (II) and (II) 'cover these tautomeric forms.
In the process of the present invention the reaction
<EMI ID = 31.1>
hydrogen, an alkyl group or a carboxyl group with
the compound of formula (III) can be produced in a lower aliphatic alcoholic solvent (in Cl-C4) such as methanol or ethanol or propanol, or in water. The reaction temperature can be appropriately chosen. The preferred temperature is from about 30 to about 100 [deg.] C. The reaction takes place relatively quickly; for example in ethanol under reflux conditions, the reaction is complete in about 3 to about 5 hours. If desired, the reaction can be carried out in the presence of a catalyst such as sodium acetate or potassium acetate. In the process of the present invention, the compound of formula (III) can be used in the form of a salt, for example in the form of a mineral acid salt such as the hydrochloride or the sulphate.
In this case it is preferable to use the above catalyst <EMI ID = 32.1> t in an amount greater than the equivalent weight. The molar ratio between the starting compounds can be appropriately chosen. Usually we use about 1 to
5 moles, preferably about 1 to about 2 moles of the compound
(III) per mole of the compound of formula (II).
In the process of the present invention, the reaction
<EMI ID = 33.1>
hydroxymethyl group and the compound of formula (III) can be:
executed in the same way as in the case where one uses
<EMI ID = 34.1>
hydrogen, an alkyl group or a carboxyl group. The reaction temperature is preferably from about 80 [deg.] C to about 100 [deg.] C and the reaction time is preferably from about 1 to about 3 hours.
In the process of the present invention the compound of formula (I-1), which corresponds to the compound of formula (I) in
<EMI ID = 35.1>
reacting the compound of formula (II) 'with the compound of formula (III), treating the resulting product with an alkali and then treating the product with an acid. This reaction can be carried out for example by reacting the reaction product between the compound of formula (II) 'and the compound of formula (III) obtained in the above manner, with or without isolation, with about 1 to about 10 moles , preferably about 2 to about 5 moles, per mole of the reaction product, of an alkali, then treating it with an acid to acidify the reaction mixture. Suitable alkalis are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction can be carried out using a lower alcohol such as ethanol and / or water as the solvent.
Preferably the alkaline treatment is carried out at a temperature of about 80 to about
100 [deg.] C for a period of about 10 to about 50 minutes. The reaction mixture is cooled, acidified with <EMI ID = 36.1>
acid, preferably a mineral acid such as hydrochloric acid, to obtain the corresponding compound of formula (I-1)
<EMI ID = 37.1>
hydroxymethyl.
When the product resulting from the reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) is a compound
<EMI ID = 38.1>
it can be converted by reduction into a compound of formula
<EMI ID = 39.1>
The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III), in one embodiment, can be represented schematically as follows:
<EMI ID = 40.1>
(I) including the case of Rl = COOH)
The reaction between the compound of formula (II) 'and the compound of formula (III) according to an embodiment can be represented as schematically as follows:
<EMI ID = 41.1>
<EMI ID = 42.1>
its conversion into the form of a functional derivative of the carboxyl group, such as an ester, an acid halide or an acid anhydride.
Particularly advantageous esters are those of lower C 1 -C alcohols. and particularly advantageous acid halides are acid chlorides. Acid halides are sensitive to moisture and their purification is complicated. Therefore the acid halides are preferably reduced directly without purification. lable. For example, let the thionyl chloride act on
<EMI ID = 43.1>
carboxyl group and the excess thionyl chloride is removed by distillation. The remaining acid chloride is dissolved in an inert solvent and reduced with a borohydride complex. Particularly advantageous acid anhydrides are the acid anhydrides mixed between the carboxylic acid and a semi-ester of carbonic acid such as monoethyl carbonate or monophenyl carbonate. In this case also the acid anhydrides do not need to be isolated or purified.
For example, the carboxylic acid can be suspended in an inert organic solvent such as tetrahydrofuran, additionally add a dehydrochlorination agent such as triethylamine, then add an alkyl or aryl chloroformate such as ethyl chloroformate or phenyl chloroformate to produce a mixed acid anhydride between the carboxylic acid and the carbonic acid semi-ester, removing the precipitated triethylamine hydrochloride and reducing the acid anhydride with for example a metal borohydride, without the isolate or purify it. The reaction in this process can be represented schematically as follows with regard to the use of ethyl chloroformate.
<EMI ID = 44.1>
Examples of the metal borohydride used in the reduction reaction are alkali metal borohydrides and alkaline earth metal borohydrides. The alkali metal borohydrides, particularly sodium borohydride, are preferred because of their low prices. The alkaline earth metal borohydride can be used in the form of a pure reagent. Alternatively, it is possible to add an equivalent weight of an alkaline earth metal halide to a solution of sodium borohydride to form a solution of the alkaline earth metal borohydride and use it directly. Examples of the alkaline earth metal halide to be added are calcium chloride, magnesium bromide and magnesium chloride.
The reactive derivative of the compound of formula (II), the metal borohydride and the alkaline earth metal halide can be added according to any desired sequence.
In carrying out the process of the present invention, the metal borohydride is used in an amount in particular of approximately 1 to 5 moles per mole of the carboxylic acid.
<EMI ID = 45.1>
The reaction is carried out in a solvent at a temperature preferably of -20 [deg.] C to 50 [deg.] C. Suitable solvents are methanol, ethanol, benzene, dioxane and tetrahydrofuran. When the functional derivative of carboxylic acid used is an acid halide or an acid anhydride, it is preferable to use inert organic solvents rather than protic solvents.
The compound of formula (II) used in the practice of the process of the present invention can be produced by various known methods.
For example, we can produce a compound of formula (II)
<EMI ID = 46.1>
roof (a) shown below.
(a) The Diels-Alder adduct (1) of an alkyl isodehydroacetate and dimethyl acetylene dicarboxylate (cf. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 70,
1354 (1937)) is partially hydrolyzed in (2). Treatment of (2) with ethyl chloroformate in the presence of triethylamine and subsequent reduction with sodium borohydride provides phthalide (3). Bromination of (3) and subsequent hydrolysis gives o-formylbenzoic acid (4).
<EMI ID = 47.1>
<EMI ID = 48.1>
eg alkyl can be prepared for example by the following procedure (b).
(b) Heating to 80 - 85 [deg.] C of phthalic anhydride
(5) derived from (1) with malonic acid in pyri-
dine gives o-acetylbenzoic acid (6).
not
<EMI ID = 49.1>
Or it can also be produced by reacting phthalic anhydride (5) with a dialkyl cadmium.
<EMI ID = 50.1>
<EMI ID = 51.1>
hydroxymethyl group can be produced for example by method (c) below.
(c) Essentially analogous to that described in Ber. 40, 72 (1907) and in the Annual Report of Department of Pharmacy, Kanazawa University (Japan), vol. 12, 1-6 (1961), bromination of (6) gives o-omegaabromoacetylbenzoic acid (7) and subsequent hydrolysis gives o-omega-hydrc xyacetylbenzoic acid (8). Compound (8) can also be prepared by passing through a diazoketone derivative in a manner analogous to that described in British patent N [deg.] 1,404,368.
<EMI ID = 52.1>
<EMI ID = 53.1>
carboxyl group can be produced for example by the following procedure (d).
(d) The oxidation of o-acetylbenzoic acid (6) with KMnO4 in aqueous alkaline solution at a temperature between 0 and 30 [deg.] C gives the phthalonic acid derivative (9) which can be used for the subsequent reaction with the compound of formula (III), without isolation or purification.
<EMI ID = 54.1>
Examples of the hydrazine derivative of formula (III) used to produce the compounds of formula (I) in the present invention are phenylhydrazine, o-, m- or ptolylhydrazine, oo-, m- or p- methoxyphenylhydrazine, .l-, m- or p-chlorophenylhydrazine, o-, m- or p-fluorophenylhydrazine, o-, m- or p-bromophenylhydrazine, o-, m- or pethoxyphenylhydrazine, l 'o-, m- or p-propoxyphenylhydrazine, 3-chloro-2-methylphenylhydrazine, 4-chloro-2-methylphenylhydrazine, 3-chloro-4-methylphenylhydrazine, 3,5dichlorophenylhydrazine, 2,6-dichlorophenylhydrazine, 2,4-dimethoxyphenylhydrazine, 3,4-dimethoxyphenylhydrazine, 3,4-diethoxyphenylhydrazine, 3,4-methylene-dioxyphenylhydrazine, 3,4,5-trimethoxyphenylhydrazine, o-, m- or pnitrophenylhydrazine, l 'o-, m- or p-hydrazinobenzoic acid, the o-,
m- or p-hydroxyphenylhydrazine, o-, m- or p-aminophenylhydrazine, 5-hydrazino-2-methoxybenzoic acid, 2-, 3- or 4-hydrazinopyridine, 2-hydrazino-3-methylpyridine, 2-hydrazino-4-methylpyridine, 3-hydrazino-2-methylpyridine and 3-hydrazino-4-methylpyridine.
The compounds of formula (I) in accordance with the present invention have low toxicity and exhibit superior antithrombotic activities and are useful for preventing and treating diseases such as thrombosis, transient ischemic heart attack, myocardial infarction and arteriosclerosis.
Thus, in accordance with the present invention, a method of treating a thrombotic disease is also provided, which consists in administering to a human being or to other animals an effective amount of the compound of formula <EMI ID = 55.1>
(I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
An anti-thrombotic agent is also provided comprising an effective antithrombotic amount of the compound of formula
(I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as well as a pharmaceutically acceptable vehicle or diluent.
The acid addition salt can be prepared in the usual manner. Examples of the acid which forms such an acid addition salt are mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid.
The compounds of formula (I) or their acid addition salts in accordance with the present invention can be administered alone or in the form of pharmaceutical compositions in various dosage forms suitable for oral administration such as powders, tablets, granules, capsules, trochisques and suspensions, and various dosage forms suitable for parenteral administration such as solutions and suspensions. The effective amount of the compound of formula (I) or of its salt can be freely changed according to a particular dose decided; usually she is
<EMI ID = 56.1>
or diluent and the compound of formula (I) or its salt. In short, it can be any desired concentration required for administration at doses ranging from 1 to 50 mg / kg of body weight per day.
The vehicle or diluent may be a pharmaceutically acceptable liquid or solid and the term "vehicle" is used in the present invention to also denote adjuvants. Examples of liquid vehicles are distilled water for injection, isotonic sodium chloride solution, Ringer's solution, Locke's solution, polyethylene glycol, ethyl alcohol, propylene glycol, glycerol and oils vegetable. The solid vehicle includes, for example, sodium chloride, glucose, lactose, starch, sucrose, cetyl alcohol, cocoa butter and spermaceti.
The pharmacological efficacies and the acute toxicities of certain compounds of formula (I) are indicated below. Biological test
Inhibitory effect on platelet aggregation
From rabbits anesthetized with ether, blood is taken by means of a cannula inserted into the carotid artery and collected in tubes containing 1/10 by volume of sodium citrate solution (3.8% by weight /volume). Platelet rich plasma (PRP) is prepared by collecting the upper part of the supernatant after centrifugation for 15 minutes at room temperature, at a rate of 150 g. An aliquot of 0.435 ml of PRP is added to a silicone cuvette containing a silicone stirring bar and the whole is placed in an aggregometer maintained at 37 [deg.] C with stirring at 1200 rpm, then a solution of a test compound in 2.5 µl dimethyl sulfoxide at various concentrations and pre-incubation with PRP for 3 minutes.
<EMI ID = 57.1>
final concentration), arachidonic acid (137 µm final concentration) or collagen (10 µg / ml final concentration). The percentage inhibition of aggregation is calculated by a test compound according to the following formula:
<EMI ID = 58.1>
AC: maximum deflection of the optical density observed
with control solvent (2.5 / µl dimethyl sulfoxide)
AS: maximum deflection of the optical density observed
with a solution of a test compound.
Human blood is obtained from healthy human volunteers from the antecubital vein and human platelet-rich plasma is prepared <EMI ID = 59.1> and tested in a similar manner to that of the rabbit case described above. .
The final concentrations of the compounds tested which show a 50% inhibitory effect (IC50) on the platelet aggregation induced by ADP, arachidonic acid (AA) or collagen are indicated below in Table I.
Table 1
<EMI ID = 60.1>
<EMI ID = 61.1>
in mice and calculated according to the method of Litchfield and Wilcoxon described in J. Pharmacol. Exp. Rher., 96, 99
(1949).
Table II
<EMI ID = 62.1>
The following examples illustrate the production of the compounds of the present invention.
Example 1
A solution of 2.50 g of 6-ethoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-hydroxyphthalide (equivalent to 5-ethoxycarbonyl-2-formyl-4,6-dimethyl benzoic acid) is heated at reflux for 5 hours. 2.70 g of o-chlorophenylhydrazine and 2.50 g of sodium acetate in 100 ml of ethanol. The ethanol is removed by evaporation and the residue is diluted with water, then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed successively with dilute aqueous hydrochloric acid and with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. Recrystallization of the residue from an ethanol / n-hexane mixture gives 2.78 g (78% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2- (o-chlorophenyl) 1-phthalazone melting at 125 - 126 [deg.] C.
Example 2
A solution of 1.32 g of 6-ethoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3-hydroxy-3-methylphthalide (equivalent to 2-acetyl-5-ethoxycarbonyl4,6-dimethylbenzoic acid) is heated at reflux for 3 hours. and 1.62 g of phenylhydrazine in
120 ml of ethanol. The ethanol is removed by evaporation and the residue is taken up in ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed successively with dilute hydrochloric acid and water, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed by distillation. Recrystallization of the residue from ether / n-hexane provides 1.08 g (64% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-4,6,8-trimethyl-2-phenyl-1-phthalazone melting at 109 - 110 [deg.] C.
Example 3
A solution of 396 mg of 6-ethoxycarbonyl-5,7-dimethyl3-hydroxy-3-methylphthalide and 327 mg of 3-hydrazinopyridine in 30 ml of ethanol is heated at reflux in a nitrogen atmosphere for 3 hours. The ethanol is removed by evaporation, the residue is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is dried over magnesium sulfate and evaporated. The resulting residue is recrystallized from methanol, which gives 293 mg
<EMI ID = 63.1>
Examples 4 to 32
In the same way as in Examples 1 to 3, the following compounds of formula (I) are obtained with a yield of 60 to
90%, as shown in Table III.
Table III
<EMI ID = 64.1>
Table III (continued)
<EMI ID = 65.1>
Example 33
7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2- can be prepared
<EMI ID = 66.1>
(recrystallization from ethanol) by conventional esterification of the compound of Example 15 with ethanol.
Example 34
A solution of
525 mg of 7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethylisochroman-1,4-dione (equivalent to 5-ethoxycarbonyl-2- (omega-hydroxyacetyl) -4,6-dimethylbenzoic acid) and 297 mg of o- tolylhydrazine in 70 ml of ethanol. The reaction mixture is allowed to cool and the precipitated crystals which melt at 203-204 [deg.] C are filtered off. The crystals thus obtained are added to a mixture of 10 ml of ethanol and 3 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution, then the reaction mixture is heated to 90 ° C. for 10 minutes. The resulting clear solution is cooled to room temperature, diluted with 30 ml of water, acidified with 3 ml of concentrated hydrochloric acid and concentrated under reduced pressure.
The concentrate is extracted with chloroform, the chloroform layer is dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is fractionated by chromatography on a column stacked with silica gel and the fractions obtained are recrystallized from the eluates with benzene / ethyl acetate (9: 1, v / v) from ethanol, which gives 270 mg (74% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-2- (o-tolyl) 1-phthalazone melting at 134 - 135 [deg.] C.
Example 35
To a solution prepared from 840 mg of potassium hydroxide, 2.64 g of 6-ethoxycarbonyl-5,7-dimethyl-3hydroxy-3-methylphthalide (= 2-acetyl-5-ethoxycarbonyl4,6-dimethylbenzoic acid ) and 100 ml of water are added in portions 3.17 g of potassium permanganate while stirring. The reaction mixture is stirred for an additional 1.5 hours and then the excess permanganate is decomposed by the addition of ethanol. The precipitated manganese dioxide is filtered off and washed thoroughly with water. The filtrates and the washing waters are combined and 2.37 g of p-tolylhydrazine hydrochloride and 50 ml of ethanol are added. The resulting solution is stirred at room temperature for 3 days then saturated with carbon dioxide gas and extracted with chloroform.
The aqueous layer is acidified with concentrated hydrochloric acid: and extracted with ethyl acetate. The extracts are combined and dried over sodium sulfate. Evaporation of the organic solvent and recrystallization from ethanol / n-hexane provides 2.37 g (62.3% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-carboxy-2-
(p-tolyl) -1-phthalazone melting at 208-209 [deg.] C. The crystals thus obtained are esterified by heating at reflux for
2 hours with a solution prepared from 20 ml of absolute ethanol and 2 ml of concentrated sulfuric acid. Conventional treatment of the reaction mixture provides 1.78 g of 4,7-diethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2- (p-tolyl) -l-phthalazone melting at 120 - 122 [deg.] C (recrystallized from ethanol / nhexane).
The crystals of the diester (2 g) described more are dissolved.
<EMI ID = 67.1>
To the stirred solution is added dropwise a solution of 350 mg of sodium borohydride in 20 ml of absolute ethanol. The reaction mixture is stirred for an additional 5 hours and then acidified with dilute acetic acid. Evaporation of the solvent, dilution with water and recrystallization of the precipitates from acetate
<EMI ID = 68.1>
7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-2- (p-tolyl) -lphthalazone melting at 167 - 168 [deg.] C.
Alternatively, reflux the 4-carboxy-7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl-2- (p-tolyl) -l-phthalazone (720 mg) described above for 2 hours with 12 ml of thionyl chloride The excess thionyl chloride is removed by evaporation, the residue is dissolved in 5 ml of dioxane and then a solution of 300 mg of sodium borohydride in 10 ml of dioxane at 5 - 10 [deg. ] C while shaking.
After additional stirring for 2 hours, treat
the reaction mixture in the usual way to obtain
565 mg (81.5% of theory) of 7-ethoxycarbonyl-6,8-dimethyl 4-hydroxymethyl-2- (p-tolyl) -1-phthalazone.
Examples 36 to 58
In the same way as in Example 34 or 35, the following compounds of formula (I) are obtained as indicated in ta-
<EMI ID = 69.1>
Table IV
<EMI ID = 70.1>