BE1031543B1

BE1031543B1 - Thérapie par cellule CAR-T ciblée par BCMA de Myélome Multiple

Info

Publication number: BE1031543B1
Application number: BE20235716A
Authority: BE
Inventors: Nitin Patel; Lida Pacaud; Yuhong Qiu; Nikoletta Lendvai; William Deraedt; Jordan Mark Schecter; Ascensao Slaughter Ana Rute De; Carolina Lonardi
Original assignee: Legend Biotech Usa Inc; Janssen Biotech Inc
Priority date: 2023-04-19
Filing date: 2023-08-30
Publication date: 2024-11-28
Also published as: WO2024220099A1; US20250000977A1; BE1031543A1; NL2035704A; IL305605A; LT2023534A; LT7127B; US20240358754A1; FR3147947A1; WO2024220152A1; WO2024220613A1; FR3147946A1

Abstract

La présente invention concerne des procédés de traitement d’un sujet atteint d’un myélome multiple et ayant reçu un à trois traitements antérieurs. Des perfusions de récepteur antigénique chimérique (CAR)-lymphocytes T comprenant un CAR capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA sont administrées au sujet.

Description

1 BE2023/5716

Thérapie par cellule CAR-T ciblée par BCMA de Myélome Multiple

LISTE DE SÉQUENCES

Cette demande contient un listage de séquences lisible par ordinateur qui a été soumis sous format de fichier XML avec cette demande, dont l’ensemble de contenu est incorporé ici par référence dans son intégralité. Le fichier XML de listage de séquences soumis avec cette demande est intitulé « 14851-059-228 SEQ_LISTING.xml », et a été créé le 24 août 2023 et a une taille de 28 450 octets.

ARRIÈRE -PLAN

Le myélome multiple est un néoplasme agressif des cellules plasmiques. Le myélome multiple est considéré comme étant un néoplasme à cellules B qui prolifère de manière incontrôlable dans la moelle osseuse. Les symptômes comportent une ou plusieurs parmi une hypercalcémie, une insuffisance rénale, une anémie, des lésions osseuses, des infections bactériennes, une hyperviscosité et une amylose. Le myélome multiple est toujours considéré comme une maladie presque incurable, malgré la disponibilité de nouvelles thérapies qui comportent des inhibiteurs de protéasome, des médicaments immunomodulateurs et des anticorps monoclonaux qui ont considérablement amélioré les résultats thérapeutiques chez les patients. Étant donné que la plupart des patients rechuteront ou deviendront réfractaires au traitement, il existe un besoin continu de nouvelles thérapies pour le myélome multiple. En particulier, les patients atteints de myélome multiple qui ont reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures et qui sont réfractaires au lénalidomide obtiennent de mauvais résultats et progressent rapidement grâce aux thérapies disponibles, ce qui souligne la nécessité de nouveaux régimes de traitement sûrs et efficaces à utiliser dans ces contextes de ligne précoce.

RÉSUMÉ DE LA DIVULGATION

Dans le contexte de la présente invention, chaque fois qu’il est fait référence à un procédé de traitement, on fait explicitement également référence à une dose de cellules

T ou à une composition selon la présente invention destinée à être utilisée dans un tel procédé. Selon un aspect, l'invention concerne un procédé de traitement d’un sujet, comprenant l’administration au sujet d’une dose de cellules T comprenant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) comprenant :(a) un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l’antigène de maturation des cellules B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire et (c) un domaine de signalisation intracellulaire. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à l’IMiD. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une caractéristique à haut risque, et facultativement, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique, un stade Ill du Système International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous.

Dans un aspect, l’invention concerne une méthode de traitement sélectif d’un sujet, comprenant : (1) la détermination si le sujet présente une caractéristique à haut risque, la caractéristique à haut risque étant une anomalie cytogénétique, un stade Ill de

Système International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous ; et (2) l’administration au sujet qui est déterminé comme présentant la caractéristique à haut risque à l’étape (1) d’une dose de cellules T comprenant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA, (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un IMiD, et est réfractaire à lIMiD.

Dans un aspect, l’invention concerne une méthode de traitement sélectif d’un sujet, comprenant l’administration au sujet qui a été déterminé comme présentant une caractéristique à haut risque, d’une dose de cellules T comprenant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) comprenant : (a)un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA, (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique, un stade Ill du Système International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un IMID, et est réfractaire à l’IMiD.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, l’IMiD est le lénalidomide.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique.

Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque sélectionnées dans un groupe comprenant une anomalie Gain/amp(1q), une anomalie del(17p), une anomalie t(4;14), une anomalie t(14;16), ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend une anomalie Gain/amp(1q). Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend une anomalie del(17p). Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(4,14). Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(14;16). Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins trois anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins quatre anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins cinq anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins six anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins sept anomalies cytogénétiques. Dans d’autres modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard. Dans d’autres modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le stade Ill du Système International de Stadification (ISS). Dans encore d’autres modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le plasmocytome des tissus mous.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le sujet a reçu une ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu deux lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu trois lignes de thérapie antérieures.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la ou l’une des lignes thérapeutiques antérieures comprend un

IMiD. Dans certains modes de réalisation, VIMiD est ou comprend du pomalidomide.

Dans certains modes de réalisation, VIMID est ou comprend du lénalidomide. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu un traitement préalable comprenant une combinaison de lénalidomide et de pomalidomide.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la ou l’une des lignes thérapeutiques antérieures comprend un anticorps anti-CD38. Dans certains modes de réalisation, l’anticorps anti-CD38 est le daratumumab et/ou l’isatuximab.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la ou l’une des lignes thérapeutiques antérieures comprend un inhibiteur de protéasome. Dans certains modes de réalisation, l'’inhibiteur de protéasome est le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib ou toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le sujet a en outre reçu une thérapie de transition. Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition relève du choix du médecin. Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du pomalidomide, du bortézomib, de la dexaméthasone, du daratumumab ou toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du pomalidomide, du bortézomib et de la dexaméthasone. Dans d’autres modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du daratumumab, du pomalidomide et de la dexaméthasone. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 20 jours à environ tous les 30 jours. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 21 jours. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 28 jours. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins un, deux, trois, quatre ou plusieurs cycles de thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le sujet a en outre reçu une thérapie de lymphodéplétion. Dans certains modes de réalisation, le traitement contre la lymphodéplétion comprend quotidiennement du cyclophosphamide et/ou de la fludarabine. Dans certains modes de réalisation, le traitement de lymphodéplétion comprend quotidiennement du cyclophosphamide et de la fludarabine. Dans certains modes de réalisation, la thérapie de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide à une concentration d’environ 300 mg/m2 et de la fludarabine à une concentration d’environ 30 mg/m2 par jour pendant 3 jours.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la dose de cellules T est de 0,5 à 1,0 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet. Dans des modes de réalisation préférés, la dose des cellules T est d’environ 0,75 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l’administration de la dose des cellules T pendant environ 5 à environ 7 jours après le début de la thérapie de lymphodépliétion. De préférence, la dose est administrée en une seule perfusion.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le procédé est efficace pour obtenir une réponse globale chez le sujet après avoir administré au sujet la dose des cellules T. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ

70 % à environ 100 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 74 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 84,6 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à 5 un taux d'environ 99,4 %.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la réponse globale comprend, dans l’ordre du meilleur au pire : (1) une réponse complète rigoureuse ; (2) une réponse complète ; (3) une très bonne réponse partielle ; (4) une réponse partielle ; ou (5) une réponse minimale. Dans certains modes de réalisation, la réponse globale est une réponse complète rigoureuse. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète rigoureuse à un taux d’environ 40 % à environ 90 %, d’environ 50 % à environ 80 %, d'environ 58,2 % ou d’environ 68,8 %. Dans d’autres modes de réalisation, la réponse globale est une réponse complète. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d'environ 10 % à environ 20 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 14,9 % ou d'environ 17,6 %. Dans certains modes de réalisation, la réponse globale est une très bonne réponse partielle ou une réponse partielle. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse ou une réponse complète à un taux d’environ 70 % à environ 90 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse ou une réponse complète à un taux d’environ 73,1 % ou d’environ 86,4 %.

Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 80 % à environ 100 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d'environ 81,3 % ou d’environ 96,0 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une réponse minimale. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir en outre un taux négatif de maladie résiduelle minimale. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir un taux négatif de maladie résiduelle minimale à un taux d’environ 50 % à environ 80 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir un taux négatif de maladie résiduelle minimale à un taux d’environ 60,6 %. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour — obtenir un taux négatif de maladie résiduelle minimale à un taux d’environ 71,6 %.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le procédé est efficace pour obtenir en outre une survie sans progression de 12 mois pour au moins environ 60 à environ 100 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir en outre une survie sans progression de 12 mois pour au moins environ 69,4 à environ 81,1 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir en outre une survie sans progression de 12 mois pour au moins environ 84,1 à environ 93,4 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, le procédé est efficace pour obtenir une survie sans progression de 12 mois pour au moins environ 75,9 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir une survie sans progression de 12 mois pour au moins environ 89,7 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le délai nécessaire pour obtenir une première réponse globale ou la première réponse minimale est compris entre environ 0,9 et environ 11,1 mois. Dans certains modes de réalisation, le délai nécessaire pour obtenir la première réponse globale ou la première réponse minimale est un délai moyen d’environ 2,1 mois.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le délai nécessaire pour obtenir la meilleure réponse globale ou la meilleure réponse minimale est d’environ 1,1 à environ 18,6 mois. Dans certains modes de réalisation, le délai nécessaire pour obtenir la meilleure réponse globale ou la meilleure réponse minimale est un délai Moyen d’environ 6,4 mois. Dans certains modes de réalisation, le délai nécessaire pour obtenir la meilleure réponse globale ou la meilleure réponse minimale est un délai moyen d’environ 6,5 mois.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour un événement indésirable après l’administration de la dose de cellules T. Dans certains modes de réalisation, le procédé consiste à administrer un traitement au sujet pour atténuer l'événement indésirable. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable comprend un événement indésirable hématologique, un événement — indésirable non hématologique, un événement indésirable survenu lors du traitement, ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable non hématologique comprend une infection et/ou un événement indésirable non hématologique autre qu’une infection. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable comprend la neutropénie, la thrombocytopénie, l’anémie, la — lymphopénie, une infection des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, la sinusite, la rhinite, l’amygdalite, la pharyngite, la laryngite, la pharyngo-amygdalite, la

COVID-19, la pneumonie liée à la COVID-19, la COVID-19 asymptomatique, la sepsis neutropénique, la leucoencéphalopathie multifocale progressive, un choc septique, une insuffisance respiratoire, l’'embolie pulmonaire, une infection des voies respiratoires inférieures/de poumons, la pneumonie, une bronchite, des nausées,

Phypogammaglobulinémie, la diarrhée, la fatigue, des maux de tête, la constipation, l’'hypokaliémie, l’asthénie, lVoedème périphérique, la diminution de l’appétit, la neuropathie sensorielle périphérique, des maux de dos, l’arthralgie, la pyrexie, la dyspnée, linsomnie ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable est un événement indésirable de grade 3 ou 4. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable dure plus d’environ 30 jours ou environ 60 jours.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour une deuxième tumeur maligne primaire après administration de la dose de cellules T. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l’administration d’un traitement au sujet pour soulager la deuxième tumeur maligne primaire. Dans certains modes de réalisation, la deuxième tumeur maligne primaire comprend une tumeur maligne cutanée/non invasive, une tumeur maligne hématologique, une tumeur maligne non cutanée/invasive, ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, la deuxième tumeur maligne primaire comprend le carcinome basocellulaire, la maladie de Bowen, le carcinome épidermoïde des lèvres, le mélanome malin, le mélanome malin in situ, le carcinome épidermoïde de la peau, la leucémie myéloïde aiguë, un syndrome myélodysplasique, le lymphome périphérique à cellules T, l’angiosarcome, le carcinome lobulaire invasif du sein, l’histiocytome fibreux malin pléomorphe, le carcinome à cellules rénales, le cancer des amygdales ou toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects décrits dans le présent document, l'événement indésirable ou la deuxième tumeur maligne primaire survient chez le sujet à un taux comparable à un taux d'un même événement indésirable ou d'une même deuxième tumeur maligne primaire survenant chez un sujet soumis à un traitement standard.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour un événement indésirable associé aux CAR-T après l’administration de la dose de cellules

T. Dans certains modes de réalisation, le procédé consiste à administrer un traitement au sujet pour atténuer l’événement indésirable associé aux CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T comprend un syndrome de libération de cytokines (CRS) et/ou une neurotoxicité.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS. Dans certains modes de réalisation, le CRS survient chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %. Dans certains modes de réalisation, le CRS survient chez le sujet à un taux d’environ 76,1 %. Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 1, le grade 2 ou le grade 3. Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 1. Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 52,8 %.

Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 2.

Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet survient à un taux d’environ 22,2 %. Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 3. Dans certains modes de réalisation, le degré de — toxicité maximal de grade 3 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 %. Dans certains modes de réalisation, la durée jusqu’à la première apparition du CRS varie d'environ 1 à environ 23 jours. Dans certains modes de réalisation, la durée jusqu’à la première apparition du CRS est une durée moyenne d’environ 8 jours. Dans certains modes de réalisation, la durée du CRS varie d’environ 1 à environ 17 jours. Dans certains modes de réalisation, la durée du CRS est une durée moyenne d’environ 3 jours. Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le traitement de l'événement indésirable comprend du tocilizumab, de l'oxygène, un corticostéroïde, un vasopresseur ou toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, l’événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité comprend un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité de mouvement et neurocognitive, un événement indésirable de neurotoxicité survenu lors du traitement, un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices non immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices — immunitaires ou le symptôme associé chez le sujet survient à un taux d’environ 4,5 %.

Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est de grade 1 ou de grade 2. Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est de grade 1. Dans certains modes de réalisation, le degré de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 3,4 %. Dans d’autres modes de réalisation, le degré de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est le grade 2.

Dans certains modes de réalisation, le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 %. Dans certains modes de réalisation, le délai jusqu’à l’apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé varie d’environ 6 à environ 15 jours. Dans certains modes de réalisation, le délai jusqu’à l’apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est un délai moyen d’environ 9,5 jours.

Dans certains modes de réalisation, la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé varie d’environ 1 à environ 6 jours. Dans certains modes de réalisation, la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est une durée moyenne d'environ 2 jours. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'événement indésirable comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, la neurotoxicité est une neurotoxicité des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet se produit à un taux d’environ 17,0 %. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T comprend une neurotoxicité de grade 3 ou 4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un mouvement et un événement indésirable d’un traitement neurocognitif et de mouvement, ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules

CAR-T est une neurotoxicité de grade 3 ou 4 qui se produit chez le sujet à un taux d'environ 2,3 %. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-

Test une neurotoxicité de grade 5. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien. Dans certains modes de réalisation, la paralysie du nerf crânien chez le sujet survient à un taux d’environ 9,1 %.

Dans certains modes de réalisation, la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 2 ou de grade 3. Dans certains modes de réalisation, la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 2 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %. Dans certains modes de réalisation, la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 3 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 %. Dans certains modes de réalisation, le délai jusqu’à l’apparition de la paralysie du nerf crânien après l’administration de la dose de cellules T au sujet varie d’environ 17 jours à environ 60 jours. Dans certains modes de réalisation, le délai jusqu’à l’apparition de la paralysie du nerf crânien après l’administration de la dose de cellules T au sujet est en moyenne d'environ 21 jours. Dans certains modes de réalisation, la paralysie du nerf crânien affecte le nerf crânien Ill, V ou VII. Dans certains modes de réalisation, la durée de la paralysie du nerf crânien varie d’environ 15 jours à environ 262 jours. Dans certains modes de réalisation, la durée de la paralysie du nerf crânien est d’une durée moyenne d’environ 77 jours. Dans certains modes de réalisation, le traitement comprend un corticostéroïde. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules

CAR-T est une neuropathie périphérique. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 %. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 1. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 1 survient à un taux d'environ 1,1 %.

Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 2. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 2 survient à un taux d'environ 1,1 %. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 3. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 3 survient à un taux d’environ 0,6 %. Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est un événement indésirable lié au traitement neurocognitif et de mouvement. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable lié au traitement neurocognitif et de mouvement est de grade 1. Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable lié au traitement neurocognitif et de mouvement de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet culminent à une durée moyenne d’environ 13 jours après l’administration des cellules T au sujet. Dans certains modes de réalisation, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet culminent à une concentration moyenne d’environ 1523 cellules/jL.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent détectables d’environ 13 jours à environ 631 jours après l’administration des cellules T au sujet. Dans certains modes de réalisation, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent détectables pendant une durée — moyenne d'environ 57 jours après administration des cellules T au sujet. Dans certains modes de réalisation, l'AUCO-28 des cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet est à une valeur moyenne d’environ 12504 cellules/jL.

In Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou aspects proposés dans le présent document, le premier domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2 et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO: 2, et le deuxième domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2 et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO: 4. Dans certains modes de réalisation, le premier domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 18, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 19, une CDR3 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 20, et le deuxième domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 21, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 22, et une CDR3 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 23. Dans certains modes de réalisation, le premier domaine VHH comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 2 et le deuxième domaine VHH comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 4. Dans certains modes de réalisation, le premier domaine VHH se trouve à l’extrémité N-terminale du deuxième domaine VHH. Dans d’autres modes de réalisation, le premier domaine VHH se trouve à l’extrémité C-terminale du deuxième domaine VHH. Dans certains modes de réalisation, le premier domaine VHH est lié au deuxième domaine VHH via un lieur comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 3. Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire est dérivé d’une molécule sélectionnée dans le groupe constitué de CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 et PD1. Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire est dérivé de CD8a et comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 6. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d’une cellule effectrice immunitaire. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de

CD3Z comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 8. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation co-stimulateur. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation co-stimulateur est dérivé d’une molécule co-stimulatrice sélectionnée dans le groupe constitué de CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS,

CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligands de CD83 et toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation co-stimulateur comprend un domaine cytoplasmique de CD137 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 7. Dans certains modes de réalisation, le CAR comprend en outre un domaine charnière situé entre l’extrémité C-terminale du domaine de liaison à

Vantigène extracellulaire et l’extrémité N-terminale du domaine transmembranaire. Dans certains modes de réalisation, le domaine charnière est dérivé de CD8a comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 5. Dans certains modes de réalisation, le

CAR comprend en outre un peptide signal situé à l'extrémité N-terminale du polypeptide.

Dans certains modes de réalisation, le peptide signal est dérivé de CD8a comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 1. Dans certains modes de réalisation, le

CAR comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 17.

In Dans certains aspects, l’invention concerne des procédés de traitement d’un sujet atteint de myélome multiple, le procédé comprenant l’administration au sujet d’une dose de cellules T comprenant un récepteur d’antigène chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l’antigène de maturation des cellules B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le sujet a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD) et est réfractaire à l’'IMiD. Dans certains modes de réalisation, administration de la dose de cellules T réduit le risque de progression de la maladie ou de décès chez le sujet. Dans certains modes de réalisation, le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à une administration de traitement par daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone (DPd) ou pomalidomide- bortézomib-dexaméthasone (PVd). Dans certains modes de réalisation, le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à une thérapie par traitement standard (SOC) comprenant l’administration d’un traitement soit par daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone (DPd), soit par pomalidomide- bortézomib-dexaméthasone (PVd). Dans certains modes de réalisation, le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à l’administration d’un traitement par ide-cel. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente un risque réduit d’environ 60 % à environ 75 % de progression de la maladie ou de décès. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente un risque réduit d’environ 74 % de progression de la maladie ou de décès.

Dans certains aspects, l'invention concerne dans le présent document des procédés de traitement d’un sujet atteint de myélome multiple, le procédé comprenant l'administration au sujet d’une dose de cellules T comprenant un récepteur d’antigène — chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l’antigène de maturation des cellules

B (BCMA), (b)un domaine transmembranaire, et (c)un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le sujet a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD) et est réfractaire à l'IMiD, et dans lequel l’administration de la dose de cellules T est plus efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle (VGPR) ou une meilleure réponse chez le sujet par rapport à une administration de traitement par DPd ou PVd. Dans certains modes de réalisation, Ia VGPR ou une réponse meilleure après l’administration du traitement est d'environ 81,3 %. Dans certains modes de réalisation, la VGPR ou une réponse meilleure après l’administration de DPd ou PVd est d'environ 45,5 %. Dans certains modes de réalisation, la VGPR ou une réponse meilleure après l’administration d’une thérapie de traitement standard (SOC) comprenant l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 45,5 %. Dans certains modes de réalisation, le traitement est plus efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse (sCR) chez le sujet par rapport à une administration d’un traitement par DPd ou PVd. Dans certains modes de réalisation, la sCR après l’administration du traitement est d’environ 58,2 %. Dans certains modes de réalisation, la sCR après l’administration de DPd ou PVd est d’environ 15,2 %.

Un autre aspect de la divulgation concerne un procédé de traitement chez un sujet atteint de myélome multiple comprenant l'administration au sujet d'une dose de cellules

T comprenant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le sujet a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à l'IMiD.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présente un risque réduit de développer un événement indésirable associé au CAR-T, dans lequel l'événement indésirable associé au CAR-T comprenant éventuellement un syndrome de libération de cytokines (CRS) et/ou une neurotoxicité.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé au CAR-T estunCRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux de 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé au CAR-T est un CRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade

3, en outre dans lequel, le degré de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, dans lequel le grade de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet survient éventuellement à un taux d’environ 52,8 %.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS, en outre dans lequel, le CRS se produit chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 2, dans lequel le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet survient éventuellement àuntaux d’environ 22,2 %.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 3, dans lequel le grade de toxicité maximal de grade 3 chez le sujet survient éventuellement à un taux d'environ 1,1 %.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou un taux d'environ 76,1 %, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans lequel, le délai jusqu’à la première apparition du CRS étant éventuellement d’environ 1 à environ 23 jours, dans lequel le délai jusqu’à la première apparition du CRS est éventuellement un délai moyen d'environ 8 jours.

Dans un mode de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un

CRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou un taux d'environ 76,1 %, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans lequel la durée du CRS varie éventuellement entre environ 1 et environ 17 jours, dans lequel la durée du CRS est éventuellement d'une valeur moyenne d'environ 3 jours.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS, en outre dans lequel le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d'environ 76,1 %, en outre dans lequel, le grade de toxicité maximal du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans lequel le procédé comprend éventuellement l'administration au sujet du tocilizumab, d'oxygène, d'un corticostéroïde, d'un vasopresseur ou de toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu pendant le traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu pendant le traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non-immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, en outre dans lequel le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé chez le le sujet survient éventuellement à un taux d'environ 4,5 %.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu pendant le traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non-immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, en outre dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou le symptôme associé est éventuellement le grade 1 ou le grade 2, dans lequel le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est éventuellement le grade 1, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet survient éventuellement à un taux d'environ 3,4 %, ou dans lequel le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est éventuellement le grade 2, en outre dans lequel le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet survient éventuellement à un taux d'environ 1,1 %.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu pendant le traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non-immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, en outre dans lequel le délai jusqu’à l'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé varie éventuellement d'environ 6 à environ 15 jours, dans lequel le délai jusqu’à l'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est — éventuellement d'une durée moyenne d'environ 9,5 jours.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu pendant le traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non-immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé à des cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, en outre dans lequel la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou d’un symptôme associé varie éventuellement d'environ 1 à environ 6 jours, dans lequel la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé est éventuellement d'une durée moyenne d'environ 2 jours.

Dans certains modes de réalisation, l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, dans lequel la neurotoxicité comprend éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et de mouvement, un événement indésirable de neurotoxicité survenu lors du traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans lequel la neurotoxicité est éventuellement un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, en outre dans lequel le traitement comprend éventuellement un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

Un autre aspect de la divulgation concerne un procédé de traitement d'un sujet atteint de myélome multiple comprenant l'administration au sujet d'une dose de cellules

T comprenant un récepteur d'antigène chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le sujet a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, y compris une thérapie avec un médicament immunomodulateur ( IMiD), et est réfractaire à l’IMiD.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présente un risque réduit de développer un événement indésirable associé aux CAR-T, dans lequel l'événement indésirable associé aux CAR-T comprend éventuellement la neurotoxicité des cellules

CAR-T, dans lequel la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet survient éventuellement à un taux d'environ 17,0 %, dans lequel la neurotoxicité des cellules

CAR-T comprend éventuellement une neurotoxicité de grade 3 ou 4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un événement indésirable lié au traitement neurocognitif et au mouvement, ou toute combinaison celui-ci.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3 ou 4 qui se produit chez le sujet à un taux d'environ 2,3 %.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1 %.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1 %, la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 2 ou de grade 3, en outre la paralysie des nerfs crâniens est éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 qui se produit chez le sujet à un taux d'environ 8,0 %, et en outre dans lequel, la paralysie des nerfs crâniens est éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 3 qui se produit chez le sujet à un taux d'environ 1,1 %.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1 %, le temps jusqu’à l'apparition de la paralysie du nerf crânien après l'administration de la dose des cellules T au sujet varie d'environ 17 jours à environ 60 jours, en outre dans lequel le délai jusqu’à l'apparition de la paralysie du nerf crânien après l'administration de la dose de cellules T au sujet est éventuellement d'un délai moyen d'environ 21 jours.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1 % et la paralysie du nerf crânien affecte le nerf crânien Ill, V ou VII.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1 % et la durée de la paralysie du nerf crânien varie d'environ 15 jours à environ 262 jours, et en outre dans lequel la durée de la paralysie du nerf crânien est éventuellement d'une durée moyenne d'environ 77 jours.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie du nerf crânien, dans lequel la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 9,1%, et le procédé comprend en outre l'administration au sujet d'un traitement qui comprend un corticostéroïde.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, dans lequel la neuropathie périphérique chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 2,8 %. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 1. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 1 survient à un taux d'environ 1,1 %. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 2. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 2 survient à un taux d'environ 1,1 %.

Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique est de grade 3. Dans certains modes de réalisation, la neuropathie périphérique de grade 3 survient à un taux d'environ 0,6 %.

Dans certains modes de réalisation, la neurotoxicité des cellules CAR-T est un événement indésirable lié au traitement neurocognitif et au mouvement, dans lequel l'événement indésirable lié au traitement neurocognitif ou au mouvement est éventuellemenr de grade 1, en outre dans lequel, l'événement indésirable lié au traitement neurocognitif et au mouvement de grade 1 chez le sujet se produit éventuellement à un taux d'environ 0,6 %.

Les caractéristiques qui sont décrites dans le contexte d'aspects et de modes de réalisation séparés de l'invention peuvent être utilisées conjointement et/ou être interchangeables. De même, les caractéristiques décrites dans le contexte d'un seul mode de réalisation peuvent également être fournies séparément ou dans n'importe quelle sous-combinaison appropriée. Tous les procédés décrits ici, quelle qu'en soit l'expression, peuvent être décrits comme des utilisations correspondantes, notamment des utilisations médicales.

BRÈVE DESCRIPTION DES DESSINS

La Figure 1 montre l'expression de l'antigène BCMA à la surface des cellules GC, des cellules à mémoire et plasmablastes dans le ganglion lymphatique, des plasmocytes à longue durée vie dans les LN et MALT de la moelle osseuse, et sur les cellules de myélome multiple. L'antigène BAFF-R n'est pas exprimé sur les cellules plasmablastes, les plasmocytes à longue durée de vie ou les cellules de myélome multiple. Le TACI est exprimé sur les cellules à mémoire et plasmablastes, les plasmocytes à longue durée de vie et les cellules de myélome multiple. CD138 est exprimé uniquement sur les plasmocytes à longue durée de vie et les cellules de myélome multiple.

La Figure 2 montre la conception du CAR de ciltacabtagene autoleucel. Le ciltacabtagene autoleucel comprend deux domaines VHH, par opposition à un seul domaine VL et un seul domaine VH trouvés sur divers autres CAR. L'autoleucel ciltacabtagene comprend les domaines intracellulaires CD137 et CD3-zeta humain.

La Figure 3 montre un schéma de préparation du virus codant pour CAR de ciltacabtagene autoleucel, de la transduction du virus dans une cellule T du patient, puis de la préparation de cellules CAR T exprimant le ciltacabtagene autoleucel de.

La Figure 4 montre un schéma de la conception de l’étude pour les cellules CAR

T de ciltacabtagene autoleucel. La population de patients comporte ceux atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire, avec 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures, y compris un médicament immunomodulateur ou double réfractaire au PI/IMiD et à une exposition antérieure à PI, IMiD et anti-CD38. Un objectif principal est de comparer l'efficacité et l'innocuité des cellules CAR T de ciltacabtagene autoleucel avec le choix du médecin entre deux thérapies standard très efficaces dans la population de patients décrite ci-dessus dans un essai contrôlé randomisé (Phase 3).

La Figure 5 est un graphique montrant la disposition des sujets d'étude dans chaque bras de traitement.

Les Figures GA à 6C montrent l'analyse en intention de traiter de Kaplan-Meier. La

Figure 6A montre la survie sans progression par bras de traitement. La Figure 6B montre la survie sans progression par bras de traitement et stratifiée par nombre de lignes de traitement antérieures. La Figure 6C montre la survie globale par groupe de traitement.

La Figure 7 montre le graphique en forêt de l'analyse de sous-groupes sur la survie sans progression. Abréviations: cilta-cel, ciltacabtagene autoleucel; DPd, daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone ; ECOG, Groupe Coopératif d'Oncologie de l'Est; IMID, médicament immunomodulateur ; ISS, Système International de

Stadification ; MM, myélome multiple ; NCI, Institut national du cancer ; PI, inhibiteur du protéasome ; PVd, pomalidomide-bortézomib-dexaméthasone ; SOC, traitement standard. aRapport de risque et IC à 95 % d'un modèle à risques proportionnels de Cox avec le traitement comme seule variable explicative, incluant uniquement les événements de PFS survenus > 8 semaines après la randomisation. Un rapport de risque <1 indique un avantage pour le bras cilta-cel. bSur la base des strates de randomisation du système de réponse Web interactif. cSur la base de la B-2 microglobuline sérique et l'albumine. dSur la base des sujets présentant une maladie mesurable dans le sérum. ePositif pour del(17p), t(14:16), t(4;14) et/ou gain/amp(1g) par test FISH. La cytogénétique à haut risque définie par le protocole fait référence à l'un des 4 marqueurs anormaux. fSur la base de la modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD).

Les Figures 8A à 8D montrent la comparaison des réponses PFS et OS chez les patients ayant reçu du cilta-cel dans CARTITUDE-1 et dans CARTITUDE-4. La Figure 8A montre la PFS chez les patients ayant reçu du cilta-cel comme traitement à l'étude dans CARTITUDE-1. La Figure 8B montre la PFS chez les patients ayant reçu du cilta- cel comme traitement à l'étude dans CARTITUDE-4. La Figure 8C montre la OS chez les patients ayant reçu du cilta-cel comme traitement à l'étude dans CARTITUDE-1. La

Figure 8D montre la OS chez les patients ayant reçu du cilta-cel comme traitement à l'étude dans CARTITUDE-4.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE

La divulgation concerne également des acides nucléiques, des vecteurs d'expression recombinants, des cellules hôtes, des populations de cellules, des anticorps ou des parties de liaison à l'antigène associés, ainsi que des compositions pharmaceutiques associées aux cellules immunitaires et aux cellules T exprimant CAR de la divulgation. L'invention concerne également des schémas posologiques et des formes posologiques, ainsi que des procédés de traitement avec les cellules CAR-T.

Plusieurs aspects et modes de réalisation de l'invention sont décrits ci-dessous, en référence à des exemples à des fins d'illustration uniquement. II convient de — comprendre que de nombreux détails, relations et procédés spécifiques sont présentés pour permettre une compréhension complète de la divulgation. Cependant, l'homme du métier reconnaîtra facilement que la divulgation peut être mise en pratique sans un ou plusieurs détails spécifiques ou mise en pratique avec d'autres procédés, protocoles, réactifs, lignées cellulaires et animaux. La présente divulgation n'est pas limitée par l'ordre illustré d'actes ou d'événements, car certains actes peuvent se produire dans des ordres différents et/ou simultanément avec d'autres actes ou événements. De plus, tous les actes, étapes ou événements illustrés ne sont pas nécessaires pour mettre en œuvre une méthodologie conformément à la présente divulgation.

Sauf définition contraire, tous les termes techniques, notations et autres termes ou terminologies scientifiques utilisés dans le présent document sont censés avoir les significations communément comprises par l'homme du métier auquel se rapporte cette description. Dans certains cas, des termes ayant des significations communément comprises sont définis dans le présent document pour plus de clarté et/ou à titre de référence facile, et l'inclusion de telles définitions dans le présent document ne doit pas nécessairement être interprétée comme représentant une différence substantielle par rapport à ce qui est généralement compris dans la technique. II sera en outre compris que les termes, tels que ceux définis dans les dictionnaires couramment utilisés, doivent être interprétés comme ayant une signification qui est cohérente avec leur signification dans le contexte de la technique concernée et/ou telle qu'elle est autrement définie dans le présent document.

Le terme « environ » ou « approximativement » comporte le fait de se trouver dans une plage statistiquement significative d'une valeur. Une telle plage peut être comprise dans un ordre de grandeur, de préférence dans la limite de 50 %, de manière davantage préférée dans la limite de 20 %, encore de préférence dans la limite de 10 %, et encore de manière davantage préférée dans la limite de 5% d'une valeur ou d'une plage donnée. La variation admissible englobée par le terme «environ» ou « approximativement » dépend du système particulier étudié et peut être facilement appréciée par l'homme du métier.

Le terme « anticorps » comporte les anticorps monoclonaux (y compris les anticorps à 4 chaînes pleine longueur ou les anticorps à chaîne lourde pleine longueur uniquement qui ont une région Fc d'immunoglobuline), les compositions d'anticorps ayant une spécificité polyépitopique, les anticorps multispécifiques (par exemple, les anticorps bispécifiques, les dianticorps, et les molécules à chaîne unique), ainsi que des fragments d'anticorps (par exemple, Fab, F(ab")2 et Fv). Le terme « immunoglobuline » (lg) est utilisé dans le présent document de manière interchangeable avec « anticorps ».

Les anticorps envisagés dans le présent document comportent des anticorps à domaine unique, tels que des anticorps à chaîne lourde uniquement.

Le terme « anticorps à chaîne lourde uniquement » ou « HCAb » fait référence à un anticorps fonctionnel, qui comprend des chaînes lourdes, mais est dépourvu des chaînes légères habituellement trouvées dans les anticorps à 4 chaînes. Les animaux camélidés (tels que les chameaux, les lamas ou les alpagas) sont connus pour produire des HCAbs.

Le terme « anticorps à domaine unique » ou « sdAb » fait référence à un seul polypeptide de liaison à l'antigène ayant trois régions déterminantes complémentaires (CDR). Le sdAb seul est capable de se lier à l'antigène sans s'apparier à un polypeptide correspondant contenant des CDR. Dans certains cas, des anticorps à domaine unique sont fabriqués à partir de HCAbs de camélidés, et leurs domaines variables de chaîne lourde sont appelés ici « VHH »». Certains VHH peuvent également être connus sous le nom de « Nano-anticorps ». Un sdAb de camélidé est l'un des plus petits fragments d'anticorps de liaison à l'antigène connus (voir, par exemple, Hamers-Casterman et al.,

Nature 363: 446-8 (1993); Greenberg et al, Nature 374: 168-73 (1995);

Hassanzadeh-Ghassabeh et al. Nanomedicine (Lond), 8 : 1013-26 (2013)). Un VHH de base présente la structure suivante, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale :

FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4, dans laquelle FR1 à FR4 font référence aux régions charpentes 1 à 4, respectivement, et dans laquelle CDR1 à CDR3 font référence aux régions déterminantes complémentaires 1 à 3.

La «région variable » ou «domaine variable» d'un anticorps désigne les domaines amino-terminaux de la chaîne lourde ou légère de l'anticorps. Les domaines variables de la chaîne lourde et de la chaîne légère peuvent être appelés respectivement « VH »» et « VL ». Ces domaines sont généralement les parties les plus variables de l'anticorps (par rapport aux autres anticorps de la même classe) et contiennent les sites de liaison à l'antigène. Les anticorps à chaîne lourde uniquement provenant de l’espèce des Camélidés ont une seule région variable de chaîne lourde, appelée domaine « VHH ». VHH est donc un type particulier de région variable.

Le terme « variable » fait référence au fait que certains segments des domaines variables diffèrent considérablement en termes de séquence parmi les anticorps. Le domaine V (c'est-à-dire le domaine variable) assure la médiation de la liaison à l'antigène et définit la spécificité d'un anticorps particulier pour son antigène particulier. Cependant, la variabilité n’est pas répartie uniformément sur l’ensemble des domaines variables. Au lieu de cela, elle est concentrée dans trois segments appelés régions hypervariables (HVR) à la fois dans les domaines variables des chaînes légères et des chaînes lourdes.

Les parties les plus hautement conservées des domaines variables sont appelées régions charpentes (FR). Chacun des domaines variables des chaînes lourdes et légères natives comprend quatre régions FR, adoptant en grande partie une configuration de feuillet B, reliées par trois HVR, qui forment des boucles reliant la structure de feuillet B et, dans certains cas, faisant partie de celle-ci. Les HVR de chaque chaîne sont maintenus ensemble à proximité immédiate par les régions FR et contribuent à la formation du site de liaison à l'antigène des anticorps (avec les HVR de l'autre chaîne, si l'anticorps n'est pas un sdAb ou un HCAb) (voir Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Cinquième édition, National Institute of Health, Bethesda,

Maryland (1991)). Les domaines constants ne sont pas directement impliqués dans la liaison de l'anticorps à un antigène, mais présentent diverses fonctions effectrices, telles que la participation de l'anticorps à la toxicité cellulaire dépendante de l'anticorps.

Les termes « fragment d'un anticorps », « fragment d'anticorps », « fragment fonctionnel d'un anticorps » et « partie de liaison à l'antigène » sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document pour désigner un ou plusieurs fragments ou parties d'un anticorps qui retiennent la capacité à se lier spécifiquement à un antigène (voir, de manière générale, Holliger et al., Nat. Biotech, 23(9) : 1 126-1129 (2005)). Le fragment de reconnaissance d'antigène des CAR codé par les séquences d'acide nucléique décrites ici peut contenir n'importe quel fragment d'anticorps se liant au BCMA.

Le fragment d'anticorps comprend de préférence, par exemple, une ou plusieurs CDR, la région variable (ou des parties de celle-ci), la région constante (ou des parties de celle- ci), ou des combinaisons de celles-ci. Des exemples de fragments d'anticorps comportent, sans s'y limiter, (1) un fragment Fab, qui est un fragment monovalent constitué des domaines VL, VH, CL et CHI ; (ii) un fragment F(ab')2, qui est un fragment bivalent comprenant deux fragments Fab liés par un pont disulfure au niveau de la région charnière ; (iii) un fragment Fv constitué des domaines VL et VH d'un seul bras d'un anticorps ; (iv) un Fv à chaîne unique (scFv), qui est une molécule monovalente constituée des deux domaines du fragment Fv (c'est-à-dire VL et VH) reliés par un lieur synthétique qui permet aux deux domaines d'être synthétisés sous la forme d'une seule chaîne polypeptidique (voir, par exemple, Bird et al., Science, 242 : 423-426 (1988) ;

Huston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85 : 5879-5883 (1988) ; et Osbourn et al., Nat.

Biotechnol, 16 : 778 (1998)) et (v) un di-anticorps, qui est un dimère de chaînes polypeptidiques, dans lequel chaque chaîne polypeptidique comprend un VH relié à un

VL par un lieur peptidique trop court pour permettre l'appariement entre le VH et le VL sur la même chaîne polypeptidique, entraînant ainsi l'appariement entre les domaines complémentaires sur différentes chaînes polypeptidiques VH-VL pour générer une — molécule dimère ayant deux sites de liaison à l'antigène fonctionnels. Les fragments d'anticorps sont connus dans la technique et sont décrits plus en détail, par exemple, dans la publication de demande de brevet américain 2009/0093024 A1.

Tels qu'utilisés dans le présent document, les termes « se lie spécifiquement », «reconnaît spécifiquement » ou « spécifique de » font référence à des interactions mesurables et reproductibles telles que la liaison entre une cible et une protéine de liaison à l'antigène (telle qu'un CAR ou un VHH), qui est déterminant de la présence de la cible en présence d'une population hétérogène de molécules comportant des molécules biologiques.

Le terme « spécificité » fait référence à la reconnaissance sélective d'une protéine de liaison à l'antigène (telle qu'un CAR ou un VHH) pour un épitope particulier d'un antigène. Les anticorps naturels, par exemple, sont monospécifiques.

Un «récepteur d'antigène chimérique » ou « CAR » est une protéine ou un polypeptide hybride construit artificiellement contenant les domaines de liaison à l'antigène d'un anticorps (ou fragment d'anticorps) liés aux domaines de signalisation des cellules T. Les caractéristiques des CAR peuvent inclure comporter leur capacité à rediriger la spécificité et la réactivité des cellules T vers une cible sélectionnée d'une manière non restreinte au MHC, en exploitant les propriétés de liaison à l'antigène des anticorps monoclonaux. La reconnaissance des antigènes non restreints au MHC donne aux cellules T exprimant les CAR la capacité de reconnaître les antigènes indépendamment du traitement des antigènes, contournant ainsi un mécanisme majeur d'évasion tumorale. De plus, lorsqu’ils sont exprimés dans les cellules T, avantageusement, les CAR ne se dimérisent pas avec les chaînes a et B du récepteur endogène des cellules T (TCR). Les cellules T exprimant un CAR sont appelées ici cellules CAR T, cellules CAR-T ou cellules T modifiées par CAR, et ces termes sont utilisés de manière interchangeable dans le présent document. La cellule peut être génétiquement modifiée pour exprimer de manière stable un domaine de liaison à

Vanticorps à sa surface, conférant ainsi une nouvelle spécificité antigénique indépendante du MHC. « BCMA CAR » fait référence à un CAR ayant un domaine de liaison extracellulaire spécifique au BCMA. « Bi-épitope CAR » fait référence à un CAR possédant un domaine de liaison extracellulaire spécifique de deux épitopes différents sur BCMA.

Le « ciltacabtagene autoleucel » (« cilta-cel ») est une thérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR-T) comprenant deux domaines VHH ciblant l'antigène de maturation des cellules B (BCMA) conçus pour conférer l'avidité pour le — BCMA. Cilta-cel peut comprendre des lymphocytes T transduits avec le ciltacabtagene autoleucel CAR, un CAR codé par un vecteur lentiviral. Le CAR cible l’antigène de maturation des cellules B humaines (BCMA CAR). Un diagramme du vecteur lentiviral codant pour le cilta-cel CAR est présenté sur la Figure 2. La séquence d'acides aminés du cilta-cel CAR est la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 17.

Les termes « exprimer » et « expression » signifient permettre ou provoquer la production de l'information dans un gène ou une séquence d'ADN. Par exemple, l'expression peut prendre la forme de la production d'une protéine en activant les fonctions cellulaires impliquées dans la transcription et la traduction d'un gène correspondant ou d'une séquence correspondante d'ADN. Une séquence d'ADN est exprimée dans ou par une cellule pour former un « produit d'expression » tel qu'une protéine. Le produit d’expression lui-même, par exemple la protéine résultante, peut également être considéré comme « exprimé » par la cellule. Un produit d'expression peut être caractérisé comme étant intracellulaire, extracellulaire ou transmembranaire.

Les termes «traiter» ou «traitement» font référence à un traitement thérapeutique dont l'objectif est de ralentir ou d'atténuer un changement physiologique indésirable ou une maladie, ou de fournir un résultat clinique bénéfique ou souhaité pendant le traitement. Les résultats cliniques bénéfiques ou souhaités comportent l'atténuation des symptômes, la diminution de l'étendue de la maladie, la stabilisation (c'est-à-dire sans aggravation) de l'état de la maladie, le retard ou le ralentissement de la progression de la maladie, l'amélioration ou la palliation de l'état de la maladie et/ou la rémission (qu'elle soit partielle ou totale), qu’ils soient détectables ou indétectables.

Le « Traitement » peut également signifier le fait de prolonger la survie par rapport à la survie attendue si un sujet ne recevait pas de traitement. Ceux qui ont besoin d'un traitement comportent les sujets présentant déjà un changement physiologique indésirable ou une maladie ainsi que les sujets enclins à avoir un changement physiologique ou une maladie. Le traitement peut impliquer un agent de traitement, également appelé ici « médicament » ou « médication », qui peut être destiné à aider à atteindre le résultat clinique d'intérêt bénéfique ou souhaité par son action. Les agents de traitement ou les médicaments peuvent être administrés à un sujet par de nombreuses voies, y compris au moins les voies intraveineuse et orale. Le terme «intraveineux», en relation avec l'administration d'agents de traitement ou de médicaments, fait référence à l'administration desdits agents de traitement ou médicaments dans une ou plusieurs veines. Le terme « orale », en relation avec l'administration d'agents de traitement ou de médicaments, fait référence à l'administration desdits agents de traitement ou médicaments via un passage oral tel que la bouche.

Tel qu'utilisé dans le présent document, le terme « sujet » fait référence à un animal. Les termes «sujet» et «patient» peuvent être utilisés de manière interchangeable dans le présent document en référence à un sujet. En tant que tel, un « sujet» inclut un humain qui est traité pour une maladie, ou qui est en cours de prévention d'une maladie, en tant que patient. Les procédés décrits dans le présent document peuvent être utilisés pour traiter un sujet animal appartenant à n'importe quelle classification. Des exemples de tels animaux comprennent les mammifères. Les mammifères comportent, sans s'y limiter, les mammifères de l'ordre des Rodentia, tels que les souris et les hamsters, et Ies mammifères de l'ordre des Logomorpha, tels que les lapins. Les mammifères peuvent être de l'ordre des Carnivores, comportant les félins (chats) et les canidés (chiens). Les mammifères peuvent être de l'ordre des

Artiodactyles, comportant les bovins (vaches) et les porcs (porcs) ou de l'ordre des

Perssodactyles, comportant les équidés (chevaux). Les mammifères peuvent être de l'ordre des Primates, des Céboïdes ou des Simoïdes (singes) ou de l'ordre des — Anthropoïdes (humains et singes). Dans certains modes de réalisation, le mammifère est un humain.

Le terme « efficace » appliqué à la dose ou à la quantité fait référence à la quantité d'un composé ou d'une composition pharmaceutique qui est suffisante pour entraîner une activité souhaitée lors de son administration à un sujet en ayant besoin. Il est à noter que lorsqu'une combinaison d'ingrédients actifs est administrée, la quantité efficace de la combinaison peut comporter ou non des quantités de chaque ingrédient qui auraient été efficaces s'il avait été administré individuellement. La quantité exacte requise variera d'un sujet à l'autre, en fonction de l'espèce, de l'âge et de l'état général du sujet, de la gravité de l'affection traitée, du ou des médicaments particuliers utilisés, du mode d'administration, et autre analogue.

L'expression « pharmaceutiquement acceptable », telle qu'utilisée en relation avec les compositions décrites dans le présent document, fait référence à des entités moléculaires et à d'autres ingrédients de telles compositions qui sont physiologiquement tolérables et ne produisent généralement pas de réactions indésirables lorsqu'elles sont administrées à un mammifère (par exemple, un être humain). De préférence, le terme « pharmaceutiquement acceptable » signifie approuvé par un organisme de réglementation du gouvernement fédéral ou d'un État ou répertorié dans la pharmacopée américaine ou dans une autre pharmacopée généralement reconnue pour une utilisation chez les mammifères, et plus particulièrement chez les humains.

Le terme « ligne thérapeutique », tel qu'utilisé en relation avec les procédés de traitement dans le présent document, fait référence à un ou plusieurs cycles d'un programme de traitement planifié, qui peut être constitué d’un ou de plusieurs cycles planifiés de thérapie à agent unique ou d’une thérapie combinée, ainsi qu’une séquence de traitements administrés de manière planifiée. Par exemple, une approche thérapeutique planifiée consistant en un traitement d'induction suivi d'une greffe de cellules souches autologues suivie d'un entretien constitue une ligne thérapeutique. Une nouvelle ligne thérapeutique est considérée comme ayant débuté lorsqu'un traitement prévu a été modifié pour comporter d'autres agents thérapeutiques ou médicaments (seuls ou en association) à la suite d'une progression de la maladie, d'une rechute ou d'une toxicité. Une nouvelle ligne thérapeutique est également considérée comme ayant débuté lorsqu'une période d'observation prévue sans thérapie a été interrompue par la nécessité d'un traitement supplémentaire pour la maladie.

Le terme « réfractaire », tel qu'utilisé ici en relation avec un traitement avec un agent de traitement ou un médicament particulier dans le présent document, fait référence à des maladies ou à des sujets pathologiques qui ne répondent pas audit agent de traitement ou audit médicament. L'expression « myélome réfractaire » fait référence à une maladie qui est non réactive pendant le traitement primaire ou de sauvetage, ou qui a progressé dans les 60 jours suivant le dernier traitement.

L'expression « maladie non réactive » fait référence soit à l'incapacité d'obtenir une réponse minimale, soit au développement d'une maladie évolutive pendant le traitement.

L'expression « rapport de risque» fait référence à une mesure du taux relatif de progression vers un point final par rapport à un groupe témoin. Dans les essais cliniques basés sur les résultats, une réduction du rapport de risque pour un bras d'essai par rapport au témoin indique que le traitement utilisé dans le bras d’essai réduit le risque, dans le cas des études décrites dans le présent document, de progression de la maladie ou de décès de point final. De préférence, le rapport de risque est calculé selon un test de log-rank pondéré par morceaux constant et stratifié.

La terminologie utilisée dans le présent document a pour but de décrire des aspects ou des modes de réalisation particuliers uniquement et n'est pas destinée à être limitative. Tels qu'ils sont utilisés dans le présent document, les articles indéfinis — «un/une/des » et « le/la/les » doivent être compris comme incluant une référence au pluriel, à moins que le contexte n'indique clairement le contraire.

Tout au long de cette divulgation, divers aspects et modes de réalisation de la divulgation peuvent être présentés sous forme de plage. Il convient de comprendre que la description sous forme de plage est simplement destinée à des fins de commodité et de concision et ne doit pas être interprétée comme une limitation inflexible de la portée de la divulgation. En conséquence, la description d’une plage doit être considérée comme ayant spécifiquement divulgué toutes les sous-plages possibles ainsi que les valeurs numériques individuelles à l’intérieur de cette plage. Par exemple, la description d'une plage telle que de 1 à 6 doit être considérée comme ayant spécifiquement divulgué des sous-plages telles que de 1 à 3, de 1 à 4, de 1 à 5, de 2 à 4, de 2 à 6, de 3 a6, etc, ainsi que des nombres individuels dans cette plage, par exemple 1, 2, 2,7, 3, 4, 5, 5,3 et 6. Comme autre exemple, une plage telle qu’une identité à 95 à 99 % comporte quelque chose ayant une identité à 95 %, 96 %, 97 %, 98 % ou 99 %, et comporte des sous- plages telles qu’une identité à 96-99 %, 96-98 %, 96-97 %, 97-99 %, 97-98 % et 98- 99 %. Ceci s'applique quelle que soit l'étendue de la plage.

Vecteurs

Les séquences polynucléotidiques codant les CAR décrites dans la présente demande peuvent être obtenues en utilisant des techniques recombinantes standards.

Les séquences polynucléotidiques souhaitées peuvent être isolées et séquencées à partir de cellules productrices d'anticorps telles que des cellules d'hybridome. En variante, les polynucléotides peuvent être synthétisés en utilisant des synthétiseurs de nucléotides ou des techniques de PCR.

L'invention concerne également un vecteur comprenant la séquence d'acides nucléiques codant les CAR divulgués dans le présent document. Le vecteur peut être, par exemple, un plasmide, un cosmide, un vecteur viral (par exemple rétroviral ou adénoviral) ou un phage. Les vecteurs appropriés et les procédés de préparation de vecteurs sont bien connus dans la technique (voir, par exemple, Sambrook et al. et

Ausubel et al.).

En plus des séquences d'acides nucléiques codant les CAR décrites dans le présent document, le vecteur comprend de préférence des séquences de commande d'expression, telles que des promoteurs, des amplificateurs, des signaux de polyadénylation, des terminateurs de transcription, des sites d'entrée internes du ribosome (IRES), et autres analogues, qui fournissent l'expression de la séquence d'acides nucléiques dans une cellule hôte. Des exemples de séquences de commande d'expression sont connus dans la technique et décrits, par exemple, dans Goeddel,

Gene Expression Technology : Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San

Diego, Californie (1990).

Dans certains modes de réalisation, le vecteur comprend un promoteur. Un grand nombre de promoteurs reconnus par diverses cellules hôtes potentielles sont bien — connus. Le promoteur sélectionné peut être lié de manière fonctionnelle à l'ADN de cistron codant CAR décrit dans le présent document en retirant le promoteur de l'ADN source via une digestion par enzyme de restriction et en insérant la séquence de promoteur isolée dans le vecteur de la présente demande. Un grand nombre de promoteurs, y compris des promoteurs constitutifs, inductibles et répressibles, provenant d'une variété de sources différentes, sont bien connus dans la technique. Les sources représentatives de promoteurs comprennent par exemple les virus, les mammifères, les insectes, les plantes, les levures et les bactéries, et des promoteurs appropriés provenant de ces sources sont facilement disponibles, ou peuvent être produits par synthèse, sur la base de séquences accessibles au public, par exemple auprès de dépôts tels que l'ATCC ainsi que d'autres sources commerciales ou individuelles. Les promoteurs peuvent être unidirectionnels (c’est-à-dire initier la transcription dans une seule direction) ou bidirectionnels (c’est-à-dire initier la transcription dans une direction 3 ou 5’. Des exemples non limitatifs de promoteurs comportent, par exemple, le système d'expression bactérienne T7, le système d'expression bactérienne pBAD (araA), le promoteur du cytomégalovirus (CMV), le promoteur SV40 et le promoteur

RSV. Les promoteurs inductibles comportent, par exemple, le système Tet (brevets américains 5 464 758 et 5 814 618), le système inductible Ecdysone (No et al., Proc.

Natl. Acad. Sci., 93 : 3346-3351 (1996)), le système T-REXTM (Invitrogen, Carlsbad, CA), le système LACSWITCHTM (Stratagene, San Diego, CA) et système de recombinase inductible au tamoxifène Cre-ERT (Indra et al., Nuc. Acid. Res., 27 : 4324-4327 (1999) ;

Nuc. Acid. Res. 28: e99 (2000); Brevet américain 7 112715; et Kramer &

Fussenegger, Methods Mol. Biol, 308 : 123-144 (2005)).

Dans certains modes de réalisation, le vecteur comprend un « activateur ». Le terme « activateur », tel qu'utilisé dans le présent document, fait référence à une séquence d'ADN qui augmente la transcription, par exemple, d'une séquence d'acides nucléiques à laquelle elle est liée de manière fonctionnelle. Les activateurs peuvent être situés à plusieurs kilobases de la région codante de la séquence d'acides nucléiques et peuvent intervenir dans la liaison de facteurs régulateurs, dans les modèles de méthylation de l'ADN ou dans les modifications de la structure de l'ADN. Un grand nombre d’activateurs provenant d'une variété de sources différentes sont bien connus dans la technique et sont disponibles sous forme ou dans des polynucléotides clonés (par exemple, auprès de dépositaires tels que l'ATCC ainsi que d'autres sources commerciales ou individuelles). Un certain nombre de polynucléotides comprenant des promoteurs (tels que le promoteur CMV couramment utilisé) comprennent également des séquences activatrices. Les activateurs peuvent être situés en amont, à l'intérieur — ouen aval des séquences codantes. Le terme « amplificateurs d'Ig » fait référence à des éléments activateurs dérivés de régions activatrices cartographiées dans le locus des immunoglobulines (lg). De tels activateurs d'Ig comportent par exemple les activateurs 5' de la chaîne lourde (mu), les activateurs 5' de la chaîne légère (kappa), les activateurs introniques kappa et mu et les activateurs 3' (voir de manière générale Paul W.E. (ed),

Fundamental Immunology, 3ième édition, Raven Press, New York (1993), pages 353- 363 ; et brevet américain 5 885 827).

Dans certains modes de réalisation, le vecteur comprend un « gène marqueur sélectionnable ». Le terme « gène marqueur sélectionnable », tel qu'utilisé dans le présent document, fait référence à une séquence d'acides nucléiques qui permet aux cellules exprimant la séquence d'acides nucléiques d'être spécifiquement sélectionnées pour ou contre, en présence d'un agent sélectif correspondant. Des gènes marqueurs sélectionnables appropriés sont connus dans la technique et décrits, par exemple, dans les publications de demandes de brevet internationales WO 1992/08796 et

WO 1994/28143 ; Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 77 : 3567 (1980) ;

O'Hare et al., Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis, 78 : 1527 (1981) ; Mulligan & Berg, Proc.

Natl. Acad. Sci. États-Unis, 78 : 2072 (1981); Colberre-Garapin et al., J. Mol. Biol, 150 : 1 (1981) ; Santerre et al., Gene, 30 : 147 (1984) ; Kent et al., Science, 237 : 901- 903 (1987) ; Wigler et al, Cell, IP. 223 (1977) ; Szybalska et Szybalski, Proc. Natl. Acad.

Sci. États-Unis, 48 : 2026 (1962) ; Lowy et al., Cell, 22 :817 (1980); et brevets américains 5 122 464 et 5 770 359.

Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un « vecteur d'expression épisomique » ou « épisome », qui est capable de se répliquer dans une cellule hôte et persiste sous la forme d'un segment extrachromosomique d'ADN dans la cellule hôte en présence d'une pression sélective appropriée (voir, par exemple, Conese et al., Gene

Therapy, 11 : 1735-1742 (2004)). Les vecteurs d'expression épisomiques représentatifs disponibles sur le marché comportent, sans s'y limiter, les plasmides épisomiques qui utilisent l'antigène nucléaire 1 d'Epstein Barr (EBNA1) et l'origine de réplication (oriP) du virus d'Epstein Barr (EBV). Les vecteurs pREP4, pCEP4, pREP7 et pcDNA3.1 d'Invitrogen (Carlsbad, CA) et pB-CMV de Stratagene (La Jolla, CA) représentent des exemples non limitatifs d'un vecteur épisomique qui utilise l'antigène T et l'origine SV40 de réplication à la place de EBNA1 et oriP.

Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un « vecteur d'expression intégrateur », qui peut s'intégrer de manière aléatoire dans l'ADN de la cellule hôte ou peut comporter un site de recombinaison pour permettre la recombinaison entre le vecteur d'expression et un site spécifique dans l'ADN chromosomique de la cellule hôte.

De tels vecteurs d'expression intégrateurs peuvent utiliser les séquences de contrôle d'expression endogènes des chromosomes de la cellule hôte pour effectuer l'expression de la protéine souhaitée. Des exemples de vecteurs qui s'intègrent d'une manière spécifique à un site comprennent, par exemple, les composants du système flp-in d'Invitrogen (Carlsbad, CA) (par exemple, pcDNATM5/FRT), ou le système cre-lox, tel que trouvé dans les vecteurs de base pExchange-6 de Stratagene (La Jolla, CA). Des exemples de vecteurs qui s'intègrent de manière aléatoire dans les chromosomes des cellules hôtes comportent, par exemple, pcDNA3.1 (lorsqu'il est introduit en l'absence d'antigène T) d'Invitrogen (Carlsbad, CA) et pCl ou pFNI OA (ACT) FLEXITM de Promega (Madison, WI).

Dans certains modes de réalisation, le vecteur est un vecteur viral. Les vecteurs d'expression virale représentatifs comportent, sans s'y limiter, les vecteurs à base d'adénovirus (par exemple, le système Per.C6 à base d'adénovirus disponible auprès de Crucell, Inc. (Leiden, Pays-Bas)), les vecteurs à base de lentivirus (par exemple, le pLPI à base de lentiviraux de Life Technologies (Carlsbad, CA)) et des vecteurs rétroviraux (par exemple, le pFB-ERV plus pCFB-EGSH de Stratagene (La Jolla, CA)).

Dans un aspect préféré, le vecteur viral est un vecteur lentivirus.

Le vecteur comprenant l'acide nucléique de l'invention codant le CAR peut être introduit dans une cellule hôte qui est capable d'exprimer le CAR codé par celle-ci, y compris toute cellule procaryote ou eucaryote appropriée. Les cellules hôtes préférées sont celles qui peuvent être cultivées facilement et de manière fiable, ont des taux de croissance raisonnablement rapides, ont des systèmes d'expression bien caractérisés et peuvent être transformées ou transfectées facilement et efficacement.

Tel qu'utilisé dans le présent document, le terme « cellule hôte » fait référence à tout type de cellule pouvant contenir le vecteur d'expression. La cellule hôte peut être une cellule eucaryote, par exemple une plante, un animal, un champignon ou une algue, ou peut être une cellule procaryote, par exemple une bactérie ou un protozoaire. La cellule hôte peut être une cellule cultivée ou une cellule primaire, c'est-à-dire isolée directement d'un organisme, par exemple un être humain. La cellule hôte peut être une cellule adhérente ou une cellule en suspension, c'est-à-dire une cellule qui se développe en suspension. Des cellules hôtes appropriées sont connues dans la technique et comportent, par exemple, les cellules DH5a d'E.coli, les cellules ovariennes de hamster chinois, les cellules VERO de singe, les cellules COS, les cellules HEK 293, et autres analogues. Dans un aspect préféré, les cellules hôtes sont des cellules HEK 293. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la lignée ATCC SD- 3515. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la — lignée IU-VPF MCB. Dans certains modes de réalisation, les cellules HEK 293 sont dérivées de la lignée IU-VPF MWCB. Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte peut être un lymphocyte du sang périphérique (PBL), une cellule mononucléée du sang périphérique (PBMC) ou une cellule tueuse naturelle (NK). De préférence, la cellule hôte est une cellule tueuse naturelle (NK). De préférence, la cellule hôte est une cellule T.

Dans le but d'amplifier ou de répliquer le vecteur d'expression recombinant, la cellule hôte peut être une cellule procaryote, par exemple une cellule DH5a. Dans le but de produire un virus à partir d'un vecteur d'expression viral, la cellule hôte peut être une cellule eucaryote, par exemple une cellule HEK 293. À des fins de la production d'un

CAR recombinant, la cellule hôte peut être une cellule de mammifère. La cellule hôte est de préférence une cellule humaine. La cellule hôte peut être de n'importe quel type cellulaire, peut provenir de n'importe quel type de tissu et peut être à n'importe quel stade de développement. Des procédés de sélection de cellules hôtes de mammifères appropriées et des procédés de transformation, de culture, d'amplification, de criblage et de purification de cellules sont connus dans la technique.

Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne une cellule hôte isolée qui exprime la séquence d'acides nucléiques codant les CAR décrits dans le présent document.

Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte est une cellule T. La cellule T de la divulgation peut être n'importe quelle cellule T, telle qu'une cellule T cultivée, par exemple une cellule T primaire, ou une cellule T provenant d'une lignée de cellules T cultivées, ou une cellule T obtenue à partir d'un mammifère. Si elles sont obtenues à partir d'un mammifère, les cellules T peuvent être obtenues à partir de nombreuses sources, y compris, mais sans s'y limiter, le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le thymus ou d'autres tissus ou fluides. Les cellules T peuvent également être enrichies ou purifiées. La cellule T est de préférence une cellule T humaine (par exemple isolée à partir d'un être humain). La cellule T peut être à n'importe quel stade de développement, y compris, mais sans s'y limiter, une cellule T double positive

CD4+/CD8+, une cellule T auxiliaire CD4+, par exemple des cellules Th et Th2, une cellule T CD8+ (par exemple une cellule T cytotoxique), une cellule infiltrant la tumeur, une cellule T mémoire, une cellule T naïve, et autre analogue. Selon un aspect, la cellule

Test une cellule T CD8+ ou une cellule T CD4+. Les lignées de cellules T sont disponibles, par exemple, auprès de la société American Type Culture Collection (ATCC,

Manassas, VA) et de la société German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ) et comportent, par exemple, les cellules Jurkat (ATCC TIB-152), les cellules

Sup-TI (ATCC CRL-1942), les cellules RPMI 8402 (DSMZ ACC-290), les cellules Karpas (DSMZ ACC-545) et leurs dérivés.

Dans certains modes de réalisation, la cellule hôte est une cellule tueuse naturelle (NK). Les cellules NK sont un type de lymphocyte cytotoxique qui joue un rôle dans le système immunitaire inné. Les cellules NK sont définies comme de gros lymphocytes granulaires et constituent un troisième type de cellules différenciées du progéniteur lymphoïde commun qui donne également naissance aux lymphocytes B et T (voir, par exemple, Immunobiology, 5ième Edition, Janeway et al., eds., Garland Éditions, New

York, NY (2001)). Les cellules NK se différencient et mûrissent dans la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, la rate, les amygdales et le thymus. Après maturation, les cellules NK entrent dans la circulation sous forme de gros lymphocytes dotés de granules cytotoxiques distinctifs. Les cellules NK sont capables de reconnaître et de tuer certaines cellules anormales, comme par exemple certaines cellules tumorales et cellules infectées par des virus, et semblent être importantes dans la défense immunitaire innée contre les agents pathogènes intracellulaires. Comme décrit ci-dessus en ce qui concerne les lymphocytes T, la cellule NK peut être n'importe quelle cellule

NK, telle qu'une cellule NK cultivée, par exemple une cellule NK primaire, ou une cellule

NK provenant d'une lignée de cellules NK cultivées, ou une cellule NK obtenue à partir d’un mammifère. Si elles sont obtenues à partir d'un mammifère, les cellules NK peuvent être obtenues à partir de nombreuses sources, y compris, mais sans s'y limiter, le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques, le thymus ou d'autres tissus ou fluides.

Les cellules NK peuvent également être enrichies ou purifiées. La cellule NK est de préférence une cellule NK d’un être humain (par exemple isolée à partir d'un être humain). Les lignées de cellules NK sont disponibles, par exemple, auprès de la société

American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) et comportent, par exemple, les cellules NK-92 (ATCC CRL-2407), les cellules NK92MI (ATCC CRL-2408) et leurs dérivés.

Dans certains modes de réalisation, les séquences d'acides nucléiques codant un

CAR peuvent être introduites dans une cellule par « transfection », « transformation »ou « transduction ». Les termes « transfection », « transformation » ou « transduction », tels qu'utilisés dans le présent document, font référence à l'introduction d'un ou plusieurs polynucléotides exogènes dans une cellule hôte en utilisant des procédés physiques ou chimiques.

De nombreuses techniques de transfection sont connues dans la technique et comportent, par exemple, la co-précipitation de l'ADN au phosphate de calcium (voir, par exemple, Murray E.J. (ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer and

Expression Protocols, Humana Press ( 1991)) ; le DEAE-dextrane ; l’électroporation ; la transfection médiée par des liposomes cationiques ; le bombardement de microparticules facilité par des particules de tungstène (Johnston, Nature, 346 : 776-777 (1990)) ; et la co-précipitation d'ADN au phosphate de strontium (Brash et al., Mol. Cell

Biol, 7 : 2031-2034 (1987)). Des phages ou des vecteurs viraux peuvent être introduits dans des cellules hôtes, après croissance de particules infectieuses dans des cellules d’'encapsidation appropriées, dont beaucoup sont disponibles sur le marché.

Récepteurs d'antigènes chimériques

La publication de brevet international N° WO 2018/028647 est incorporée ici par référence dans son intégralité. La publication de brevet américain N° 2018/0230225 est incorporée ici à titre de référence dans son intégralité. Les deux publications décrivent des récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) ciblant BCMA utiles dans la présente divulgation.

L'invention concerne des procédés de traitement d'un sujet avec des cellules exprimant un récepteur d'antigène chimérique (CAR). Le CAR comprend un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un ou plusieurs anticorps à domaine unique. Dans divers aspects et modes de réalisation, l'invention concerne un CAR ciblant BCMA (également appelé ici « BCMA CAR ») comprenant un polypeptide comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant une fraction de liaison anti-BCMA ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c)un domaine de signalisation intracellulaire. Dans certains modes de réalisation, le fragment de liaison anti-BCMA est dérivé d’un camélidé, chimérique, humain ou humanisé. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d'une cellule effectrice immunitaire (telle qu'une cellule T). Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de CD4. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de CD3-zeta. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation co-stimulateur. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation co-stimulateur est dérivé d'une molécule co-stimulatrice sélectionnée dans le groupe constitué de CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS,

CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, des ligands de CD83 et des combinaisons de ceux- ci. Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire est dérivé du

CD137.

Dans certains modes de réalisation, le BCMA CAR comprend en outre un domaine charnière (tel qu'un domaine charnière CD8-alpha) situé entre l'extrémité C-terminale du domaine de liaison à l'antigène extracellulaire et l'extrémité N-terminale du domaine transmembranaire. Dans certains modes de réalisation, le BCMA CAR comprend en outre un peptide signal (tel qu'un peptide signal CD8-alpha) situé à l'extrémité N- terminale du polypeptide. Dans certains modes de réalisation, le polypeptide comprend, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale : un peptide signal CD8-alpha, le domaine extracellulaire de liaison à l'antigène, un domaine charnière CD8-alpha, un domaine transmembranaire CD28, un premier domaine de signalisation co-stimulateur domaine dérivé de CD28, un deuxième domaine de signalisation co-stimulateur dérivé de CD137 et un domaine de signalisation intracellulaire primaire dérivé de CD4. Dans certains modes de réalisation, le polypeptide comprend, de l'extrémité N-terminale à l'extrémité C-terminale : un peptide signal CD8-alpha, le domaine de liaison à l'antigène extracellulaire, un domaine charnière CD8-alpha, un domaine transmembranaire CD8- alpha, un deuxième domaine de signalisation co-stimulateur dérivé de CD137 et un domaine de signalisation intracellulaire primaire dérivé de CD3-zeta. Dans certains modes de réalisation, le BCMA CAR est monospécifique. Dans certains modes de réalisation, le BCMA CAR est monovalent.

La présente demande concerne également des CAR qui ont deux ou plusieurs fragments de liaison (y compris, mais sans s'y limiter, l'un quelconque parmi 2, 3, 4, 5, 6 ou plus) qui se lient spécifiquement à un antigène, tel que BCMA. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs des fragments de liaison sont des fragments de liaison à l'antigène. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs des fragments de liaison comprennent des anticorps à domaine unique. Dans certains modes de réalisation, un ou plusieurs des fragments de liaison comprennent un VHH.

Dans certains modes de réalisation, le CAR est un CAR multivalent (tel que bivalent, trivalent ou ayant un nombre de valences plus élevé) comprenant un polypeptide comprenant: (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant une pluralité (telle qu'au moins environ l'un quelconque parmi 2, 3, 4, 5, 6 ou plus) de fragments de liaison se liant spécifiquement à un antigène (tel qu'un antigène tumoral) ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c)un domaine de signalisation intracellulaire.

Dans certains modes de réalisation, les fragments de liaison, tels que les VHH (comportantla pluralité de VHH, ou le premier VHH et/ou le deuxième VHH) sont dérivés de camélidés, chimériques, humains ou humanisés. Dans certains modes de réalisation, les fragments de liaison ou les VHH sont reliés les uns aux autres via des liaisons peptidiques ou des lieurs peptidiques. Dans certains modes de réalisation, chaque lieur peptidique a une longueur d’acides aminés ne dépassant pas environ 50 (par exemple pas plus d'environ 35, 25, 20, 15, 10 ou 5).

Dans certains modes de réalisation, le premier fragment de liaison au BCMA et/ou le deuxième fragment de liaison au BCMA est un VHH anti-BCMA. Dans certains modes de réalisation, le premier fragment de liaison BCMA est un premier VHH anti-BCMA et le deuxième fragment de liaison BCMA est un deuxième VHH anti-BCMA.

Dans certains modes de réalisation, le premier fragment de liaison BCMA et le deuxième fragment de liaison BCMA sont connectés l'un à l'autre via un lieur peptidique.

Dans certains modes de réalisation, le lieur peptidique comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 3. Dans certains modes de réalisation, le lieur peptidique comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 11.

Dans certains modes de réalisation, le CAR comprend en outre un domaine charnière (tel qu'un domaine charnière CD8-alpha) situé entre l'extrémité C-terminale du domaine de liaison à l'antigène extracellulaire et l'extrémité N-terminale du domaine transmembranaire. Dans certains modes de réalisation, le CAR comprend en outre un peptide signal (tel qu'un peptide signal CD8-alpha) situé à l'extrémité N-terminale du polypeptide.

Indépendamment de toute théorie, les CAR qui sont multivalents, ou les CAR qui comprennent un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier fragment de liaison au BCMA et un deuxième fragment de liaison au BCMA, peuvent être particulièrement adaptés au ciblage d'antigènes multimères via une liaison synergique par les différents sites de liaison à l'antigène, ou à l’amélioration de l'affinité ou l'avidité de liaison à l'antigène. Une avidité améliorée peut permettre une réduction substantielle de la dose de cellules CAR-T nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique, comme une dose allant de 4,0 x 104 à 1,0 x 106 cellules CAR-T par kilogramme de masse du sujet, ou 3,0 x 106 à 1,0 x 108 cellules exprimant CAR-T au total. Les CAR monovalents, tels que le bb2121, peuvent devoir être dosés à des quantités 5 à 10 fois supérieures pour obtenir un effet comparable. Dans divers modes de réalisation, des plages de dosage réduites peuvent permettre une réduction substantielle du syndrome de libération de cytokines (CRS) et d'autres effets secondaires potentiellement dangereux de la thérapie CAR-T.

Les divers fragments de liaison (par exemple, un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier fragment de liaison au BCMA et un deuxième fragment de liaison au BCMA) dans les CAR décrits dans le présent document peuvent être connectés les uns aux autres via des lieurs peptidiques. Les lieurs peptidiques reliant différents fragments de liaison (tels que les VHH) peuvent être identiques ou différents. Différents domaines des CAR peuvent également être connectés les uns aux autres via des lieurs peptidiques. Dans certains modes de réalisation, les fragments de liaison (tels que les VHH) sont directement connectés les uns aux autres sans aucun lieur peptidique.

Le lieur peptidique dans les CAR décrits dans le présent document peut être de n'importe quelle longueur appropriée. Dans certains modes de réalisation, le lieur peptidique est au moins l'un quelconque parmi 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 75, 100 acide(s) aminé(s) ou plus. Dans certains modes de réalisation, le lieur peptidique ne représente pas plus d'environ 100, 75, 50, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5 acides aminés ou moins. Dans certains modes de réalisation, la longueur du lieur peptidique est comprise entre environ 1 acide aminé et environ 10 acides aminés, entre environ 1 et environ 20 acides aminés, entre environ 1 et environ 30 acides aminés, entre environ 5 acides aminés et environ 15 acides aminés, entre environ 10 acides aminés et environ 25 acides aminés, entre environ 5 acides aminés et environ 30 acides aminés, environ 10 acides aminés à environ 30 acides aminés de long, environ 30 acides aminés à environ 50 acides aminés, environ 50 acides aminés à environ 100 acides aminés, ou environ 1 acide aminé à environ 100 acides aminés.

Les CAR de la présente demande comprennent un domaine transmembranaire qui peut être directement ou indirectement relié au domaine de liaison à l'antigène extracellulaire.

Le CAR peut comprendre un fragment d'activation des cellules T. Le fragment d'activation des cellules T peut être n'importe quel fragment approprié dérivé ou obtenu à partir de n'importe quelle molécule appropriée. Dans un aspect, par exemple, le fragment d'activation des cellules T comprend un domaine transmembranaire. Le domaine transmembranaire peut être n'importe quel domaine transmembranaire dérivé ouobtenu à partir de n'importe quelle molécule connue dans la technique. Par exemple, le domaine transmembranaire peut être obtenu ou dérivé d'une molécule CD8a ou d'une molécule CD28. Indépendamment de toute théorie, la CD8 est une glycoprotéine transmembranaire qui sert de co-récepteur pour le récepteur des cellules T (TCR) et est exprimée principalement à la surface des cellules T cytotoxiques. La forme la plus courante de CD8 existe sous la forme d'un dimère composé d'une chaîne CD8 alpha (CD8a) et CD8 bêta (CD8B). La CD28 est exprimée sur les cellules T et fournit les signaux de co-stimulation nécessaires à l'activation des cellules T. La CD28 représente le récepteur de la CD80 (B7.1) et de la CD86 (B7.2). Dans un aspect préféré, les CD8a et CD28 sont des cellules humaines.

En plus du domaine transmembranaire, le fragment d'activation des cellules T peut en outre comprendre un domaine de signalisation des cellules T intracellulaire (c'est-à-

dire cytoplasmiques). Le domaine de signalisation des cellules T intercellulaires peut être obtenu ou dérivé d'une molécule CD28, d'une molécule CD3-zeta (2) ou de versions modifiées de celles-ci, d'une chaîne de récepteur gamma Fc humain (FcRy), d'une molécule CD27, d'une molécule OX40, d'une molécule 4-1BB, ou d'autres molécules de

Signalisation intracellulaire connues dans la technique. Indépendamment de toute théorie : (1) la CD28 est un marqueur des cellules T important dans la co-stimulation des cellules T ; (2) la CD3Z s'associe aux TCR pour produire un signal et contient des motifs d'activation à base de tyrosine d'immunorécepteurs (ITAM) ; et (3) la 4-1BB, également connue sous le nom de CD137, transmet un signal de costimulation puissant aux cellules

T, favorisant la différenciation et améliorant la survie à long terme des cellules T. Dans un aspect préféré, les CD28, CD3-zta, 4-1BB, OX40 et CD27 sont des cellules humaines.

Le domaine d'activation des cellules T d'un CAR codé par les séquences d'acides nucléiques décrites dans le présent document peut comprendre l'un quelconque des … domaines transmembranaires susmentionnés et l'un ou plusieurs des domaines de signalisation des cellules T intercellulaires susmentionnés dans n'importe quelle combinaison. Par exemple, les séquences d'acides nucléiques décrites dans le présent document peuvent coder un CAR comprenant un domaine transmembranaire CD28 et des domaines de signalisation de cellules T intracellulaires de CD28 et CD3-zeta. En variante, par exemple, les séquences d'acides nucléiques décrites dans le présent document peuvent coder un CAR comprenant un domaine transmembranaire CD8a et des domaines de signalisation de cellules T intracellulaires de CD28, CD3-zeta, la chaîne du récepteur gamma Fc (FcRy) et/ou de 4-1BB.

Dans certains modes de réalisation, le polypeptide CAR comprend en outre un peptide signal situé à l'extrémité N-terminale du polypeptide. Dans certains modes de réalisation, le peptide signal est dérivé de CD8-alpha. Dans certains modes de réalisation, le peptide signal comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 1.

Dans certains modes de réalisation, le peptide signal comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 9.

Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 6. Dans certains modes de réalisation, le domaine transmembranaire comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 14.

Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d'une cellule effectrice immunitaire. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire est dérivé de CD3C. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend au moins un domaine de signalisation co- stimulateur. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 8. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 16. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 7. Dans certains modes de réalisation, le domaine de signalisation intracellulaire comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 15.

Dans certains modes de réalisation, le polypeptide CAR comprend en outre un domaine charnière situé entre l'extrémité C-terminale du domaine de liaison à l'antigène extracellulaire et l'extrémité N-terminale du domaine transmembranaire. Dans certains modes de réalisation, le domaine charnière comprend la séquence d'acides aminés de

SEQID NO: 5. Dans certains modes de réalisation, le domaine charnière comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques de SEQ ID NO : 13.

Dans certains modes de réalisation, le CAR comprend un ou plusieurs, ou la totalité, de SEQ ID NO : 1, SEQ ID NO ; 2, SEQ ID NO : 3, SEQ ID NO : 4, SEQ ID NO : 5, SEQ ID NO :6, SEQ ID NO : 7 et SEQ ID NO : 8. Dans un aspect, le CAR comprend un SEQ ID NO: 17. Dans certains modes de réalisation, le CAR comprend un polypeptide codé par la séquence d'acides nucléiques d'un ou plusieurs ou la totalité de

SEQ ID NO : 9, SEQ ID NO : 10, SEQ ID NO : 11, SEQ ID NO : 12, SEQ ID NO : 13,

SEQ ID NO : 14, SEQ ID NO : 15 et SEQ ID NON : 16.

Dans des modes de réalisation préférés, le CAR comprend un premier domaine

VHH comprenant une CDR1, une CDR2 et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 2, et un deuxième domaine VHH comprenant une CDR1, une CDR2. et une CDR3 du domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 4. Dans des modes de réalisation préférés, le premier domaine

VHH est lié au deuxième domaine VHH via un lieur comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 3. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, le premier domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 18, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID

NO : 19, une CDR3 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 20. , et le deuxième domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d'acides — aminés de SEQ ID NO : 21, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de

SEQ ID NO: 22, et une CDR3 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID

NO : 23. Dans d'autres modes de réalisation préférés, le CAR comprend un premier domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 2, et un deuxième domaine VHH comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 4.

Compositions de cellules effectrices immunitaires

Les « cellules effectrices immunitaires » sont des cellules immunitaires capables de remplir des fonctions effectrices immunitaires. Dans certains modes de réalisation, les cellules effectrices immunitaires expriment au moins FcyRlll et remplissent une fonction effectrice ADCC. Des exemples de cellules effectrices immunitaires qui interviennent dans l'ADCC comportent les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC), les cellules tueuses naturelles (NK), les monocytes, les cellules T cytotoxiques, les neutrophiles et les éosinophiles. Dans certains modes de réalisation, les cellules effectrices immunitaires sont des cellules T. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules T autologues. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules T allogéniques. Dans certains modes de réalisation, les cellules T sont des cellules CD4+/CD8-, CD4-/CD8+, CD4+/CD8+, CD4-/CD8-, ou des combinaisons de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, les cellules T produisent de l'IL-2, du TFN et/ou du TNF lors de l'expression du CAR et de la liaison aux cellules cibles, telles que les cellules tumorales CD20+ ou CD19+. Dans certains modes de réalisation, les cellules T CD8+ lysent les cellules cibles spécifiques de l'antigène lors de l'expression du CAR et de la liaison aux cellules cibles.

Les procédés biologiques pour introduire le vecteur dans une cellule effectrice immunitaire comportent l'utilisation de vecteurs d'ADN et d'ARN. Les vecteurs viraux sont devenus le procédé le plus largement utilisé pour insérer des gènes dans des cellules de mammifères, par exemple des cellules humaines. Les moyens chimiques permettant d'introduire le vecteur dans une cellule effectrice immunitaire comportent des systèmes de dispersion colloïdale, tels que des complexes macromoléculaires, des nanocapsules, des microsphères, des billes et des systèmes à base de lipides, notamment des émulsions huile dans l'eau, des micelles, des micelles mixtes et des liposomes. Un exemple de système colloïdal destiné à être utilisé comme véhicule d'administration in vitro est un liposome (par exemple, une vésicule membranaire artificielle).

L'invention concerne des formes posologiques comprenant 3,0 x 107 à 1,0 x 108 cellules CAR-T comprenant un CAR comprenant un polypeptide comprenant : (a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier fragment de liaison au BCMA se liant spécifiquement à un premier épitope de BCMA, et un deuxième fragment de liaison au BCMA se liant spécifiquement à un deuxième épitope du BCMA ; (b) un domaine transmembranaire ; et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le premier épitope et le deuxième épitope sont différents. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,0 x 107 à 4,0 x 107 de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,5 x 107 à 4,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,0 x 107 à 5,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,5 x 107 à 5,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,0 x 107 à 6,0 x 107 de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,5 x 107 à 6,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,0 x 107 à 7,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,5 x 107 à 7,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,0 x 107 à 8,0 x 107 de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,5 x 107 à 8,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,0 x 107 à 9,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,5 x 107 à 9,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 9,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules

CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l'invention concerne des formes posologiques comprenant 3,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules effectrices immunitaires modifiées (telles que des cellules T) comprenant un CAR comprenant un polypeptide comprenant :(a) un domaine de liaison à l'antigène extracellulaire comprenant un premier VHH anti-BCMA seliant spécifiquement à un premier épitope de BCMA, et un deuxième VHH anti-BCMA se liant spécifiquement à un deuxième épitope de BCMA ; (b)un domaine transmembranaire ; et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans lequel le premier épitope et le deuxième épitope sont différents. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,0 x 107 à 4,0 x 107 de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 3,5 x 107 à 4,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,0 x 107 à 5,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 4,5 x 107 à 5,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,0 x 107 à 6,0 x 107 de cellules — CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 5,5 x 107 à 6,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,0 x 107 à 7,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 6,5 x 107 à 7,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,0 x 107 à 8,0 x 107 de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 7,5 x 107 à85x107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,0 x 107 à 9,0 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 8,5 x 107 à 9,5 x 107 de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la forme posologique comprend 9,0 x 107 à 1,0 x 108 de cellules

CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la population cellulaire des formes posologiques CAR-T décrites dans le présent document comprend une cellule T ou une population de cellules T, par exemple à divers stades de différenciation. Les étapes de différenciation des cellules T comprennent les cellules T naïves, les cellules T souches à mémoire centrale, les cellules T à mémoire centrale, les cellules T effectrices à mémoire et les cellules T effectrices terminales, du moins au plus différencié. Après exposition à l'antigène, les cellules T naïves prolifèrent et se différencient en cellules T mémoire, par exemple, les cellules T souches à mémoire centrale et les cellules T à mémoire centrale, qui se différencient ensuite en des cellules T effectrices à mémoire.

Après avoir reçu des signaux appropriés de récepteur de lymphocytes T, de costimulation et d'inflammation, les cellules T à mémoire se différencient davantage en cellules T effecteurs terminales. Voir, par exemple, Restifo. Blood. 124.4(2014):476-77 ; et Joshi et al. J. Immunol. 180.3(2008):1309-15.

Les cellules T naïves peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95-. Les cellules T souches à mémoire centrale (Tscm) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO-, CD95+. Les cellules T à mémoire centrale (Tcm) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire : CCR7+, CD62L+, CD45RO+, CD95+. Les cellules T effectrices à mémoire (Tem) peuvent avoir le modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire: CCR7-, CD62L-, CD45RO+, CD95+. Les cellules T effectrices terminales (Teff) peuvent avoir le Modèle d'expression suivant des marqueurs de surface cellulaire :

CCR7-, CD62L-, CD45RO-, CD95+. Voir, par exemple, Gattinoni et al. Nat. Med. 17(2011):1290-7 ; et Flynn et al. Clin. Translat. Immunol. 3(2014):e20.

Formulations et compositions pharmaceutiques

La présente demande concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant l'un quelconque des anticorps anti-BCMA de la divulgation, ou l'une quelconque des cellules effectrices immunitaires modifiées comprenant l'un quelconque des CAR (tels que les BCMA CAR) tels que décrits dans le présent document et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées en mélangeant l'une quelconque des cellules effectrices immunitaires décrites dans le présent document, ayant le degré de pureté souhaité, avec des véhicules, excipients ou stabilisants pharmaceutiquement acceptables facultatifs (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ième édition, Osol, A. Ed. (1980)), sous forme de formulations lyophilisées ou de solutions aqueuses. Dans certains modes de réalisation, une composition pharmaceutique de cellules CAR-T comprend en outre un excipient choisi parmi le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le dextrane-40. Dans certains modes de réalisation, la formulation fournie dans le présent document comprend 5 % de

DMSO.

Les compositions décrites dans le présent document peuvent être administrées dans le cadre d'une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs véhicules.

Le choix du véhicule sera déterminé en partie par la séquence d'acides nucléiques, le vecteur ou les cellules hôtes particulières exprimant les CAR décrits dans le présent document, ainsi que par le procédé particulier utilisé pour administrer la séquence d'acides nucléiques, le vecteur ou les cellules hôtes exprimant les CAR divulgués dans le présent document. En conséquence, il existe une variété de formulations appropriées des compositions pharmaceutiques de la divulgation.

Par exemple, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des conservateurs. Des conservateurs appropriés peuvent comprendre, par exemple, le méthylparabène, le propylparabène, le benzoate de sodium et le chlorure de benzalkonium. Un mélange de deux conservateurs ou plus peut éventuellement être utilisé. Les conservateurs ou leurs mélanges sont généralement présents en une quantité d'environ 0,0001 % à environ 2 % en poids de la composition totale.

De plus, des agents tampons peuvent être utilisés dans les compositions. Les agents tampons appropriés comprennent, par exemple, l'acide citrique, le citrate de sodium, l'acide phosphorique, le phosphate de potassium et divers autres acides et sels.

Un mélange de deux agents tampons ou plus peut éventuellement être utilisé. Les agents tampons ou ses mélanges sont généralement présents en une quantité d'environ 0,001 % à environ 4 % en poids de la composition totale.

Les compositions comprenant la séquence d'acides nucléiques codant les CAR divulgués dans le présent document, ou des cellules hôtes exprimant les CAR divulgués dans le présent document, peuvent être formulées sous forme de complexe d'inclusion, tel qu'un complexe d'inclusion de cyclodextrine, ou sous forme de liposome. Les liposomes peuvent servir pour cibler les cellules hôtes (par exemple, les cellules T ou les cellules NK) ou les séquences d'acides nucléiques décrites dans le présent document vers un tissu particulier. Les liposomes peuvent également être utilisés pour augmenter la demi-vie des séquences d'acides nucléiques décrites dans le présent document. De nombreux procédés sont disponibles pour préparer des liposomes, tels que ceux décrits par exemple dans Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9 : 467 (1980) et les brevets américains 4 235 871 ; 4 501 728 ; 4 837 028 ; et 5 019 369. Les compositions peuvent utiliser des systèmes d'administration à libération progressive, à libération retardée et à libération prolongée de sorte que l'administration des compositions décrites dans le présent document se produise avant et avec un temps suffisant pour provoquer une sensibilisation du site à traiter. De nombreux types de systèmes d'administration de libération sont disponibles et connus de l'homme du métier. De tels systèmes peuvent éviter des administrations répétées de la composition, augmentant ainsi la commodité pour le sujet et le médecin, et peuvent être particulièrement adaptés à certains aspects et modes de réalisation de la divulgation.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont formulées à une dose d'environ 1,0 x 105 à 2,0 x 105 cellules/kg, 1,5 x 105 à 2,5 x 105 cellules/kg, 2,0 x 105 à 3,0 x 105cellules/kg, 2,5 x 105 à 3,5 x 105 cellules/kg, 3,0 x 105 à 4,0 x 105 cellules/kg, 3,5 x 105 à 4,5 x 105 cellules/kg, 4,0 x 105 à 5,0 x 105 cellules/kg, 4,5 x 105 à 5,5 x 105 cellules/kg, 5,0 x 105 à 6,0 x 105 cellules/kg, 5,5 x 105 à 6,5 x 105 cellules/kg, 6,0 x 105 à 7,0 x 105 cellules/kg, 6,5 x 105 à 7,5 x 105 cellules/kg, 7,0 x 105 à 8,0 x 105 cellules/kg, 7,5 x 105 à 8,5 x 105 cellules/kg, 8,0 x 105 à 9,0 x 105 cellules/kg, 8,5 x 105 à 9,5 x 105 cellules/kg, 9,0 x 105 à 1,0 x 106 cellules/kg. Dans un aspect préféré, la dose est formulée à environ 0,75 x 106 cellules/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont formulées à une dose inférieure à 1,0 x 108 cellules par sujet. De préférence, la dose est administrée en une seule perfusion.

Procédés de traitement et utilisations

La présente invention concerne en outre des procédés et des compositions destinés à être utilisés en immunothérapie cellulaire.

Dans certains aspects, l'invention concerne un procédé de traitement du cancer chez un sujet avec les compositions fournies dans le présent document, qui souffre d'un myélome multiple, a reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures comprenant une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à l’IMiD.

Selon certains aspects, l'invention concerne une composition destinée à être utilisée dans le traitement du cancer chez un sujet atteint de myélome multiple, qui a reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures, notamment une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et qui est réfractaire à l'IMID. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu une ligne thérapeutique antérieure. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu deux lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu trois lignes thérapeutiques antérieures.

Dans des modes de réalisation préférés, le sujet a reçu un traitement préalable avec un IMiD dans le cadre d'une ou plusieurs des 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, l'IMiD est le lénalidomide. Dans des modes de réalisation préférés, le patient est réfractaire au lénalidomide. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend du pomalidomide. Dans certains modes de réalisation, la ligne thérapeutique antérieure par IMiD comprend une combinaison de lénalidomide et de pomalidomide. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu un traitement préalable avec un inhibiteur du protéasome dans le cadre d'une ou plusieurs des 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur du protéasome est le bortézomib, le carfilzomib, l'ixazomib ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu un traitement préalable avec un anticorps anti-CD38 dans le cadre d'une ou plusieurs des 1 à3lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, l'anticorps anti-CD38 est le daratumumab et/ou l'isatuximab. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend un IMiD (par exemple le lénalidomide), un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38 (c'est-à-dire 3 lignes thérapeutiques antérieures).

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu une ligne thérapeutique antérieure comprenant du lénalidomide et est réfractaire au lénalidomide, et a éventuellement reçu une ou deux autres lignes thérapeutiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins une ligne thérapeutique antérieure comprenant du lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et a éventuellement reçu une ou deux lignes thérapeutiques supplémentaires.

La thérapie peut éventuellement être utilisée pour traiter le sujet présentant une caractéristique à haut risque, notamment, par exemple, une anomalie cytogénétique, le stade Ill du Système International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque sélectionnées dans un groupe comprenant une anomalie Gain/amp(1q), une anomalie del(17p), une anomalie t(4;14), une anomalie t(14:16), ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie

Gain/amp(1g). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie del(17p). Selon certains aspects, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(4,14). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(14;16). L'anomalie t(4;14) et l’anomalie t(14;16) sont des translocations, où des parties du chromosome sont échangées. L’anomalie del(17p) est une perte d'une partie du bras court du chromosome 17. L'anomalie Gain/amp(1q) indique un gain (par exemple, 3 copies au total) ou une amplification (par exemple, > 3 copies au total) d'une partie du bras long du chromosome 1. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques. Dans d'autres modes de réalisation, le sujet présente deux, trois, quatre, cinq anomalies cytogénétiques ou plus. Dans d'autres modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le stade Ill du Système International de Stadification (ISS). Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le plasmocytome des tissus mous.

Dans d'autres aspects, le procédé proposé dans le présent document consiste d'abord à déterminer si le sujet présente une caractéristique à haut risque, la caractéristique à haut risque étant une anomalie cytogénétique, un stade Ill du Système

International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous ; puis administrer au sujet qui est déterminé comme présentant la caractéristique à haut risque les compositions décrites dans le présent document. Dans certains aspects, le sujet souffre dun myélome multiple, a reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures, notamment une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à l'IMiD. Dans certains modes de réalisation, l'IMiD est le lénalidomide. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque sélectionnées dans un groupe comprenant les anomalies Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16), ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie Gain/amp(1g). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie — cytogénétique comprend une anomalie del(17p). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(4;14). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(14;16). Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques. Dans d'autres modes de réalisation, le sujet présente deux, trois, quatre, cinq anomalies cytogénétiques ou plus. Dans d'autres modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le stade Ill du Système International de Stadification (ISS). Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est constituée par les plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu une ligne thérapeutique antérieure. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu deux lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu trois lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend du pomalidomide. Dans certains aspects, le traitement antérieur comprend en outre un inhibiteur du protéasome, l'inhibiteur du protéasome étant éventuellement le bortézomib, le carfilzomib, l'ixazomib ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend en outre un anticorps anti-CD38, et éventuellement l'anticorps anti-CD38 étant le daratumumab et/ou l'isatuximab. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend un IMiD (par exemple lénalidomide), un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-

CD38.

Dans encore d'autres aspects, l'invention concerne un procédé de traitement sélectif d'un sujet avec les compositions fournies dans le présent document, comprenant l'administration au sujet qui a été déterminé comme présentant une caractéristique à haut risque telle qu'une anomalie cytogénétique, le stade Ill du système International de

Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, la composition décrite dans le présent document est destinée à être utilisée dans le traitement d'un sujet qui a été déterminé comme présentant une caractéristique à haut risque telle qu'une anomalie cytogénétique, un stade II! du Système International de Stadification (ISS) et/ou des plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, le sujet souffre d'un myélome multiple, a reçu 1 à 3 lignes thérapeutiques antérieures, notamment une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à l'IMiD. Dans certains modes de réalisation, l'IMiD est le lénalidomide.

Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque sélectionnées dans un groupe comprenant les anomalies Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16), ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie Gain/amp(1g). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie del(17p). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(4;14). Dans certains modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique comprend une anomalie t(14;16). Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques. Dans d'autres modes de réalisation, le sujet présente deux, trois, quatre, cinq anomalies cytogénétiques ou plus. Dans d'autres modes de réalisation, l'anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard. Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est le stade III du Système International de Stadification (ISS). Dans certains modes de réalisation, la caractéristique à haut risque est constituée par les plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu une ligne thérapeutique antérieure. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu deux lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu trois lignes thérapeutiques antérieures. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend du pomalidomide. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend en outre un inhibiteur du protéasome, l'inhibiteur du protéasome étant éventuellement le bortézomib, le carfilzomib, l'ixazomib ou toute combinaison de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend en outre un anticorps anti-CD38, et éventuellement l'anticorps anti-CD38 étant le daratumumab et/ou l'isatuximab. Dans certains modes de réalisation, le traitement préalable comprend un IMiD (par exemple lénalidomide), un inhibiteur du protéasome et un anticorps anti-CD38.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou utilisations proposés dans le présent document, le sujet a en outre reçu une thérapie de transition, et la thérapie de transition peut éventuellement être choisie par le médecin. Le traitement de transition peut comporter le pomalidomide, le bortézomib, la dexaméthasone, le daratumumab ou toute combinaison de ceux-ci. Il peut comporter le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone. Un autre exemple de traitement de transition comprend le daratumumab, le pomalidomide et la dexaméthasone. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 20 jours à environ tous les 30 jours, par exemple environ tous les 21 jours ou environ tous les 28 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins une, deux, trois, quatre thérapies de transition ou plus.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend un cycle de 28 jours comprenant du daratumumab les jours 1, 8, 15 et 22, du pomalidomide pendant 21 jours et de la dexaméthasone les jours 1, 8, 15 et 22. Par exemple, la thérapie de transition peut comprendre 1800 mg de daratumumab aux jours 1, 8, 15 et 22 ; 4 mg/jour de pomalidomide pendant 21 jours et 40 mg de dexaméthasone les jours 1,8, 15et 22. Dans lesdits modes de réalisation, le daratumumab peut être sous-cutané, le pomalidomide peut être oral et la dexaméthasone peut être orale ou intraveineuse.

Dans d'autres modes de réalisation, la thérapie de transition comprend un cycle de 21 jours comprenant du bortézomib les jours 1, 4, 8 et 11, du pomalidomide pendant 14 jours et de la dexaméthasone les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12. Par exemple, la thérapie de transition peut comprendre 1,3 mg/m2 du bortézomib les jours 1, 4, 8 et 11; 4mg/jour du pomalidomide pendant 14 jours et 20 mg de dexaméthasone les jours de transition 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12. Dans lesdits modes de réalisation, le bortézomib peut être sous-cutané, le pomalidomide peut être oral, et la dexaméthasone peut être orale.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a en outre reçu une thérapie de lymphodéplétion, par exemple suite à une thérapie de transition décrite dans le présent document. Dans certains modes de réalisation, la thérapie de Iymphodéplétion comprend quotidiennement du cyclophosphamide et/ou de la fludarabine. Dans certains aspects, la thérapie de lymphodéplétion comprend quotidiennement du cyclophosphamide et de la fludarabine. Dans certains modes de réalisation, la thérapie de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide à une concentration d'environ 300 mg/m2 et de lafludarabine à une concentration d'environ 30 mg/m2 par jour pendant 3 jours.

Dans certains modes de réalisation des divers procédés ou utilisations proposés dans le présent document, la dose de cellules CAR T est de 0,5 à 1,0 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet. Dans un aspect préféré, la dose de cellules CAR T est d'environ 0,75 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet. Dans certains modes de réalisation, le procédé comprend l'administration de la dose de cellules CAR T environ 5 à environ 7 jours après le début de la thérapie de Iymphodéplétion. De préférence, la dose est administrée en une seule perfusion. Dans certains modes de réalisation, une seule perfusion intraveineuse de cellules CAR T de 0,75 x 106 cellules/kg est administrée 5 à 7 jours après le début de la Iymphodéplétion.

L'un quelconque des VHH, CAR et cellules effectrices immunitaires modifiées anti-

BCMA (telles que les cellules CAR-T) décrits ici peut être utilisé dans le procédé de traitement du cancer. Dans certains modes de réalisation, les cellules effectrices immunitaires sont autologues. Dans certains modes de réalisation, les cellules — effectrices immunitaires sont allogéniques.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 1,0 x 105 à 2,0 x 105 cellules/kg, 1,5 x 105 à 2,5 x 105 cellules/kg, 2,0 x 105 à 3,0 x 105 cellules/kg, 2,5 x 105 à 3,5 x 105 cellules/kg, 3,0 x 105 à 4,0 x 105 cellules/kg, 3,5 x 105 à 4,5 x 105 cellules/kg, 4,0 x 105 à 5,0 x 105 cellules/kg, 4,5 x 105 à5,5x 105 cellules/kg, 5,0 x 105 à 6,0 x 105 cellules/kg, 5,5 x 105 à 6,5 x 105 cellules/kg, 6,0 x 105 à 7,0 x 105 cellules/kg, 6,5 x 105 à 7,5 x 105cellules/kg, 7,0 x 105 à 8,0 x 105 cellules/kg, 7,5 x 105 à 8,5 x 105 cellules/kg, 8,0 x 105 à 9,0 x105 cellules/kg, 8,5 x 105à 9,5 x 105 cellules/kg, 9,0 x 105 à 1,0 x 105 cellules/kg, 1,0 x 106 à 2,0 x 106 cellules/kg, 1,5 x 106 à 2,5 x 106 cellules/kg, 2,0 x 106 à 3,0 x 106 cellules/kg, 2,5 x 106 à 3,5 x 106 cellules/kg, 3,0 x 106 à 4,0 x 106 cellules/kg, 3,5 x 106 à 4,5 x 106 cellules/kg, 4,0 x 106 à 5,0 x 106 cellules/kg, 4,5 x 106 à 5,5 x 106 cellules/kg ou 5,0 x 106 à 6,0 x 106 cellules/kg. Dans un aspect préféré, la dose comprend environ 0,75 x 106cellules/kg.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 1,0 x 108 cellules par sujet. De préférence, la dose est administrée en une seule perfusion.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose inférieure à 1,0 x 108 cellules par sujet. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 3,0 à 4,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 3,5 à 4,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 4,0 à 5,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 4,5 à 5,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 5,0 à 6,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules

CAR-T sont administrées à une dose d'environ 5,5 à 6,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 6,0 à 7,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 6,5 à 7,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 7,0 à 8,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 7,5 à 8,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules

CAR-T sont administrées à une dose d'environ 8,0 à 9,0 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 8,5 à 9,5 x 107 cellules. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 9,0 x 107 à 1,0 x 108 cellules.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,693 x 106 cellules CAR-T viables positives/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,52 x 106 cellules CAR-T viables positives/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules

CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,94 x 106 cellules CAR-T viables positives /kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,709 x 106 cellules CAR-T viables positives/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,51 x 106 cellules CAR-T viables positives/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules

CAR-T sont administrées à une dose d'environ 0,95 x 106 cellules CAR-T viables positives/kg. Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T sont administrées en ambulatoire.

Dans certains modes de réalisation, la composition comprenant des cellules CAR-

T administrées au sujet comprend en outre un excipient choisi parmi le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou le dextrane-40. Dans certains modes de réalisation, la composition comprend 5 % de DMSO.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T (par exemple, à l'une quelconque des doses précédentes) sont administrées en une ou plusieurs perfusions intraveineuses. Dans certains modes de réalisation, ladite administration desdites cellules CAR-T se fait via une perfusion intraveineuse unique. Dans certains modes de réalisation, ladite perfusion intraveineuse unique est administrée à l'aide d'un seul sac desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite administration dudit sac unique desdites cellules CAR-T est terminée entre le moment où ledit sac unique de cellules CAR-T est décongelé et trois heures après la décongélation dudit sac unique de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, une administration intraveineuse unique est administrée à l'aide de deux sacs desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite administration de chacun desdits deux sacs desdites cellules

CAR-T est terminée entre le moment où un premier sac desdits deux sacs de cellules

CAR-T est décongelé et trois heures après la décongélation dudit sac de cellules CAR-

T.

Dans certains modes de réalisation, le temps écoulé depuis l'aphérèse initiale jusqu'à l'administration de cellules CAR-T est inférieur à 41, 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138, 145, 152, 159, 166 ou 167 jours. Dans certains modes de réalisation, le temps écoulé depuis l'aphérèse initiale jusqu'à l'administration de — cellules CAR-T est supérieur à 41, 47, 54, 61, 68, 75, 82, 89, 96, 103, 110, 117, 124, 131, 138. , 145, 152, 159, 166 ou 167 jours.

Dans certains modes de réalisation, un régime de lymphodéplétion précède l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion comprend l'administration de cyclophosphamide et/ou l'administration de fludarabine. Dans certains modes de réalisation, le régime de Iymphodéplétion est administré par voie intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion précède l'administration de cellules CAR-T de 5 à 7 jours. Dans certains modes de réalisation, le régime de Iymphodéplétion précède l'administration de cellules

CAR-T de 2 à 4 jours. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion comprend l'administration intraveineuse de cyclophosphamide et de fludarabine 5 à 7 jours avant l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le régime de Iymphodéplétion comprend = l'administration intraveineuse de cyclophosphamide et de fludarabine 2 à 4 jours avant l'administration de cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide administré par voie intraveineuse à raison de 300 mg/m2. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion comprend de la fludarabine administrée par voie intraveineuse à raison de 30 mg/M2. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion est effectué quotidiennement pendant 3 jours.

Dans les situations où l'administration des cellules CAR-T est retardée de plus de 14 jours, le régime de lymphodéplétion peut être répété.

Dans certains modes de réalisation, le procédé de traitement avec des cellules

CAR-T comprend en outre le traitement du sujet pour le syndrome de libération de cytokines (CRS) dans les 3 jours suivant l'administration de cellules CAR-T sans réduire de manière significative l'expansion des cellules CAR-T in vivo. Dans certains modes de réalisation, le traitement du CRS comprend l'administration au sujet d'un inhibiteur de l'IL-6R. Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur d'IL-GR est un anticorps. Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur d'IL-6 inhibe IIL-6R en se liant à son domaine extracellulaire. Dans certains modes de réalisation, linhibiteur d'IL-GR empêche la liaison de l'IL-6 à l'IL-GR. Dans certains modes de réalisation, l'inhibiteur de l'IL-SR est le tocilizumab. Le CRS peut être identifié sur la base de la présentation clinique. Dans certains modes de réalisation, d'autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension sont évaluées et traitées. Des tests de laboratoire pour surveiller la coagulation intravasculaire disséminée, les paramètres hématologiques ainsi que la fonction pulmonaire, cardiaque, rénale et hépatique peuvent être utilisés. Le CRS peut être géré conformément aux recommandations du tableau 12. Les méthodes peuvent comprendre l'administration d'une prophylaxie anti-épileptique avec du lévétiracétam chez les patients souffrant de CRS. Dans certains modes de réalisation, les procédés comprennent la surveillance de patients présentant un CRS de grade 2 ou supérieur (par exemple, une hypotension ne répondant pas aux fluides, ou une hypoxie nécessitant une oxygénation supplémentaire) avec une télémétrie cardiaque et une oxymétrie de pouls continues. Dans certains modes de réalisation, une surveillance au niveau d'une unité de soins intensifs et une thérapie de soutien peuvent être utilisées en cas de CRS grave ou potentiellement mortel. Pour le CRS réfractaire aux interventions de première intention telles que le tocilizumab ou le tocilizumab et les corticostéroïdes, les méthodes comprennent d'autres options de traitement (c'est-à-dire une dose de corticostéroïdes plus élevée, d'autres agents anti-cytokines, par exemple anti-lL1 et/ou anti-TNFa, thérapies anti-cellules T). Le SRC réfractaire se caractérise par de la fièvre, une toxicité des organes cibles (par exemple, hypoxie, hypotension) ne s'améliorant pas dans les 12 heures suivant les interventions de première intention ou le développement d'un

HLH/MAS.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement avec des cellules

CAR-T comprend en outre le traitement du sujet avec un médicament pré-perfusion comprenant un Aantipyrétique et un antihistaminique jusquà 1 heure avant l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l'antipyrétique comprend soit du paracétamol, soit de l'acétaminophène. Dans certains modes de réalisation, l'antipyrétique est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, l'antipyrétique est administré au sujet à une dose comprise entre 650mg et 1000mg. Dans certains modes de réalisation, l'antinhistaminique comprend de la diphenhydramine. Dans certains modes de réalisation, l'antinhistaminique est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, l'antinistaminique est administré à une dose comprise entre 25 mg et 50mg, ou son équivalent. La composition comprenant les cellules hôtes exprimant les séquences d'acide nucléique codant pour CAR décrites ici, ou un vecteur comprenant les séquences d'acides nucléiques codant pour CAR décrites ici, peut être administrée à un mammifère à l'aide de techniques d'administration standard, notamment orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, pulmonaire, transdermique, intramusculaire, intranasale, buccale, sublinguale ou par suppositoire.

La composition convient de préférence à une administration parentérale. Le terme « parentéral », tel qu'utilisé ici, comprend l'administration intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, rectale, vaginale et intrapéritonéale. De préférence encore, la composition est administrée à un mammifère par administration systémique périphérique par injection intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée. De préférence, la composition est administrée par perfusion intraveineuse.

Une composition comprenant les cellules hôtes exprimant les séquences d'acide nucléique codant pour CAR décrites ici, ou un vecteur comprenant les séquences d'acide nucléique codant pour CAR décrites ici, peut être administrée avec un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, qui peuvent être co-administrés au mammifère. Par « co-administration », on entend l'administration d'un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires et de la composition comprenant les cellules hôtes décrites ici ou les vecteurs décrits ici suffisamment près dans le temps pour que les CAR décrits ici puissent améliorer l'effet d'un ou plusieurs agents thérapeutiques supplémentaires, ou vice versa. À cet égard, la composition comprenant les cellules hôtes décrites ici ou les vecteurs décrits ici peut être administrée en premier, et le ou les agents thérapeutiques supplémentaires peuvent être administrés en second lieu, ou vice versa.

Une cellule exprimant CAR décrite ici et ledit au moins un agent thérapeutique supplémentaire peuvent être administrés simultanément, dans la même composition ou dans des compositions séparées, ou séquentiellement. Pour une administration séquentielle, la cellule exprimant CAR décrite ici peut être administrée en premier, et l'agent supplémentaire peut être administré en second, ou l'ordre d'administration peut être inversé.

Dans certains modes de réalisation, un régime de lymphodéplétion précède l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion précède ladite administration de cellules CAR-T d'environ 2 jours à environ 7 jours. Dans certains modes de réalisation, le régime de lymphodéplétion est administré par voie intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, ledit régime de lymphodéplétion comprend l'administration de cyclophosphamide ou l'administration de fludarabine. Dans certains modes de réalisation, ledit cyclophosphamide est administré par voie intraveineuse à raison de 300 mg/m2. Dans certains modes de réalisation, ladite fludarabine est administrée par voie intraveineuse à raison de 30 mg/m2.

Dans certains modes de réalisation, un régime de lymphodéplétion comprenant du cyclophosphamide administré par voie intraveineuse à 300 mg/m2 et de la fludarabine administrée par voie intraveineuse à 30 mg/m2 précède ladite administration de cellules

CAR-T d'environ 2 jours à environ 7 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet reçoit en outre une thérapie de transition, dans laquelle ladite thérapie de transition comprend un traitement à court terme avec au moins un médicament de transition entre l'aphérèse et ledit régime de — lymphodéplétion, et dans lequel ledit au moins un médicament de transition avait précédemment obtenu un résultat de maladie stable, réponse minimale, réponse partielle, très bonne réponse partielle, réponse complète ou réponse complète stricte pour le sujet.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présentait une augmentation de la charge tumorale malgré ladite thérapie de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présentait une augmentation de la charge tumorale d'environ 25 % ou plus malgré ladite thérapie de transition.

Les thérapies de transition appropriées comprennent, par exemple, la dexaméthasone, le daratumumab, le bortézomib, le cyclophosphamide et le pomalidomide.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du pomalidomide, du bortézomib, de la dexaméthasone, du daratumumab ou toute combinaison de ceux-ci.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend de la dexaméthasone.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend le daratumumab.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend le bortézomib.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du cyclophosphamide.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du pomalidomide.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du pomalidomide, du bortézomib et de la dexaméthasone.

Dans certains modes de réalisation, la thérapie de transition comprend du daratumumab, du pomalidomide et de la dexaméthasone.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 10 jours jusqu'à environ tous les 40 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 20 jours à environ tous les 30 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 21 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 15 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 25 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 28 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 30 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 35 jours.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins une thérapie de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins deux thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins trois thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins quatre thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins cinq thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation,

le sujet a reçu au moins six thérapies de transition.

Dans certains modes de réalisation, le sujet est traité avec un médicament de pré- administration comprenant un antipyrétique et un antihistaminique jusqu’à environ 1 heure avant ladite administration desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ledit antipyrétique comprend du paracétamol ou de l’acétaminophène. Dans certains modes de réalisation, ledit antipyrétique est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, ledit antipyrétique est administré au sujet à un dosage compris entre 650 mg et 1000 mg. Dans certains modes de réalisation, ledit antihistaminique comprend de la diphénhydramine. Dans certains modes de réalisation, ledit antihistaminigue est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, ledit antihistaminique est administré à un dosage compris entre 25 mg et 50 mg, ou son équivalent. Dans certains modes de réalisation, ledit antipyrétique comprend du paracétamol ou de l’acétaminophène et ledit antipyrétique est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse à un dosage compris entre 650 mg et 1000 mg, et où ledit antihistaminique comprend de la diphénhydramine et ledit antihistaminique est administré au sujet par voie orale ou intraveineuse à un dosage compris entre 25 mg et 50 mg, ou son équivalent.

Dans certains modes de réalisation, les méthodes comprennent, avant l'administration des cellules CAR-T, l'administration d’un schéma de chimiothérapie de lymphodéplétion comprenant du cyclophosphamide 300 mg/m2 par voie intraveineuse (IV) et de la fludarabine 30 mg/m2 IV tous les jours pendant 3 jours, et l’administration de médicaments avant perfusion comprenant un antipyrétique (tel que de

Vacétaminophène 650 à 1000 mg par voie orale ou intraveineuse) et un antihistaminique (tel que de la diphénhydramine 25 à 50 mg par voie orale ou intraveineuse ou équivalent), dans lequel: les cellules CAR-T sont administrées 2 à 4 jours après la fin de la chimiothérapie de lymphodéplétion et les cellules CAR-T sont administrées 30 à 60 minutes après l’administration des médicaments avant perfusion.

Dans certains modes de réalisation, les cellules CAR-T ne sont pas administrées, ou l’administration des cellules CAR-T est retardée, si le patient présente l’une quelconque des états suivants : infection active cliniquement significative ou trouble inflammatoire ; ou toxicités non hématologiques de grade =3 du conditionnement au cyclophosphamide et à la fludarabine, à l'exception des nausées, des vomissements, de la diarrhée ou de la constipation de grade 3. L'administration des cellules CAR-T doit être retardée jusqu'à la résolution de ces événements à un grade <1. Dans certains modes de réalisation, les corticostéroïdes systémiques prophylactiques ne sont pas administrés.

Dans certains modes de réalisation, la méthode consiste en outre à diagnostiquer chez ledit sujet un syndrome de libération de cytokines (SRC). Dans des modes de réalisation préférés, le diagnostic est posé conformément à la classification consensuelle de l'American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT), anciennement

American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT). Un résumé non limitatif de la classification consensuelle de l’'ASTCT pour le diagnostic du SRC est fourni dans le tableau 13.

Dans certains modes de réalisation, la méthode consiste en outre à traiter le sujet pour un syndrome de libération de cytokines (SRC). Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC se fait avec un antipyrétique. Dans certains exemples, le traitement du SRC utilise une thérapie anti-cytokine. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC intervient plus de 3 jours environ après la perfusion. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC se fait sans réduire de manière significative l'expansion des cellules CAR-T in vivo. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode consiste en outre à traiter ledit sujet pour le syndrome de libération de cytokines plus de trois jours environ après ladite administration desdites cellules CAR-T sans réduire de manière significative l’expansion desdites cellules CAR-T in vivo. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’administration au sujet d’un inhibiteur de VIL-6R. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de VIL-6R est un anticorps. Dans certains modes de réalisation, l’anticorps inhibe l'IL-6R en se liant à son domaine extracellulaire. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de VIL-6R empêche la liaison de l’IL-6 à VIL-6R. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de

VIL6R est le tocilizumab. Dans certains modes de réalisation, la thérapie anti-cytokine comprend l’administration de tocilizumab. Dans certains modes de réalisation, la thérapie anti-cytokine comprend l’administration de stéroïdes. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend un traitement avec anticorps monoclonaux autre que le tocilizumab. Dans certains modes de réalisation, les anticorps autres que le tocilizumab ciblent les cytokines. Dans certains modes de réalisation, la cytokine ciblée par les anticorps autres que le tocilizumab est l’IL-1. Dans certains modes de réalisation,

Vanticorps ciblant VIL-1 est l’Anakinra. Dans certains modes de réalisation, la cytokine ciblée par les anticorps autres que le tocilizumab est le TNFa. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’administration au sujet d’un corticostéroïde.

Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’utilisation d’un vasopresseur. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’intubation ou la ventilation mécanique. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’administration au sujet de cyclophosphamide. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’administration au sujet d’étanercept.

Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend l’administration au sujet de lévétiracétam. Dans certains modes de réalisation, le traitement du SRC comprend des soins de soutien.

Dans certains modes de réalisation, la méthode consiste en outre à diagnostiquer chez le sujet une neurotoxicité associée aux cellules immunitaires effectrices (ICANS).

Dans certains modes de réalisation, le diagnostic est posé conformément aux critères

Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI). Dans certains modes de réalisation, le diagnostic est posé conformément aux critères CTCAE du NCI, Version 5.0. Dans certains modes de réalisation, le diagnostic est posé conformément au système de classification consensuel de la American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT). Dans certains modes de réalisation, on observe une neurotoxicité correspondant à l'ICAN. Un résumé non limitatif du système de classification consensuel de l'ASTCT pour le diagnostic de l’'ICANS est fourni dans le tableau 14. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet d’un inhibiteur de l’IL-GR. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de l’IL-GR est un anticorps. Dans certains modes de réalisation, l’anticorps inhibe l’IL-6R en se liant à son domaine extracellulaire. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de l’IL-GR empêche la liaison de l’IL-6 à l’IL-6R. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de l’'IL-GR est le tocilizumab. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet d’un inhibiteur de l'IL-1. Dans certains modes de réalisation, l’inhibiteur de l’IL-1 est un anticorps. Dans un aspect préféré, l’anticorps inhibiteur de l’IL-1 est l’Anakinra. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet d’un corticostéroïde. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l'administration au sujet de lévétiracétam. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet de dexaméthasone. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet de succinate de méthylprednisolone sodique. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet de péthidine. Dans certains modes de réalisation, le traitement de l'ICANS comprend l’administration au sujet d’un ou de plusieurs parmi le tocilizumab, l’Anakinra, un corticostéroïde, le lévétiracétam, la — dexaméthasone, le succinate de méthylprednisolone sodique ou la péthidine, ou de la totalité de ceux-ci.

Si l’on soupçonne une toxicité neurologique concomitante au SRC ou vice versa, les méthodes peuvent comprendre l’administration de : corticostéroïdes selon l’intervention la plus agressive basée sur les grades de SRC et de toxicité neurologique des tableaux 1 et 2 de l’étiquette approuvée.

Tocilizumab conformément au grade de CRS dans le tableau 1 de l’étiquette approuvée.

Médicament anticonvulsivant selon la toxicité neurologique du tableau 2 de étiquette approuvée.

Dans certains modes de réalisation, la méthode consiste en outre à diagnostiquer des cytopénies chez le sujet. Dans certains modes de réalisation, les cytopénies comprennent une ou plusieurs parmi la lymphopénie, la neutropénie et la thrombocytopénie, ou la totalité de celles-ci. Sans être lié par la théorie, une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou moins, est caractérisée par un nombre de lymphocytes inférieur à 0,5x109 cellules par litre de l’échantillon sanguin d’un sujet, une neutropénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou moins, est caractérisée par un nombre de neutrophiles inférieur à 1000 cellules par microlitre de l’échantillon sanguin d’un sujet, et une thrombocytopénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou moins, est caractérisée par un nombre de plaquettes inférieur à 50 000 cellules par microlitre de l’échantillon sanguin d’un sujet. Dans certains modes de réalisation, plus de 75 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l'administration des cellules CAR-T retrouvent une lymphopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 80 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l'administration des cellules CAR-T retrouvent une lymphopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 85 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l'administration des cellules CAR-T retrouvent une lymphopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 90 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une lymphopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 70 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une neutropénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 75 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une neutropénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 80 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une neutropénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 85 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une neutropénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 30 % des sujets présentant une thrombocytopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une thrombocytopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 34 % des sujets présentant une thrombocytopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une thrombocytopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 38 % des sujets présentant une thrombocytopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l’administration des cellules CAR-T retrouvent une thrombocytopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l'administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 42 % des sujets présentant une thrombocytopénie de grade 3 ou de grade 4 suivant l'administration des cellules CAR-T retrouvent une thrombocytopénie de grade 2 ou moins 60 jours suivant l’administration des cellules CAR-T.

Après administration à un mammifère (par exemple, un humain) de la composition comprenant des cellules hôtes exprimant les séquences d’acide nucléique codant pour

CAR décrites ici, ou d’un vecteur comprenant les séquences d’acide nucléique codant pour CAR décrites ici, l’activité biologique du CAR peut être mesurée par n'importe quelle méthode appropriée connue dans l’art. Selon les méthodes décrites ici, le CAR se lie au BCMA sur les cellules du myélome multiple et les cellules du myélome multiple sont détruites. La liaison du CAR au BCMA à la surface des cellules du myélome multiple peut être évaluée à l’aide de toute méthode appropriée connue dans l’art, y compris, par exemple, ELISA et la cytométrie de flux. La capacité du CAR à détruire les cellules du — myélome multiple peut être mesurée à l’aide de toute méthode appropriée connue dans l’art, comme les essais de cytotoxicité décrits, par exemple, dans Kochenderfer et al., J.

Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009), et Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004). L'activité biologique du CAR peut également être mesurée par le dosage de l’expression de certaines cytokines, telles que CD 107a, IFNy, IL-2 et TNF.

Les méthodes décrites ici peuvent être utilisées pour traiter divers cancers, y compris les cancers solides et liquides. Dans certains modes de réalisation, les méthodes sont utilisées pour traiter le myélome multiple. Les méthodes décrites ici peuvent être utilisées comme thérapie de première intention, de deuxième intention, de troisième intention ou comme thérapie combinée à d’autres types de thérapies anticancéreuses connues dans l’art, telles que la chimiothérapie, la chirurgie, la radiothérapie, la thérapie génique, l’immunothérapie, la greffe de moelle osseuse, la greffe de cellules souches, la thérapie ciblée, la cryothérapie, la thérapie par ultrasons, la thérapie photodynamique, l’ablation par radiofréquence ou autre thérapies similaires, dans le cadre d’un traitement adjuvant ou néoadjuvant.

Dans certains modes de réalisation, le cancer est un myélome multiple. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un myélome multiple de stade |, de stade Il ou de stade III, et/ou de stade A ou de stade B selon le système de stadification Durie-

Salmon. Dans certains modes de réalisation, le cancer est un myélome multiple de stade , de stade Il ou de stade Ill selon le système international de stadification publié par l'International Myeloma Working Group (IMWG). Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est progressif.

Dans certains aspects, le sujet a reçu un traitement antérieur avec une ou plusieurs lignes de thérapie. Dans certains modes de réalisation, le nombre de lignes de thérapies antérieures est de 1. Dans certains modes de réalisation, le nombre de lignes de thérapie antérieure est de 2. Dans certains modes de réalisation, le nombre de lignes de thérapies antérieures est de 3. Dans certains modes de réalisation, le nombre de lignes de thérapies antérieures est de 4. Dans certains modes de réalisation, le nombre de lignes de thérapies antérieures est de 5. Dans certains modes de réalisation, les lignes de thérapie antérieures comprennent la chirurgie, la radiothérapie, ou la transplantation autologue ou allogénique, ou toute combinaison de ces traitements. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est un inhibiteur protéasomique (IP). Parmi les exemples non limitatifs d’IP, on peut citer le bortézomib, le carfilzomib et l’ixazomib. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est un médicament immunomodulateur (IMiD). Parmi les exemples non limitatifs d’IMiD, on peut citer le lénalidomide, le pomalidomide et le thalidomide. Dans des modes de réalisation préférés, le traitement antérieur comprend un traitement au lénalidomide, facultativement un traitement comprenant du lénalidomide et un inhibiteur du protéasome. Dans des modes de réalisation préférés, le sujet a reçu au moins une ligne de thérapie antérieure comprenant le lénalidomide, facultativement comprenant le lénalidomide et un inhibiteur du protéasome, et a facultativement reçu une ou deux lignes de thérapie antérieures supplémentaires. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est un corticostéroïde. Parmi les exemples non limitatifs de corticostéroïde, on peut citer la dexaméthasone et la prednisone. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est un agent alkylant. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est une anthracycline. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est un anticorps anti-CD38.

Parmi les exemples non limitatifs d’anticorps anti-CD38, on peut citer le daratumumab,

Visatuximab et l’anticorps expérimental TAK-079. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est l’élotuzumab.

Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec un médicament qui est le panobinostat. Dans certains modes de réalisation, le traitement antérieur comprend un traitement avec au moins un médicament, ledit au moins un médicament comprenant au moins un parmi un inhibiteur du protéasome (IP), un IMID, et/ou un anticorps anti-CD38. Dans certains modes de réalisation, la ligne de thérapie antérieure comprend un traitement avec au moins un médicament, ledit au moins un médicament étant composé d’au moins un parmi un IP, un IMiD, et/ou un agent alkylant.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a rechuté après la ligne de thérapie antérieure.

Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à un ou plusieurs parmi le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib, le lénalidomide, le pomalidomide, le thalidomide, la dexaméthasone, la prednisone, les agents alkylants, le daratumumab, l’isatuximab, le TAK-079, l’élotuzumab et/ou le panobinostat, ou à la totalité de ceux-ci. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins un médicament à la suite desdites une ou plusieurs lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, l’au moins un médicament auquel le myélome multiple est réfractaire comprend un IMiD. Dans certains modes de réalisation, l'IMiD comprend le lénalidomide, le pomalidomide ou le thalidomide. Dans certains modes de réalisation, MIMiD comprend le lénalidomide. Dans des modes de réalisation préférés, le myélome multiple est un myélome multiple réfractaire au lénalidomide. Dans certains modes de réalisation, l'IMiD est le lénalidomide. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins deux médicaments après la ligne de thérapie. Dans certains modes de réalisation, les au moins deux médicaments auxquels le myélome multiple est réfractaire comprennent un — inhibiteur du protéasome (IP) et un IMiD (par exemple le lénalidomide). Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins trois médicaments après la ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins quatre médicaments après la ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, les au moins quatre lignes de thérapie antérieures comprennent un traitement avec au moins un médicament, ledit au moins un médicament étant composé d’au moins un parmi un IP, un IMiD, un anticorps anti-

CD38, et/ou un agent alkylant. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins cinq médicaments après la ligne de thérapie antérieure.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a des plasmocytes de moelle osseuse compris entre environ 10 % et environ 30 % avant ladite administration desdites cellules

CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, une aspiration ou une biopsie de la moelle osseuse peut être réalisée pour les évaluations cliniques ou une aspiration de la moelle osseuse peut être réalisée pour les évaluations des biomarqueurs. Dans certains modes de réalisation, une stadification clinique (morphologie, cytogénétique et immunohistochimie ou immunofluorescence ou cytométrie de flux) peut être effectuée.

Dans certains modes de réalisation, une partie de l’aspirat de moelle osseuse peut être immunophénotypée et faire l’objet d’une surveillance du BCMA, de l’expression du ligand du point de contrôle dans les cellules de myélome multiple CD138-positives, et de l'expression du point de contrôle sur les cellules T. Dans certains modes de réalisation, la maladie résiduelle minimale (MRD) peut faire l’objet d’une surveillance chez les sujets à l’aide du séquençage de nouvelle génération (SGN) de l'ADN de l’aspirat de moelle osseuse. Le SGN de l'ADN de l’aspirat de moelle osseuse est connu de l’homme de l’art.

Dans certains modes de réalisation, le SGN est effectué via clonoSeq. Dans certains modes de réalisation, les aspirats de moelle osseuse de ligne de base peuvent être utilisés pour définir les clones de myélome, et des échantillons post-traitement peuvent être utilisés pour évaluer la négativité de la MRD. Dans certains modes de réalisation, le statut de négativité de la MRD peut être basé sur des échantillons qui sont évaluables.

Dans certains modes de réalisation, les échantillons évaluables sont ceux qui ont satisfait à un ou plusieurs des critères suivants, ou à tous ces critères : étalonnage, contrôle de la qualité et présence suffisante de cellules évaluables à un niveau de sensibilité donné. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10- 6. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-6, le niveau de sensibilité est de 10-5. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-4. Dans certains modes de réalisation, le niveau de sensibilité est de 10-3.

Dans certains modes de réalisation, la réponse d’un sujet à la méthode de traitement est évaluée à l’aide des critères de réponse basés sur le International

Myeloma Working Group (IMWG) qui sont résumés dans le tableau 6. Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse complète stricte (SCR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse complète (CR), ce qui est moins bon qu’une réponse complète stricte (SCR).

Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une très bonne réponse partielle (VGPR), ce qui est moins bon qu’une réponse complète (CR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse partielle (PR), ce qui est moins bon qu’une très bonne réponse partielle (VGPR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une réponse minimale (MR), ce qui est moins bon qu’une réponse partielle (PR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une maladie stable (SD), ce qui est moins bon qu’une réponse minimale (MR). Dans certains modes de réalisation, la réponse peut être classée comme une maladie progressive (PD), ce qui est moins bon qu’une maladie stable.

Dans certains modes de réalisation, les tests utilisés pour évaluer les critères de réponse basés sur le International Myeloma Working Group (IMWG) sont les mesures de la protéine du Myélome (protéine M) dans le sérum et l’urine, le calcium sérique corrigé pour l’albumine, l'examen de la moelle osseuse, l’étude du squelette et la documentation des plasmocytomes extra-médullaires.

Des exemples non limitatifs de tests pour la mesure de la protéine M dans le sang et l’urine sont connus de l'homme de l’art et comprennent l’Ig quantitative sérique, l’électrophorèse des protéines sériques (SPEP), l’électrophorèse d’immunofixation sérique, le dosage sérique des CLL, la quantification de la protéine M par électrophorèse dans l’urine de 24 heures (UPEP), l’électrophorèse d’immunofixation de l’urine, et la B2- microglobuline sérique.

Le calcul du calcium sérique corrigé de l’albumine dans les échantillons de sang pour la détection de l’hypercalcémie est connu de l’homme de l’art. Sans vouloir être lié par la théorie, le calcium se lie à Valbumine et seul le calcium non lié (libre) est biologiquement actif ; par conséquent, le taux de calcium sérique doit être ajusté pour tenir compte des taux anormaux d’albumine (« calcium sérique corrigé »).

Dans certains modes de réalisation, une étude du squelette de l’un quelconque parmi le crâne, la colonne vertébrale entière, le bassin, la poitrine, les humérus, les fémurs et tout autre os, ou de la totalité de ceux-ci, peut être réalisée et évaluée par roentgenographie (« rayons X ») ou tomodensitométrie (TDM) à faible dose à qualité diagnostique sans utilisation de produit de contraste IV, ces deux techniques étant connues de l'homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, après l’administration de cellules T et avant que la progression de la maladie ne soit confirmée, des radiographies ou des tomodensitométries peuvent être effectuées localement, lorsque cela est cliniquement indiqué sur la base de symptômes, pour documenter la réponse ou la progression. Dans certains modes de réalisation, l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée pour évaluer la maladie osseuse, mais ne remplace pas une étude du squelette. LIRM est connue de l'homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, si une scintigraphie osseuse aux radionucléides est utilisée lors du dépistage, en plus de l’étude complète du squelette, les deux méthodes peuvent être utilisées pour documenter l’état de la maladie. Les scintigraphies osseuses aux radionucléides sont connues de l'homme de l’art. Dans certains modes de réalisation, la scintigraphie osseuse aux radionucléides et l’étude complète du squelette peuvent être réalisées en même temps. Dans certains modes de réalisation, une scintigraphie osseuse aux radionucléides ne peut remplacer une étude complète du squelette. Dans certains modes de réalisation, si un sujet présente une progression de la maladie qui se manifeste par des symptômes de douleur dus à des changements osseux, la progression de la maladie peut alors être documentée par l’étude du squelette ou d’autres radiographies, en fonction des symptômes ressentis par le sujet.

Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par un examen clinique ou une IRM. Dans certains modes de réalisation, s’il n’y a pas de contre-indication à l’utilisation d’un produit de contraste IV, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par tomodensitométrie.

Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes extra-médullaires peuvent être documentés par une fusion de la tomographie par émission de positons (TEP) avec la tomodensitométrie si la composante tomodensitométrique est d’une qualité diagnostique suffisante. Dans certains modes de réalisation, l'évaluation de sites d'atteinte extra- médullaire mesurables peut être réalisée, mesurée ou évaluée localement toutes les 4 semaines pour les sujets jusqu’à l’obtention d’une CR confirmée ou d’une progression confirmée de la maladie. Dans certains modes de réalisation, l’évaluation des plasmocytomes extra-médullaires peut être effectuée toutes les 12 semaines.

Dans certains modes de réalisation, pour remplir les critères d’une VGPR, d’une

PR ou d’une MR, la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extra-médullaires existants est susceptible avoir diminué de plus de 90 % ou d'au moins 50 %, respectivement. Dans certains modes de réalisation, pour remplir les critères d’une progression de la maladie, la somme des produits des — diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extra-médullaires existants doit avoir augmenté d’au moins 50 %, ou le diamètre le plus long d’une lésion précédente >1 cm dans le petit axe doit avoir augmenté d’au moins 50 %, ou un nouveau plasmocytome doit s’être développé. Dans certains modes de réalisation, pour remplir les critères d’une progression de la maladie lorsque tous les plasmocytomes extra-médullaires existants ne sont pas signalés, la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes signalés doit avoir augmenté d’au moins 50 %. Dans certains modes de réalisation, si le traitement à l’étude interfère avec le test d’immunofixation, la CR peut être définie comme la disparition de la protéine M originale associée au myélome multiple lors de Pimmunofixation.

Dans certains modes de réalisation, la réponse d’un sujet à la méthode de traitement est évaluée en termes de changement de la fardeau de la maladie ou de la charge tumorale. Le fardeau de la maladie ou la charge tumorale représente le type de maladie mesurable chez le sujet. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale peut être évalué en termes de changements du niveau de paraprotéine lors du traitement. Dans certains modes de réalisation, la paraprotéine est une protéine M dans le sérum. Dans certains modes de réalisation, la paraprotéine est une protéine M dans le sérum. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué en termes de différence entre chaîne légère libre impliquée et non impliquée (dCLL). Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué en termes de réduction maximale de la paraprotéine par rapport à la ligne de base, c'est-à-dire par rapport à la période précédant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 28 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 1 mois suivant l’administration des cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 3 mois suivant l'administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 6 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 9 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le changement de la charge tumorale est évalué dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale — à 12 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, le sujet est traité à nouveau par administration d’une seconde dose de cellules CAR-T via une seconde perfusion intraveineuse. Dans certains modes de réalisation, la dose de retraitement comprend 1,0 x 105 à 5,0 x 106 de cellules CAR-T par kilogramme de masse du sujet. Dans certains modes de réalisation, la dose de retraitement comprend environ 0,75 x 105 de cellules CAR-T par kilogramme de masse du sujet. Dans certains modes de réalisation, le sujet est traité à nouveau lorsqu’il présente une maladie progressive après une meilleure réponse correspondant à une réponse minimale ou mieux après la première perfusion de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le délai entre la première perfusion de cellules CAR-T et la détection de la maladie progressive est d’au moins six mois.

Dans un aspect est prévue une méthode de traitement d’un sujet atteint d’un myélome multiple, ladite méthode comprenant l’administration au sujet, via une perfusion intraveineuse unique, d’une composition comprenant un nombre thérapeutiquement efficace de cellules T comprenant un récepteur antigénique chimérique (CAR) pour délivrer au sujet une dose de cellules T exprimant le CAR (cellules CAR-T).

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu un traitement antérieur avec au moins une à trois lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, la ligne de thérapie antérieure comprend un traitement avec au moins un médicament, ledit au moins un médicament étant composé d’au moins un parmi un inhibiteur du protéasome (IP), un IMiD, et un anticorps anti-CD38. Dans certains modes de réalisation, le sujet a rechuté après la ligne de thérapie antérieure.

Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins deux médicaments après la ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, lesdits au moins deux médicaments auxquels le sujet est réfractaire comprennent un inhibiteur du protéasome (IP) et un IMiD (par exemple, le lénalidomide).

Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins trois médicaments après la ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins quatre médicaments après la ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple est réfractaire à au moins cinq médicaments après la ligne de thérapie antérieure.

Dans certains modes de réalisation, le sujet est âgé de plus de 65 ans. Dans certains modes de réalisation, le sujet est noir ou afro-américain. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu 1 à 3 lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins 1 ligne de thérapie antérieure. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins 2 lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins 3 lignes de thérapie antérieures.

Dans certains modes de réalisation, le sujet a reçu au moins 4 lignes de thérapie antérieures. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple ou le sujet est réfractaire à trois classes de médicaments, c’est-à-dire que le myélome multiple ou le sujet est triple réfractaire. Dans certains modes de réalisation, le myélome multiple ou le sujet est réfractaire à cinq médicaments ou drogues, c'est-à-dire que le myélome multiple ou le sujet est penta-réfractaire. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente des facteurs de maladie, notamment une anomalie cytogénétique à haut risque, des plasmocytomes des tissus mous, triple réfractaire, ou autres facteurs de maladie à haut risque. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une cytogénétique à risque standard. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une cytogénétique à haut risque. Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard. Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque sélectionnées parmi un groupe comprenant Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14:16), ou toute combinaison de celles-ci. Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend Gain/amp(19). Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend del(17p). Dans certains modes de réalisation, l’anomalie cytogénétique comprend t(4,14). Dans certains modes de réalisation, Vanomalie cytogénétique comprend t(14:16). Dans certains modes de réalisation, le sujet présente deux, trois, quatre, cinq ou plus anomalies cytogénétiques.

Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins trois — anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins quatre anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins cinq anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins six anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente au moins sept anomalies cytogénétiques. Dans certains modes de réalisation, le sujet ou myélome multiple a été caractérisé comme étant de stade Ill conformément au système international de stadification International Staging

System. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente des plasmocytomes des tissus mous. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente des plasmocytes de moelle osseuse compris entre environ 10 % et environ 30 % avant ladite administration — desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente des plasmocytes de moelle osseuse compris entre environ 31 % et environ 59 % avant ladite administration desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente des plasmocytes de moelle osseuse compris entre environ 60 % et environ 100 % avant ladite administration desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une expression de BCMA dans la tumeur inférieure à la médiane dans une population de patients atteints de myélome multiple ou dans tout échantillon aléatoire de population. Dans certains modes de réalisation, le sujet présente une expression de BCMA dans la tumeur supérieure ou égale à la médiane dans une population de patients atteints de myélome multiple ou dans tout échantillon aléatoire de population. Dans certains modes de réalisation, des plasmocytomes sont présents chez le sujet. Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes sont osseux. Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes sont extra-médullaires. Dans certains modes de réalisation, les plasmocytomes sont à la fois osseux et extra-médullaires.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale. Dans certains modes de — réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 1 % et environ 100 %, entre environ 60 % et environ 100 %, entre environ 65 % et environ 100 %, entre environ 70 % et environ 100 %, entre environ 75 % et environ 100 %, entre environ 80 % et environ 100 %, entre environ 85 % et environ 100 %, entre environ 90 % et environ 100 %, entre environ 92 % et environ 100 %, entre environ 95 % et environ 100 %, entre environ 96 % et environ 100 %, entre environ 97 % et environ 100 %, entre environ 98 % et environ 100 %, ou entre environ 99 % et environ 100 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale d'environ 100 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 1 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 100 %.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 60 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 100 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 65 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 92 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 70 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 88 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ

90 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 88 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 95 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1% et environ 88%. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale comprise entre environ 99 % et environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 88 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale d'environ 100 % à un taux compris entre environ 1 % et environ 83 %.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) ou pour maintenir ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD). Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans la moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d'ADN de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif chez ledit sujet, évalué dans la moelle osseuse dans le cadre d’une période de suivi d’environ 28 jours ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T, environ 2 mois ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T, environ 3 mois ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T, environ 6 mois ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T, environ 9 mois ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T, ou environ 12 mois ou plus après ladite administration desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif est obtenu dans le cadre d’une première période de suivi comprise entre environ 28 jours et environ 179 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif obtenu préalablement. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de

MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’ ADN de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif chez ledit sujet, évalué dans la moelle osseuse dans le cadre d’une seconde période de suivi comprise entre environ 29 jours et environ 359 jours après ladite administration desdites cellules CAR-T, entre environ 29 jours et environ 9 mois après ladite administration desdites cellules CAR-T, entre environ 29 jours et environ 6 mois après ladite administration desdites cellules CAR-T, entre environ 29 jours et environ 3 mois après ladite administration desdites cellules

CAR-T, ou entre environ 29 jours et environ 2 mois après ladite administration desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif chez ledit sujet, évalué dans la moelle osseuse dans le cadre d’une seconde période de suivi comprise entre environ 180 jours et environ 359 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif chez ledit sujet, évalué dans la moelle osseuse dans le cadre d’une seconde période de suivi comprise entre environ 360 jours et environ 539 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, l'efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane comprise entre l’administration des cellules CAR-T et environ 359 jours après l’administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 9 mois après l’administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 6 mois après l’administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules

CAR-T et environ 3 mois après l'administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 2 mois après l'administration des cellules CAR-T, ou entre l'administration des cellules CAR-T et environ 29 jours après l’administration des cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d’environ 44 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 55 % à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite administration desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 65 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 57 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-4 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 67 % à un seuil de sensibilité de 10-4 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 76 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-4 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 47 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 58 % à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 68 % ou moins à un seuil de sensibilité de

10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 29 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-6 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 39 % à un seuil de sensibilité de 10-6 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T ou à un taux d’environ 50 % ou moins à un seuil de sensibilité de 10-6 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux compris entre environ 44% etenviron 65 % à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 57 % et environ 76 % à un seuil de sensibilité de 10-4 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 47 % et environ 68 % à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, ou à un taux compris entre environ 29 % et environ 50 % à un seuil de sensibilité de 10-6 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d’environ 55% à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite administration desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 67 % à un seuil de sensibilité de 10-4 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 58 % à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 39 % à un seuil de sensibilité de 10-6 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane comprise entre l’administration des cellules CAR-T et environ 359 jours après l’administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 9 mois après l’administration des cellules CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 6 mois après l'administration des cellules CAR-T, entre l'administration des cellules CAR-T et environ 3 mois après l’administration des cellules

CAR-T, entre l’administration des cellules CAR-T et environ 2 mois après l’administration des cellules CAR-T, ou entre l’administration des cellules CAR-T et environ 29 jours après l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d'environ 83 % ou moins chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 93 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d'environ 98 % ou moins chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 82 % ou moins chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 92 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d'environ 97 % ou moins chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux compris entre environ 83 % et environ 98 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux compris entre environ 82 % et environ 97 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ledit statut négatif de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d’environ 93 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d'environ 92 % chez les sujets présentant des échantillons évaluables à un seuil de sensibilité de 10-5 dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir au moins une réponse chez le sujet après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, dans laquelle ladite au moins une réponse comprend, dans l’ordre de la meilleure à la moins bonne, une réponse complète stricte, une réponse complète, une très bonne réponse partielle, une réponse partielle ou une réponse minimale.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une première réponse dans un délai d’environ 27 jours ou plus, d’environ 29 jours ou plus, d'environ 42 jours ou plus, d'environ 89 jours ou plus, ou d’environ 321 jours ou plus après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une première réponse avant un délai compris entre environ 27 jours et environ 321 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une première réponse avant un délai compris entre environ 27 jours et environ 89 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une première réponse avant environ 42 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une première réponse avant environ 29 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets présentant une réponse complète stricte.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets présentant une réponse complète ou mieux. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets présentant une très bonne réponse partielle ou mieux.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets présentant une réponse partielle ou mieux. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets présentant une réponse minimale ou mieux.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse minimale, une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte, c’est-à-dire, une meilleure réponse correspondant à une réponse minimale ou mieux. Dans certains modes de réalisation, le taux auquel ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une réponse minimale ou mieux est dénommé taux de bénéfice clinique. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse minimale ou mieux à un taux d’environ 91 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 97 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 99 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 93 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d’environ 98 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux compris entre environ 100 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse minimale, une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux compris entre environ 91 % et environ 99 % dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 93 % et environ 100 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse minimale, une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux d’environ 97 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T ou à un taux d'environ 98 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète stricte à un taux d’environ 40 % à environ 90 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète stricte à un taux d'environ 50 % à environ 80 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète stricte à un taux d’environ 58,2 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète stricte à un taux d'environ 68,8 %.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d'environ 10 % à environ 20 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 14,9 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 17,6 %.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir une réponse partielle.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte, c’est-à-dire, une meilleure réponse correspondant à une réponse partielle ou mieux.

Dans certains modes de réalisation, le taux auquel ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une réponse partielle ou mieux est dénommé le taux de survie global ou le taux de réponse global. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une réponse partielle ou mieux à un taux d'environ 91 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d'environ 97 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 99 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 93 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 97 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 100 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse partielle, unetrès bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux compris entre environ 91 % et environ 99 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 93 % et environ 100 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une réponse partielle, une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux d'environ 97 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux d’environ 97 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte, c’est-à-dire, une meilleure réponse correspondant à une très bonne réponse partielle ou mieux. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une très bonne réponse partielle ou mieux à un taux d’environ 86 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 93 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 97 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 88 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 95 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 98 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux compris entre environ 86 % et environ 97 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 88 % et environ 98 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une quelconque parmi une très bonne réponse partielle, une réponse complète ou une réponse complète stricte à un taux d’environ 93 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux d'environ 95 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une réponse complète ou une réponse complète stricte, c'est-à-dire, une meilleure réponse correspondant à une réponse complète ou mieux. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète ou mieux à un taux d'environ 57 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 67 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d’environ 76 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 73 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 83 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d'environ 89 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète ou à une réponse complète stricte à un taux compris entre environ 57 % et environ 76 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 73 % et environ 89 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète ou à une réponse complète stricte à un taux d’environ 67 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux d’environ 83 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une meilleure réponse correspondant à une réponse complète stricte. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète stricte à un taux d’environ 57 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d’environ 67 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 76 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 73 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 83 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 89 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète stricte à un taux compris entre environ 57 % et environ 76 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 73% etenviron 89 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse correspondant à une réponse complète stricte à un taux d’environ 67 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux d’environ 83 % dans le cadre d'une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse dans un délai d’environ 27 jours ou plus, 78 jours ou plus, 153 jours ou plus, 293 jours ou plus, ou environ 534 jours ou plus après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse avant un délai compris entre environ 27 jours et environ 534 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse avant un délai compris entre environ 27 jours et environ 293 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse avant environ 153 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite meilleure réponse avant environ 78 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir une réponse chez le sujet dans le cadre d’une période de suivi comprise entre le moment où intervient ladite première réponse et environ 180 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, entre le moment où intervient ladite première réponse et environ 357 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, entre le moment où intervient ladite première réponse et environ 606 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou entre le moment où intervient ladite première réponse et environ 654 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir une réponse à un taux d’environ 77 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d'environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 85 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ

91% ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 63 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T,

à un taux d'environ 74 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 81 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 56 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ

67 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 75 % ou moins dans le cadre d'une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 52 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 63 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 72 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 48 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 60 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T,

ou à un taux d’environ 70 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir une réponse à un taux compris entre environ

77 % et environ 91 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 63 % et environ 81 %

dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 56 % et environ 75 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T,

à un taux compris entre environ 52 % et environ 72 % dans le cadre d’une période de suivi d'environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux compris entre environ 48 % et environ 70 % dans le cadre d’une période de suivi

— d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour maintenir une réponse à un taux d'environ 85 % dans le cadre d’une période de suivi d'environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 74 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 67 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 63 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d'environ 60 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif chez ledit sujet, évalué dans la moelle osseuse à un seuil de sensibilité de 10-5 entre le moment de ladite administration desdites cellules CAR-T et environ 3 mois après ladite administration desdites cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une réponse complète négative de maladie résiduelle minimale (MRD) ou une réponse complète stricte négative de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d’environ 25 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 34 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 44 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 33 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 43 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 54 % ou moins dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une réponse complète négative de maladie résiduelle minimale (MRD) ou une réponse complète stricte négative de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux compris entre environ 25 % et environ 44 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux compris entre environ 33 % et environ 54 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir une réponse complète négative de maladie résiduelle minimale (MRD) ou une réponse complète stricte négative de maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux d’environ 34 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T ou à un taux d'environ 43 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir la survie sans progression du sujet. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite survie sans progression du sujet dans un délai compris entre ladite perfusion desdites cellules CAR-T et environ 209 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, entre ladite perfusion desdites cellules CAR-T et environ 386 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, entre ladite perfusion desdites cellules CAR-T et environ 632 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou entre ladite perfusion desdites cellules CAR-T et environ 684 jours après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite survie sans progression à un taux d’environ 79 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d’environ 88 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ © mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 93 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d'environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 67 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 78% ou plus dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 84 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 57 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 67 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, äuntaux d'environ 75 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 57 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules

CAR-T, à un taux d’environ 67 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 75 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 49 % ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 61% ou plus dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 70 % ou plus dans le cadre d'une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite survie sans progression à un taux compris entre environ 79 % et environ 93 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 67 % et environ 84 % dans le cadre d’une période de suivi d'environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 57 % et environ 75 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux compris entre environ 57 % et environ 75 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux compris entre environ 49 % et environ 70 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir ladite survie sans progression à un taux d’environ 88 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 76 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d’environ 67 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 18 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, à un taux d'environ 67 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 21 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T, ou à un taux d’environ 61 % dans le cadre d’une période de suivi d’environ 24 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode consiste en outre à traiter ledit sujet pour un syndrome de libération de cytokines plus d’un jour environ après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir un taux de récupération dudit syndrome de libération de cytokines compris entre environ 1 % et environ 99 % dans un délai d’environ 1, 3, 4, 6, 16 ou 97 jours après la première observation dudit syndrome de libération de cytokines.

Dans certains modes de réalisation, ladite méthode consiste en outre à traiter ledit sujet pour une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires plus de 3 jours environ après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, ladite méthode est efficace pour obtenir un taux de récupération de ladite neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires compris entre environ 1 % et environ 17 % dans un délai d'environ 1, 4, 5, 8, 12 ou 16 jours après la première observation de ladite neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet une réduction de la charge tumorale. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge — tumorale chez plus de 90 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de

91 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 92 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 93 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 94 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 95 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 96% des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 97 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 98 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez plus de 99 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réduction de la charge tumorale chez 100 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif ou pour maintenir ledit statut de maladie résiduelle minimale (MRD). Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-5.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir chez le sujet un statut de maladie résiduelle minimale (MRD) négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans la moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’'ADN de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 28 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, Ia méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 1 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 3 mois suivant l’administration des cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 6 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de

MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 9 mois suivant l'administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 12 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’un échantillon de moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation à l’aide d’ ADN de moelle osseuse. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 1 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de

MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 3 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 6 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 9 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, Ia méthode de traitement est efficace pour maintenir le statut de MRD négatif lors d’une évaluation dans le cadre d’une période de suivi supérieure ou égale à 12 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-4. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, — l'efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 28 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 1 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de Ia méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 3 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en — évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 6 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 9 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 12 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-6. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD — négatif àun niveau de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10- 4. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif à un niveau de sensibilité de 10-3. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 28 jours suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 1 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de Ia méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 3 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 6 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de

MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 9 mois suivant l’administration des cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l'efficacité de la méthode de traitement est estimée en évaluant la proportion de sujets ayant une moelle osseuse évaluable et un statut de MRD négatif dans le cadre d’une période de suivi médiane supérieure ou égale à 12 mois suivant l’administration des cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est évaluée en fonction de la proportion de sujets obtenant une réponse complète stricte.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de Ia méthode de traitement est évaluée enfonction de la proportion de sujets obtenant une réponse complète ou mieux. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est évaluée en fonction de la proportion de sujets obtenant une très bonne réponse partielle ou mieux.

Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est évaluée en fonction de la proportion de sujets obtenant une réponse partielle ou mieux. Dans certains modes de réalisation, l’efficacité de la méthode de traitement est évaluée en utilisant un taux de réponse globale. Dans certains modes de réalisation, le taux de réponse globale désigne la proportion de sujets obtenant une réponse partielle ou mieux.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 39 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 44 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 49 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 54 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 59 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, Ia méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 64 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 69 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie — résiduelle minimale (MRD) supérieur à 74 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 70 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 75 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 80 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 85 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 90 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) supérieur à 95 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) de 100 % à un niveau de seuil de sensibilité de 10-5 dans la moelle osseuse évaluable.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 75%. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 80 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 85 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 90 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 91 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 93 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 95 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 97 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse globale supérieur à 99 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse globale de 100 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale d'environ 84,6 %. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un taux de réponse globale d’environ 99,4 %. Dans certains modes de réalisation, le taux de réponse globale est évalué à un temps médian de suivi d’au moins 6 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, le taux de réponse globale est évalué à un temps médian de suivi d’au moins 12 mois après ladite perfusion desdites cellules CAR-T. - Dans certains modes de réalisation, plus de 70 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 72 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 74% des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 76 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 78 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 80 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 82 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 84 % des sujets répondent à la méthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 86 % des sujets répondent àlaméthode de traitement à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, plus de 54 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-

T. Dans certains modes de réalisation, plus de 58 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 62 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 66 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 70 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 74 % des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, plus de 78% des sujets répondeurs répondent à la méthode de traitement à 12 mois après l'administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse supérieure à 9 mois, 10 mois, 11 mois, 12 mois, 13 mois,

14 mois, 15 mois, 16 mois, 17 mois, 18 mois, 19 mois, 20 mois, 21 mois, 22 mois, 23 mois, 24 mois, ou plus. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse supérieure à 12,4 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse supérieure à 15,9 mois.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse médiane supérieure à 9 mois, 10 mois, 11 mois, 12 mois, 13 mois, 14 mois, 15 mois, 16 mois, 17 mois, 18 mois, 19 mois, 20 mois, 21 mois, 22 mois, 23 mois, 24 mois, ou plus. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse médiane supérieure à 12,4 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une durée de réponse médiane supérieure à 15,9 mois.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 60 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 61 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 62 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 63 % des sujets.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 64 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 65 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 66 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une réponse complète ou mieux chez plus de 67 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 1 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 3 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 6 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 9 mois après l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 12 mois après l’administration de cellules CAR- — T. Dans certains modes de réalisation, la réponse complète ou mieux est évaluée moins de 15 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation,

la réponse complète ou mieux est évaluée plus de 15 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 80 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 85 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 86 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 87 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 88 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 89 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 90 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 91 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle ou mieux chez plus de 92 % des sujets. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 1 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 3 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 6 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 12 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée moins de 15 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la très bonne réponse partielle ou mieux est évaluée plus de 15 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de première réponse inférieur à 1,15 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de première réponse inférieur à 1,10 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de première réponse inférieur à

1,05 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de première réponse inférieur à 1,00 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de première réponse inférieur à 0,95 mois.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de meilleure réponse inférieur à 2,96 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de meilleure réponse inférieur à 2,86 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de meilleure réponse inférieur à 2,76 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de meilleure réponse inférieur à 2,66 mois. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir un délai médian de meilleure réponse inférieur à 2,56 mois.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 80 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 82 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 85 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 87 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 90 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 92 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 95 % à 9 mois après l'administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 80 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 83 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 86 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de — survie globale supérieur à 89 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 92 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie globale supérieur à 93 % à 12 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 70 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 72 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 75 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 77 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 80 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, Ia méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 82 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 85 % à 9 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur ou égal à 87 % à 9 mois après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 66 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 69 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 72 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 76 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 80 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la méthode est efficace pour obtenir un taux de survie sans progression supérieur à 84 % à 12 mois après l’administration de cellules

CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 86 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 88 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 90 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 92 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 94 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 96 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 98 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 99 % des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que 100% des sujets se remettent d’un syndrome de relargage des cytokines.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 90 % des sujets se remettent d’une neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 92 % des sujets se remettent d’une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 94% des sujets se remettent d’une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 96 % des sujets se remettent d’une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que plus de 98% des sujets se remettent d’une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant. Dans certains modes de réalisation, la méthode de traitement est efficace pour obtenir que 100 % des sujets se remettent d’une neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires, le cas échéant.

Dans certains modes de réalisation, la méthode comprend en outre le diagnostic des cytopénies chez ledit sujet. Dans certains modes de réalisation, les cytopénies comprennent un ou plusieurs ou l'intégralité des troubles parmi lymphopénie, — neutropénie et thrombopénie. Sans faire référence à une quelconque théorie, une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou inférieur, est caractérisée par une numération des lymphocytes inférieure à 0,5x109 cellules par litre d’un échantillon de sang d’un sujet, une neutropénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou inférieur, est caractérisée par une numération des neutrophiles inférieure à 1000 cellules par microlitre d’un échantillon de sang d’un sujet et une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4, mais pas de grade 2 ou inférieur, est caractérisée par une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules par microlitre d’un échantillon de sang d’un sujet. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 75 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la lymphopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 80 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l'administration de cellules CAR-T, la Iymphopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 85 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la lymphopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 90 % des sujets présentant une lymphopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la lymphopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 70 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la neutropénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 75 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la neutropénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules

CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 80 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l'administration de cellules

CAR-T, la neutropénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 85 % des sujets présentant une neutropénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la neutropénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l'administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 30 % des sujets présentant une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l'administration de cellules CAR-T, la thrombopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 34 % des sujets présentant une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à administration de cellules CAR-T, la thrombopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 38 % des sujets présentant une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la thrombopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après administration de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, chez plus de 42 % des sujets présentant une thrombopénie de grade 3 ou de grade 4 consécutive à l’administration de cellules CAR-T, la thrombopénie régresse au grade 2 ou inférieur 60 jours après l’administration de cellules CAR-T.

Dans certains modes de réalisation, le sujet reçoit un nouveau traitement par l'administration, à travers une seconde perfusion intraveineuse, d’une seconde dose de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, la dose du nouveau traitement comprend 1,0 x 105 à 5,0 x 106 de cellules CAR-T par kilogramme de la masse du sujet.

Dans certains modes de réalisation, la dose du nouveau traitement comprend environ 0,75 x 105 cellules CAR-T par kilogramme de la masse du sujet. Dans certains modes de réalisation, le sujet reçoit un nouveau traitement lorsqu'il présente une maladie progressive après une meilleure réponse de la réponse minimale ou mieux après la première perfusion de cellules CAR-T. Dans certains modes de réalisation, l'intervalle de temps entre la première perfusion de cellules CAR-T et la détection de la maladie progressive comprend au moins six mois.

Kits et articles manufacturés

Chacune des compositions décrites dans les présentes peut être comprise dans un kit. Dans certains modes de réalisation, des cellules CAR-T immortalisées modifiées sont fournies dans le kit, qui peut également inclure des réactifs adaptés pour le développement des cellules, tels que des milieux.

Dans un exemple non limitatif, un vecteur d'expression de récepteur chimérique, un ou plusieurs réactifs pour générer un vecteur d’expression de récepteur chimérique, des cellules pour la transfection du vecteur d'expression et/ou un ou plusieurs instruments permettant d’obtenir des cellules T immortalisées pour la transfection du vecteur d'expression (un tel instrument peut être une seringue, une pipette, une pince et/ou tout dispositif médicalement approuvé).

Dans certains modes de réalisation, le kit comprend des réactifs ou des dispositifs d’électroporation de cellules.

Dans certains modes de réalisation, le kit comprend des cellules présentatrices d'antigène artificielles.

Les kits peuvent comprendre une ou plusieurs compositions aliquotées de manière adaptée selon la présente invention ou des réactifs pour générer des compositions selon l'invention. Les composants des kits peuvent être conditionnés soit en milieu aqueux soit sous forme lyophilisée. Les moyens formant contenant des kits peuvent inclure au moins un flacon, tube à essai, fiole, bouteille, seringue ou autres moyens formant contenant, dans lesquels un composant peut être placé et, de préférence, aliquoté de manière adaptée. Lorsqu'il y a plus d’un composant dans le kit, le kit contiendra également en général un deuxième, un troisième, ou tout autre contenant supplémentaire, dans lequel les composants supplémentaires peuvent être placés séparément. Cependant, diverses combinaisons de composants peuvent être comprises dans un flacon. Les kits de la présente invention incluront également typiquement des moyens pour contenir le vecteur de récepteur chimérique et tous autres contenants de réactifs en milieu clos destinés à la vente. De tels contenants peuvent inclure par exemple des contenants en plastique moulé par injection ou par soufflage, dans lesquels les flacons souhaités sont retenus.

Les exemples de modes de réalisation décrits ciaprès doivent être considérés comme de simples exemples de l'invention et ne sauraient donc être considérés comme limitant d’une quelconque manière l'invention.

EXEMPLES DE MODES DE RÉALISATION

1. Méthode de traitement d’un sujet, comprenant l’administration au sujet d’une dose de cellules T comprenant un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine extracellulaire de liaison à l’antigène capable de se lier spécifiquement à un épitope de l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans laquelle le sujet est atteint d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes de traitement antérieures, y compris un traitement par médicament immunomodulateur (IMiD), et est réfractaire à VIMID. 2. Méthode selon le mode de réalisation 1, dans laquelle le sujet présente un facteur de risque élevé et dans lequel le facteur de risque élevé est éventuellement une anomalie cytogénétique de stade ISS (International Staging System) Ill et/ou des plasmacytomes des tissus mous. 3. Méthode de traitement sélectif d’un sujet, comprenant :

(1) le fait de déterminer si le sujet présente un facteur de risque élevé, le facteur de risque élevé étant une anomalie cytogénétique de stade ISS (International Staging

System) III et/ou des plasmacytomes des tissus mous ; et (2) l'administration au sujet dont il a été déterminé qu'il présentait le facteur de risque élevé à l’étape (1) d'une dose de cellules T comprenant un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine extracellulaire de liaison à l’antigène capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA, (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans laquelle le sujet est éventuellement atteint d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes de traitement antérieures, y compris un traitement par un IMID, et est réfractaire à l’IMiD. 4. Méthode de traitement sélectif d’un sujet, comprenant l’administration au sujet dont il a été déterminé qu’il présentait un facteur de risque élevé d’une dose de cellules T comprenant un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine extracellulaire de liaison à l’antigène capable de se lier spécifiquement à un épitope de BCMA, (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire, dans laquelle le facteur de risque élevé est une anomalie cytogénétique de stade

ISS (International Staging System) Ill et/ou des plasmacytomes des tissus mous, dans laquelle le sujet est éventuellement atteint d’un myélome multiple, a reçu une à trois lignes de traitement antérieures, y compris un traitement par un IMID, et est réfractaire à l’IMiD. 5. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 4, dans laquelle l'IMiD est le lénalidomide. 6. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 2 à 5, dans laquelle le facteur de risque élevé est une anomalie cytogénétique. 7. Méthode selon le mode de réalisation 6, dans laquelle l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque élevé.

8. Méthode selon le mode de réalisation 7, dans laquelle le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à risque élevé choisies dans un groupe comprenant Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14;16) ou toute combinaison de ceux-ci.

9. Méthode selon le mode de réalisation 8, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend Gain/amp(1g).

10. Méthode selon le mode de réalisation 8, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend del(17p).

11. Méthode selon le mode de réalisation 8, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(4;14).

12. Méthode selon le mode de réalisation 8, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(14;16).

13. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 6 à 12, dans laquelle le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques et dans laquelle le sujet présente éventuellement deux, trois, quatre, cinq ou plus anomalies cytogénétiques.

14. Méthode selon le mode de réalisation 6, dans laquelle l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard.

15. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 2 à 5, dans laquelle le facteur de risque élevé est un stade ISS (International Staging System) III.

16. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 2 à 5, dans laquelle le facteur de risque élevé est des plasmacytomes des tissus mous.

17. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 16, dans laquelle le sujet a reçu une ligne de traitement antérieure.

18. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 16, dans laquelle le sujet a reçu deux lignes de traitement antérieures.

19. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 16, dans laquelle le sujet a reçu trois lignes de traitement antérieures. 20. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 19, dans laquelle l’une ou les deux ou trois lignes de traitement antérieures comprennent un traitement par pomalidomide. 21. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 20, dans laquelle l’une ou les deux ou trois lignes de traitement antérieures comprennent en outre le traitement par un anticorps anti-CD38, et dans laquelle l’anticorps anti-CD38 est éventuellement le daratumumab et/ou l’isatuximab. 22. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 21, dans laquelle l’une ou les deux ou trois lignes de traitement antérieures comprennent en outre le traitement par un inhibiteur du protéasome, et dans laquelle l’inhibiteur du protéasome est éventuellement le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib ou toute combinaison de ceux-ci. 23. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 22, dans laquelle le sujet a en outre reçu un traitement relais, dans laquelle le traitement relais relève éventuellement du choix du médecin, dans laquelle le traitement relais comprend éventuellement le pomalidomide, le bortézomib, la dexaméthasone, le daratumumab ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle en outre le traitement relais comprend éventuellement le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone, et dans laquelle en outre le traitement relais comprend éventuellement le daratumumab, le pomalidomide et la dexaméthasone. 24. Méthode selon le mode de réalisation 23, dans laquelle le sujet a reçu le traitement relais d’environ tous les 20 jours à environ tous les 30 jours, dans laquelle le sujet a éventuellement reçu le traitement relais environ tous les 21 jours, dans laquelle le sujet a éventuellement reçu le traitement relais environ tous les 28 jours et dans laquelle en outre le sujet a éventuellement reçu au moins un, deux, trois, quatre ou plus traitements relais. 25. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 24, dans laquelle le sujet a reçu en outre un traitement de lymphodéplétion, dans laquelle le traitement de lymphodéplétion comprend éventuellement l’administration quotidienne de cyclophosphamide et/ou de fludarabine, dans laquelle le traitement de lymphodéplétion comprend éventuellement l’administration quotidienne de cyclophosphamide et de fludarabine, dans laquelle en outre le traitement de lymphodéplétion comprend éventuellement l’administration quotidienne de cyclophosphamide à une concentration de 300 mg/m2 et de fludarabine à une concentration d’environ 30 mg/M2 pendant 3 jours.

26. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 25,

dans laquelle la dose des cellules T est de 0,5 à 1,0 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet, dans laquelle la dose des cellules T est éventuellement d’environ 0,75 x 106 cellules/kg de poids corporel du sujet, la méthode comprenant éventuellement l'administration de la dose des cellules T environ 5 à environ 7 jours après le début du traitement de lymphodéplétion, la dose étant éventuellement administrée en une seule perfusion.

27. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 26, la méthode étant efficace pour obtenir une réponse globale chez le sujet après l'administration au sujet de la dose des cellules T, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d'environ 75 % à environ 100 %, la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 84,6 % et la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 99,4 %.

28. Méthode selon le mode de réalisation 27, dans laquelle la réponse globale comprend, dans l’ordre de la meilleure à la pire :

(1) une réponse complète stricte ;

(2) une réponse complète ;

(3) une très bonne réponse partielle ;

(4) une réponse partielle ; ou

(5) une réponse minimale.

29. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une réponse complète stricte, la méthode étant éventuellement efficace pour

— obtenir la réponse complète stricte à un taux d’environ 40 % à environ 90 %, d’environ % à environ 80 %, d’environ 58,2 % ou d’environ 68,8 %.

30. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une réponse complète, dans laquelle la méthode est éventuellement efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d'environ 10 % à environ 20 %, la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 14,9 % ou d’environ 17,6 %.

31. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle la réponse globale est une très bonne réponse partielle ou une réponse partielle.

32. Méthode selon le mode de réalisation 28, dans laquelle :

(1) la méthode est efficace pour obtenir une réponse complète stricte ou une réponse complète à un taux d'environ 70% à environ 90%, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une réponse complète stricte ou une réponse complète à un taux d’environ 73,1 % ou d'environ 86,4 % ;

(2) la méthode est efficace pour obtenir une réponse complète stricte, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 80 % à environ 100 %, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une réponse complète stricte, une réponse complète ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 81,3 % ou d’environ 96,0 % ; (3) la méthode est efficace pour obtenir une réponse minimale ;

(4) la méthode est efficace pour obtenir en outre une maladie résiduelle minimale négative, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d'environ 50 % à environ 80 %, la méthode étant en outre éventuellement efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d’environ 60,6 % ou d’environ 71,6 % ; ou

(5) la méthode est efficace pour obtenir en outre une survie sans progression à 12 mois chez au moins environ 60 à environ 100 % des sujets, au moins environ 69,4 à environ 81,1 % des sujets, ou au moins environ 84,1 à environ 93,4 % des sujets, la méthode étant éventuellement efficace pour obtenir une survie sans progression à 12 mois chez au moins environ 75,9 % des sujets ou environ 89,7 % des sujets. 33. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 27 à 32, dans laquelle : (1) le délai de première réponse globale ou de première réponse minimale va d'environ 0,9 à environ 11,1 mois, le délai de première réponse globale ou de première réponse minimale se situant éventuellement à une valeur médiane d’environ 2,1 mois ; ou

(2) le délai de meilleure réponse globale ou de meilleure réponse minimale va d'environ 1,1 à environ 18,6 mois, le délai de meilleure réponse globale ou de meilleure réponse minimale se situant éventuellement à une valeur médiane d'environ 6,4 ou d’environ 6,5 mois. 34. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 33, la méthode comprenant en outre le traitement du sujet pour un événement indésirable après l’administration de la dose des cellules T, la méthode comprenant éventuellement l'administration d’un traitement au sujet pour atténuer l’événement indésirable, l'événement indésirable comprenant éventuellement un événement indésirable hématologique, un événement indésirable non hématologique, un événement indésirable survenu sous traitement, ou toute combinaison de ceux-ci, l'événement indésirable non hématologique comprenant éventuellement une infection et/ou un événement indésirable non hématologique autre qu’une infection, l'événement indésirable comprenant en outre éventuellement la neutropénie, thrombopénie, anémie, lymphopénie, une infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, angine, pharyngite, laryngite, pharyngo-amygdalite, COVID-19,

pneumopathie à COVID-19, COVID-19 asymptomatique, septicémie neutropénique, leucoencéphalite multifocale progressive, choc septique, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, infection pulmonaire/des voies respiratoires inférieures, pneumopathie, bronchite, nausée, hypogammaglobulinémie, diarrhée, fatigue, maux de tête, constipation, hypokaliëmie, asthénie, œdème périphérique, perte de l’appétit,

neuropathie périphérique sensitive, dorsalgie, arthralgie, pyrexie, dyspnée, insomnie ou toute combinaison de ceux-ci, l'événement indésirable étant en outre éventuellement un événement indésirable de grade 3/4, et l'événement indésirable durant en outre éventuellement plus d’environ 30 jours ou d'environ 60 jours.

35. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 34, la méthode comprenant en outre le traitement d’un sujet pour un second cancer primitif après l’administration de la dose des cellules T, la méthode comprenant éventuellement l'administration d’un traitement au sujet pour soulager le second cancer primitif, le second cancer primitif comprenant éventuellement un cancer cutané/non invasif, un cancer hématologique, un cancer non cutané/invasif ou toute combinaison de ceux-ci, le second cancer primitif comprenant en outre éventuellement un carcinome basocellulaire, la maladie de Bowen, un carcinome épidermoïde de la lèvre, un mélanome malin, un mélanome malin in situ, un carcinome épidermoïde de la peau, une leucémie aiguë myéloïde, un syndrome myélodysplasique, un lymphome T périphérique, un angiosarcome, un carcinome lobulaire infiltrant du sein, un histiocytome pléomorphe fibreux malin, un carcinome à cellules rénales, un cancer des amygdales ou toute combinaison de ceux-ci. 36. Méthode selon le mode de réalisation 34 ou 35, dans laquelle l'événement indésirable ou le second cancer primitif survient chez le sujet à un taux comparable à un taux d’un même événement indésirable ou d’un même second cancer primitif survenant chez un sujet recevant un traitement standard. 37. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 36, la méthode comprenant en outre le traitement du sujet pour un événement indésirable associé aux CAR-T après l'administration de la dose des cellules T, la méthode comprenant éventuellement l’administration d’un traitement au sujet pour soulager l'événement indésirable associé aux CAR-T, l'événement indésirable associé aux CAR-

T comprenant éventuellement un syndrome de relargage des cytokines (CRS) et/ou une neurotoxicité, dans laquelle, éventuellement : (a) l'événement indésirable associé aux CAR-T est un CRS, dans laquelle en outre le CRS survient éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d'environ 76,1 %, dans laquelle en outre le grade de toxicité maximale du CRS est éventuellement le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, dans laquelle en outre, éventuellement : (1) le grade de toxicité maximale du CRS est le grade 1, le grade de toxicité maximale de grade 1 chez le sujet survenant éventuellement à un taux d’environ 52,8%; (2) le grade de toxicité maximale du CRS est le grade 2, le grade de toxicité maximale de grade 2 chez le sujet survenant éventuellement à un taux d’environ 22,2%; (3) le grade de toxicité maximale du CRS est le grade 3, le grade de toxicité maximale de grade 3 chez le sujet survenant éventuellement à un taux d’environ 1,1 % ; (4) le délai de première survenue du CRS va d’environ 1 à environ 23 jours, le délai de première survenue du CRS se situant éventuellement à une valeur médiane d'environ 8 jours ;

(5) la durée du CRS va d’environ 1 à environ 17 jours, la durée du CRS se situant éventuellement à une valeur médiane d’environ 3 jours ; ou (6) le traitement comprend le tocilizumab, l’oxygène, un corticoïde, un vasopresseur ou toute combinaison de ceux-ci ; ou (b) l'événement indésirable associé aux CAR-T est la neurotoxicité, la neurotoxicité comprenant éventuellement un syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité motrice et neurocognitive, un événement indésirable de neurotoxicité survenu sous traitement, un syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices non immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, la neurotoxicité étant éventuellement un syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, dans laquelle en outre, éventuellement : (1) le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou le symptôme associé chez le sujet survient à un taux d'environ 4,5 % ; (2) le grade de toxicité maximale du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou le symptôme associé est le grade 1 ou le grade 2, le grade de toxicité maximale du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé étant éventuellement le grade 1, le grade de toxicité maximale du grade 1 chez le sujet survenant en outre éventuellement àuntaux d’environ 3,4 %, ou le grade de toxicité maximale du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé étant éventuellement le grade 2, le grade de toxicité maximale du grade 2 chez le sujet survenant en outre éventuellement à un taux d'environ 1,1 % ; (3) le délai de survenue du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé va d'environ 6 à environ 15 jours, le délai de survenue du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé se situant à une valeur médiane d'environ 9,5 jours ; (4) la durée du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé va d'environ 1 à environ 6 jours, la durée du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ou du symptôme associé se situant à une valeur médiane d’environ 2 jours ; ou (5) le traitement comprend un corticoïde et/ou le tocilizumab. 38. Méthode selon le mode de réalisation 37, dans laquelle la neurotoxicité est une neurotoxicité associée aux cellules CAR-T, dans laquelle la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T chez le sujet survient éventuellement à un taux d’environ 17,0%, dans laquelle la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T comprend éventuellement une neurotoxicité de grade 3/4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle en outre, éventuellement : (a) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 2,3 % ; (b) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade

5:

(c) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survenant à un taux d'environ 9,1 %, dans laquelle, éventuellement :

(1) la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 ou de grade 3, la paralysie des nerfs crâniens étant en outre éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %, et la paralysie des nerfs crâniens étant en outre éventuellement une paralysie des nerfs crâniens de grade 3 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 % ;

(2) le délai de survenue de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose des cellules T au sujet va d’environ 17 jours à environ 60 jours, le délai de survenue de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose des cellules T au sujet se situant en outre éventuellement à une valeur médiane d'environ 21 jours ;

(3) la paralysie des nerfs crâniens touche les nerfs crâniens Ill, V ou VII;

(4) la durée de la paralysie des nerfs crâniens va d’environ 15 jours à environ 262 jours, la durée de la paralysie des nerfs crâniens se situant en outre éventuellement à une valeur médiane d'environ 77 jours ; ou

(5) le traitement comprend un corticoïde ;

(d) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est une neuropathie

— périphérique, la neuropathie périphérique chez le sujet survenant éventuellement à un taux d’environ 2,8 % ; ou

(e) la neurotoxicité associée aux cellules CAR-T est un événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive, l’événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive étant

— éventuellement de grade 1, l’événement indésirable survenu sous traitement d’une atteinte motrice et neurocognitive de grade 1 survenant en outre éventuellement chez le sujet à un taux d'environ 0,6 %. 39. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 38, dans laquelle : (a) les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet atteignent un maximum à une valeur médiane d’environ 13 jours après l’administration des cellules T au sujet, les cellules CD3+ comprenant éventuellement le CAR dans le sang du sujet atteignant éventuellement un maximum à une concentration moyenne d'environ 1523 cellules/[L ; (b) les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent décelables d'environ 13 jours à environ 631 jours après l’administration des cellules T au sujet, les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restant éventuellement décelables à une valeur médiane d’environ 57 jours après administration des cellules T au sujet ; ou (c) l'ASCO,28 des cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet a une valeur moyenne d'environ 12 504 cellules/juL. 40. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 39, dans laquelle le premier domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2 et une CDR3, comme indiqué dans le domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 2 et le second domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2 et une CDR3, comme indiqué dans le domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 4, dans laquelle le premier domaine VHH comprend éventuellement une CDR1 comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO: 18, une CDR2 comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 19, une CDR3 comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 20, et le second domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 21, une CDR2 comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 22 et une CDR3 comprenant la séquence d’acides aminés

SEQ ID NO: 23, dans laquelle le premier domaine VHH comprend éventuellement la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 2 et le second domaine VHH comprend la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 4, dans laquelle le premier domaine VHH est à l'extrémité N-terminale du second domaine VHH ou le premier domaine VHH est à l'extrémité C-terminale du second domaine VHH, dans laquelle en outre, — éventuellement :

(a) le premier domaine VHH est lié au second domaine VHH par un lieur comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 3 ; (b) le domaine transmembranaire est dérivé d’une molécule choisie dans le groupe constitué de CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 et PD1, le domaine transmembranaire étant éventuellement dérivé de CD8a et comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 6; (c) le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d’une cellule effectrice immunitaire, le domaine de signalisation intracellulaire primaire étant éventuellement dérivé de CD3C comprenant la sequence d'acides aminés SEQ ID NO: 8; (d) le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation costimulatoire, le domaine de signalisation costimulatoire étant éventuellement dérivé d’une molécule costimulatoire choisie dans le groupe constitué de CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT,

NKG2C, B7-H3, des ligands de CD83 et de toute combinaison de ceux-ci, le domaine de signalisation costimulatoire comprenant éventuellement un domaine cytoplasmique de CD137 comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 7 ; (e) le CAR comprend en outre un domaine charnière situé entre l’extrémité C- terminale du domaine extracellulaire de liaison à l’antigène et l’extrémité N-terminale du domaine transmembranaire, le domaine charnière étant éventuellement dérivé de CD8a comprenant la séquence d'acides aminés SEQ ID NO: 5 ; (f) le CAR comprend en outre un peptide signal situé à l’extrémité N-terminale du polypeptide, le peptide signal étant éventuellement dérivé de CD8a comprenant la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 1 ; ou (g) le CAR comprend la séquence d’acides aminés SEQ ID NO: 17. 41. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 40, dans laquelle la dose des cellules T est formulée dans une composition comprenant 5 % de diméthyl sulfoxyde (DMSO). 42. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 26, dans laquelle l’administration de la dose de cellules T réduit le risque de progression de la maladie ou de décès chez le sujet. 43. Méthode selon le mode de réalisation 42, dans laquelle le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit en cas d'administration d’un traitement par daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone (DPd) ou par pomalidomide- bortézomib-dexaméthasone (PVd). 44. Méthode selon le mode de réalisation 42, dans laquelle le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit en cas d'administration d’un traitement par ide-cel. 45. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 44, dans laquelle le sujet présente un risque réduit d’environ 60 % à environ 75 % de progression dela maladie ou de décès. 46. Méthode selon le mode de réalisation 45, dans laquelle le sujet présente un risque de progression de la maladie ou de décès réduit d’environ 74 %. 47. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 46, dans laquelle ’IMiD est le lénalidomide. 48. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 47, dans laquelle le sujet a reçu trois lignes de traitement antérieures ou moins. 49. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 47, dans laquelle le sujet a reçu deux lignes de traitement antérieures ou moins. 50. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 47, dans laquelle le sujet a reçu une seule ligne de traitement antérieure. 51. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 50, dans laquelle la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse global (TRG) d’environ 75 % à environ 100 %. 52. Méthode selon le mode de réalisation 51, dans laquelle le TRG est d’environ 84,6 %. 53. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 52, dans laquelle le traitement est efficace pour prolonger la durée médiane de survie sans — progression (SSP) du sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par

PVd.

54. Méthode selon le mode de réalisation 53, dans laquelle la SSP à 12 mois après l’administration du traitement est d’environ 75,9 %. 55. Méthode selon le mode de réalisation 54, dans laquelle la SSP à 12 mois après l’administration du DPd ou du PVd est d’environ 48,6 %. 56. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 23 et 42 à 55, dans laquelle le traitement est plus efficace pour obtenir une réponse complète stricte (sCR) chez le sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par PVd . 57. Méthode selon le mode de réalisation 56, dans laquelle la sCR après l’administration du traitement est d’environ 58,2 %. 58. Méthode selon le mode de réalisation 57, dans laquelle la sCR après l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 15,2 %. 59. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 23 et 42 à 58, dans laquelle le traitement est plus efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle (VGPR) ou une meilleure réponse chez le sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par PVd. 60. Méthode selon le mode de réalisation 59, dans laquelle la VGPR ou une meilleure réponse après l’administration du traitement est d’environ 81,3 %.

61. Méthode selon le mode de réalisation 60, dans laquelle la VGPR ou une meilleure réponse après l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 45,5 %. 62. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 61, dans laquelle la méthode comprend en outre le traitement du sujet pour un évènement indésirable associé aux cellules CAR-T après l’administration de la dose de cellules T, dans laquelle éventuellement la méthode comprend l’administration d’un traitement au sujet pour atténuer l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T, dans laquelle éventuellement l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T comprend un syndrome de libération de cytokines (SLC) et/ou une neurotoxicité, dans laquelle éventuellement :

(a) l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T est un SLC, en outre dans laquelle éventuellement le SLC survient chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d'environ 76,1 %, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans laquelle éventuellement :

(1) le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 1, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à Un taux d’environ 52,8 % ;

(2) le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 2, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 2 chez le sujet survient à Un taux d’environ 22,2 % ;

(3) le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 3, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 3 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 % ;

(4) le délai d’appariton du SLC est compris entre environ 1 jour et environ 23 jours, dans laquelle éventuellement le délai d’apparition du SLC se situe dans une médiane d'environ 8 jours ;

(5) la durée du SLC est comprise entre environ 1 jour et environ 17 jours, dans laquelle éventuellement la durée du SLC se situe dans une médiane d'environ 3 jours ; ou

(6) le traitement comprend du tocilzumab, de l’oxygène, un corticostéroïde, un vasopresseur ou toute combinaison de ceux-ci ; ou

(b) l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T est une neurotoxicité, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité comprend un syndrome de neurotoxicité

— associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, une neurotoxicité du mouvement et neurocognitive, un évènement indésirable de neurotoxicité apparu sous l'effet du traitement, un syndrome de neurotoxicité non associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, en outre dans laquelle éventuellement :

(1) le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé chez le sujet survient à un taux d'environ 4,5 % ;

(2) le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux

— cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1 ou le grade 2, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 3,4 %, ou dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 2, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 2 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 % ;

(3) le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé est compris entre environ 6 jours et environ 15 jours, dans laquelle éventuellement le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé se situe à une médiane d’environ 9,5 jours ;

(4) la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé est comprise entre environ 1 jour et environ 6 jours, dans laquelle éventuellement la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé se situe à une médiane d'environ 2 jours ;

(5) le traitement comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

63. Méthode selon le mode de réalisation 62, dans laquelle la neurotoxicité est une neurotoxicité des cellules CAR-T, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet survient à un taux d’environ 17,0 %, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité des cellules CAR-T comprend une neurotoxicité de grade 3/4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un évènement indésirable apparu sous l’effet du traitement surle plan du mouvement et de la neurocognition, ou toute combinaison de ceux-ci, en outre dans laquelle éventuellement :

(a) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4 qui survient chez le sujet à un taux d'environ 2,3 % ; (b) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5 ;

(c) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, dans laquelle éventuellement la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survient à un taux d'environ 9,1 %, dans laquelle éventuellement :

(1) la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 ou de grade 3, en outre dans laquelle éventuellement la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %, et en outre dans laquelle éventuellement la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 3 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 % ; (2) le délai d’apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l'administration de la dose de cellules T au sujet est compris entre environ 17 jours et environ 60 jours, en outre dans laquelle éventuellement le délai d'apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose de cellules T au sujet se situe à une médiane d’environ 21 jours ; (3) la paralysie des nerfs crâniens affecte les nerfs crâniens Ill, V, ou VII ; (4) la durée de la paralysie des nerfs crâniens est comprise entre environ 15 jours et environ 262 jours, en outre dans laquelle éventuellement la durée de la paralysie des nerfs crâniens se situe à une médiane d’environ 77 jours ; ou (5) le traitement comprend un corticostéroïde ; (d) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, dans laquelle éventuellement la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 % ; ou (e) la neurotoxicité des cellules CAR-T est un évènement indésirable apparu sous l'effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition, dans laquelle éventuellement l’évènement indésirable apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition est de grade 1, en outre dans laquelle éventuellement l'évènement indésirable de grade 1 apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %. 64. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 42 à 63, dans laquelle le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque choisies dans un groupe comprenant Gain/amp(1q), del(17p), t(4;14), t(14; 16), ou toute combinaison de ceux-ci. 65. Méthode selon le mode de réalisation 64, dans laquelle le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques, et dans laquelle éventuellement le sujet présente deux, trois, quatre, cinq anomalies cytogénétiques ou plus. 66. Méthode selon le mode de réalisation 64 ou 65, dans laquelle anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard.

67. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 26, dans laquelle l’administration de la dose de cellules T est plus efficace pour obtenir une meilleure très bonne réponse partielle (VGPR) ou une meilleure réponse chez le sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par PVd.

68. Méthode selon le mode de réalisation 67, dans laquelle la VGPR une meilleure réponse après l’administration du traitement est d’environ 81,3 %.

69. Méthode selon le mode de réalisation 67, dans laquelle la VGPR une meilleure réponse après l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 45,5 %.

70. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 69, dans laquelle le traitement est plus efficace pour obtenir une réponse complète stricte (SCR) chez le sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par PVd.

71. Méthode selon le mode de réalisation 70, dans laquelle la sCR après l’administration du traitement est d’environ 58,2 %.

72. Méthode selon le mode de réalisation 71, dans laquelle la sCR après l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 15,2 %.

73. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 72, dans laquelle l’administration de la dose de cellules T réduit le risque de progression de la maladie ou de décès chez le sujet.

74. Methode selon le mode de realisation 73, dans laquelle le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à l’administration d’un traitement par daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone (DPd) ou pomalidomide- bortezomib-dexaméthasone (PVd).

75. Methode selon le mode de realisation 73, dans laquelle le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à l’administration d’un traitement par ide-cel.

76. Methode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 75, dans laquelle le sujet présente un risque de progression de la maladie ou de décès réduit d'environ 75 %. 77. Methode selon le mode de realisation 76, dans laquelle le sujet presente un risque de progression de la maladie ou de décès réduit d’environ 74 %. 78. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 77, dans laquelle l'IMiD est le lénalidomide.

T9. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 78, dans laquelle le sujet a reçu trois lignes de traitement antérieures ou moins. 80. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 79, dans laquelle le sujet a reçu deux lignes de traitement antérieures ou moins. 81. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 80, dans laquelle le sujet a reçu une seule ligne de traitement antérieure. 82. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 81, dans laquelle la méthode est efficace pour obtenir un taux de réponse global (TRG) d’environ 75 % à environ 100 %. 83. Méthode selon le mode de réalisation 82, dans laquelle le TRG est d’environ 84,6 %. 84. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 83, dans laquelle le traitement est efficace pour prolonger la durée médiane de survie sans progression (SSP) du sujet par rapport à l’administration d’un traitement par DPd ou par

PVd. 85. Méthode selon le mode de réalisation 84, dans laquelle la SSP à 12 mois après l’administration du traitement est d’environ 75,9 %. 86. Méthode selon le mode de réalisation 85, dans laquelle la SSP à 12 mois après l’administration de DPd ou de PVd est d’environ 48,6 %.

87. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 86, dans laquelle la méthode comprend en outre le traitement du sujet pour un évènement indésirable associé aux cellules CAR-T après l’administration de la dose de cellules T, dans laquelle éventuellement la méthode comprend l’administration d’un traitement au sujet pour atténuer l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T, dans laquelle éventuellement l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T comprend un syndrome de libération de cytokines (SLC) et/ou une neurotoxicité, dans laquelle éventuellement :

(a) l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T est un SLC, en outre dans laquelle éventuellement le SLC survient chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 1, le grade 2 ou le grade 3, en outre dans laquelle éventuellement :

(4) le délai d’appariton du SLC est compris entre environ 1 jour et environ 23 jours, dans laquelle éventuellement le délai d'apparition du SLC se situe dans une médiane d'environ 8 jours ;

(b) l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T est une neurotoxicité, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité comprend un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, une neurotoxicité du mouvement et neurocognitive, un évènement indésirable de neurotoxicité apparu sous l'effet du traitement, un syndrome de neurotoxicité non associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé, en outre dans laquelle éventuellement : (1) le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé chez le sujet survient à un taux d'environ 4,5 % ;

(2) le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1 ou le grade 2, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 3,4 %, ou dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 2, en outre dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 2 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 % ;

(4) la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé est comprise entre environ 1 jours et environ 6 jours, dans laquelle éventuellement la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé se situe à une médiane d’environ 2 jours ;

(5) le traitement comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

88. Méthode selon le mode de réalisation 87, dans laquelle la neurotoxicité est une neurotoxicité des cellules CAR-T, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet survient à un taux d’environ 17,0 %, dans laquelle éventuellement la neurotoxicité des cellules CAR-T comprend une neurotoxicité de grade 3/4, une neurotoxicité de grade 5, une paralysie des nerfs crâniens, une neuropathie périphérique, un évènement indésirable apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition, ou toute combinaison de ceux-ci, en outre dans laquelle éventuellement :

(a) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4 qui survient chez le sujet à un taux d'environ 2,3 % ;

(b) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5 ;

(1) la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 ou de grade 3, en outre dans laquelle éventuellement la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %, et en outre dans laquelle éventuellement la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 3 qui survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 % ;

(2) le délai d’apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l'administration de la dose de cellules T au sujet est compris entre environ 17 jours et environ 60 jours, en outre dans laquelle éventuellement le délai d'apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose de cellules T au sujet se situe à une médiane d’environ 21 jours ;

(3) la paralysie des nerfs crâniens affecte les nerfs crâniens Ill, V, ou VII ;

(4) la durée de la paralysie des nerfs crâniens est comprise entre environ 15 jours et environ 262 jours, en outre dans laquelle éventuellement la durée de la paralysie des nerfs crâniens se situe à une médiane d’environ 77 jours ; ou

(5) le traitement comprend un corticostéroïde ;

(d) la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, dans laquelle éventuellement la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 % ; ou (e) la neurotoxicité des cellules CAR-T est un évènement indésirable apparu sous l'effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition, dans laquelle éventuellement l’évènement indésirable apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition est de grade 1, en outre dans laquelle éventuellement l’évènement indésirable de grade 1 apparu sous l’effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %.

89. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 67 à 88, dans — laquelle le sujet présente une ou plusieurs anomalies cytogénétiques à haut risque choisies dans un groupe comprenant Gain/amp(19), del(17p), t(4;14), t(14;16), ou toute combinaison de ceux-ci.

90. Méthode selon le mode de réalisation 89, dans laquelle le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques, et dans laquelle éventuellement le sujet présente deux, trois, quatre, cinq anomalies cytogénétiques ou plus.

91. Méthode selon le mode de réalisation 89 ou 90, dans laquelle l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard.

92. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 91, dans laquelle dans laquelle la méthode comprend en outre le traitement du sujet pour un événement indésirable associé aux cellules CAR-T après l’administration de la dose de cellules T, dans laquelle l’événement indésirable associé aux cellules CAR-T comprend un syndrome de libération de cytokines (SLC) et/ou une neurotoxicité.

93. Méthode selon le mode de réalisation 92, dans laquelle l'événement indésirable de SLC associé aux cellules CAR-T est un SLC présentant un grade maximal de toxicité de grade 1, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 52,8 %.

94. Méthode selon le mode de réalisation 92, dans laquelle l'événement indésirable de SLC associé aux cellules CAR-T est un SLC présentant un grade maximal de toxicité de grade 2, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 2 chez le sujet survient à un taux d'environ 22,2 %.

95. Méthode selon le mode de réalisation 92, dans laquelle l'événement indésirable de SLC associé aux cellules CAR-T est un SLC présentant un grade maximal de toxicité de grade 3, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 3 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 %.

96. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 93 à 95, dans laquelle le délai d’apparition du SLC est compris entre environ 1 jour et environ 23 jours, dans laquelle éventuellement le délai d’apparition du SLC se situe à une médiane d'environ 8 jours.

97. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 93 à 96, dans laquelle la durée du SLC est comprise entre environ 1 jour et environ 17 jours, dans laquelle éventuellement la durée du SLC se situe à une médiane d’environ 3 jours.

98. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 93 à 97, dans laquelle le traitement comprend du tocilizumab, de l’oxygène, un corticostéroïde, un vasopresseur ou toute combinaison de ceux-ci.

99. Méthode selon le mode de réalisation 92, dans laquelle Vévénement indésirable de neurotoxicité associé aux cellules CAR-T est choisi dans le groupe constitué d’un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou d’un symptôme associé, d’une neurotoxicité du mouvement et neurocognitive, d’un événement indésirable de neurotoxicité apparu au cours du traitement, d’un syndrome de neurotoxicité non associé aux cellules effectrices immunitaires ou d’un symptôme associé, ou de toute combinaison de ceux-ci.

100. Méthode selon le mode de réalisation 92, dans laquelle la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé.

101. Méthode selon le Mode de réalisation 100, dans laquelle le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé chez le sujet survient à un taux d'environ 4,5 %.

102. Méthode selon le mode de réalisation 100 ou 101, dans laquelle le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1, dans laquelle le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 3,4 %.

103. Méthode selon le mode de réalisation 100 ou 101, dans laquelle le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 2, dans laquelle le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 1,1 %.

104. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 100 à 103, dans laquelle le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est compris entre environ 6 jours et environ 15 jours. 105. Méthode selon le mode de réalisation 104, dans laquelle le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé se situe à une médiane d'environ 9,5 jours. 106. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 100 à 103, dans laquelle la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est comprise entre environ 1 jour et environ 6 jours.

107. Méthode selon le mode de réalisation 106, dans laquelle la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé se situe à une médiane d’environ 2 jours.

108. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 100 à 107, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab. 109. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 108, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet survient à un taux d’environ 17,0 %.

110. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 109, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4, et dans laquelle la neurotoxicité de grade 3/4 survient chez le sujet à un taux d'environ 2,3 %.

111. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 109, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5.

112. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 109, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, et dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survient à un taux d’environ 9,1 %.

113. Méthode selon le mode de réalisation 112, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 2 survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %.

114. Méthode selon le mode de réalisation 112, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 3, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 3 survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 %. 115. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 112 à 114, dans laquelle le délai d'apparition de la paralysie des nerfs crâniens après l’administration de la dose de cellules T au sujet est compris entre environ 17 jours et environ 60 jours. 116. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 112 à 115, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens affecte les nerfs crâniens III, V, ou VII. 117. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 112 à 116, dans laquelle la durée de la paralysie des nerfs crâniens est comprise entre environ 15 jours et environ 262 jours. 118. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 112 à 117, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde. 119. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 109, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, et dans laquelle la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 %. 120. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 99 à 109, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est un évènement indésirable apparu sous l'effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition (MNT). 121. Méthode selon le mode de réalisation 120, dans laquelle le MNT est un

MNT de grade 1, dans laquelle le MNT de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %. 122. Méthode selon le mode de réalisation 64 ou 89, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend Gain/amp(1g). 123. Méthode selon le mode de réalisation 64 ou 89, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend del(17p).

124. Méthode selon le mode de réalisation 64 ou 89, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(4;14).

125. Méthode selon le mode de réalisation 64 ou 89, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(14;16).

126. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 1 à 91, dans laquelle le sujet présente un risque réduit de développer un évènement indésirable associé aux cellules CAR-T.

127. Méthode selon le mode de réalisation 126, dans laquelle l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T comprend un syndrome de libération de cytokines (SLC).

128. Méthode selon le mode de réalisation 127, dans laquelle le SLC survient chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %.

129. Méthode selon le mode de réalisation 127 ou 128, dans laquelle le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 1, le grade 2 ou le grade 3.

130. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 126 à 129, dans laquelle le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 1, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à Un taux d’environ 52,8 %.

131. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 126 à 130, dans laquelle le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 2, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 2 chez le sujet survient à un taux d’environ 22,2 %.

132. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 126 à 131, dans laquelle le grade maximal de toxicité du SLC est le grade 3, dans laquelle éventuellement le grade maximal de toxicité de grade 3 chez le sujet survient à un taux d’environ 1,1 %.

133. Méthode selon le mode de réalisation 126, dans laquelle l'évènement indésirable associé aux cellules CAR-T comprend une neurotoxicité.

134. Méthode selon le mode de réalisation 133, dans laquelle l'événement indésirable de neurotoxicité associé aux cellules CAR-T est choisi dans le groupe constitué d’un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou d’un symptôme associé, d’une neurotoxicité du mouvement et neurocognitive, d’un événement indésirable de neurotoxicité apparu au cours du traitement, d’un syndrome de neurotoxicité non associé aux cellules effectrices immunitaires ou d’un symptôme associé, ou de toute combinaison de ceux-ci.

135. Méthode selon le mode de réalisation 134, dans laquelle la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé.

136. Méthode selon le mode de réalisation 135, dans laquelle le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou un symptôme associé chez le sujet survient à un taux d'environ 4,5 %.

137. Méthode selon le mode de réalisation 135 ou 136, dans laquelle le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 1, dans laquelle le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 3,4 %.

138. Méthode selon le mode de réalisation 135 ou 136, dans laquelle le grade maximal de toxicité du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est le grade 2, dans laquelle le grade maximal de toxicité de grade 1 chez le sujet survient à un taux d'environ 1,1 %.

139. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 135 à 138, dans laquelle le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé est compris entre environ 6 jours et environ 15 jours.

140. Méthode selon le mode de réalisation 139, dans laquelle le délai d'apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices ou du symptôme associé se situe dans une médiane d'environ 9,5 jours.

141. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 135 à 138, dans laquelle la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé est comprise entre environ 1 jour et environ 6 jours.

142. Méthode selon le mode de réalisation 141, dans laquelle la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectives ou du symptôme associé se situe à une médiane d’environ 2 jours.

143. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 135 à 142, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

144. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 143, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T chez le sujet survient à un taux d’environ 17,0 %.

145. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 3/4, et dans laquelle la neurotoxicité de grade 3/4 survient chez le sujet à un taux d’environ 2,3 %.

146. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 145, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neurotoxicité de grade 5.

147. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une paralysie des nerfs crâniens, et dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens chez le sujet survient à un taux d’environ 9,1 %.

148. Méthode selon le mode de réalisation 147, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 2, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 2 survient chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %.

149. Méthode selon le mode de réalisation 147, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens est une paralysie des nerfs crâniens de grade 3, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens de grade 2 survient chez le sujet à un taux d’environ 1,1 %. 150. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 149, dans laquelle le délai d'apparition de la paralysie des nerfs crâniens après administration de la dose de cellules T au sujet est compris entre environ 17 jours et environ 60 jours. 151. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 150, dans laquelle la paralysie des nerfs crâniens affecte les nerfs crâniens Ill, V, ou VII. 152. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 151, dans laquelle la durée de la paralysie des nerfs crâniens est comprise entre environ 15 jours et environ 262 jours. 153. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 147 à 152, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde. 154. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est une neuropathie périphérique, et dans laquelle la neuropathie périphérique chez le sujet survient à un taux d’environ 2,8 %. 155. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 134 à 144, dans laquelle la neurotoxicité des cellules CAR-T est un évènement indésirable apparu sous effet du traitement sur le plan du mouvement et de la neurocognition (MNT). 156. Méthode selon le mode de réalisation 155, dans laquelle le MNT est un

MNT de grade 1, dans laquelle le MNT de grade 1 chez le sujet survient à un taux d’environ 0,6 %. 157. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 1, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 1 survient à un taux d’environ 1,1 %.

158. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 2, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 2 survient à un taux d’environ 1,1 %. 159. Méthode selon l’un quelconque des modes de réalisation 38, 63, 88, 119, et 154, dans laquelle la neuropathie périphérique est de grade 3, et dans laquelle la neuropathie périphérique de grade 3 survient à un taux d’environ 0,6 %.

EXEMPLES

Les exemples suivants sont fournis pour décrire plus en détail certains des aspects et des modes de réalisation divulgués dans le présent document. Les exemples ont pour but d'illustrer, et non de limiter, les aspects ou les modes de réalisation divulgués.

Exemple 1 : Ciltacabtagene autoleucel

L’antigène de maturation des cellules B (BCMA, également connu sous le nom de

CD269 et TNFRSF17) est une protéine membranaire de type Ill de 20 kilodaltons qui fait partie de la superfamille des récepteurs de la nécrose tumorale. Le BCMA est un antigène de surface cellulaire qui est principalement exprimé dans les cellules de la lignée B à des niveaux élevés. La FIG. 1 montre l’expression du BCMA sur diverses cellules dérivées du système immunitaire. Des études comparatives ont montré l'absence de BCMA dans la plupart des tissus normaux et l’absence d’expression sur les cellules souches hématopoïétiques CD34-positives. Le BCMA se lie à deux ligands qui induisent la prolifération des cellules B et joue un rôle essentiel dans la maturation des cellules B et leur différenciation ultérieure en plasmocytes. L'expression sélective et l'importance biologique pour la prolifération et la survie des cellules myélomateuses font du BCMA une cible prometteuse pour l’immunothérapie à base de cellules CAR-T.

Le ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) est une thérapie autologue par récepteur antigénique chimérique des cellules T (CAR-T) qui cible le BCMA. Le récepteur antigénique chimérique (CAR) ciltacabtagene autoleucel comprend deux domaines VHH ciblant l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) et conçus pour conférer de l’avidité. Une carte de la construction est présentée à la FIG. 2 et un schéma de la production de cellules CAR-T est présenté à la FIG. 3. Cilta-cel comprend un domaine

VHH comprenant la séquence d'acides aminés indiquée dans SEQ ID NO: 2 et un domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés indiquée dans SEQ ID NO: 4.

Exemple 2 : Méthode de traitement avec le Ciltacabtagene autoleucel

Le Cilta-cel est très efficace dans le myélome multiple en rechute/réfractaire (MMR) lourdement prétraité. Dans cette étude, nous avons étudié le cilta-cel dans des lignes de traitement antérieures chez des patients réfractaires au lénalidomide.

La plupart des patients atteints de myélome multiple (MM) rechutent après un traitement standard (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58 ; Rodriguez-Lobato et al, Br J Haematol 2022;196:649-59) et les résultats s’aggravent à chaque ligne de traitement suivante (LOT) (Yong et al. Br J

Haematol 2016;175:252-64 ; Dhakal et al., Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2022:22:5187; Dhakal et al, HemaSphere 2022:6:790-1). Le lénalidomide est un immunomodulateur recommandé pour le MM nouvellement diagnostiqué et en rechute/réfractaire (MMR) (Dimopoulos et al, HemaSphere 2021;5:e528 ; National

Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology, (NCCN

Guidelines®) version 3.2023. 2023). L'utilisation du lénalidomide s’est généralisée dans le cadre de la première ligne de traitement, y compris en tant que traitement d’entretien (van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58 ; de

Arriba de la Fuente et al., Cancers (Basel) 2022;15). Les taux de réfractaires au lénalidomide au début du parcours thérapeutique des patients augmentent (van de

Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58 ; de Arriba de la

Fuenteetal., Cancers (Basel) 2022;15), ce qui entraîne un besoin croissant de nouvelles thérapies efficaces pour les maladies réfractaires au lénalidomide (de Arriba de la

Fuente et al., Cancers (Basel) 2022;15). L'attrition élevée face au traitement - seulement 13 % à 35 % des patients reçoivent 24 LOT - souligne également la nécessité d’utiliser des thérapies efficaces à un stade précoce (Fonseca et al., BMC Cancer 2020;20:1087).

Le Cilta-cel a conduit à des réponses précoces, profondes et durables chez des patients atteints de MMR et 23 LOT antérieures dans l’essai de phase 1b/2

CARTITUDE-1 (survie médiane sans progression [SSP], 34,9 mois) (Berdeja et al.

Lancet 2021;398:314-24 ; Martin et al., J Clin Oncol 2022:JCO2200842 ; Lin et al., J Clin

Oncol 2023. En cours de soumission). L'étude de phase 2 CARTITUDE-2 (cohortes A etB) a montré l’efficacité du cilta-cel dans de petites cohortes à des stades plus précoces de la maladie, avec des taux de réponse de 95 % à 100 %, et une durée de réponse (DMR) médiane et une SSP médiane non atteintes après un suivi d’environ 1,5 an (van de Donk et al, Blood 2022;140:7536-7 ; Einsele et al, American Society Of Clinical

Oncology Annual Meeting ; 3-7 juin 2022 ; Chicago, IL).

CARTITUDE-4 est un essai de phase 3, randomisé et contrôlé, comparant le cilta- cel au choix du médecin entre deux thérapies standard très efficaces chez des patients atteints de MM réfractaire au lénalidomide après 1 à 3 LOT. Nous rapportons les résultats d'efficacité et de sécurité de la première analyse planifiée de CARTITUDE-4.

Conception de l’étude et patients

CARTITUDE-4 est un essai de phase 3, ouvert et randomisé, mené dans 81 sites aux États-Unis, en Europe, en Asie et en Australie. Les patients éligibles étaient réfractaires au lénalidomide (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5), avaient 1 à 3 LOT antérieures comprenant un inhibiteur du protéasome et un médicament immunomodulateur, un score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group <1, aucune thérapie par cellules CAR-T antérieure, et aucun traitement antérieur ciblant le BCMA.

Randomisation et traitements

Les patients ont été assignés en 1:1 via une randomisation générée par ordinateur pour recevoir le traitement standard (choix des médecins entre pomalidomide- bortezomib-dexaméthasone [PVd] (Richardson et al, Lancet Oncol 2019;20:781-94) ou daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone [DPd]) (Dimopoulos et al., Lancet Oncol 2021;22:801-12) ou une perfusion unique de cilta-cel après le choix par les médecins d’un traitement de transition (PVd ou DPd). La randomisation a été stratifiée en fonction du choix du PVd ou du DPd, du stade de l'International Staging System (ISS) au moment de la sélection (| vs. II vs. Ill) et du nombre de LOT antérieurs (1 vs. 2-3).

Dans le groupe de traitement standard, le DPd a été administré par cycles de 28 jours et le PVd par cycles de 21 jours jusqu’à progression de la maladie. Les patients du groupe cilta-cel ont subi une aphérèse, suivie de 21 cycles de thérapie de transition (nombre de cycles basé sur l’état clinique et le temps de fabrication du cilta-cel) et d’une lymphodéplétion (300 mg/M2 de cyclophosphamide et 30 mg/m2 de fludarabine par jour pendant 3 jours). Une perfusion unique de cilta-cel (dose cible, 0,75x 106 cellules T viables CAR+/kg) a été administrée 5 à 7 jours après le début de la lymphodéplétion (FIG. 4). Les patients randomisés dans le groupe cilta-cel dont la progression de la maladie a été confirmée pendant le traitement de transition ou la Iymphodéplétion ont été évalués comme ayant un événement de SSP et pouvaient recevoir du cilta-cel comme traitement ultérieur, à la discrétion de l’investigateur.

Cycles de traitement standard et de traitement de transition

Le DPd en traitement standard a été administré par cycles de 28 jours comprenant 1800 mg de daratumumab sous-cutané (jours 1, 8, 15 et 22 des cycles 1 et 2 ; jours 1 et 15 des cycles 3 à 6 ; et jour 1 de chaque cycle suivant), 4 mg/jour de pomalidomide oral les jours1 à 21, et de la dexaméthasone orale ou intraveineuse en doses hebdomadaires de 40 mg les jours 1, 8, 15 et 22 ou réparties sur 2 jours. Le PVd en traitement standard a été administré en cycles de 21 jours avec 4 mg de pomalidomide oral par jour les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib sous-cutané les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et le jour 12 des cycles 1 à 8 et les jours 1, 2, 8, et 9 de chaque cycle suivant.

Le DPd en traitement de transition a été administré par cycles de 28 jours comprenant 1800 mg de daratumumab sous-cutané les jours 1, 8, 15 et 22 ; 4 mg/jour de pomalidomide oral pendant 21 jours; et 40mg de dexaméthasone orale ou intraveineuse les jours 1, 8, 15 et 22, ou répartie en deux doses de 20 mg sur 2 jours.

Le PVd en traitement de transition a été administré en cycles de 21 jours comprenant 4 mg/jour de pomalidomide oral pendant 14 jours, 1,3 mg/m2 de bortézomib sous- cutané les jours de transition 1, 4, 8 et 11 ; et 20 mg de dexaméthasone orale les jours de transition 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12. Pharmacocinétique de Cilta-cel

Le délai médian entre la première aphérèse et la perfusion de cilta-cel était de 79,0 jours (intervalle, 45 à 246). Ce délai s'explique notamment par les retards associés à la COVID-19.

Les cellules CD3+CAR+ dans le sang ont atteint leur maximum en moyenne 13 jours après la perfusion (moyenne, 1 523 cellules/uL ; ET, 5 987 cellules/uL) et sont restées détectables pendant une durée médiane de 57 jours (intervalle, 13 à 631).

L’AUCO-28d moyenne des cellules CD3+CAR+ dans le sang était de 12 504 cellules/juL (ET, 55 281 cellules/jL).

Critères d'évaluation

Le critère d'évaluation principal était la SSP, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première progression documentée de la maladie/le décès, quelle qu’en soit la cause. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient les taux de réponse complète (CR) ou de meilleure réponse, de réponse globale, de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD), de survie globale (SG), le délai avant l’aggravation des symptômes signalée par le patient et évaluée par le questionnaire sur les symptômes et limpact du MM, les événements indésirables (El) et la pharmacocinétique du cilta-cel.

Les réponses au traitement et la progression de la maladie ont été déterminées selon les critères de lInternational Myeloma Working Group (Rajkumar et al., Blood 2011;117:4691-5) à l’aide d’un algorithme informatique validé (Palumbo, et al., N Engl J

Med 2016:375:754-66). Les échantillons de sang et d’urine de 24 heures ont été analysés dans un laboratoire central jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. La MRD (sensibilité de 10-5) a été évaluée de manière centralisée par — séquençage de nouvelle génération (clonoSEQ v2.0 ; Adaptive Biotechnologies, Seattle,

WA) sur des échantillons de moelle osseuse.

Le syndrome de libération de cytokines (SLC) et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) ont été classés selon la classification consensuelle de l'American Society for Transplantation and Cellular

Therapy (Lee et al, Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-38). Les autres El, y compris la neurotoxicité non ICANS évaluée par l’investigateur, ont été classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer

Institute (NCI-CTCAE), version 5.0 (Xu et al., Stat Med 2017;36:592-605).

Surveillance de l’essai

Cette étude a été menée conformément à la déclaration d’Helsinki et aux lignes directrices du Conseil international d'harmonisation pour les bonnes pratiques cliniques.

Tous les patients ont donné leur consentement éclairé par écrit. Un comité d’éthique indépendant ou un comité d’examen institutionnel de chaque site a approuvé le protocole de l’étude. Un comité de suivi des données a été mis en place pour contrôler les données de sécurité recueillies dans le cadre du programme clinique et pour évaluer les données intermédiaires de sécurité et d'efficacité (annexe supplémentaire). Tous les auteurs ont contribué à la conduite de l’étude, à l’analyse des données et à la rédaction du manuscrit et se portent garants de leur travail. Les auteurs s'assurent de l'exactitude et de l'exhaustivité des données et du respect du protocole de l'essai.

Analyse statistique

Nous avons estimé que 400 patients et 250 événements de SSP permettraient d'obtenir une puissance de 90 % pour détecter une réduction de 35 % du risque de progression de la maladie/décès avec un test du log-rank à un niveau alpha bilatéral global de 0,05, dans le cadre d’un plan séquentiel de groupe avec une analyse intermédiaire pour évaluer le critère d’évaluation principal, préspécifié pour être effectué après environ 188 événements de SSP. Le niveau de signification requis pour établir la supériorité a été déterminé sur la base du nombre d’événements observés, en utilisant les limites O’Brien-Fleming, mises en œuvre par la méthode de dépense alpha Lan-

DeMets. Sur la base des 187 événements de SSP observés lors de l’analyse intermédiaire, l’alpha bilatéral à dépenser dans l’analyse intermédiaire est de 0,0191. Si la valeur p bilatérale observée est inférieure à 0,0191, la supériorité du cilta-cel sur le

DPd ou le PVd en ce qui concerne la SSP sera établie.

Calendrier des évaluations de la progression de la maladie et de la maladie résiduelle minimale

Dans le groupe de traitement standard, les tests ont été effectués le premier jour de chaque cycle de traitement, puis tous les 28 jours jusqu’à la progression confirmée de la maladie ou le début d’un traitement ultérieur, et lors de la visite de fin de traitement,

selon ce qui s'est produit en premier. Dans le groupe cilta-cel, les évaluations ont été réalisées au moment de l’aphérèse ou <3 jours avant celle-ci, le premier jour de chaque cycle de traitement de transition à partir du cycle 2, <7 jours avant le début de la

Iymphodéplétion, et toutes les 4 semaines à partir de 28 jours après la perfusion de cilta- cel. Pour l’évaluation de la maladie résiduelle minimale dans les deux groupes, des échantillons ont été prélevés lors de la sélection pour l’identification des clones de base, au moment de la réponse complète présumée/de la réponse complète stricte, à 6, 12, 18 et 24 mois à partir du premier jour du traitement de l’étude ou de la perfusion de cilta- cel, puis tous les ans jusqu’à la progression de la maladie pour les patients en réponse complète/en réponse complète stricte à 24 mois. Dans le groupe cilta-cel, une évaluation supplémentaire a été réalisée au jour 56 après la perfusion de cilta-cel.

Calendrier des évaluations des résultats rapportés par les patients

Les questionnaires ont été remplis le jour 1 des cycles 1 à 5, 9, 13, 17 et tous les 8 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le

PVd comme traitement standard ; le jour 1 des cycles 1 à 4, 7, 10, 13 et tous les 6 cycles par la suite jusqu’à la progression de la maladie chez les patients ayant reçu le DPd comme traitement standard ; et dans les 72 heures suivant l’aphérèse, le jour 1 du cycle 1 du traitement de transition, le premier jour de la déplétion lymphatique avant le début de la déplétion lymphatique, les jours 28, 112, 196 et 280 après la perfusion de Cilta-cel, toutes les 24 semaines par la suite et toutes les 16 semaines après la progression de la maladie. Pharmacocinétique

Les niveaux de cellules T CAR+ dans le sang ont été évalués pour la pharmacocinétique dans le groupe cilta-cel à l’aide d’échantillons prélevés le jour 1 avant la perfusion, puis les jours 3, 7, 10, 14, 28, 56, 84 et 112, toutes les 8 semaines jusqu’à 1 an à partir du jour 140, et à la progression de la maladie ou à la fin de l’étude.

Analyse pharmacocinétique et corrélative du ciltacabtagene autoleucel chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire au lénalidomide dans le cadre de l’étude CARTITUDE-4

En novembre 2022, parmiles 176 patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude, les cellules CD3+CAR+ dans le sang ont atteint leur maximum en moyenne 13 jours après la perfusion (moyenne, 1523 cellules/uL ; ET, 5987 cellules/jL) et sont restées détectables en moyenne pendant 57 jours (intervalle, 13 à 631). L'AUCO-28j moyenne des cellules CD3+CAR+ dans le sang était de 12 504 cellules/uL (ET, 55281 cellules/uL). Chez 13 patients atteints de PD et pour lesquels des données étaient disponibles, nous n’avons pas observé de réapparition ou de réexpansion des cellules CD3+CAR+ dans le sang au moment de PD ; les cellules T CAR+ étaient inférieures à la limite inférieure de quantification (2 cellules/ML) chez tous les patients.

Les résultats du BCMA sérique (sBCMA) étaient disponibles pour 3 patients et la proportion de cellules MM BCMA+ dans le BMA était disponible pour 6 d’entre eux au moment du PD. Après une baisse initiale suite à la perfusion de cilta-cel, les taux de sBCMA sont revenus aux niveaux de base ou les ont dépassés au moment du PD. Des résultats similaires ont été observés chez les 6 patients pour lesquels on disposait de données sur la proportion de cellules MM BCMA+ dans la moelle osseuse.

Conformément aux observations faites dans CARTITUDE-1, l'expansion ou la persistance des cellules CAR-T n’a pas été corrélée avec la réponse, et les réponses se sont prolongées au-delà de la durée médiane de détectabilité des cellules CAR-T. Les résultats de l’étude ont été comparés à ceux de l’étude CARTITUDE-1. D’après les quelques échantillons disponibles au moment de l’arrêt des données, les niveaux de

BCMA reviennent à des niveaux similaires ou supérieurs à la ligne de base au moment dela rechute, sans réapparition ou ré-expansion des cellules CD3+CAR+ dans le sang.

La compréhension des mécanismes de résistance est un domaine d'intérêt qui, à terme, facilitera le séquençage des thérapies contre le MM.

Classification des effets indésirables liés au syndrome de libération de cytokines et à la neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires

La classification consensuelle de l'American Society for Transplantation and

Cellular Therapy a été utilisée pour classer le syndrome de libération de cytokines et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires ; toutefois, les symptômes de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires et les symptômes du syndrome de libération de cytokines ont été classés conformément à la version 50 des critères communs de terminologie pour les événements indésirables du

National Cancer Institute (NCI-CTCAE).

Mesures de sécurité liées à la COVID-19

Des mesures de prévention et d’atténuation du risque d'infection par COVID-19 ont été introduites au cours de l’étude, y compris l’éducation sur l'importance d’une nouvelle vaccination après le cilta-cel et d’autres mesures préventives, et il a été demandé aux investigateurs d'envisager l’utilisation d’une prophylaxie et de thérapies antivirales telles que Evusheld (tixagevimab/cilgavimab) et l’utilisation précoce de

Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) lorsqu'il est disponible. II a été demandé aux sites de suivre les recommandations de l'American Society of Hematology et de American

Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASH-ASTCT COVID-19 Vaccination for Hematopoietic Cell Transplant and CAR- T Cell Recipients : Frequently Asked

Questions) et de la Société européenne de transplantation de sang et de moelle osseuse (EMBT) (Coronavirus Disease COVID-19 : EBMT Recommendations).

Comité de contrôle des données

Un comité de contrôle des données (composé de 2 cliniciens et d’un statisticien) a été mis en place pour examiner les résultats d’efficacité et de sécurité lors de l’analyse intermédiaire prévue pour le critère d'évaluation primaire de l’efficacité.

Le comité de contrôle des données était composé du Dr Heinz Ludwig (président du Wilhelminen Cancer Research Institute), du Dr Dianne Finkelstein (Massachusetts

General Hospital Biostatistics Center) et du Dr Adam Cohen (Université de

Pennsylvanie).

L'efficacité a été évaluée dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les patients randomisés) et chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d'étude. Les El ont été évalués dans la population de sécurité (tous les patients ayant reçu une partie du traitement de l’étude : groupe standard : tout composant DPd/PVd ; groupe cilta-cel : aphérèse, thérapie de transition, Iymphodéplétion ou cilta-cel). Les El spécifiques à la thérapie CAR-T ont été évalués chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude.

La SSP a été estimée à l’aide de la méthode Kaplan-Meier. Un test du log-rank pondéré par morceaux constant stratifié (attribuant un poids de O à la statistique du log- rank pour les semaines 0 à 8 après la randomisation, et de 1 par la suite) (Zucker et al.

Biometrika 1990;77:853-84 ; Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023) a été utilisé pour comparer le groupe cilta-cel et le groupe de traitement standard, les deux groupes ayant reçu les mêmes traitements au cours de la période de transition. Le rapport de risque (RR) et ses intervalles de confiance (IC) bilatéraux à 95 % ont été estimés à l’aide d'un modèle de régression de Cox stratifié, le traitement étant la seule variable explicative. La méthode de Kaplan-Meier et les tests du log-rank stratifiés ont été utilisés pour analyser d’autres critères d'évaluation du temps écoulé. Les paramètres binaires ont été analysés à l’aide de tests stratifiés de Cochran-Mantel-Haenszel. Le délai d’aggravation des symptômes a été défini comme une diminution significative (estimée par des méthodes basées sur la distribution d’au moins un demi-écart-type [ET] des valeurs de base regroupées) sans amélioration ultérieure des symptômes du MM.

Patients

Entre le 10 juillet 2020 et le 17 novembre 2021, 419 patients ont été randomisés entre le groupe cilta-cel (n=208) et le groupe de traitement standard (n=211 ; DPd [n=183] ou PVd [n=28]). Tous les patients du groupe cilta-cel ont reçu un traitement de transition (DPd [n=182] ou PVd [n=26]). 176 (84,6 %) ont reçu le cilta-cel comme traitement d’étude. 32 patients ont interrompu le traitement d’étude avant de recevoir le cilta-cel, principalement en raison de la progression de la maladie pendant le traitement de transition/la Iymphodéplétion. Sur ces 32 patients, 20 ont reçu le cilta-cel comme traitement ultérieur. Aucun patient n’a interrompu le traitement de l’étude en raison d’un défaut de fabrication. Le délai médian entre la réception du matériel d’aphérèse et la libération du produit était de 44 jours (intervalle, 25 à 127). 208 (98,6 %) patients du groupe de traitement standard ont été traités et 131 (63 %) ont arrêté le traitement, principalement en raison de la progression de la maladie (56,3 %) (FIG. 5). À la date de clôture des données (1er novembre 2022), le suivi médian était de 15,9 mois (intervalle, 0,1 à27,3).

Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les groupes (Tableau 1) ; les données démographiques des patients reflétaient largement celles des patients atteints de myélome dans le monde réel (Tableau 2). 59,4 % des patients du groupe cilta-cel et 62,9 % des patients du groupe de traitement standard présentaient une cytogénétique à haut risque (del(17p), t(4:14), t(14:16) ou gain/amp(19)) ; 20,7 % et 23,2 % présentaient =2 anomalies à haut risque ; 21,2 % et 16,6 % présentaient des plasmocytomes des tissus mous au début de l’étude. 30 (14,4 %) patients du groupe cilta-cel étaient réfractaires à la triple classe ; 50 (24,0 %) étaient réfractaires à l’anticorps anti-CD38. La dose médiane de cilta-cel était de 0,71x106 cellules/kg, et les patients du groupe de traitement standard ont reçu une médiane de 12 cycles de traitement (intervalle, 1 à 28).

Exemple 3: Évaluation de l’efficacité de la méthode de traitement avec le

Ciltacabtagene autoleucel

En utilisant les critères de réponse de lIMWG résumés dans le Tableau 3, cette étude a classé une réponse, dans l’ordre du meilleur au pire, comme une réponse complète stricte (SCR), une réponse complète (CR), une très bonne réponse partielle (VGPR), une réponse partielle (PR), une réponse minimale (MR), une maladie stable ou une maladie progressive. La progression de la maladie a été documentée de manière cohérente dans tous les sites d’étude clinique. Les tests effectués pour évaluer les critères de réponse basés sur l’IMWG sont les suivants :

Mesures des protéines du myélome dans le sérum et l’urine : Les mesures des protéines du myélome (protéines M) ont été effectuées à l’aide des tests suivants à partir d'échantillons de sang et d’urine de 24 heures : Ig quantitative sérique, électrophorèse des protéines sériques (SPEP), électrophorèse d’immunofixation sérique, dosage du

FLC sérique (pour les sujets en suspicion de CR/sCR et à chaque évaluation de la maladie pour les sujets ayant un FLC sérique uniquement), quantification des protéines M urinaires de 24 heures par électrophorèse (UPEP), électrophorèse dimmunofixation de l’urine, B2-microglobuline sérique. La progression de la maladie sur la base d’un seul des tests de laboratoire a été confirmée par au moins un nouvel examen. Les évaluations de la maladie se sont poursuivies au-delà de la rechute de la CR jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée. L'immunofixation du sérum et de l’urine et le dosage des chaînes légères libres sériques (FLC) ont été effectués lors de la sélection et par la suite lorsqu'une CR était suspectée (lorsque l’électrophorèse des protéines M sériques ou urinaires de 24 heures [par SPEP ou

UPEPI] était égale à 0 ou non quantifiable). Pour les sujets atteints de myélome multiple à chaînes légères, des tests d’immunofixation du sérum et de l’urine ont été effectués systématiquement.

Calcium sérique corrigé pour l’albumine : Les échantillons de sang pour le calcul du calcium sérique corrigé pour l’albumine ont été prélevés et analysés jusqu’à — l’apparition d’une progression confirmée de la maladie ; l’apparition d’une hypercalcémie (calcium sérique corrigé >11,5 mg/dL [>2,9 mmol/L]) peut indiquer une progression de la maladie ou une rechute si elle n’est pas attribuable à une autre cause. Le calcium se lie à Valbumine et seul le calcium non lié (libre) est biologiquement actif ; par conséquent, le taux de calcium sérique doit être ajusté pour tenir compte des taux anormaux d’albumine (« calcium sérique corrigé »).

Examen de la moelle osseuse : Une aspiration ou une biopsie de la moelle osseuse a été réalisée pour les évaluations cliniques. Une aspiration de la moelle osseuse a été réalisée pour l’évaluation des biomarqueurs. La stadification clinique (Morphologie, cytogénétique et immunohistochimie ou immunofluorescence ou cytométrie de flux) a été réalisée. Une partie de l’aspirat de moelle osseuse a été immunophénotypée et contrôlée pour la BCMA, l’expression du ligand du point de contrôle dans les cellules de myélome multiple CD138 positives, et l’expression du point de contrôle sur les cellules T. Si possible, une aspiration de moelle osseuse a également été effectuée pour confirmer la CR et la sCR ainsi que la progression de la maladie. En outre, la négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) étant évaluée comme un substitut potentiel de la SSP et de la SG dans le traitement du myélome multiple, la MRM a été contrôlée chez les sujets en utilisant le séquençage de nouvelle génération (SNG) sur l'ADN de l’aspirat de moelle osseuse. Les aspirats de moelle osseuse de base ont été utilisés pour définir les clones de myélome, et les échantillons post-traitement ont été utilisés pour évaluer la négativité de la MRM. Un aspirat de moelle osseuse frais a été prélevé avant la première dose du régime de conditionnement (<7 jours).

Examen du squelette : Un examen du squelette (comprenant le crâne, l’ensemble de la colonne vertébrale, le bassin, le thorax, les humérus, les fémurs et tout autre os pour lequel l’investigateur soupçonne une atteinte par la maladie) a été réalisé au cours de la phase de dépistage et évalué soit par roentgenographie (rayons X), soit par tomodensitométrie (TDM) à faible dose, sans utilisation de contraste intraveineux. Si une tomodensitométrie a été utilisée, elle était de qualité diagnostique. Après la perfusion de cilta-cel et avant que la progression de la maladie ne soit confirmée, des radiographies ou des tomodensitométries ont été réalisées localement, chaque fois que cela était cliniquement indiqué sur la base des symptômes, afin de documenter la réponse ou la progression. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une méthode acceptable pour l’évaluation de la maladie osseuse et a été incluse à discrétion ; cependant, elle n’a pas remplacé l’examen du squelette. Si une scintigraphie osseuse par radionucléide était utilisée lors du dépistage, en plus de l’examen complet du squelette, les deux méthodes étaient utilisées pour documenter le statut de la maladie. Ces tests ont été effectués en même temps. La scintigraphie osseuse radionucléide ne remplagait pas l’examen complet du squelette. Si un sujet présentait une progression de la maladie se manifestant par des symptômes de douleur dus à des modifications osseuses, la progression de la maladie était documentée par l’examen du squelette ou par d’autres radiographies, en fonction des symptômes ressentis par le sujet. Si le diagnostic de progression de la maladie était évident à l'issue des examens radiographiques, il n’a pas été jugé nécessaire de procéder à de nouvelles radiographies de confirmation. Si les changements étaient équivoques, une nouvelle radiographie était effectuée dans un délai de 1 à 3 semaines.

Documentation des plasmocytomes extramédullaires : les sites de plasmocytomes extramédullaires connus ont été documentés <14 jours avant la première dose du traitement de conditionnement. L'examen clinique ou VIRM ont été utilisés pour documenter les sites extramédullaires de la maladie. Les évaluations par tomodensitométrie ont été considérées comme une alternative acceptable s’il n’y avait pas de contre-indication à l’utilisation d’un produit de contraste IV. La tomographie par émission de positons ou les examens échographiques n’étaient pas acceptables pour documenter la taille des plasmocytomes extramédullaires. Toutefois, les scanners de fusion TEP/TDM ont été utilisés de manière facultative pour documenter les plasmocytomes extramédullaires si la composante tomodensitométrique du scanner de fusion TEP/TDM était d’une qualité diagnostique suffisante. Les plasmocytomes — extramédullaires ont été évalués pour tous les sujets ayant des antécédents de plasmocytomes ou si cela était cliniquement indiqué <14 jours avant la première dose du traitement de conditionnement, par examen clinique ou par imagerie radiologique.

L'évaluation des sites mesurables de la maladie extramédullaire a été réalisée, mesurée et évaluée localement toutes les 4 semaines (pour l’examen physique) pour les sujets ayant des antécédents de plasmocytome ou selon les indications cliniques pendant le traitement pour les autres sujets jusqu’à l’obtention d’une CR confirmée ou d’une progression confirmée de la maladie. Si l’évaluation ne pouvait être réalisée que par radiologie, l’évaluation des plasmocytomes extramédullaires était effectuée toutes les 12 semaines. Les lésions irradiées ou excisées ont été considérées comme non mesurables et n’ont fait l’objet que d’un suivi de la progression de la maladie. Pour être considéré comme VGPR ou PR/réponse minimale (MR), la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extramédullaires existants devait avoir diminué de plus de 90% ou d'au moins 50 %, respectivement, et de nouveaux plasmocytomes ne devaient pas s'être développés. Pour qu’il y ait progression de la maladie, la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes extramédullaires existants doit avoir augmenté d’au moins 50 %, ou le diamètre le plus long de la lésion antérieure > 1 cm dans le petit axe doit avoir augmenté d’au moins 50%, ou un nouveau plasmocytome doit s'être développé. Lorsque tous les plasmocytomes extramédullaires existants n’ont pas été signalés, mais que la somme des produits des diamètres perpendiculaires des plasmocytomes signalés a augmenté d’au moins 50 %, le critère de progression de la maladie est rempli.

S'il a été déterminé que le traitement de l’étude interférait avec le test d’immunofixation, la CR a été définie comme la disparition de la protéine M originale associée au myélome multiple lors de l’immunofixation, et la détermination de la CR n’a pas été affectée par des protéines M non apparentées secondaires au traitement de l’étude.

Les critères d’évaluation de l’étude, tels qu’évalués par un comité d’examen indépendant (CEI), étaient les suivants :

La MRM a été évaluée au début de l’étude, au jour 28 et lors des suivis à 6, 12, 18 et 24 mois par séquençage de nouvelle génération (clonoSEQ version 2.0) (Adaptive

Biotechnologies, Seattle, WA, USA) chez les patients au moment de la réponse complète présumée, puis tous les 12 mois jusqu’à la progression de la maladie pour les patients qui sont restés dans l’étude. La négativité de la MRM a été évaluée dans les échantillons qui ont passé l’étalonnage ou le contrôle de qualité et qui comprenaient suffisamment de cellules pour une évaluation au seuil de test de 10-5. La durabilité du — statut MRM-négatif a été évaluée en estimant les taux de négativité MRM lors des suivis à 6 et 12 mois.

Le taux de bénéfice clinique (CBR) a été défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une RM ou mieux selon les critères de l’IMWG (SCR+CR+VGPR+PR+MR).

Le taux de réponse global (TRG) a été défini comme la proportion de sujets ayant obtenu une PR ou mieux selon les critères de l'IMVWG (SCR+CR+VGPR+PR).

La VGPR ou taux de meilleure réponse meilleure est définie comme la proportion de sujets ayant obtenu une réponse VGPR ou mieux selon les critères de lIMWG (SCR+CR+VGPR).

La durée de la réponse (DOR) a été calculée parmi les répondeurs (avec une réponse RP ou meilleure) à partir de la date de la documentation initiale d’une réponse (PR ou mieux) jusqu’à la date de la première preuve documentée d’une maladie progressive, telle que définie dans les critères de l'IMWG. La rechute de la CR par immunofixation positive ou par trace de protéine M n’a pas été considérée comme une progression de la maladie. Les évaluations de la maladie se sont poursuivies au-delà de la rechute de la CR jusqu’à ce que la progression de la maladie soit confirmée.

Le temps de réponse (TTR) a été défini comme le temps écoulé entre la date de la perfusion initiale de cilta-cel et la première évaluation de l’efficacité au cours de laquelle le sujet a satisfait à tous les critères de PR ou mieux.

La survie sans progression (SSP) a été définie comme le temps écoulé entre la date de la première perfusion de cilta-cel et la date de la première progression documentée de la maladie, telle que définie dans les critères de l'IMWG, ou le décès, quelle qu’en soit la cause, selon ce qui survient en premier.

La survie globale (SG) a été mesurée à partir de la date de la première perfusion de cilta-cel jusqu’à la date du décès du sujet.

Pour le TRG, le taux de réponse et son intervalle de confiance (IC) exact à 95 % ont été calculés sur la base d’une distribution binomiale, et l'hypothèse nulle a été rejetée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance dépassait 30 %. L'analyse du taux de réponse VGPR ou mieux, de la DOR, de la SSP et de la SG a été réalisée avec le même seuil que le TRG. Les critères d’efficacité en fonction du temps (DOR, SSP et SG) ont été estimés à l’aide de la méthode Kaplan-Meier. La distribution (médiane et courbes de

Kaplan-Meier) de la DOR a été fournie à l’aide des estimations de Kaplan-Meier. Une analyse similaire a été réalisée pour la SG, la SSP et le TTR.

CARTITUDE-4 a atteint son objectif principal. Dans la population ITT, le cilta-cel a réduit de manière significative le risque de progression de la maladie/décès par rapport au traitement standard (RR, 0,26 ; IC à 95 %, 0,18-0,38 ; P<0,0001). La SSP médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 %, 22,8 - non estimable [NE]) dans le groupe cilta-cel contre 11,8 mois (IC à 95 %, 9,7-13,8) dans le groupe de traitement standard (FIG. 6A). Une analyse de sensibilité non pondérée a montré des résultats similaires (Tableau 4). Les taux de SSP à 12 mois (IC à 95 %) étaient respectivement de 75,9 % (69,4-81,1) et de 48,6 % (41,5-55,3). Le cilta-cel a prolongé la SSP par rapport au traitement standard dans tous les sous-groupes, y compris ceux présentant une cytogénétique à haut risque, des plasmocytomes des tissus mous, une maladie réfractaire à la triple classe et d’autres facteurs de maladie à haut risque, et pour différents nombres de LOT antérieurs (FIG. 6B, FIG. 7). Au cours des huit premières semaines suivant la randomisation, 22 événements de SSP ont été observés dans le groupe cilta-cel et 8 dans le groupe de traitement standard. Tous ces événements sont survenus avant la perfusion de cilta-cel, alors que les patients suivaient un traitement de transition (même traitement dans les deux groupes). Ce déséquilibre peut être dû à des doses relatives de pomalidomide et de bortézomib inférieures d’environ 14 % pendant le traitement de transition dans le groupe cilta-cel par rapport au groupe standard au cours de la même période.

Dans la population ITT, le taux de réponse global (réponse partielle ou mieux) était de 84,6 % avec le cilta-cel contre 67,3 % avec le traitement standard (RR, 2,2 [IC à 95 %, 1,5-3.1] ; rapport de chance [OR], 3,0 ; P<0,0001), et davantage de patients ont obtenu une réponse =CR avec le cilta-cel (73,1 % vs. 21,8 % ; rapport de risque [RR], 2,9 [IC à 95 %, 2,3-3,7] ; OR, 10,3 ; P<0,0001) (Tableau 5). La DOR médiane n’a pas été atteinte dans le groupe cilta-cel contre 16,6 mois dans le groupe de traitement standard. On estime que 84,7 % des patients du groupe cilta-cel sont restés en réponse pendant au moins 12 mois, contre 63,0 % dans le groupe de traitement standard.

En ce qui concerne les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude (n=176/208), 99,4 % ont répondu au traitement et 86,4 % ont obtenu une =CR (Tableau 5). Le taux de SSP à 12 mois était de 89,7 % (courbe de SSP présentée dans les FIG. 8A a8D).

Dans les groupes cilta-cel et traitement standard (ITT), 60,6 % et 15,6 % des patients, respectivement, ont obtenu une négativité de la MRM à tout moment jusqu’à la clôture des données pendant l’étude (RR, 2,2, IC à 95 %, 1,8-2,6 ; OR, 8,7 ; P<0,0001 ;

Tableau 5). Parmi les patients dont les échantillons étaient évaluables (cilta-cel [n=144] ; traitement standard [n=101]), 126 (87,5 %) et 33 (32,7 %) ont obtenu une négativité de la MRM.

Les données sur la SG étaient immatures ; la SG médiane n’a pas été atteinte dans le groupe cilta-cel (39 décès) contre une durée estimée à 26,7 mois dans le groupe de traitement standard (47 décès ; RR, 0,78 ; IC à 95 %, 0,5-1,2, P=0,26 ; FIG. 6C, FIG. 8A à8D).

Les délais médians avant l’aggravation des symptômes étaient de 23,7 mois (IC à 95 %, 22,1-NE) dans le groupe cilta-cel et de 18,9 mois (IC à 95 %, 16,8-NE) dans le groupe de traitement standard (RR, 0,42, IC à 95 %, 0,26-0,68 ; P nominal = 0,0003).

Chez les patients atteints de MM réfractaire au lénalidomide après 1 à 3 LOT antérieures, une perfusion unique de cilta-cel a démontré une efficacité supérieure à celle de schémas thérapeutiques standard très efficaces (principalement DPd) lors d’un suivi médian de 15,9 mois. Le cilta-cel a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 74 % ; le taux de SSP à 12 mois était de 76 % contre 49 % avec le traitement standard. II convient de noter que le taux de SSP à 12 mois est passé à 90 % chez les patients ayant reçu le cilta-cel dans le cadre du traitement d’étude. Le bénéfice en termes d'’efficacité était apparent dans tous les sous-groupes analysés, y compris chez les patients présentant des anomalies cytogénétiques à haut risque, des plasmocytomes des tissus mous, une maladie réfractaire à la triple classe, un statut de stade Ill de l'ISS et d’autres caractéristiques à haut risque. Le cilta-cel a montré des taux de réponse plus élevés, des réponses plus profondes et plus durables, et des taux de négativité de la MRM plus élevés que le traitement standard, avec une aggravation plus tardive des symptômes rapportée par les patients. Ces résultats démontrent que le cilta- cel est un traitement efficace pour les patients atteints d'une maladie réfractaire au lénalidomide dès la première rechute ; ils s'ajoutent à la forte efficacité constante que le cilta-cel a démontrée tout au long de son développement clinique, y compris dans des populations similaires et précoces dans CARTITUDE-2 (Van De Donk et al..., Blood 2022;140:7536-7 ; Einsele et al, American Society Of Clinical Oncology Annual

Meeting ; 3-7 juin 2022 ; Chicago, IL.) ; et confirment l'impact profond de l’efficacité observée chez les patients lourdement prétraités qui ont reçu le cilta-cel dans

CARTITUDE-1 (Fonseca, et al, BMC Cancer 2020:20:1087 ; Berdeja et al, Lancet 2021;398:314-24).

Toutes les analyses de sous-groupes de la SSP dans les groupes cilta-cel vs traitement standard - y compris chez les patients ayant déjà reçu une ligne de traitement, présentant des anomalies cytogénétiques à haut risque au départ, des plasmocytomes des tissus mous au départ et une maladie réfractaire à la triple classe - ont montré des effets similaires à ceux observés dans l’analyse de la population ITT (FIG. 7).

Tout en reconnaissant les différences dans la conception des études, en particulier les populations de patients, et les limites des comparaisons entre les essais, le taux de

SSP à 12 mois dans le groupe cilta-cel (76 %) se compare favorablement à celui de — l’idecabtagene vicleucel (ide-cel) chez les patients atteints de MMR et 2-4 LOT antérieures dans l’étude KarMMa-3 (55 %), la seule autre étude de thérapie CAR-T de phase 3 en tête-à-tête pour le MM (Rodriguez-Otero et al., N Engl J Med 2023). Le cilta- cel a également présenté un RR favorable de 0,26 par rapport au traitement standard (qui a fonctionné comme prévu dans CARTITUDE-4) comparé au RR de 0,49 pour l’ide- cel par rapport au traitement standard (Cohen et al., Blood 2022).

Les patients des deux groupes de CARTITUDE-4 ont reçu les mêmes médicaments pendant le traitement de transition ; par conséquent, une méthodologie de pondération préspécifiée a été appliquée aux deux groupes afin de concentrer les résultats sur les événements survenus après la perfusion de cilta-cel. Le nombre plus élevé d’événements liés à la SSP rapportés au cours des semaines 0 à 8 de l’étude dans le groupe cilta-cel par rapport au groupe de traitement standard, tous antérieurs à la perfusion de cilta-cel, peut être dû à des intensités de dose de DPd/PVd plus faibles dans le groupe cilta-cel. Ces événements précoces ont fait que le bénéfice du cilta-cel n’est devenu apparent dans la courbe de Kaplan-Meier de la SSP qu’à 3 mois.

Dans une analyse de sensibilité non pondérée, le cilta-cel a amélioré la survie sans progression par rapport au traitement standard (RR, 0,4 ; IC à 95 %, 0,29-0,55). Les résultats étaient similaires à ceux du test du log-rank pondéré par morceaux à constantes stratifiées spécifié dans le protocole, qui montrait un RR de 0,26 (IC à 95 %, 0,18-0,38).

Comme les analyses d’efficacité spécifiées dans le protocole ont été réalisées dans la population en intention de traiter, ces résultats incluent les patients qui n’ont pas reçu de cilta-cel. Pour mettre en évidence le bénéfice clinique qu’une perfusion unique de cilta-cel peut apporter aux patients réfractaires au lénalidomide ayant reçu 1 à 3 lignes de traitement antérieures, nous avons examiné les résultats d’efficacité chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude (n=176 sur 208 randomisés).

Au moment de la clôture des données, la SSP médiane n’était pas estimable chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude, et le taux de SSP à 12 mois était de 89,7 % (FIG. 8A-8D). De plus, le taux de réponse global dans cette population était de 99,4 %, dont 86,4 % de patients ayant obtenu une réponse =CR (sCR, 68,8%;

CR, 17,6 %) ; la durée médiane de la réponse n’a pas pu être estimée. De même, le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRM) (sensibilité de 10-5) parmi les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude était élevé (n/N, 126/176 [71,6 %]) (Tableau 15).

Exemple 4: Évaluation de la sécurité de la méthode de traitement avec le

Ciltacabtagene autoleucel

Les événements indésirables ont été suivis, rapportés et classés selon les critères terminologiques communs pour les événements indésirables du National Cancer

Institute (NCI-CTCAE Version 5.0), à exception du SLC et de la neurotoxicité liée aux cellules CAR-T (par exemple, ICANS). Le SLC a été évalué selon la classification consensuelle de PASTCT, résumée dans le Tableau 6. Au premier signe de SLC (tel que la fièvre), les sujets ont été immédiatement hospitalisés pour évaluation. Le tocilizumab a été utilisé de manière discrétionnaire pour traiter les sujets présentant des symptômes de fièvre lorsque les autres sources de fièvre avaient été éliminées. Le tocilizumab a été utilisé de manière discrétionnaire pour un traitement précoce chez les sujets présentant unrisque élevé de SLC sévère (par exemple, charge tumorale initiale élevée, apparition précoce de la fièvre ou fièvre persistante après 24 heures de traitement symptomatique).

D’autres anticorps monoclonaux ciblant les cytokines (par exemple, anti-IL1 et/ou anti-

TNFa) ont été utilisés en option, en particulier pour les cas de SLC qui ne répondaient pas au tocilizumab.

La neurotoxicité liée aux cellules CAR-T (par exemple, ICANS) a été classée en utilisant la classification consensuelle de l’ASTCT, résumée dans le Tableau 7. De plus, tous les symptômes individuels de SLC (par exemple, fièvre, hypotension) et d'ICANS (par exemple, dépression du niveau de conscience, crises) ont été saisis comme des événements indésirables individuels et classés selon les critères du CTCAE. La neurotoxicité qui n’était pas temporairement associée au SLC, ou tout autre événement indésirable neurologique qui n’était pas qualifié d'ICANS, a été classée selon les critères du CTCAE. Tout événement indésirable ou événement indésirable grave non répertorié dans le NCI CTCAE Version 5.0 a été classé selon le jugement clinique de l’investigateur en utilisant les catégories standard suivantes :

Grade 1 : Léger ; asymptomatique ou symptômes légers ; observations cliniques ou diagnostiques uniquement ; intervention non indiquée.

Grade 2: Modéré ; intervention locale ou non invasive minimale indiquée ; limitation des activités instrumentales de la vie quotidienne adaptées à l’âge.

Grade 3 : Grave ou médicalement significatif mais ne mettant pas immédiatement la vie en danger; une hospitalisation ou une prolongation de l’hospitalisation est indiquée ; invalidant ; limitant les activités autothérapeutiques de la vie quotidienne.

Grade 4 : Conséquences mettant en jeu le pronostic vital ; intervention urgente indiquée.

Grade 5 : Décès lié à un évènement indésirable.

Dans la population de sécurité (cilta-cel [n=208] ; traitement standard [n=208]), des

El de grade 3/4 apparus en cours de traitement sont survenus chez 201 (96,6 %)

patients du groupe cilta-cel et 196 (94,2 %) patients du groupe de traitement standard (Tableau 8). Les El de grade 3/4 les plus fréquents dans les deux groupes étaient hématologiques, et la plupart des cytopénies de haut grade chez les patients ayant reçu le cilta-cel comme traitement d’étude se sont rétablies à un grade <2 au jour 60 (Tableau

Set Tableau 16). Des El graves apparus sous traitement ont été rapportés chez 92 (44,2 %) patients du groupe cilta-cel et 81 (38,9 %) patients du groupe de traitement standard. Dans le groupe de traitement standard, 3 (1,4 %) patients ont interrompu le traitement et 115 (55,3 %) ont vu leur cycle retardé en raison d'El.

Neuf (4,3 %) patients du groupe cilta-cel et 14 (6,7 %) patients du groupe de traitement standard ont présenté une seconde tumeur maligne primaire ; les tumeurs malignes hématologiques et cutanées/non invasives étaient les plus fréquentes (Tableau 10).

Des infections apparues sous traitement sont survenues chez 129 patients du groupe cilta-cel (62,0 % ; 26,9 % de grade 3/4) et 148 (71,2 % ; 24,5 % de grade 3/4) du groupe de traitement standard. Respectivement, 69 (33,2 %) et 56 (26,9 %) ont présenté une infection à la COVID-19, dont 29 (13,9 %) et 55 (26,4 %) ont été considérées comme émergentes au traitement (Tableau 8). L’incidence de l’hypogammaglobulinémie apparue sous traitement (d’après les déclarations d’El et les résultats de laboratoire) était de 90,9 % et 71,6 % ; 65,9 % et 12,5 % des patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses. 39 patients du groupe cilta-cel et 46 du groupe de traitement standard dans la population de sécurité sont décédés (1 patient supplémentaire dans la population ITT de traitement standard est décédé avant le traitement). 14 patients du groupe cilta-cel (dont 8 n'avaient jamais reçu de cilta-cel) et 30 patients du groupe traitement standard sont — décédés en raison de la progression de la maladie ; 10 et 5 décès étaient dus à des EIT (7 et 1 à une infection par la COVID-19). 26 décès ont été dus à des effets indésirables (définis comme n’étant pas considérés comme liés au traitement d’étude et survenant soit >112 jours après le cilta-cel, soit au cours d’un traitement ultérieur (cilta-cel [n=15] ; traitement standard [n=11]) (Tableau 11).

Sur les 176 patients ayant reçu le cilta-cel dans le cadre du traitement d'étude, 134 (76,1 %) ont présenté un SLC (grade 1/2 [n=132] ; grade 3 [n=2]). Le délai médian d'apparition était de 8 jours (intervalle, 1-23) et la durée était de 3 jours (intervalle, 1-17) (Tableau 12). 36 (20,5 %) patients ont présenté des neurotoxicités liées aux cellules

CAR-T (grade 1/2 [n=31] ; grade 3/4 [n=5]). Tous les cas d’ICANS (n=8 ; 4,5 %) étaient de grade 1/2 avec une médiane de 9,5 jours avant l’apparition (intervalle, 6-15) et une durée médiane de 2 jours (intervalle, 1-6) (Tableau 13). Un cas d’EIT lié au mouvement et à la neurocognition (grade 1) a été rapporté chez un patient de sexe masculin, qui était réfractaire au traitement de transition et qui avait déjà présenté un SLC de grade 2 (Tableau 14). L’effet s'est manifesté le jour 85 après la perfusion et se poursuivait à la date de clôture des données. Des paralysies des nerfs crâniens, affectant le plus souvent le nerf crânien VII, ont été rapportées chez 16 (9,1 %) patients (grade 1/2 [n=14] ; grade 3 [n=2]), et leur apparition médiane a eu lieu 21 jours après la perfusion (intervalle, 17- 60). 14 patients se sont rétablis à la date de clôture des données. Cinq patients (2,8 %) ont présenté des neuropathies périphériques liées à l’utilisation des cellules CAR-T, dont 2,3 % de grade 1/2 et 0,6 % de grade 3 (Tableau 14).

Avant la clôture clinique, il y a eu 7 décès liés à la COVID-19 dans le groupe cilta- cel, dont 6 infections ont été diagnostiquées dans les 4 mois suivant la perfusion de cilta- cel, lorsque les patients étaient le plus immunodéprimés. En outre, cette période a coïncidé avec l’émergence de la variante omicron de la COVID-19 et l’assouplissement des restrictions liées à la COVID dans certaines régions. Ces décès ont contribué au nombre plus élevé d’événements mortels observés dans le groupe cilta-cel par rapport au groupe de traitement standard au cours de la première année après la randomisation et soulignent la nécessité de mesures de prévention strictes et d’un traitement agressif de la COVID-19 chez les patients recevant des thérapies par cellules CAR-T. Aucun décès lié à la COVID-19 n’est survenu dans le groupe cilta-cel après introduction de mesures de sécurité conformes aux directives internationales. L’incidence globale de l'infection par la COVID-19 était similaire entre le cilta-cel et le traitement standard (33 % vs. 27 %). En outre, les autres infections apparues sous traitement étaient comparables entre le cilta-cel et le traitement standard (62 % vs. 71 %), ce qui démontre qu'avec une prophylaxie et un traitement appropriés, le risque d'infection est généralement gérable chez les patients recevant le cilta-cel.

Dans le groupe cilta-cel, il y a eu 21 décès au cours de la première année après le début du traitement d’étude. Trois décès sont survenus chez des patients n'ayant pas reçu de cilta-cel (1 décès dû à un El, 2 décès dus à des El après le début du traitement suivant). Douze décès sont survenus en raison d’El (dont 6 dus à une pneumonie provoquée par la COVID-19). Six autres décès sont dus à des El survenus chez des patients dont la maladie a progressé pendant le traitement de transition et qui ont reçu le cilta-cel comme traitement ultérieur. Au cours de la deuxième année, quatre décès sont survenus en raison d’El (dont un dû à une pneumonie provoquée par la COVID- 19).

Dans le groupe de traitement standard, on a enregistré 11 décès dus à des El au cours de la première année après le début du traitement d’étude, dont 5 décès pendant le traitement d'étude (1 dû à une pneumonie provoquée par la COVID-19) et 6 décès après le début d’un traitement ultérieur. Au cours de la deuxième année, on a enregistré décès dus à des El après le début du traitement ultérieur.

Dans l’ensemble, les El spécifiques aux cellules CAR-T étaient gérables avec des 5 soins de soutien appropriés. Des taux plus faibles de cytopénies, de SLC et de neurotoxicité liée aux cellules CAR-T ont été observés dans CARTITUDE-4 que dans

CARTITUDE-1, ce qui suggère que le cilta-cel peut être mieux toléré lorsqu’il est utilisé plus tôt dans le traitement (Fonseca, et al, BMC Cancer 2020:20:1087 ; Berdeja et al.,

Lancet 2021;398:314-24). Les taux d’EIT liés aux mouvements et aux troubles neurocognitifs étaient également plus faibles dans CARTITUDE-4 (0,6 %) que dans

CARTITUDE-1 (6 %) (Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087 ; Berdeja et al, Lancet 2021;398:314-24), probablement en lien avec les stratégies de prise en charge des patients mises en œuvre pour atténuer ce risque (Cohen et al, Blood Cancer J 2022;12:32). Les paralysies des nerfs crâniens observées dans l’étude étaient légères à modérées ; la plupart des cas s’étaient résorbés à la date de clôture des données.

CARTITUDE-4 a démontré un profil bénéfice-risque favorable pour une perfusion unique de cilta-cel par rapport au traitement standard, les résultats suggérant une efficacité accrue et une meilleure tolérabilité lorsque le cilta-cel est utilisé plus tôt dans le traitement. Le bénéfice important en termes de SSP et la réponse rapide et profonde avec le cilta-cel, combinés aux taux élevés d’attrition connus dans la LOT (de Arriba de la Fuente et al, Cancers (Basel) 2022;15), soulignent le potentiel du cilta-cel à devenir un traitement clé pour les patients atteints de MM après une première rechute.

Tableaux

Tableau 1. Données démographiques de base et caractéristiques de la maladie

Caractéristique 8 Cltacel Traitement (n = 208) 9 de référence { (n=211) "Age médian, années (extrêmes) 615 @7 7 810 652 78) 80) a Masculin, n (%) | 116 (55,8) — 124 (58,8)

Racen)

Amérindienounatifde Alaska 105) 1065)

U Asiatique en

Nae 7 iS Blanc { 157 (75,5) 157 (74,4)

Non rapporté 28(13,5) 26 (12,3) { Ethnicité, n (%) 9

TT Hispanigue ou Latino BEH

Non Hispanique où Latino T6 7517) 65085

DT TOUTE

Région géographique TT

Europe { 128 (61,5) 129 (61,1) 7 Amérique du Nord 320549 32052) ke 251) <5 stalen

Indice de performance ECOG, n(%) { 0 { 114 (54,8) | 121 (57,3) 1 93 (44,7) — 89 (42,2) we 2b 1 (0,5) 9 1 (0,5) >> TB SET

Il 60 (28,8) — 65 (30,8)

I 12(58) 14 (6,6) a | Temps médian depuis le diagnostic, | 3,0 (0,3 — 9 3,4 (0,4 — ce | années (extrêmes) 18,1) 9 22,1)

9 Présence de plasmacytomes des 44 (21,2) _ 35 (16,6) tissus mous c, n (%) 9

Plasmocytes de moelle osseuse 42 (20,4) — 43 (20,7) : 260% d, n (%) 9 > | Risque cytogénétique, n (%)e 9 { Risque standard | 69 (33,3) 70 (33,3)

Risque élevé { 123 (59,4) 132 (62,9) 7 Gainjamp(Ag) 430 107 61,0) del] 4305) { t(14:16) | 3 (1,4) 9 7 (3,3)

Avec = 2 Risque élevé d’anomalies 43 (20,7) 9 49 (23,2)

Avec dei(17p), 14:14), ou t(14:10 75651) 60627

Inconnu 15 (7,2) 9 8 (3,8) is Expression de BCMA de tumeur 1478 250%, n (%) 9 { Traitements antérieurs, n (%) 9 _ sa “> | 3 57(27,4) — 56 (26,5)

Médicaments _ immunomodulateur 208 (100,0) - 211 antérieurs, n (%) (100,0)

Lénalidomide 208 (100,0) 211 we 8 8 (100,0) “> Pomalidomide 868) 1047)

Anticorps anti-CD38 antérieur 530255) 5506)

Daratumumab 51(24,5) — 54 (25,6)

CU gatuximab 2 an Inhibiteurs de protéasome antérieurs, 268 (106,0) 2147 > ‚n(%) (100,0) { Bortézomib | 203 (97,6) — 205 (97,2)

CU Garfilzomib TN SE) bezomb 0)

Exposé au triple classef 055 55060)

Exposé au penta médicamentg | 14 (6,7) 9 10 (4,7)

État réfractaire , n (%) | { : Lénalidomide : 208(1000) 211 (100,0) { Bortézomib | 55 (26,4) — 48 (22,7)

CU Garfilzomib 1245 461)

Tout anticorps anti-CD38 4)

Daratumumab TE) A1

Ixazomib | 15072) — 17 (8,1)

Pomalidomide | 8 (3.8) 9 9 (4,3) id { Triple classef 30 (14,4) 9 33 (15,6)

Penta médicaments 0000090

Tout inhibiteur de protéasome 103 (495) © (455) 9 aParmi les patients recrutés aux États-Unis, 9 (14,1 %) étaient noirs. bLe dernier score ECOG non manquant au plus tard à l’aphérèse/cycle 1, jour 1 est utilisé. Tous les patients répondaient aux critères d’inclusion de l’indice de performance ECOG de O ou 1 avant la randomisation. cY compris les { plasmocytomes extramédullaires et osseux avec composante mesurable des tissus 9 mous. dchez 206 (bras cilta-cel) et 208 (bras traitement de référence) ; la valeur { maximale de la biopsie de la moelle osseuse et de l’aspiration de la moelle osseuse <6 { est sélectionnée si les deux résultats sont disponibles. eChez 207 (bras cilta-cel) et 210 (bras traitement de référence) patients. fIncluant 1 inhibiteur du protéasome, 1 médicament immunomodulateur et 1 anticorps monoclonal anti-CD38. gIncluant 22 inhibiteurs du protéasome, =2 médicaments immunomodulateurs et { 1 anticorps monoclonal anti-CD38. 9 BCMA, antigène de maturation des cellules B ; ECOG, Eastern Cooperative 8 Oncology Group ; ISS, Systeme international de stadification.

Tableau 2. Représentativité des participants à l’étude

Maladie, problème ou affection Myélome multiple réfractaire au étudié lénalidomide après un à trois pe (eee

Sexe et genre Le myélome multiple touche davantage les hommes que les femmes (rapport 3:2)1,2

Âge La prévalence du myélome = multiple augmente avec l’âge. L'âge médian des patients au moment du diagnostic est d’environ 66 à 70 ans, avec une augmentation des diagnostics chez les = patients ij > 80 ans2,3

Race ou groupe ethnique Les patients noirs presentent une incidence plus élevée de myélome multiple que les autres ethnicités (> 2 fois plus élevée que les is patients blancs), ce qui représente environ 20 % des patients atteints de myélome multiple aux États-Unis4.

Géographie L’incidence du myélome multiple et la mortalité associée à ce dernier

ZU semblent plus élevées en Europe de l’Ouest, aux États-Unis, au Canada et en Australie. Au cours des dernières décennies, l’Asie de l’Est a connu la plus forte augmentation de

AS l’incidence5 [mere O

Les patients recrutés dans la présente étude présentaient le ratio hommes/femmes attendu. 3 Représentativité globale de cet L’âge médian au début de essai l'étude était de 61 ans (extrêmes, 27- 80), ce qui correspond bien à l’âge médian au moment du diagnostic rapporté dans la littérature.

Bien que la proportion globale de patients noirs recrutés dans l’étude (3,1%) soit inféreure à leur représentation dans la population des

États-Unis, 14,1% des patients recrutés aux États-Unis étaient noirs.

Tableau 3. Critères de réponse au traitement du myélome multiple

Réponse CR telle que définie ci-dessous, plus complète Rapport FLC normal, et stricte Absence de cellules plasmiques (PC) clonales par (sCR) immunohistochimie ou cytométrie en flux à 2 à 4 couleurs

Reponse Immunofixation négative du sérum et de l’urine, et complète Disparition des plasmacytomes les tissus mous, et (CR)a PC < 5 % dans la moelle osseuse

Aucune preuve d’un ou de plusieurs isotypes initiaux de protéine monoclonale lors de Vimmunofixation du sérum et de l’urine.b

Très Composant M sérque et urinaire détectable par bonne réponse | immunofixation, mais pas par électrophorèse, ou partielle Réduction = 90 % du composant M sérique plus composant M (VGPR)a | urinaire < 100 mg/24 heures. 25 Réponse Réduction = 50 % de la protéine M sérique et réduction de la partielle protéine M urinaire sur 24 heures = 90 % ou < 200 mg/24 heures. (PR) Si les protéines M sériques et urinaires n’étaient pas mesurables, une diminution = 50 % de la différence entre les taux de

FLC impliquées et non impliquées était requise à la place des 36 criteres de la proteine M.

Si les protéines M sériques et urinaires n’étaient pas mesurables et que le dosage FLC sérique n’était également pas mesurable, une réduction = 50 % des PC dans la moelle osseuse était requise à la place de la protéine M, à condition que le pourcentage de base ait été = 30 %.

En plus des critères ci-dessus, s’ils étaient présents au départ, une réduction = 50 % de la taille des plasmocytomes des tissus mous était également requise.

Réponse Réduction = 25 % mais < 49 % de la protéine M sérique et

S minimale reduction de la protéine M urinaire sur 24 heures de 50 % à 89 % (MR) En plus des critères ci-dessus, s'ils étaient présents au départ, une réduction = 50 % de la taille des plasmocytomes des tissus mous était également requise.

Maladie Ne répond pas aux critères de sCR, CR, VGPR, PR, MR ou

Maladie Un ou plusieurs des critères suivants : évolutivec Augmentation de 25 % par rapport à la valeur de réponse la plus basse de l’un des éléments suivants :

Composant M sérique (l’augmentation absolue doit être > 0,5 g/dl), et/ou

Composant M urinaire (l’augmentation absolue doit être > 200 mg/24 heures), et/ou

Uniquement chez les sujets sans taux sériques et urinaires mesurables de protéine M: différence entre les taux de FLC 29 impliquées et non impliquées (l’augmentation absolue doit être > 10 mg/d!)

Uniquement chez les sujets sans taux sériques et urinaires mesurables de protéine M et sans maladie mesurable par les taux de FLC, le pourcentage de PC dans la moelle osseuse

ER (augmentation absolue doit être = 10 %).

Apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions, augmentation > 50 % par rapport au point le plus bas de la somme des produits des diamètres perpendiculaires maximaux des lésions mesurées de > 1 lésion, ou augmentation = 50 % du diamètre le plus long d’une 32 lésion précédente > 1 cm du petit axe

Développement net de nouvelles lésions osseuses ou augmentation nette de la taille des lésions osseuses existantes

Augmentation = 50 % des plasmocytes circulants (minimum de 200 cellules par pl) si ce n’était que la seule mesure de la maladie a Clarifications des critères de codage de CR et VGPR chez les sujets chez lesquels la seule maladie mesurable est par les taux sériques de FLC : la CR chez ces sujets indique un rapport FLC normal de 0,26 à 1,65 en plus > des critères de CR énumérés ci-dessus. La VGPR chez ces sujets nécessite une diminution = 90 % de la différence entre les taux de FLC impliquées et non impliquées. Pour les patients obtenant une très bonne réponse partielle selon d’autres critères, un plasmocytome des tissus mous doit diminuer de plus de 90 % dans la somme du diamètre perpendiculaire maximal (SPD) par ig rapport à la ligne de base. b. Dans certains cas, il est possible que l’isotype original de la chaîne légère de la protéine M soit encore détecté lors de l’immunofixation, mais que le composant chaîne lourde qui l'accompagne ait disparu ; cela n’est pas considéré comme une CR même si le composant chaîne lourde n’est pas détectable, car il est possible que le clone ait évolué vers un clone sécrétant uniquement des chaînes légères. Ainsi, si un patient est atteint d’un myélome à IgA lambda, alors pour être qualifié de CR, il ne doit y avoir aucune IgA détectable par immunofixation sérique ou urinaire ; si du lambda libre est détecté sans IgA, alors il doit être accompagné d’un isotype de chaîne lourde

Ze different (IgG, IgM, etc.).

C. Clarifications des critères de codage de maladie évolutive : les critères de la moelle osseuse pour la maladie évolutive doivent être utilisés uniquement chez les sujets sans maladie mesurable par la protéine M et par les taux de FLC ; « augmentation de 25 % » fait référence à la protéine M et aux FLC, et ne fait pas référence aux lésions osseuses ou aux plasmocytomes des tissus mous et la « valeur de réponse la plus basse » n’a pas besoin d’être une valeur confirmée.

Remarques : Toutes les catégories de réponse (CR, sCR, VGPR, PR, MR et maladie évolutive) nécessitent 2 évaluations consécutives effectuées à tout moment avant l’instauration de tout nouveau traitement ; les catégories CR, sCR, VGPR, PR,

MR et maladie stable ne nécessitent également aucune preuve connue de lésions osseuses évolutives ou nouvelles si des études radiographiques sont réalisées. Les catégories VGPR et CR nécessitent des études sériques et urinaires, que la maladie soit mesurable au départ sur le sérum, l’urine, les deux ou aucun des deux.

Des études radiographiques ne sont pas nécessaires pour satisfaire à ces exigences d'intervention. Les évaluations de la moelle osseuse n’ont pas besoin d’être confirmées. Pour la maladie évolutive, des augmentations du composant M sérique = 1 g/dl sont suffisantes pour définir une rechute si le composant M le plus bas est

X = 5 g/dl.

Tableau 4. PFS non ponderee (analyse de sensibilite) if / Traitement de

Cilta-cel == référence (N=208) (N=211)

Médiane (95 % IC) NE (22,83, NE) 11,79 (9,66, 13,77)

Rapport de risque

PP 9 0,4 (0,29, 0,55) is (95 % IC)

NE, non estimable.

Tableau 5. Réponses au traitement et taux de négativité de maladie résiduelle minime dans la population en intention de traiter. 1 Cilta-cel OO Traiteme Rappor 9 (n=208) ntderéférence ts de cotes 9 | (n=211) (95% IC)a 28 Taux de réponse global,b | 142 3,0 : : 176 (84,6) : : n(%) : (67,3) (1,8-5,0) : “Réponse complète stricte 121(88,2) 32(15,2) 000 9 Réponse complète 31(14,9) 14 (6,6) { 9 Très bonne réponse | 9 >V partielle : : 9 Réponse partielle 7684) — 46 (21,8) 9 9 Réponse minimale | 105) — 11(5,2) 9 °° Maladie stable 1363) 47223) TS °° Maladie évolutive 17827) 6028) >> Nonévaluable 105) na)

Reponse complete ou : 103

Sn 152 (73,1) : 46 (21,8) : : mieux i (6,5—16,4) 9 Très bonne réponse / à / 5,9 { a 169 (81,3) 96 (45,5) ; ‚ partielle ou mieux i (3,7—9,4)

Durée de réponse de 12 84,7 9 80 : mois, % (95 % IC) (78,1-89,4) : (54,2-70,6) 9 - Durée de réponse, mois BB : médiane (95 % IC) : (12,9-NE) 9

Temps jusqu'à la an 1 N ; x 2,1 (0,9- 1,2 (0,6- : première réponse, médiane : : : x | 11,1) : 10,7) : ‚ (extrêmes), mois : :

Temps jusqu’à la | : ; 84 (1,1- 3,1 (0,8- : meilleure première réponse, : :

A n | 18,6) : 20,6) : ‚ médiane (extrêmes), mois ; : is Maladie résiduelle 9 8,7 9

OE — 126 (60,6) 33 (15,6) ‚ minime négative,c,d n (%) ; (5,4—13,9) 9 Survie sans progression 75,9 9 48,6 9 9 sur 12 mois, % (95 % IC) (69,4—81,1) 9 (41,5-55,3) 9 9 aUne estimation de Mantel-Haenszel du rapport de cotes commun pour les 9 =3 9 tableaux stratifiés est utilisée. Un rapport de cotes > 1 indique un avantage pour le 9 9 cilta-cel. bComprend les patients ayant obtenu une réponse partielle ou mieux. CAu 9 9 seuil de 10-5, évaluée par séquengage de nouvelle génération. dPour les patients 9 9 évaluables avec une maladie résiduelle minime : cilta-cel 88 % (n=144), traitement 9 9 de référence 33 % (n=101). NE, non estimable. NR, non atteint. 9

Tableau 6. Système ASTCT de classification consensuelle du syndrome de libération des cytokines 5 Fièvrea (Température = 38°)

Grade 2 Fièvrea (Température = 38°) avec :

Hypotension ne nécessitant pas de vasopresseurs et/ouc hypoxie nécessitant une canule nasale à faible débitb ou blow-by. >> Fièvrea (Température = 38°) avec :

Hypotension nécessitant un vasopresseur avec ou sans vasopressine, et/ouc hypoxie nécessitant une canule nasale à haut débitb, masque facial, masque sans réinspiration ou masque

S Venturi.

Grade 4 Fièvrea (Température = 38°) avec : hypotension nécessitant de multiples vasopresseurs (en excluant le vasopressine), et/ouc hypoxie nécessitant une pression positive (par ij exemple, CPAP, BiPAP, intubation et ventilation mécanique). a Fièvre non imputable à une autre cause. Chez les patients atteints de

CRS qui reçoivent ensuite un traitement antipyrétique ou anticytokine tel que le tocilizumab ou des stéroïdes, la fièvre n’est plus nécessaire pour évaluer iR la gravité ultérieure du CRS. Dans ce cas, la classification du CRS dépend de l’hypotension et/ou de l’hypoxie. b La canule nasale à faible débit est définie comme un apport en oxygène à un débit < 6 I/minute ou un apport en oxygène par blow-by. La c canule nasale à haut débit est définie comme un apport en oxygène par > 6 I/minute.

Le grade du CRS est déterminé par l'événement le plus grave : hypotension ou hypoxie non imputable à une autre cause.

Remarque : les toxicités pour les organes associées au CRS peuvent être classées selon le CTCAE v5.0, mais elles n’influencent pas la =, classification du CRS.

Tableau 7. Système ASTCT de classification consensuelle du syndrome de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS)a,b

Domaine de Grade Grade Grade 3 Grade 4 a EEE

Score ICE 7-9 3-6 0-2 0 (le patient est incapable de se reveiller et incapable d'effectuer un

ICE).

Niveau de Se Réveill Réveillé Le patient conscience altéré réveille é par la voix. | uniquement est incapable spontanémen par un | de se réveiller t. stimulus ou a besoin de tactile. stimuli tactiles vigoureux et ig répétitifs pour s’éveiller.

Stupeur ou coma.

Recherches N/A N/A N/A Faiblesse d'anomalies motrice focale motrices profonde telle qu’hémiparésie ou paraparésie.

Augmentation N/A N/A Œdème Œdème de la — pression focal/local en | cérébral diffus intracrânienne/cedè neuroimageri | en me cérébral e. neuroimagerie ; ou posture de décérébration ou de décortication ; ou paralysie du & nerf crânien VI ; ou cedème papillaire ; ou triade de

Cushing. a : Évaluation de la toxicité selon Lee et al 2019 b : Le grade ICANS est déterminé par l’événement le plus grave (score ICE, niveau de conscience, convulsion, recherches d'anomalies motrices, augmentation de l'ICP/cedème cérébral) non imputable à une autre cause.

Remarque : tous les autres événements neurologiques indésirables (non associés à lICANS) doivent continuer à être classifiés avec le CTCAE version 5.0 pendant les deux phases de l’étude.

Tableau 8. Événements indésirables survenus pendant le traitement dans la 2e population soumise à l’évaluation de l’innocuité 9 9 Traitement de 9 Cilta-cel | référence 9 9 (n=208) (n=208) 9 35 | Grade Grade { Tous 3/4 Tous 3/4 9 { Tout événement 9 | 9 9 9 indésirable survenant | 9 9 chez = 15 % des patients | 208 201 9 208 196 - : . (100) (96,6) : (100) (94,2) 38 : dans n'importe quel bras, : : :

Événement 2 e 8 70 indésirable grave (442) (32,2) (88,9) (33,7) 9 u { Hématologique 8 197 196 9 185 179 8 35 9 : (94,7) (94,2) (88,9) (86,1) :

: ; 187 187 177 — 172 i Neutropenie | : : : (89,9) (89,9) (85,1) (82,2) 9 9 113 — 86 65 39 : Thrombocytopenie : : : (54,3) (41,3) (31,3) (18,8)

S == | 113 — 74 _ 54 30 : Anemie : : : : : (54,3) (35,6) ‚ (26,0) (14,4) 482925 : Lymphopenie : : ; : : (22,1) (20,7) : (13,9) (12,0)

Non'hématologique ES 25 9 129 58 148 51 : Infections : : : : : (62,0) (26,9) (71,2) (24,5)

Infections des voies TU 39 54 8 : respiratoires | 4 (1,9) 419 ne (18,8) (26,0) 9 : supérieuresa : : | 29 9 55 — 12 : COVID-19b : 6 (2,9) : : ; (13,9) : (26,4) (5,8) :

Infections des voies ES 9 19 9 36 9 : respiratoires 9 9(4,3) 8 (3,8) en (9,1) (17,3) 9 : inférieures/poumonc : : 39 Autre non 9 hématologique 9 9 9 9 9 101 9 38 : Nausée : 0 : 2(1,0) : ; (48,6) : (18,3) : 9 Hypogammaglobuli | 88 15 13 9 az POSTEN 8 10,5)

Leu : némie (42,3) (7,2) (6,3) :

TN

: Diarrhée | 8038) 5(24) : : (33,7) : (26,9) :

Ai aag 8 2410) atigue 9). 0). : 9 (28,8) (32,7) : : Cephalees : 0 : 0 : 9 (26,4) (13,0) 9

PE EEE QE

: Constipation : 1 (0,5) : 2(1,0) : (23,6) (212) 9

Hypokaliémi | 39 808 a 3014) 3E : okaliémie 0). 4):

OP (188) en 8

Œdème 9 35 _ | 24 9

Oe | 0 2(1,0) périphérique : (16,8) : (11,5) ge Diminution de 34 9 41 en 9 2(1,0) 0 ‚ l'appétit : (16,3) : (5,3)

Neuropathie 33 9 a 0 1(0,5) : sensorielle périphérique (15,9) (18,3) ee : Lombalgie : 2 (1,0) 2 (1,0) 19 : (15,9) : (18,8) : : Arthralgie : 2 (1,0) 1 (0,5) i : (15,4) : (12,0) 9 32 _ 9 32 9 : Pyrexie : 0 : 2(1,0) : : (15,4) : (15,4) 9 © | D 8 28 1 (0,5) | N 8 1 (0,5) 8 : spnee : 5). >) : ySp (13,5) 19,7) : { Insomnie 9 2 (1,0) 6(2,9) : : (11,1) : (25,0) : 9 indésirable associé au (n=176) 9 9

CAR-Td | 9 9 à Syndrome de { { 9 at : 134 : : . libération des 2 (1,1) :

A (76,1) : cytokines(CRS) : :

A

: Neurotoxicitee : 5 (2,8) : : 9 (20,5) 9 9 ‚Syndrome de 9 neurotoxicité associé aux 9 9 9 cellules effectrices

WPG Se 845) fe 9 “> immunitaires et | : 9 symptômes associés 9 9 9 (ICANS) 9 9 9 3 i Autref : 4 (2,3) : : (17,0) : :

Événement 9 9 { indésirable neurocognitif 9 9 { et relatif aux 9 0 9 8 mouvements dü au 8 (0,57) 8 8

S traitement (MNT) 8 8 { aComprend les termes préférés infection des voies respiratoires supérieures, 9 rhinopharyngite, sinusite, rhinite, amygdalite, pharyngite, laryngite et pharyngo- amygdalite. 9 { bComprend les termes préférés COVID-19, pneumonie à COVID-19 et 9 ij 9 COVID-19 asymptomatique. En plus de 6 (cilta-cel) et 12 (traitement de référence) 9 { événements de grade 3/4, il y a eu respectivement 7 et 1 événements de grade 5. 9 { cComprend les termes préférés pneumonie, bronchite et infection des voies 9 { respiratoires inférieures. 9 { dAnalysé chez les patients ayant reçu du cilta-cel comme traitement à l’étude 9 (n=176). 9 { ell n’y a eu aucune neurotoxicité mortelle. 9 { fUne syncope de grade 3 signalée comme symptôme du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires de grade 2. 9 { gAutres neurotoxicités : comprend les événements indésirables signalés 9 =S | comme étant une neurotoxicité des cellules CAR-T qui ne sont pas des ICANS ou 9 { des symptômes associés. 9

Tableau 9. Incidence des cytopénies de grade 3/4 et des cytopénies prolongées de grade 3/4 survenant après une perfusion de cilta-cel 9 9 Patients ayant regu du cilta-cel comme traitement { : àl'étude 8 (n=176) 9 ; ts de grade 3/4 s de grade 3/4 : ‚ts de grade 3/4, ; : ; : 9 n (%) prolongés (> 30 9 prolongés (>60 8 : jours)a, n (%) : jours)a, n (%)

UT Lymphopénie 7600) 5100 86 9 Neutropénie 9 167 (94,9) 46 (26,1) 18 (10,2) 358 Thrombocytopénie 72 (40,9) | 46 (26,1) | 19(108)

Anémie 9 52 (29,5) 3(1,7) { 2 (1,1) 9 9 a Défini comme des événements initiaux de grade 3/4 qui ne sont pas revenus 9 9 à un grade < 2 au jour 30 ou 60, selon les résultats de laboratoire. 9

S Tableau 10. Secondes tumeurs malignes primaires après un traitement par cilta- cel ou un traitement de référence (population soumise à l’évaluation de l’innocuité)

LL Traitement de 9 9 Cilta-cel référence 9 : (n=208) (n=208) 9 9 Patients atteints de. | 9 deuxièmes tumeurs malignes 9 (4,3) 14 (6,7) 9 9 primaires 9 9 à Tumeurs cutanées/non ; sE : 5 (2,4) 10 (4,8) : ij : Invasıves : : 9 Carcinome basocellulaire 9 2 (1,0) | 7 (3,4) 9 9 Maladie de Bowen 9 0 | 2 (1,0) 9

Carcinome épidermoïde 0 9 x { 0 1 (0,5) 9 ; des lèvres ; : so Mélanome malin 9 1(0,5) | 0 9 9 Mélanome malininsitu 1(0,5) | 0 9

Carcinome épidermoïde ; : 2 (1,0) 4 (1,9) : ; de la peau 9 9 Hémopathies malignes 3(1,4) | 0 9 “> Leucémie myéloïde aiguë 0 105) OO

Syndrome ; ; . : 1 (0,5) 0 : ‚ myélodysplasiquea ; : Ym peripnena : 1 (0,5) 0 : : cellules T ; : : LL, . : 1 (0,5) 4 (1,9) : ; cutanées/invasives ; : 9 Angiosarcome 9 1 (0,5) | 0 9 6 Careinome lobulaire invasif 33 9 | 9 0 1 (0,5) 9 : du sein :

: Histiocytome fibreux malin | : pléomorphe | 0 1039

Carcinome rénal | 0 1 (0,5) 9 { Cancer des amygdales | 0 | 1 (0,5) 9 ‘aAu début de l'étude, le patient souffrait de thrombocytémie essentielle ©

Tableau 11. Causes de décès (population soumise à l’évaluation de l’innocuité)

Cilta-cel | Traitement 9 (n=208) 9 de référence 9 a | (n=208)

Msn

Maladie évolutive aen

Événement indésirable non lie au TTT traitementa 19072) 9 163 iS 9 Événement indésirable lié au 9 { traitement 10 (4836 | > (2,4) 3

Bheumonie à CöViB16 TTET í Sepsie neutropénique / 1 (0,5) í 0 9 _ Breimone TTT “TT eueoencéphalopathie muittoeale TTT : | 0 : 1 (0,5) : progressive : : "Infection des voies respiratoires 06

TU CROE septique VE oc insüffisancerespiratore 65e a Embolie pulmonaire | 0 í 10,5) —

Tales événements indésirables étaient considérés comme non liés au traitement s’ils n'étaient pas considérés comme liés au traitement à l’étude et s'ils survenaient soit > 112 jours après le cilta-cel, soit après le début d’un traitement ultérieur ; pour le bras *5 traitement de référence, les événements indésirables étaient considérés comme non liés © au traitement s’ils n’etaient pas considérés comme liés au traitement à l’etude (DPd ou

PVd) et s'ils survenaient plus de 30 jours après la dernière dose du traitement à l’étude ou après le début d’un traitement ultérieur, quel que soit le premier. b4 patients cilta-cel ont reçu 2 ou 3 vaccins contre le COVID-19 avant de recevoir an le cilta-cel, et 3 patients n’ont reçu aucun vaccin avant le cilta-cel. 2 patients sur 7 ont a reçu une vaccination contre le COVID-19 après le cilta-cel, 1 dose chacun. Tous les patients ont eu une réponse de PR ou mieux au traitement à l’étude et n’ont pas progressé avant l’infection au COVID-19. cSurvenu avant la perfusion de cilta-cel. & Tableau 12. Caractéristiques et prise en charge des patients atteints du syndrome de libération des cytokines recevant du cilta-cel en tant que traitement à l’étude

Patients ayant reçu du [ cilta-cel en tant que 9 38 | traitement à l’étude 9 { (n=176) 9 { Patients présentant un événement de 9 : 134 (76,1) : libération des cytokines, n (%) : "Grade de toxicité maximale, n (%) - Grade2 39 (22,2) 9

Grade 3 2 (1,1) 9

Edd m

Grades

Temps médian jusqu’à la première 555 apparition, jours (extrêmes) i 8,0 (1—23)

Résolu 134 9

Traitements de soutien, n 131 9

Toeilizumab 71 8

Vasopresseur | 2 9 °° Tableau 13. Caractéristiques et prise en charge des neurotoxicités associées aux cellules effectrices immunitaires

Patients ayant regu { du cilta-cel en tant que traitement à l’étude | (n=176)

Patients atteints de neurotoxicitésassociées aux cellules effectrices immunitaires, 8 (4,5) n(%) "Grade de toxicité maximale, n(%) 16 Grade 1 9 6 (3,4) ee

Grade 3 0 à/

Taede

Grades

Le | Temps médian jusqu’à la première 8 appartion. jours extremes) ; 9,5 (6— 15)

Durée médiane, jours (extrêmes) 2,0(1—6)

PR g { Traitements de soutien, n | 4 8 Tocilizumab 2 ne Tableau 14. Autres neurotoxicités des cellules CAR-T

Patients ayant regu du cilta-cel en tant { | que traitement à l’étude 5 | (n=176) >> { Autres neurotoxicité,a n (%) | 30 (17,0) {

Grade 3/4b 405

Grade 5 an Grade 2 | 14 (8,0) { 1 Grade 3 200)

Temps à partir de la perfusion de cilta-cel | 9 9 jusqu’à la première apparition, médian { 21 (17-60) 8 (extrêmes), jours | {

Un | 16 {

Durée, médiane (extrêmes), jours 7 (6062) 7 Rétablÿrésalu n° ES 70 Traitements de souten,n

Corticostéroïdes | 14 {

Neuropathie périphérique, n (%) | 5 (2,8) ad

Grade? 201, 25 rad

Temps à partir de la perfusion de ciltacel 636143 { jusqu’à la première apparition, médian { { (extrêmes), jours | {

Durée, médiane (extrêmes), jours | 201 (107503)

Rétablirésolu, n 3

Événements indésirables neurocognitifs et TT relatifs aux mouvements dus au traitement,c n | 1 (0,6) { (%) 8 8 _ Grade 1 109 ; > | Temps à partir de la perfusion de cilta-cel { { jusqu’à la première apparition, médian 9 85 9 { (extrêmes), jours | {

Ru _ “’aNeurotoxicité non ICANS évaluée par l’investigateur et classée selon les critères > de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (NCI-CTCAE), version 5.0. bUn cas chacun de névralgie de grade 3/4, de paralysie du troisième nerf crânien, de polyneuropathie ; et 1 patient présentant à la fois une paralysie du trijumeau et une _. paralysie faciale.

cJour de début 85 ; comprenaient des troubles de l’équilibre, une bradykinésie, des troubles extrapyramidaux, des troubles de la marche, des micrographies, un parkinsonisme, un retard psychomoteur et une expression faciale réduite, tous de grade 1. Traités avec de la lévodopa et du monohydrate de carbidopa. En cours à la date limite

S des données. Ce patient était un homme, réfractaire à la thérapie de transition DPd et présentait un syndrome de libération des cytokines de grade 2 (facteurs de risque pour les événements indésirables neurocognitifs et relatifs aux mouvements dus au traitement).

Tableau 15 Réponses au traitement et taux de négativité de maladie résiduelle minime chez les patients ayant reçu du cilta-cel en tant que traitement à l’étude

Cilta-cel en tant que 9 traitement ä l’etude 8 (n=176)

Taux global de réponse, an (%) 15694 í Réponse complète stricte 121 (68,8) / í Réponse complète 31 (17,6) { <5 Très bonne réponse partielle 7 7 Réponse partielle Bay í Réponse minimale 0 { : Maladie stable 1 (0,6) x Maladie évolutive NG u í Non évaluable 0 à/ { Réponse complète ou mieux | 152 (86,4)

Très bonne réponse partielle ou 169 (96,0) : mieux 39 | Durée médiane de la réponse (95 % { IC), mois NE (NE=NE)

Temps jusqu’à la première réponse, médiane (otrêmes) mois ; 2,1.(0,9-11,1)

Temps jusqu’à la meilleure réponse Li mm : 6,5 (1,1-18,6) 358 ; médiane (extrêmes), mois

; Maladie résiduelle minime négative,b : 126 (71,6) ‚n(%) à Survie sans progression sur 12 mois, / : 89,7 (84,1-93,4) ‚% (95 % IC) $ aComprend les patients ayant obtenu une réponse partielle ou mieux. bAu seuil de 10-5, évalué par séquençage de nouvelle génération. NE, non estimable.

Tableau 16 Événements indésirables graves dans la population soumise à évaluation de l’innocuité 9 Cilta-cel de référence 9 9 (n=208) (n=208) — “Tout événement indésirable grave, n : 92 (44,2) 81 (38,9) : (%) 9 9 “Événements ‘indésirables graves SES survenus chez 21% des patients dans 9 n'importe quel bras, n (%) 9 9 28 Infections 9 50 (24,0) 51(245) — “ Pneumonie à COVID-19 1268) 943)

Pneumonie 9 629) 9 (4,3) 9 ; COVID-19 9 5(2,4) 4 (1,9) 9 «Infections des voies respiratoires 10

Ci 9 3 (1,4) 4 (1,9) 9 == supérieures

Infection par cytomégalovirus 2010 105 “Infections des voies respiratoires 10

Eri : 2 (1,0) 0 : inferieures : : “Infections des voies respiratoires 2040 2060 => | Sepsie 9 2 (1,0) 0 9

Infection staphylococcique 9 2 (1,0) | 0 9

Cellulite 105) 2010) ; Infection par virus parainfluenzae 9 1 (0,5) 4 (1,9) 9 _ “ Pneumonie à Pneumocystis jirovecii 1(05) 3/14) > | Infection urinaire 9 1 (0,5) 2 (1,0) 9

; Pneumonie à légionelle 9 0 2 (1,0) 9 “Infection a rhinovirus O3) ‘ Troubles du système sanguin et : : . : 15 (7,2) 9 (4,3) lymphatique :

Neutropéniefébrile 5024) 5049)

Anémie 9 4(19) 1(0,5) 9

C0 Neutropénie 419) 105)

Troubles du système nerveux 9 14(67) - 3 (1,4) 9 ; Paralysie faciale 9 9 (4,3) 1(0,5) 9 48 “Troubles généraux et anomalies au LS . oe : 8 (3,8) 7 (3,4) site d'administration : :

Pyrexe 1 4009 524 ‘ Détérioration générale de la santé : 9 3 (1,4) 0 9 physique : : is “Troubles du système immunitare 763) 105 — “Syndrome de libération des cytokines 7(34) 105

Troubles du métabolisme et de la.

N : 7 (3,4) 3 (1,4) : nutrition :

N Hypercalcemie 9 5(2,4) 2 (1,0) 9 > Troubles gastro-intestinaux 609 301)

Diarhée BO

Troubles cardiaques 9 5(24) 4 (1,9) 9 _ Fibrillation auriculaire 105) 211,0) _ “Troubles musculo-squelettiquesetdu 2 “> . 4 : 5 (2,4) 3 (1,4) tissu conjonctif : :

Lombalge ZOO

Troubles respiratoires, thoraciques et : :

NC : 5 (2,4) 7 (3,4) médiastinaux : : an « Epanchement pleural 200) OO

Insuffisance respiratoire 9 2 (1,0) | 1 (0,5) 9 _ Embolie pulmonaire 105) 419)

Tumeurs bénignes, malignes et non { {

UE : 4 (1,9) 5 (2,4) : spécifiées (y compris kystes et polypes) : :

Blessures, empoisonnements et : 4 ‚ : 3 (1,4) 2 (1,0) complications procédurales

Troubles psychiatriques 9 2 (1,0) 2 (1,0) 9

Troubles rénaux et urinaires 8 2 (1,0) 3 (1,4) 8 “ Lésion rénale aiguë 209309

Investigationsa 9 10,5) 2 (1,0) 9

Troubles vaseulaires QT ET

Thrombose veineuse profonde 9 0 / 2 (1,0) 9 iS Les enseignements de tous les brevets, demandes publiées et références cités dans le présent document sont incorporés à titre de référence dans leur globalité.

Bien que des exemples d’aspects et de modes de réalisation aient été en particulier présentés et décrits, l'”omme du métier comprendra que diverses modifications de forme et de détails peuvent y être apportées sans s’écarter de la portée ès des aspects et des modes de réalisation englobés par les revendications annexées.

SÉQUENCES

SEQ ID NO: 1 - Peptide signal CD8a de CAR de ciltacabtagene autoleucel, 23 séquence d'acides aminés de SP CD8a

MALPVTALLLPLALLLHAARP

SEQ ID NO: 2 — Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acides aminés de VHH1

QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIG

WRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSW

GQGTQVTVSS

SEQ ID NO: 3 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acides aminés de lieur G4S

GGGGS

SEQ ID NO: 4 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acides aminés de VHH2

EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPT

LAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQ

GTQVTVSS

SEQ ID NO : 5 - Séquence d’'acides aminés de charnière de CD8a de CAR de

Ciltacabtagene autoleucel

TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD

SEQ ID NO : 6 - Séquence d'acides aminés transmembranaire de CD8a de CAR de Ciltacabtagene autoleucel

IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC

SEQ ID NO : 7 - Séquence d'acides aminés cytoplasmique de CD137 de CAR de

Ciltacabtagene autoleucel

KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL

SEQ ID NO : 8 - Séquence d’'acides aminés cytoplasmique de CD3Z de CAR de

Ciltacabtagene autoleucel

RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRR

KNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQ

ALPPR

SEQ ID NO: 9 — Peptide signal de CD8a de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acide nucléique de SP CD8a

ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCAC

GCTGCTCGCCCT

SEQ ID NO: 10 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acide nucléique de VHH1

CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAG

CCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGG

CTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCT

GGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCA

GCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCG

AGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTG

ATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC

SEQ ID NO: 11 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acide nucléique de lieur G4S

GGAGGAGGAGGATCT

SEQ ID NO: 12 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, séquence d’acide nucléique de VHH2

GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCT

CTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAG

GCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTAC

CCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAA

CGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGC

CCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTAT

TGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC

SEQ ID NO : 13 - Séquence d'acide nucléique de charnière de CD8a de CAR de

Ciltacabtagene autoleucel

ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTC

GCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCA

GTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT

SEQ ID NO : 14 - Séquence d’acide nucléique de CD8a transmembranaire de

CAR de Ciltacabtagene autoleucel

ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCA

CTGGTTATCACCCTTTACTGC

SEQ ID NO : 15 - Séquence d’acide nucléique de CD137 cytoplasmique de CAR de Ciltacabtagene autoleucel

AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGAC

CAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGA

AGAAGGAGGATGTGAACTG

SEQ ID NO : 16 - Séquence d’acide nucléique de CD3z cytoplasmique de CAR de

Ciltacabtagene autoleucel

AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCA

GAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTG

GACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAA

CCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTA

CAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCC

TTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCA

GGCCCTGCCCCCTCGCTAA

SEQ ID NO: 17 - Séquence d'acide nucléique de CAR de Ciltacabtagene autoleucel

MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHV

MGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPED

TAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLS

CAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVL

QMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTI

ASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGR

KKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGON

QLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEI

GMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR

SEQ ID NO: 18 — Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH1 CDR1

SHVMG

SEQ ID NO: 19 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH1 CDR2

VIGWRDISTSYADSVKG

SEQ ID NO: 20 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH1 CDR3

ARRIDAADFDS

SEQ ID NO: 21 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH2 CDR1

TFTMG

SEQ ID NO: 22 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH2 CDR2

AISLSPTLAYYAESVKG

SEQ ID NO: 23 - Domaine de liaison à BCMA de CAR de Ciltacabtagene autoleucel, VHH2 CDR3

ADRKSVMSIRPDY

Claims

177 BE2023/5716 REVENDICATIONS

1. Dose de lymphocytes T pour une utilisation dans un procédé de traitement d’un myélome multiple chez un sujet, dans laquelle les lymphocytes T comprennent un récepteur antigénique chimérique (CAR) comprenant : (a) un domaine de liaison à l’antigène extracellulaire capable de se lier spécifiquement à un épitope de l’antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), (b) un domaine transmembranaire, et (c) un domaine de signalisation intracellulaire ; dans laquelle le sujet a reçu une à trois lignes thérapeutiques antérieures, incluant une thérapie avec un médicament immunomodulateur (IMIiD), et est réfractaire au IMID.

2. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le sujet présente un caractère à haut risque, et dans laquelle facultativement le caractère à haut risque est une anomalie cytogénétique, stade Ill du système international de stadification (ISS), et/ou des plasmocytomes des tissus mous.

3. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 1, dans laquelle le procédé comprend en outre le fait de déterminer si le sujet présente un caractère à haut risque, le caractère à haut risque étant une anomalie cytogénétique, stade Ill du système international de stadification (ISS), et/ou des plasmocytomes des tissus mous.

4. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le domaine de liaison à l’antigène extracellulaire du CAR comprend un premier domaine VHH et un second domaine VHH.

5. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 4, dans laquelle le premier domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2, et une CDR3 comme présenté dans le domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 2, et le second domaine VHH comprend une CDR1, une CDR2 et une CDR3 comme présenté dans le domaine VHH comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 4.

6. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 4 ou 5, dans laquelle le premier domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence

178 BE2023/5716 d’acides aminés de SEQ ID NO: 18, une CDR2 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO: 19, une CDR3 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO: 20, et le second domaine VHH comprend une CDR1 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO: 21, une CDR2 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 22, et une CDR3 comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 23.

7. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 4 à 6, dans laquelle le premier domaine VHH comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 2 et le second domaine VHH comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 4.

8. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 4 à 7, dans laquelle le premier domaine VHH se trouve à l’extrémité N- terminale du second domaine VHH, ou le premier domaine VHH se trouve à l’extrémité C-terminale du second domaine VHH.

9. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 4 à 8, dans laquelle : (a) le premier domaine VHH est lié au second domaine VHH via un agent de liaison comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 3; (b) le domaine transmembranaire est dérivé d’une molécule choisie dans le groupe constitué de CD8a, CD4, CD28, CD137, CD80, CD86, CD152 et PD1, dans laquelle facultativement le domaine transmembranaire est dérivé de CD8a et comprend la sequence d'acides aminés de SEQ ID NO : 6 ; (c) le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation intracellulaire primaire d’une cellule effectrice immunitaire, dans laquelle facultativement le domaine de signalisation intracellulaire primaire est dérivé de CD3C comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 8; (d) le domaine de signalisation intracellulaire comprend un domaine de signalisation co-stimulateur, dans laquelle facultativement le domaine de signalisation co-stimulateur est dérivé d’une molécule co-stimulatrice choisie dans le groupe constitué de CD27, CD28, CD137, OX40, CD30, CD40, CD3, LFA-1, ICOS, CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, ligands de CD83 et de toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle — facultativement le domaine de signalisation co-stimulateur comprend un domaine cytoplasmique de CD137 comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 7;

(e) le CAR comprend en outre un domaine charnière situé entre l’extrémité C- terminale du domaine de liaison à l’antigène extracellulaire et l’extrémité N-terminale du domaine transmembranaire, dans laquelle facultativement le domaine charnière est dérivé de CD8a comprenant la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 5 ; ou (f) le CAR comprend en outre un peptide signal situé à l’extrémité N-terminale du polypeptide, dans laquelle facultativement le peptide signal est dérivé de CD8a comprenant la séquence d'acides aminés de SEQ ID NO : 1.

10. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, dans laquelle le CAR comprend la séquence d’acides aminés de SEQ ID NO : 17.

11. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle le médicament immunomodulateur (IMiD) est le lénalidomide, le pomalidomine, ou le thalidomide.

12. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le IMiD est le lénalidomide.

13. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, dans laquelle le IMiD est le pomalidomide.

14. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 13, dans laquelle la caractéristique à haut risque est un stade Ill du Système International de Stadification (ISS).

15. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 13, dans laquelle la caractéristique à haut risque est des plasmocytomes des tissus mous.

16. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 2 à 13, dans laquelle la caractéristique à haut risque est une anomalie cytogénétique.

17. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 16, dans laquelle le sujet présente au moins deux anomalies cytogénétiques.

18. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 17, dans laquelle le sujet présente deux anomalies cytogénétiques.

19. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 17, dans laquelle le sujet présente trois anomalies cytogénétiques.

20. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 17, dans laquelle le sujet présente quatre anomalies cytogénétiques.

21. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 17, dans laquelle le sujet présente cinq, ou plus d’anomalies cytogénétiques.

22. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 16 à 21, dans laquelle l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à risque standard.

23. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 16 à 21, dans laquelle l’anomalie cytogénétique est une anomalie cytogénétique à haut risque.

24. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 23, dans laquelle le sujet présente une ou plus anomalie(s) cytogénétique(s) à haut risque choisie(s) parmi le groupe comprenant Gain/amp(1g), del(17p), t(4;14), t(14;16), ou toute combinaison de ceux-ci.

25. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 24, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend Gain/amp(1g).

26. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 24, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend del(17p).

27. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 24, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(4 ; 14).

28. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 24, dans laquelle l’anomalie cytogénétique comprend t(4 ; 16).

29. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 28, dans laquelle le sujet a reçu une ligne thérapeutique antérieure.

30. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 28, dans laquelle le sujet a reçu deux lignes thérapeutiques antérieures.

31. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 28, dans laquelle le sujet a reçu trois lignes thérapeutiques antérieures.

32. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 31, dans laquelle les une, deux ou trois lignes thérapeutiques antérieures comprennent en outre un traitement par un anticorps anti-CD38.

33. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 32, dans laquelle l’anticorps anti-CD38 est le daratumumab et/ou l’isatuximab.

34. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 33, dans laquelle les une, deux ou trois lignes thérapeutiques antérieures comprennent en outre un traitement par un inhibiteur de protéasome.

35. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 34, dans laquelle l’inhibiteur de protéasome est le bortézomib, le carfilzomib, l’ixazomib, ou toute combinaison de ceux-ci.

36. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 35, dans laquelle le sujet a en outre reçu une thérapie de transition, dans laquelle facultativement la thérapie de transition relève du choix d’un médecin.

37. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 36, dans laquelle la thérapie de transition comprend le pomalidomide, le bortézomib, la dexaméthasone, le daratumumab, ou toute combinaison de ceux-ci.

38. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 37, dans laquelle la thérapie de transition comprend le pomalidomide, le bortézomib et la dexaméthasone.

39. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 37, dans laquelle la thérapie de transition comprend le pomalidomide, la dexaméthasone et le daratumumab.

40. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon Pune quelconque des revendications 36 à 39, dans laquelle le sujet a regu la thérapie de transition entre environ tous les 20 jours et environ tous les 30 jours.

41. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 40, dans laquelle le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 21 jours.

42. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 40, dans laquelle le sujet a reçu la thérapie de transition environ tous les 28 jours.

43. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 36 à 42, dans laquelle le sujet a reçu au moins deux thérapies de transition.

44. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 43, dans laquelle le sujet a reçu au moins trois thérapies de transition.

45. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 43, dans laquelle le sujet a reçu au moins quatre thérapies de transition ou plus.

46. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 45, dans laquelle le sujet a en outre reçu une thérapie de lymphodéplétion.

47. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 46, dans — laquelle la thérapie de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide et/ou de la fludarabine quotidiennement.

183 BE2023/5716

48. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 47, dans laquelle la thérapie de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide et de la fludarabine quotidiennement.

49. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 48, dans laquelle la thérapie de lymphodéplétion comprend du cyclophosphamide à une concentration d’environ 300 mg/m2 et de la fludarabine à une concentration d’environ 30 mg/m2 quotidiennement pendant 3 jours.

50. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 49, dans laquelle la dose des lymphocytes T est de 0,5 à 1,0 x 10° cellules/kg de poids corporel du sujet.

51. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 50, dans laquelle la dose des lymphocytes T est d’environ 0,75 x 10° cellules/kg de poids corporel du sujet.

52. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 46 à 51, dans laquelle le procédé comprend administration de la dose des lymphocytes T environ 5 à environ 7 jours après le début de la thérapie de lymphodéplétion.

53. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 52, dans laquelle la dose est administrée sous forme de perfusion unique.

54. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 53, dans laquelle la dose de lymphocytes T est formulée dans une composition comprenant du diméthylsulfoxyde (DMSO) à 5 %.

55. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 54, dans laquelle le procédé est efficace pour obtenir une réponse globale chez le sujet après administration au sujet de la dose des lymphocytes T, dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d'environ 75 % à environ 100 %, en outre dans laquelle facultativement le procédé est

184 BE2023/5716 efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 84,6 %, et en outre dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir la réponse globale à un taux d’environ 99,4 % ; dans laquelle facultativement la réponse globale comprend, dans l’ordre de la meilleure à la pire : (1) une réponse complète rigoureuse ; (2) une réponse complète ; (3) une très bonne réponse partielle ; (4) une réponse partielle ; ou (5) une réponse minimale.

56. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 55, dans laquelle : (1) le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète rigoureuse à un taux d’environ 40 % à environ 90 %, d’environ 50 % à environ 80 %, d’environ 58,2 %, ou d’environ 68,8 % ; (2) le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 10 % à environ 20 %, dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir la réponse complète à un taux d’environ 14,9 % ou d’environ 17,6 % ; (3) le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse ou une réponse complète à un taux d’environ 70% à environ 90%, dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse ou une réponse complète à un taux d’environ 73,1 % ou d’environ 86,4 % ; (4) le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse, une réponse complète, ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 80 % à environ 100 %, dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse, une réponse complète, ou une très bonne réponse partielle à un taux d’environ 81,3 % ou d’environ 96,0 % ; (5) le procédé est efficace pour obtenir en outre une maladie résiduelle minimale négative, dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d'environ 50 % à environ 80 %, en outre dans laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir une maladie résiduelle minimale négative à un taux d’environ 60,6 % ou d’environ 71,6 % ; ou (6) le procédé est efficace en outre pour obtenir une survie sans progression sur 12 mois pour au moins environ 60 à environ 100 % des sujets, au moins environ 69,4 à environ 81,1 % des sujets, ou au moins environ 84,1 à environ 93,4 % des sujets, dans

185 BE2023/5716 laquelle facultativement le procédé est efficace pour obtenir une survie sans progression sur 12 mois pour au moins environ 75,9 % des sujets ou environ 89,7 % des sujets ; et/ou dans laquelle : (a) le temps jusqu’à une première réponse globale ou une première réponse minimale est dans la plage d’environ 0,9 à environ 11,1 mois, dans laquelle facultativement le temps jusqu’à la première réponse globale ou la première réponse minimale est à une médiane d'environ 2,1 mois ; ou (b) le temps jusqu’à la meilleure réponse globale ou la meilleure réponse minimale est d’environ 1,1 à environ 18,6 mois, dans laquelle facultativement le temps jusqu’à la meilleure réponse globale ou la meilleure réponse minimale est à une médiane d’environ 6,4 ou d'environ 6,5 mois.

57. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 56, dans laquelle : (a) des cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet culminent à une médiane d’environ 13 jours après l’administration des lymphocytes T au sujet, dans laquelle facultativement les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet culminent à une concentration moyenne d’environ 1 523 cellules/jL ; (b) les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent détectables entre environ 13 jours et environ 631 jours après l’administration des lymphocytes T au sujet, dans laquelle facultativement les cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet restent détectables à une médiane d’environ 57 jours après l’administration des lymphocytes T au sujet ; ou (c) AUCO-28 des cellules CD3+ comprenant le CAR dans le sang du sujet est à une valeur moyenne d'environ 12 504 cellules/juL.

58. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 57, dans laquelle le procédé réduit le risque de progression de la maladie ou de décès chez le sujet, dans laquelle facultativement le risque de progression de la maladie ou de décès est réduit par rapport à une administration d’un traitement au daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone (DPd) ou pomalidomide-bortézomib- dexaméthasone (PVd) ou ide-cel, et/ou dans laquelle facultativement le sujet présente un risque réduit d’environ 60 % à environ 75 % de progression de la maladie ou de — décès, en outre dans laquelle facultativement le sujet présente un risque réduit d’environ 74 % de progression de la maladie ou de décès ; et/ou

186 BE2023/5716 dans laquelle le procédé est efficace pour obtenir un taux de réponse globale (ORR) d’environ 75% à environ 100 %, dans laquelle facultativement le ORR est d’environ 84,6 % ; et/ou dans laquelle le procédé est efficace pour prolonger le temps médian de survie sans progression (PFS) du sujet par comparaison à une administration d’un traitement DPd ou PVd, dans laquelle facultativement la PFS 12 mois après l'administration du traitement est d’environ 75,9 %, et/ou dans laquelle facultativement la PFS 12 mois après l’administration de DPd ou PVd est d’environ 48,6 % ; et/ou dans laquelle le procédé est plus efficace pour obtenir une réponse complète rigoureuse (sCR) chez le sujet par comparaison à une administration d’un traitement DPd ou PVd, dans laquelle facultativement la sCR après administration du traitement est d'environ 58,2 %, et/ou dans laquelle la sCR après administration de DPd ou PVd est d'environ 15,2 % ; et/ou dans laquelle le procédé est plus efficace pour obtenir une très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux chez le sujet par comparaison à une administration d’un traitement DPd ou PVd, dans laquelle facultativement la VGPR ou mieux après administration du traitement est d’environ 81,3 %, et/ou dans laquelle facultativement la VGPR ou mieux après administration de DPd ou PVd est d’environ 45,5 %.

59. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 58, dans laquelle le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour un effet indésirable après administration de la dose des lymphocytes T, dans laquelle facultativement le procédé comprend l’administration d’un traitement au sujet pour atténuer l’effet indésirable, dans laquelle facultativement l’effet indésirable comprend un effet indésirable hématologique, un effet indésirable non hématologique, un effet indésirable dû au traitement, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle facultativement l’effet indésirable non hématologique comprend une infection et/ou un effet indésirable non hématologique autre qu’une infection, en outre dans laquelle facultativement l’effet indésirable comprend une neutropénie, thrombocytopénie, anémie, lymphopénie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, sinusite, rhinite, amygdalite, pharyngite, laryngite, pharyngotonsillite, COVID-19, pneumonie due à la COVID-19, COVID-19 asymptomatique, septicémie neutropénique, leucoencéphalopathie multifocale progressive, choc septique, insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire, infection des voies respiratoires inférieures/pulmonaire, pneumonie, bronchite, nausées,

187 BE2023/5716 hypogammaglobulinémie, diarrhée, fatigue, maux de tête, constipation, hypokaliëmie, asthénie, œdème périphérique, diminution de Vappétit, neuropathie sensorielle périphérique, maux de dos, arthralgie, pyrexie, dyspnée, insomnie, ou toute combinaison de ceux-ci, en outre dans laquelle facultativement l’effet indésirable est un effet indésirable de grade 3/4, et en outre dans laquelle facultativement l’effet indésirable dure plus d’environ 30 jours ou d’environ 60 jours.

60. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 59, dans laquelle le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour une seconde malignité primaire après administration de la dose des lymphocytes T, dans laquelle facultativement le procédé comprend l’administration d’un traitement au sujet pour atténuer la seconde malignité primaire, dans laquelle facultativement la seconde malignité primaire comprend une malignité cutanée/non-invasive, une malignité hématologique, une malignité non cutanée/invasive, ou toute combinaison de celles-ci, en outre dans laquelle facultativement la seconde malignité primaire comprend un carcinome basocellulaire, maladie de Bowen, carcinome épidermoïde des lèvres, mélanome malin, mélanome malin in situ, carcinome épidermoïde de la peau, leucémie myéloïde aiguë, syndrome myélodysplasique, lymphome T périphérique, angiosarcome, carcinome lobulaire invasif du sein, histiocytome fibreux malin pléomorphe, carcinome à cellules rénales, cancer des amygdales, ou toute combinaison de ceux-ci.

61. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 59 ou 60, dans laquelle l’effet indésirable ou la seconde malignité primaire se produit chez le sujet à un taux comparable à un taux d’un même effet indésirable ou d’une même seconde malignité primaire se produisant chez un sujet subissant des soins standards.

62. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 61, dans laquelle le procédé comprend en outre le traitement du sujet pour un effet indésirable associé aux CAR-T après administration de la dose des lymphocytes T.

188 BE2023/5716

63. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 62, dans laquelle le procédé comprend l’administration d’un traitement au sujet pour atténuer l’effet indésirable associé aux CAR-T.

64. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 63, dans laquelle l’effet indésirable associé aux CAR-T comprend un syndrome de relargage cytokinique (CRS) et/ou une neurotoxicité.

65. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 64, dans laquelle l'effet indésirable associé aux CAR-T est un CRS.

66. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 65, dans laquelle le CRS se produit chez le sujet à un taux d’environ 60 % à environ 90 %, ou à un taux d’environ 76,1 %, en outre dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal du CRS est de grade 1, de grade 2 ou de grade 3, en outre dans laquelle facultativement : (1) le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 1, dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet se produit à un taux d’environ 52,8 % ; (2) le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 2, dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet se produit à un taux d’environ 22,2 % ; (3) le grade de toxicité maximal du CRS est le grade 3, dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal de grade 3 chez le sujet se produit à un taux d’environ 1,1 % ; (4) le temps jusqu’à la première apparition du CRS est dans la plage d'environ 1 à environ 23 jours, dans laquelle facultativement le temps jusqu’à la première apparition du CRS est à une médiane d’environ 8 jours ; ou (5) la durée du CRS est dans la plage d’environ 1 à environ 17 jours, dans laquelle facultativement la durée du CRS est à une médiane d’environ 3 jours.

67. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 65, dans laquelle le traitement comprend du tocilizumab, de l’oxygène, un corticostéroïde, un vasopresseur, ou toute combinaison de ceux-ci.

68. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 64, dans laquelle l’effet indésirable associé aux CAR-T est une neurotoxicité, dans laquelle facultativement la neurotoxicité comprend un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé, une neurotoxicité neurocognitive et du mouvement, un effet indésirable de neurotoxicité dû au traitement, un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices non immunitaires ou un symptôme associé, ou toute combinaison de ceux-ci, dans laquelle facultativement la neurotoxicité est un syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou un symptôme associé.

69. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 68, dans laquelle : (1) le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé chez le sujet se produit à un taux d’environ 4,5 % ; (2) le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est de grade 1 ou de grade 2, dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est de grade 1, en outre dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal de grade 1 chez le sujet se produit à un taux d’environ 3,4 %, ou dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est de grade 2, en outre dans laquelle facultativement le grade de toxicité maximal de grade 2 chez le sujet se produit à un taux d'environ 1,1 % ; (3) le temps jusqu’à l’apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est dans la plage d’environ 6 à environ 15 jours, dans laquelle facultativement le temps jusqu’à l’apparition du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est à une médiane d’environ 9,5 jours ; ou (4) la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est dans la plage d’environ 1 à environ 6 jours, dans laquelle facultativement la durée du syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires ou symptôme associé est à une médiane d’environ 2 jours.

70. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 68, dans laquelle le traitement comprend un corticostéroïde et/ou du tocilizumab.

190 BE2023/5716

71. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon l’une quelconque des revendications 68 à 70, dans laquelle la neurotoxicité est une neurotoxicité de CAR- lymphocytes T, dans laquelle facultativement la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T chez le sujet se produit à un taux d’environ 17,0 %.

72. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 71, dans laquelle la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T comprend une neurotoxicité de grade 3/4, neurotoxicité de grade 5, paralysie du nerf crânien, neuropathie périphérique, un effet indésirable neurocognitif ou de mouvement dû au traitement, ou toute combinaison de ceux-ci.

73. Dose de lymphocytes T pour une utilisation selon la revendication 72, en outre dans laquelle : (a) la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T est une neurotoxicité de grade 3/4 qui se produit chez le sujet à un taux d’environ 2,3 % ; (b) la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T est une neurotoxicité de grade 5 ; (c) la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T est une paralysie du nerf crânien, dans laquelle facultativement la paralysie du nerf crânien chez le sujet se produit à un taux d’environ 9,1 %, dans laquelle facultativement : (1) la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 2 ou grade 3, en outre dans laquelle facultativement la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 2 qui se produit chez le sujet à un taux d’environ 8,0 %, et en outre dans laquelle facultativement la paralysie du nerf crânien est une paralysie du nerf crânien de grade 3 qui se produit chez le sujet à un taux d’environ 1,1 % ; (2) le temps jusqu’à l’apparition de la paralysie du nerf crânien après administration de la dose des lymphocytes T au sujet est dans la plage d’environ 17 jours à environ 60 jours, en outre dans laquelle facultativement le temps jusqu’à l’apparition de la paralysie du nerf crânien après administration de la dose des lymphocytes T au sujet est à une médiane d’environ 21 jours ; (3) la paralysie du nerf crânien affecte le nerf crânien Ill, V, ou VII; (4) la durée de la paralysie du nerf crânien est dans la plage d’environ 15 jours à environ 262 jours, en outre dans laquelle facultativement la durée de la paralysie du nerf crânien est à une médiane d’environ 77 jours ; ou (5) le traitement comprend un corticostéroïde ;

191 BE2023/5716 (d) la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T est une neuropathie périphérique, dans laquelle facultativement la neuropathie périphérique chez le sujet se produit à un taux d’environ 2,8 % ; ou (e) la neurotoxicité de CAR-lymphocytes T est un effet indésirable neurocognitif et du mouvement dû au traitement, dans laquelle facultativement l’effet indésirable neurocognitif et du mouvement dû au traitement est de grade 1, en outre dans laquelle facultativement l’effet indésirable neurocognitif et du mouvement dû au traitement de grade 1 chez le sujet se produit à un taux d’environ 0,6 %.