TW202506144A - 用於多發性骨髓瘤之靶向bcma的car-t細胞療法 - Google Patents

Abstract

本文中提供治療患有多發性骨髓瘤且已接受過一至三種先前治療之對象之方法。下列之輸注係投予至該對象：嵌合抗原受體(CAR)-T細胞，其包含能夠特異性結合至BCMA之表位的CAR。

Description

用於多發性骨髓瘤之靶向BCMA的CAR-T細胞療法

相關申請案之交互參照

本申請案主張於2023年4月19日申請之美國臨時專利申請案第63/497,185號、及2023年5月24日申請之美國臨時申請案第63/504,184號、及2023年8月31日申請之國際專利申請案第PCT/US2023/031673號的優先權，其揭露各自以全文引用方式併入本文中。 序列表

本申請案含有與本申請案一起以XML檔案格式提交之電腦可讀取的序列表，其全部內容全文以引用方式併入本文中。與本申請案一起提交之序列表XML檔案名稱為「14651-063-228_SEQ_LISTING.xml」，建立於2023年8月24日，且檔案大小為28,450位元組。

多發性骨髓瘤係屬於侵襲性漿細胞的腫瘤。多發性骨髓瘤被認為係骨髓中以不受控程度增生的B細胞腫瘤。症狀包括下列中之一或多者：高血鈣症、腎功能不全、貧血、骨病灶、細菌感染、血液高度黏稠(hyperviscosity)、及類澱粉變性症。僅管有包括下列之新療法可用，多發性骨髓瘤仍被認為係幾乎無法治癒的疾病：蛋白酶體抑制劑、免疫調節藥物、及單株抗體（具有顯著改善的患者結果）。因為大多數患者將會復發或變得難以治療，因此對用於多發性骨髓瘤之新療法仍有持續需求。尤其對於接受過1至3種先前線療法且對來那度胺有耐藥性之多發性骨髓瘤患者而言，現有療法結果較差且進展快速，突顯在此等更早線階段中使用新的、安全且有效治療方案之需求。

在一個態樣中，本文中提供一種治療對象之方法，該方法包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域。在一些實施例中，對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法(prior lines of therapy)，包括使用免疫調節藥物(immunomodulatory drug, IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。在一些實施例中，對象具有高風險特徵，且可選地該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。

在一個態樣中，本文中提供一種選擇性治療對象之方法，其包含：(1)判定該對象是否具有高風險特徵，該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤；及(2)向步驟(1)中經判定為具有高風險特徵之該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體(CAR)包含：(a)能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域。在一些實施例中，對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。

在一個態樣中，本文中提供一種選擇性治療對象之方法，其包含向已判定為具有高風險特徵之該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域。在一些實施例中，高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，IMiD係來那度胺。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，高風險特徵係細胞遺傳學異常。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含del(17p)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(4;14)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(14;16)。在一些實施例中，對象具有至少二個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少三個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少四個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少五個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少六個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少七個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。在其他實施例中，高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。在又其他實施例中，高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，對象已接受過一種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過二種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過三種先前線療法。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，先前線療法或其中之一包含IMiD。在一些實施例中，IMiD係泊馬度胺或包含泊馬度胺。在一些實施例中，IMiD係來那度胺或包含來那度胺。在一些實施例中，對象已接受過包含來那度胺及泊馬度胺之組合的先前治療。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，先前線療法或其中之一包含抗CD38抗體。在一些實施例中，抗CD38抗體係達拉單抗(daratumumab)及/或伊沙妥昔單抗(isatuximab)。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，先前線療法或其中之一包含蛋白酶體抑制劑。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、或其任何組合。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，對象已另外接受過過渡療法(bridging therapy)。在某些實施例中，過渡療法係由醫師選擇。在一些實施例中，過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松(dexamethasone)、達拉單抗、或其任何組合。在一些實施例中，過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、及地塞米松。在其他實施例中，過渡療法包含達拉單抗、泊馬度胺、及地塞米松。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每20日至約每30日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每21日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每28日。在一些實施例中，對象已接受過至少一個、二個、三個、四個、或更多個週期的過渡療法。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，對象已另外接受過淋巴球清除療法(lymphodepletion therapy)。在一些實施例中，淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及/或氟達拉濱(fludarabine)。在一些實施例中，淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及氟達拉濱。在一些實施例中，淋巴球清除療法包含每日約300 mg/m ²之濃度的環磷醯胺、及約30 mg/m ²之濃度的氟達拉濱，持續3日。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，T細胞之劑量係5至1.0 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重。在較佳實施例中，T細胞之劑量係約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重。在一些實施例中，方法包含在淋巴球清除療法開始之後約5至約7日投予T細胞之劑量。該劑量係作為單次輸注來投予較佳。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，該方法在向對象投予T細胞之劑量之後，有效獲得對象體內整體反應。在一些實施例中，該方法以約70%至約100%之比率有效獲得整體反應。在一些實施例中，該方法以約74%之比率有效獲得整體反應。在一些實施例中，該方法以約84.6%之比率有效獲得整體反應。在一些實施例中，該方法以約99.4%之比率有效獲得整體反應。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，整體反應按最好至最差之順序包含：(1)嚴格完全反應；(2)完全反應；(3)極佳部分反應；(4)部分反應；或(5)最小反應。在一些實施例中，整體反應係嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法以約40%至約90%、約50%至約80%、約58.2%、或約68.8%之比率有效獲得嚴格完全反應。在其他實施例中，整體反應係完全反應。在一些實施例中，該方法以約10%至約20%之比率有效獲得完全反應。在一些實施例中，該方法以約14.9%、或約17.6%之比率有效獲得完全反應。在一些實施例中，整體反應係極佳部分反應、或部分反應。在一些實施例中，該方法以約70%至約90%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應。在一些實施例中，該方法以約73.1%、或約86.4%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應。在一些實施例中，該方法以約80%至約100%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應。在一些實施例中，該方法以約81.3%、或約96.0%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應。在一些實施例中，該方法有效獲得最小反應。在一些實施例中，該方法有效進一步獲得微量殘餘疾病陰性(minimal residual disease negative)。在一些實施例中，該方法以約50%至約80%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性。在一些實施例中，該方法以約60.6%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性。在一些實施例中，該方法以約71.6%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，該方法對至少約60至約100%的對象有效進一步獲得12個月無進展存活期。在一些實施例中，該方法對至少約69.4至約81.1%的對象有效進一步獲得12個月無進展存活期。在一些實施例中，該方法對至少約84.1至約93.4%的對象有效進一步獲得12個月無進展存活期。在一些實施例中，該方法對至少約75.9%的對象有效獲得12個月無進展存活期。在一些實施例中，該方法對至少約89.7%的對象有效獲得12個月無進展存活期。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，首次整體反應或首次最小反應時間範圍為約0.9至約11.1個月。在一些實施例中，首次整體反應或首次最小反應時間的中位數為約2.1個月。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，最佳整體反應或最佳最小反應時間為約1.1至約18.6個月。在一些實施例中，最佳整體反應或最佳最小反應時間的中位數為約6.4個月。在一些實施例中，最佳整體反應或最佳最小反應時間的中位數為約6.5個月。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，方法進一步包含在投予T細胞之劑量之後針對不良事件來治療對象。在一些實施例中，該方法包含向對象投予治療以減輕不良事件。在一些實施例中，不良事件包含血液學不良事件、非血液學不良事件、治療中出現之不良事件、或其任何組合。在一些實施例中，非血液學不良事件包含感染及/或感染以外之非血液學不良事件。在一些實施例中，不良事件包含嗜中性球減少症、血小板減少症、貧血、淋巴球減少症、上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、扁桃腺炎、咽炎、喉炎、咽喉扁桃腺炎(pharyngotonsillitis)、COVID-19、COVID-19肺炎、無症狀COVID-19、嗜中性球減少性敗血症(neutropenic sepsis)、進行性多病灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、敗血性休克、呼吸衰竭、肺栓塞、下呼吸道/肺部感染、肺炎、支氣管炎、噁心、低γ球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、腹瀉、疲倦、頭痛、便祕、低血鉀症、虛弱、周邊水腫(peripheral edema)、食慾減少、周邊感覺神經病變、背痛、關節痛、發燒、呼吸困難、失眠症、或其任何組合。在一些實施例中，該等不良事件係3/4級不良事件。在一些實施例中，該等不良事件持續超過約30日、或約60日。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，方法進一步包含在投予T細胞之劑量之後針對第二原發性惡性腫瘤來治療對象。在一些實施例中，該方法包含向對象投予治療以減輕第二原發性惡性腫瘤。在一些實施例中，第二原發性惡性腫瘤包含皮膚/非侵襲性惡性腫瘤，血液學惡性腫瘤、非皮膚/侵襲性惡性腫瘤、或其任何組合。在一些實施例中，第二原發性惡性腫瘤包含基底細胞癌、鮑恩氏病(Bowen’s disease)、唇部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、原位惡性黑色素瘤、皮膚之鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生不良症候群、周邊T細胞淋巴瘤、血管肉瘤、侵襲性小葉乳癌(invasive lobular breast carcinoma)、多形性惡性纖維組織細胞瘤(pleomorphic malignant fibrous histiocytoma)、腎細胞癌、扁桃腺癌、或其任何組合。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，在對象體內發生不良事件或第二原發性惡性腫瘤的比率，與在經歷標準照護之對象體內發生相同不良事件或相同第二原發性惡性腫瘤之比率相當。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，該方法進一步包含在投予T細胞之劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療對象。在一些實施例中，該方法包含向對象投予治療以減輕CAR-T相關聯之不良事件。在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(cytokine release syndrome, CRS)及/或神經毒性。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS。在一些實施例中，CRS在對象體內以約60%至約90%之比率發生。在一些實施例中，CRS在對象體內以約76.1%之比率發生。在一些實施例中，CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級。在一些實施例中，CRS之最大毒性等級係1級。在一些實施例中，對象體內1級之最大毒性等級以約52.8%之比率發生。在一些實施例中，CRS之最大毒性等級係2級。在一些實施例中，對象體內2級之最大毒性等級以約22.2%之比率發生。在一些實施例中，CRS之最大毒性等級係3級。在一些實施例中，對象體內3級之最大毒性等級以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日。在一些實施例中，CRS之首次發作時間的中位數為約8日。在一些實施例中，CRS之持續期範圍為約1至約17日。在一些實施例中，CRS之持續期的中位數為約3日。在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，不良事件之治療包含托珠單抗(tocilizumab)、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性。在一些實施例中，神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合。在一些實施例中，神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，對象體內免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級。在一些實施例中，對象體內1級之最大毒性等級以約3.4%之比率發生。在其他實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級。在一些實施例中，對象體內2級之最大毒性等級以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間的中位數為約9.5日。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日。在一些實施例中，免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期的中位數為約2日。在一些實施例中，不良事件之治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，神經毒性係CAR-T細胞神經毒性。在一些實施例中，對象體內CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生。在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件、或其任何組合。在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在對象體內以約2.3%之比率發生；在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性。在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺。在一些實施例中，對象體內顱神經麻痺以約9.1%之比率發生。在一些實施例中，顱神經麻痺係2級、或3級顱神經麻痺。在一些實施例中，顱神經麻痺係2級顱神經麻痺，其在對象體內以約8.0%之比率發生。在一些實施例中，顱神經麻痺係3級顱神經麻痺，其在對象體內以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，在向對象投予T細胞之劑量之後，顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日。在一些實施例中，在向對象投予T細胞之劑量之後，顱神經麻痺之發作時間的中位數為約21日。在一些實施例中，顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII。在一些實施例中，顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日。在一些實施例中，顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日。在一些實施例中，治療包含皮質類固醇。在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變。在一些實施例中，對象體內周邊神經病變以約2.8%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係1級。在一些實施例中，1級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係2級。在一些實施例中，2級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係3級。在一些實施例中，3級周邊神經病變以約0.6%之比率發生。在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件。在一些實施例中，運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級。在一些實施例中，對象體內1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，在向對象投予T細胞之後，在該對象血液中之包含CAR之CD3+細胞達到峰值的中位數為約13日。在一些實施例中，在對象血液中之包含CAR之CD3+細胞達到峰值的平均濃度為約1523個細胞/µL。一些實施例中，在向對象投予T細胞之後約13日至約631日，仍可偵測到該對象血液中之包含CAR之CD3+細胞。在一些實施例中，在向對象投予T細胞之後，仍可偵測到該對象血液中之包含CAR之CD3+細胞的中位數為約57日。在一些實施例中，在對象血液中之包含CAR之CD3+細胞之AUC _0-28的平均值為約12,504個細胞/µL。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VHH域之CDR1、CDR2、及CDR3，且第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHH域之CDR1、CDR2、及CDR3。在一些實施例中，第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR3，且第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR3。在一些實施例中，該第一VHH域包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列且該第二VHH域包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列。在一些實施例中，第一VHH域係在第二VHH域之N端。在其他實施例中，第一VHH域係在第二VHH域之C端。在一些實施例中，第一VHH域係經由包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的連接子連接至第二VHH域。在一些實施例中，該跨膜域係衍生自選自由下列所組成之群組的分子：CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152、及PD1。在一些實施例中，該跨膜域係衍生自CD8α且包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在一些實施例中，該胞內信號傳導域包含免疫效應細胞之主要胞內信號傳導域。在一些實施例中，主要胞內信號傳導域係衍生自包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的CD3ζ。在一些實施例中，該胞內信號傳導域包含共刺激信號傳導域。在一些實施例中，該共刺激信號傳導域係衍生自選自由下列所組成之群組的共刺激分子：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83之配體、及其任何組合。在一些實施例中，該共刺激信號傳導域包含CD137之胞質域，其包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。在一些實施例中，CAR進一步包含位於胞外抗原結合域之C端與跨膜域之N端之間的鉸鏈域。在一些實施例中，該鉸鏈域係衍生自包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CD8α。在一些實施例中，該CAR進一步包含位於多肽之N端的信號肽。在一些實施例中，該信號肽係衍生自包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CD8α。在一些實施例中，CAR包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。

在一些態樣中，本文中提供治療患有多發性骨髓瘤之對象之方法，該方法包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域，其中該對象已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。在一些實施例中，T細胞之劑量之投予降低對象體內疾病進展或降低死亡風險。在一些實施例中，相對於達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。在一些實施例中，相對於包含投予達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療的標準照護(SOC)療法，疾病進展或死亡之風險降低。在一些實施例中，相對於投予ide-cel治療，疾病進展或死亡之風險降低。在一些實施例中，對象疾病進展或死亡之風險降低約60%至約75%。在一些實施例中，對象疾病進展或死亡之風險降低約74%。

在一些態樣中，本文中提供治療患有多發性骨髓瘤之對象之方法，該方法包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域，其中該對象已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性，且其中如相較於DPd或PVd治療之投予，T細胞之劑量之投予在該對象體內獲得極佳部分反應(very good partial response, VGPR)或更佳者方面更有效。在一些實施例中，投予治療後VGPR或更佳者係約81.3%。在一些實施例中，投予DPd或PVd後VGPR或更佳者係約45.5%。在一些實施例中，投予包含投予DPd或PVd的標準照護(SOC)療法後VGPR或更佳者係約45.5%。在一些實施例中，相較於投予DPd或PVd治療，該治療在該對象體內在獲得嚴格完全反應(stringent complete response, sCR)方面更有效。在一些實施例中，在投予該治療後sCR係約58.2%。在一些實施例中，在投予DPd或PVd後sCR係約15.2%。

本揭露之另一態樣係一種治療患有多發性骨髓瘤之對象之方法，該方法包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域，其中該對象已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。

在一些實施例中，對象發展出CAR-T相關聯之不良事件之風險降低，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地該方法進一步包含向該對象投予托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地在對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間的中位數為約9.5日。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2天。

在一些實施例中，CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。

本揭露之另一態樣係一種治療患有多發性骨髓瘤之對象之方法，該方法包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含：(a)能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、(b)跨膜域、及(c)胞內信號傳導域，其中該對象已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。

在一些實施例中，對象對發展出CAR-T相關聯之不良事件具有降低之風險，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在對象體內以約2.3%之比率發生； 在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內之該神顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，該顱神經麻痺係2級、或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內之該神顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，在向該對象投予T細胞之劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生且該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內該神顱神經麻痺以約9.1%之比率發生且該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，且進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在對象體內該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，且該方法進一步包含向該對象投予包含皮質類固醇的治療。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在對象體內該周邊神經病變以約2.8%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係1級。在一些實施例中，1級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係2級。在一些實施例中，2級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。在一些實施例中，周邊神經病變係3級。在一些實施例中，3級周邊神經病變以約0.6%之比率發生。

在一些實施例中，CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在對象體內該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。

在本揭露之單獨態樣及實施例之上下文中所述之特徵可一起使用及/或可互換使用。類似地，於單一實施例之上下文中所述之特徵亦可單獨或以任何合適的次組合來提供。本文中所述之所有方法，不管如何表達，可描述為對應的用途，尤其是醫療用途。

本揭露亦提供相關核酸、重組表現載體、宿主細胞、細胞群體、抗體、或其抗原結合部分、及與本揭露之免疫細胞及CAR表現性T細胞相關之醫藥組成物。亦提供用CAR-T細胞治療的劑量方案及劑型、及方法。

以下參照實例並僅出於說明之目的描述本揭露之數個態樣及實施例。應理解的是，為了提供對本揭露之完整瞭解而陳述許多具體細節、關係、及方法。然而，相關技術領域中具有通常知識者將會輕易認知到，無需該等具體細節之一或多者便能實施本揭露，或者本揭露可搭配其他方法、規程、試劑、細胞系、及動物來實施。本揭露不限於已說明之動作或事件順序，因為有些動作可用不同於其他動作或事件之順序來進行且/或可與其他動作或事件同時進行。此外，在根據本揭露來實施方法時並不需要所有已說明之動作、步驟、或事件。

除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術領域用語、符號、及科學用語或術語皆具有與本揭露有關之技術領域中具有通常知識者所共同理解的含義。在一些情況下，出於清晰及/或易於參考之目的，本文中定義具有共同理解之意義的用語，且本文中所包括之此類定義不一定要被解讀為表示與所屬技術領域中所通常理解的有實質差異。將進一步理解的是，用語（諸如常用詞典中所定義者）應解讀為具有與其在相關技術領域之背景下的含義一致的含義及/或如本文中所另行定義的含義。

用語「約(about)」或「大約(approximately)」包括在值之統計上有意義之範圍內。此一範圍可在給定值或範圍之一數量級內，較佳地50%內、更佳地20%內、再更佳地10%內、且甚至更佳地5%內。用語「約」或「大約」所涵蓋之可允許變化取決於所研究之具體系統，且可由所屬技術領域中具有通常知識者輕易理解。

用語「抗體(antibody)」包括單株抗體（包括全長4鏈抗體或全長僅有重鏈抗體(full length heavy-chain only antibody)，其具有免疫球蛋白Fc區）、具多表位特異性之抗體組成物、多特異性抗體（例如雙特異性抗體、雙價抗體、及單鏈分子）、以及抗體片段（例如Fab、F(ab')2、及Fv）。本文中用語「免疫球蛋白(immunoglobulin)」(Ig)可與「抗體(antibody)」互換使用。本文中所涵蓋之抗體包括單域抗體，諸如僅有重鏈抗體。

用語「僅有重鏈抗體(heavy chain-only antibody)」或「HCAb」係指一種功能性抗體，其包含重鏈但缺乏4鏈抗體中常見到之輕鏈。駱駝科動物（諸如駱駝、駱馬、或羊駝）已知會生產HCAb。

用語「單域抗體(single-domain antibody)」或「sdAb」係指單一抗原結合多肽，其具有三個互補決定區(CDR)。單獨sdAb能夠結合至抗原而不與對應的含CDR之多肽配對。在一些情況下，單域抗體係從駱駝科HCAb工程改造，而彼等之重鏈可變域在本文中稱為「VHH」。一些VHH亦可稱為「奈米抗體(nanobody)」。駱駝科sdAb係最小型的已知抗原結合抗體片段中之一者（參見例如Hamers-Casterman等人，Nature 363:446-8 (1993)；Greenberg等人，Nature 374:168-73 (1995)；Hassanzadeh-Ghassabeh等人，Nanomedicine (Lond), 8:1013-26 (2013)）。基本VHH從N端至C端具有下列結構：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4，其中FR1至FR4各別係指框架區1至4，且其中CDR1至CDR3係指互補決定區1至3。

抗體之「可變區(variable region)」或「可變域(variable domain)」係指抗體之重鏈或輕鏈的胺基端域。重鏈及輕鏈之可變域可各別稱為「VH」及「VL」。此等域通常係抗體最可變之部分（相對於相同類別之其他抗體）且含有抗原結合位點。來自駱駝科物種之僅有重鏈抗體具有單一重鏈可變區（其稱為「VHH」域）。因此，VHH係特殊類型的可變區。

用語「可變(variable)」係指可變域之某些區段於抗體之間有顯著序列差異。V域（亦即可變域）介導抗原結合且定義特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，該變異性並非均勻分布在整個可變區跨度內。反之，該變異性集中於輕鏈及重鏈可變域兩者中之三個區段，該等區段稱為高度變異區(hypervariable region, HVR)。可變域之更高度保守的部分稱為框架區(framework region, FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR區，其主要採用β褶板構型，由三個HVR連接，該等HVR形成連接β褶板結構之環，且在一些情況下形成β褶板結構之一部分。各鏈中之HVR係藉由FR區維持彼此緊密靠近，且有助於形成抗體之抗原結合位點（如果該抗體不是sdAb或HCAb，則與來自另一鏈的HVR）（參見Kabat等人，Sequences of Immunological Interest, Fifth Edition, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991)）。恆定區不直接涉及抗體與抗原之結合，但展現各種效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。

在本文中用語「抗體之片段(fragment of an antibody)」、「抗體片段(antibody fragment)」、「抗體之功能性片段(functional fragment of an antibody)」及「抗原結合部分(antigen-binding portion」可互換使用以意指保留特異性結合至抗原之能力的抗體之一或多個片段或部分（通常參見Holliger等人，Nat. Biotech., 23(9): 1 126-1129 (2005)）。由本文中所揭示之核酸序列所編碼之CAR之抗原辨識部分可含有任何BCMA結合抗體片段。所欲的是，抗體片段包含例如一或多個CDR、可變區（或其部分）、恆定區（或其部分）、或其組合。抗體片段之實例包括但不限於(i) Fab片段，其係由VL、VH、CL、及CHI域所組成之單價片段；(ii) F(ab')2片段，即包含在鉸鏈區藉由雙硫鍵連接之二個Fab片段的二價片段；(iii) Fv片段，由抗體單臂之VL及VH域所組成；(iv)單鏈Fv (single chain Fv, scFv)，其係由Fv片段之二個域（亦即VL及VH）所組成之單價分子，該等二個域係藉由合成連接子接合，以使得該等二個域能夠合成為單一多肽鏈（參見例如Bird等人，Science, 242: 423-426 (1988)；Huston等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 5879-5883 (1988)；及Osbourn等人，Nat. Biotechnol, 16: 778 (1998)）及(v)雙價抗體，其係多肽鏈之二聚體，其中各多肽鏈包含：VH，其藉由肽連接子連接至VL，該肽連接子過短以致使在相同多肽鏈上之VH與VL之間無法配對，從而驅動在不同VH -VL多肽鏈上互補域之間的配對，以生成具有二個功能性抗原結合部位之二聚體分子。抗體片段在所屬技術領域中係已知的，且該等抗體片段更詳細描述於例如美國專利申請公開案第2009/0093024 A1號中。

如本文中所使用，用語「特異性結合(specifically binds)」、「特異性識別(specifically recognizes)」或「對...具有特異性(specific for)」係指可測量及可重現之相互作用，諸如在目標與抗原結合蛋白（諸如CAR或VHH）之間的結合，其在包括生物分子之分子的異質群體存在下判定目標之存在。

用語「特異性(specificity)」係指抗原結合蛋白（諸如CAR或VHH）對抗原之特定表位的選擇性辨識。例如自然抗體為單特異性。

「嵌合抗原受體」或「CAR」係一種人工建構之雜交蛋白質或多肽，其含有連接至T細胞信號傳導域的抗體（或抗體片段）之抗原結合域。CAR之特徵可包括其利用單株抗體之抗原結合特性以非MHC限制方式將T細胞特異性及反應性重定向至所選之目標的能力。非MHC限制性抗原識別賦予表現CAR的T細胞識別獨立於抗原加工的抗原的能力，因此繞開了腫瘤逃逸的主要機制。此外，當在T細胞中表現時，CAR之優勢為不與內源性T細胞受體(TCR) α及β鏈二聚化。表現CAR的T細胞在本文中稱為CAR T細胞、CAR-T細胞或CAR修飾的T細胞，並且該等術語在本文中可互換地使用。該等細胞可以經遺傳修飾以穩定表現其表面上的抗體結合結構域，賦予MHC獨立的新型抗原特異性。「BCMA CAR」係指具有對BCMA特異性之胞外結合域的CAR。「雙表位CAR (bi-epitope CAR)」係指具有對BCMA上之二個不同表位具有特異性之胞外結合域的CAR。

「西達基奧崙賽(ciltacabtagene autoleucel)」或(「cilta-cel」)係一種嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法，其包含經設計以賦予對BCMA之親合力(avidity)的二個B細胞成熟抗原(BCMA)靶向性VHH域。cilta-cel可包含經西達基奧崙賽CAR（由慢病毒載體(lentiviral vector)所編碼之CAR）轉導之T淋巴球。該CAR靶向人類B細胞成熟抗原(BCMA CAR)。編碼cilta-cel CAR之慢病毒載體的示意圖係提供於 圖 2。cilta-cel CAR之胺基酸序列係SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。

用語「表現（express及expression）」意指允許或造成基因或DNA序列中之資訊被產生。例如，表現可採取藉由活化涉及對應基因或DNA序列之轉錄及轉譯的細胞功能來產生蛋白質之形式。DNA序列係在細胞中或藉由細胞表現以形成「表現產物」，諸如蛋白質。亦可將表現產物本身（例如，所得蛋白質）表示為由該細胞「表現」。可將表現產物表徵為胞內、胞外、或跨膜的。

用語「治療（treat或treatment）」係指治療性處理，其中目的係在於減緩或減輕非所欲之生理變化或疾病，或在治療期間提供有益或所欲之臨床結果。有益或所欲之臨床結果包括症狀之減輕、疾病程度之減小、疾病狀態穩定化（亦即不惡化）、疾病進程之延緩或減緩、疾病狀態之改善或緩和、及/或緩解（無論部分或完全），無論是可偵測或不可偵測的。「治療」亦可意指相較於未接受治療之對象之預期存活而延長存活。那些需要治療的對象包括那些已患有非所欲之生理變化或疾病的對象，以及那些易患有該生理變化或疾病的對象。治療可涉及治療劑（在本文中亦稱為「藥劑(medicament)」或「藥物(medication)」），該治療劑旨在藉由其作用協助達成所關注之有益或所欲之臨床結果。治療劑或藥劑可藉由許多途徑（包括至少靜脈內及口服途徑）投予至對象。與投予治療劑或藥劑有關之用語「靜脈內(intravenous)」係指在一或多條靜脈內投予該等治療劑或藥劑。與投予治療劑或藥劑有關的用語「口服(oral)」係指經由口服通道（諸如口部）投予該等治療劑或藥劑。

如本文中所使用，用語「對象(subject)」係指動物。用語「對象(subject)」及「患者(patient)」在本文中提及對象時可互換使用。因此，「對象」包括作為患者正接受疾病治療或疾病預防之人類。本文中所述之方法可用於治療屬於任何分類之動物對象。此類動物之實例包括哺乳動物。哺乳動物包括但不限於嚙齒目之哺乳動物（諸如小鼠及倉鼠）及兔形目（諸如兔）之哺乳動物。哺乳動物可屬於食肉目，其包括貓科動物（貓）及犬科動物（狗）。哺乳動物可屬於偶蹄目，其包括牛科動物（牛）及豬科動物（豬），或屬於奇蹄目，其包括馬科動物（馬）。哺乳動物可屬於靈長目、新世界猴類(Ceboid)、或猴類(Simoid)（猴）或屬於類人猿亞目（人類及猿）。在一些實施例中，哺乳動物係人類。

應用於劑量或量之用語「有效(effective)」係指化合物或醫藥組成物在投予至有需要之對象時足以產生所欲活性之量。請注意，當投予活性成分之組合時，組合之有效量可能包括或可能不包括若單獨投予時有效之各成分之量。所需之確切量將因對象而異，此取決於對象之物種、年齡、及大致狀況、正在治療之病況之嚴重性、所用的一或多種特定藥物、投予方式、及類似者。

如與本文所述之組成物有關時所使用，片語「醫藥上可接受(pharmaceutically acceptable)」係指此類組成物之分子實體及其他成分，其在向哺乳動物（例如人類）投予時係生理上可耐受且一般不會產生不利反應。較佳地，用語「醫藥上可接受」意指經美國聯邦或州政府之管理機構批准，或列在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他公認藥典中以用於哺乳動物、且尤其是人類中。

如與本文中之治療方法結合使用，用語「線療法(line of therapy)」係指計畫性治療方案之一或多次循環，其可由單劑療法或組合療法之一或多次計畫性循環、以及以計畫性方式投予之治療序列所組成。例如，誘導療法接著自體幹細胞移植接著維持之計畫性治療方法係一線療法。當因為疾病進展、復發、或毒性而將計畫性療法過程修改為包括其他治療劑或藥劑（單獨或組合）時，便視為已開始新線療法。當因為對於疾病需要額外治療時而已插入無療法之計畫性觀察期時，亦視為已開始新線療法。

本文中所使用之用語「耐藥性(refractory)」，與特定治療劑或藥劑之治療相關時，係指疾病或疾病對象對該治療劑或藥劑沒有反應。片語「耐藥性骨髓瘤(refractory myeloma)」係指在進行主要或救援療法時無反應或在最後一次療法之60日內已進展的疾病。

片語「無反應性疾病(nonresponsive disease)」係指在進行療法時無法達到最小反應或出現疾病進展。

片語「風險比(hazard ratio)」係指與對照組相比進展至終點之相對速率之量度。在基於結果之臨床試驗中，如相較於對照，測試分支風險比之降低指示用於該測試分支中之治療降低終點之風險（就本文中所述之研究而言，疾病進展或死亡）。較佳地，風險比係按照分層常數分段加權對數秩檢定(stratified constant piecewise weighted log-rank test)來計算。

本文中所使用之用語係僅用於描述特定態樣或實施例之目的，且不意欲為限制性。如本文中所使用，不定冠詞「一(a/an)」及「該(the)」應被理解為包括複數指稱，除非上下文另有明確指示。

本揭露全文中之各個態樣及實施例可採範圍之形式呈現。應當理解，範圍形式之描述僅僅係為了方便及簡潔起見，不應理解為對本揭露範圍之僵化限制。因此，範圍之描述應該視為已經具體揭示了所有可能之子範圍以及該範圍內之個別數值。例如，對諸如1到6之範圍之描述應該被認為具有具體揭示之子範圍，例如從1到3、從1到4、從1到5、從2到4、從2到6、從3到6等，以及該範圍內之個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3、及6。作為另一實例，諸如95至99%同一性之範圍包括具有95%、96%、97%、98%或99%同一性之某物，並且包括諸如96至99%、96至98%、96至97%、97至99%、97至98%及98至99%同一性之子範圍。此適用於任何範圍之寬度。 載体

編碼本申請案中所述之CAR的多核苷酸序列可使用標準重組技術來獲得。所欲之多核苷酸序列可從抗體生產細胞（諸如，融合瘤細胞）單離及定序。替代地，多核苷酸可使用核苷酸合成器或PCR技術來合成。

本揭露亦提供包含編碼本文中所揭示之CAR的核酸序列之載體。載體可例如係質體、黏質體、病毒載體（例如，反轉錄酶病毒或腺病毒）、或噬菌體。合適的載體及載體製備方法係所屬技術領域中熟知的（參見例如Sambrook et al.及Ausubel et al.）。

除了編碼本文中所揭示之CAR的核酸序列外，載體較佳地包含表現控制序列，諸如啟動子、增強子、多腺苷酸化信號、轉錄終結子、內部核糖體進入位點(IRES)、及類似者，其等針對核酸序列在宿主細胞中之表現而提供。例示性表現控制序列係所屬技術領域中已知的，且描述於例如Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology, Vol. 185, Academic Press, San Diego, Calif. (1990)。

在一些實施例中，載體包含啟動子。眾所周知由多種潛在宿主細胞辨識之大量啟動子。可藉由從來源DNA經由限制酶消化移出啟動子且將經單離啟動子序列插入至本申請案之載體中而將所選啟動子可操作地連接至編碼本文中所揭示之CAR的順反子DNA。許多來自各種不同來源之啟動子（包括構成型、誘導型、及阻抑型啟動子）皆係所屬技術領域中熟知的。代表性啟動子來源包括例如病毒、哺乳動物、昆蟲、植物、酵母、及細菌，並且來自這些來源之合適啟動子係可輕易取得的，或是可基於公開可得之序列來合成製造，例如，來自諸如ATCC之寄存庫以及其他商業或個人來源。啟動子可係單向的（亦即，在一個方向起始轉錄）或雙向的（亦即，在3'或5'方向起始轉錄）。啟動子之非限制性實例包括例如T7細菌表現系統、pBAD (araA)細菌表現系統、巨細胞病毒(CMV)啟動子、SV40啟動子、及RSV啟動子。誘導型啟動子包括例如Tet系統（美國專利第5,464,758號及第5,814,618號）、蛻皮激素誘導型系統（No等人，Proc. Natl. Acad. Sci., 93: 3346-3351 (1996)）、T-REX ^™系統(Invitrogen, Carlsbad, CA)、LACSWITCH ^™系統(Stratagene, San Diego, CA)、及Cre-ERT泰莫西芬(tamoxifen)誘導型重組酶系統（Indra等人，Nuc.Acid.Res., 27: 4324- 4327 (1999)；Nuc. Acid.Res., 28: e99 (2000)；美國專利第7,112,715號；及Kramer & Fussenegger, Methods Mol. Biol, 308: 123-144 (2005)）。

在一些實施例中，載體包含「增強子」。如本文中所使用，用語「增強子(enhancer)」、係指增加例如其所可操作地連接之核酸序列的DNA序列。增強子可位於遠離核酸序列之編碼區數千鹼基處，且可介導調控因子之結合、DNA甲基化之模式、或DNA結構中之變化。許多來自各種不同來源之增強子皆係所屬技術領域中熟知的，並且可作為經選殖多核苷酸取得或在經選殖多核苷酸內取得（例如，來自諸如ATCC之寄存庫以及其他商業或個人來源）。許多包含啟動子（諸如常用之CMV啟動子）之多核苷酸亦包含增強子序列。增強子可位於編碼序列之上游、其內、或下游。用語「Ig增強子」係指衍生自在免疫球蛋白(Ig)基因座內對應之增強子區的增強子元件。此類Ig增強子包括例如重鏈(µ) 5'增強子、輕鏈(κ) 5'增強子、κ及µ內含增強子、及3'增強子（大致上參見Paul W.E.(ed)、Fundamental Immunology、3rd Edition、Raven Press、New York (1993)、pages 353-363；及美國專利第5,885,827號）。

在一些實施例中，載體包含「可選擇標記基因」。如本文中所使用，用語「可選擇標記基因」係指一種核酸序列，其讓表現該核酸序列之細胞於對應選擇劑存在下進行特定選擇。合適的可選擇標記基因係所屬技術領域中已知的且描述於例如國際專利公開申請案第WO 1992/08796號及第WO 1994/28143號；Wigler等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77: 3567 (1980)；O'Hare等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 1527 (1981)；Mulligan & Berg, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 78: 2072 (1981)；Colberre-Garapin等人，J. Mol. Biol., 150: 1 (1981)；Santerre等人，Gene, 30: 147 (1984)；Kent等人，Science, 237: 901-903 (1987)；Wigler等人，Cell, IP.223 (1977)；Szybalska & Szybalski, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 48: 2026 (1962)；Lowy等人，Cell, 22: 817 (1980)；及美國專利第5,122,464號及第5,770,359號中。

在一些實施例中，載體係「附加型表現載體(episomal expression vector)」或「附加體(episome)」，其能夠在宿主細胞中複製，並於適當選擇壓力存在下作為染色體外DNA鏈段在宿主細胞內持續存在（參見例如Conese et al., Gene Therapy, 11: 1735-1742 (2004)）。代表性商購可得之附加型表現載體包括但不限於附加型質體，其採用艾司坦-巴爾核抗原1 (EBNA1)且及艾司坦-巴爾病毒(EBV)複製來源(oriP)。來自Invitrogen (Carlsbad, CA)之載體pREP4、pCEP4、pREP7、及pcDNA3.1及來自Stratagene (La Jolla, CA)之pB-CMV代表了附加型載體之非限制性實例，其使用T抗原及SV40複製來源以取代EBNAl及oriP。

在一些實施例中，該載體係「整合型表現載體」，其可隨機整合至宿主細胞之DNA內，或者可包括重組位點以實現表現載體與宿主細胞之染色體DNA之間的重組。此類整合型表現載體可採用宿主細胞之染色體的內源表現控制序列以實行所欲蛋白之表現。以特定方式整合於位點中之載體的實例包括例如來自Invitrogen (Carlsbad, CA)之flp-in系統（例如，pcDNA ^™5/FRT）、或cre-lox系統（諸如可見於來自Stratagene (La Jolla, CA)之pExchange-6核心載體）的組件。隨機整合至宿主細胞染色體之載體的實例包括例如來自Invitrogen (Carlsbad, CA)之pcDNA3.1（當於T抗原不存在下引入時）、及來自Promega (Madison, WI)之pCI或pFNI OA (ACT) FLEXI ^™。

在一些實施例中，載體係病毒載體。代表性病毒表現載體包括但不限於基於腺病毒之載體（例如，基於腺病毒之Per.C6系統，可購自Crucell, Inc. (Leiden, The Netherlands)）、基於慢病毒之載體（例如，基於慢病毒之pLPl，來自Life Technologies (Carlsbad, CA)）、及反轉錄病毒載體（例如，pFB-ERV加上pCFB-EGSH，來自Stratagene (La Jolla, CA)）。在一較佳態樣中，病毒載體係慢病毒載體。

可將包含編碼CAR之本發明核酸的載體引入至宿主細胞中，其能夠藉以表現所編碼之CAR，包括任何合適的原核或真核細胞。較佳的宿主細胞係可輕易且可靠生長，具有合理快速生長速率，具有充分特性化之表現系統，且可輕易且有效率轉形或轉染者。

如本文中所使用，用語「宿主細胞(host cell)」係指可含有表現載體之任何類型細胞。宿主細胞可係真核細胞，例如植物、動物、真菌、或藻類，或者可係原核細胞，例如細菌或原生動物。宿主細胞可為培養的細胞或原代細胞，即，直接從生物體（例如，人）分離的細胞。宿主細胞可為貼壁細胞或懸浮細胞，即，生長在懸浮液中的細胞。合適的宿主細胞係所屬技術領域中已知的且包括例如DH5α大腸桿菌細胞、中國倉鼠卵巢細胞、猴VERO細胞、COS細胞、HEK293細胞、及類似者。在一較佳態樣中，宿主細胞係HEK 293細胞。在一些實施例中，HEK 293細胞係衍生自ATCC SD-3515細胞系。在一些實施例中，HEK 293細胞係衍生自IU-VPF MCB細胞系。在一些實施例中，HEK 293細胞係衍生自IU-VPF MWCB細胞系。在一些實施例中，宿主細胞可係周邊血液淋巴球(PBL)、周邊血液單核細胞(PBMC)、或自然殺手(NK)。較佳地，宿主細胞係自然殺手(NK)細胞。更佳地，宿主細胞係T細胞。

為了擴增或複製重組表現載體，宿主細胞可為原核細胞，例如，DH5α細胞。針對從病毒表現載體生產病毒之目的，宿主細胞可係真核細胞，例如HEK 293細胞。針對生產重組CAR之目的，宿主細胞可係哺乳動物細胞。宿主細胞較佳地係人類細胞。宿主細胞可具有任何細胞類型，可源自任何類型的組織，且可具有任何發育階段。用於選擇合適哺乳動物宿主細胞之方法及用於細胞轉形、培養、擴增、篩選、及純化之方法係所屬技術領域中已知的。

在一些實施例中，本揭露提供一種經單離宿主細胞，其表現編碼本文中所述之CAR的核酸序列。

在一些實施例中，宿主細胞係T細胞。本揭露之T細胞可係任何T細胞，諸如培養T細胞，例如一級T細胞、或來自培養T細胞系之T細胞、或從哺乳動物獲得之T細胞。如果是從哺乳動物獲得，T細胞可從許多來源獲得，包括但不限於血液、骨髓、淋巴結、胸腺、或其他組織或液體。亦可將T細胞增濃或純化。T細胞較佳地係人類T細胞（例如，從人類單離）。T細胞可具有任何發育階段，包括但不限於CD4+/CD8+雙陽性T細胞、CD4+輔助T細胞（例如Th、及Th2細胞）、CD8+ T細胞（例如，細胞毒性T細胞）、腫瘤浸潤細胞、記憶T細胞、初始T細胞、及類似者。在一個態樣中，T細胞係CD8+ T細胞或CD4+ T細胞。T細胞系可購自例如美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection, ATCC, Manassas, VA)及德國微生物及細胞培養物保藏中心(German Collection of Microorganisms and Cell Cultures, DSMZ)，且包括例如Jurkat細胞(ATCC TIB- 152)、Sup-Tl細胞(ATCC CRL-1942)、RPMI 8402細胞(DSMZ ACC-290)、Karpas 45細胞(DSMZ ACC-545)、及其衍生物。

在一些實施例中，宿主細胞係自然殺手(NK)細胞。NK細胞係一種細胞毒性淋巴球，其在先天性免疫系統中發揮作用。NK細胞係定義為大顆粒淋巴球且構成第三種細胞，其從亦導致B及T淋巴球之常見淋巴先驅分化出來（參見例如Immunobiology, 5th ed., Janeway et al., eds., Garland Publishing, New York, NY (2001)）。NK細胞在骨髓、淋巴結、脾臟、扁桃腺、及胸腺中分化並成熟。在成熟後，NK細胞以具有特殊細胞毒性顆粒之大淋巴球進入循環中。NK細胞能夠識別並殺滅一些異常細胞，諸如例如一些腫瘤細胞及病毒感染之細胞，且被認為在對抗胞內病原體之先天性免疫防禦中係重要的。如上文關於T細胞所述，NK細胞可係任何NK細胞，諸如經培養之NK細胞（例如初代NK細胞）、或來自經培養之NK細胞系的NK細胞、或獲自哺乳動物之NK細胞。若獲自哺乳動物，則NK細胞可獲自許多來源，包括但不限於血液、骨髓、淋巴結、胸腺、或其他組織或流體。NK細胞亦可經富集或純化。NK細胞較佳地係人類NK細胞（例如自人類單離出）。NK細胞系可購自例如美國典型培養物保藏中心(ATCC, Manassas, VA)且包括例如NK-92細胞(ATCC CRL-2407)、NK92MI細胞(ATCC CRL-2408)、及其衍生物。

在一些實施例中，可藉由「轉染」、「轉形」、或「轉導」將編碼CAR之核酸序列引入至細胞中。如本文中所使用，「轉染(transfection)」、「轉形(transforming)」、或「轉導(transduction)」係指藉由使用物理或化學方法將一或多種外源性多核苷酸引入宿主細胞中。

許多轉染技術係所屬技術領域中已知的且包括例如磷酸鈣DNA共沉澱（參見例如Murray E.J.(ed.), Methods in Molecular Biology, Vol. 7, Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press (1991)）；DEAE-右旋糖酐；電穿孔；陽離子脂質體介導之轉染；鎢粒子促進式微粒子轟擊(Johnston, Nature, 346: 776-777 (1990))；及磷酸鍶DNA共沉澱(Brash et al., Mol. Cell Biol., 7: 2031-2034 (1987))。在傳染性粒子於合適的包裝細胞(packaging cell)（其中許多為市售可得的）中生長之後，可將噬菌體或病毒載體引入到宿主細胞中。 嵌合抗原受體

國際專利公開案第WO 2018/028647號係以全文引用方式併入本文中。美國專利公開案第2018/0230225號係以全文引用方式併入本文中。兩篇公開案均描述可用於本揭露中之靶向BCMA的嵌合抗原受體(CAR)。

本揭露提供使用表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞治療對象之方法。該CAR包含胞外抗原結合域，該胞外抗原結合域包含一或多個單域抗體。在各種態樣及實施例中，提供一種包含多肽之靶向BCMA之CAR（在本文中亦稱為「BCMA CAR」），該等多肽包含：(a)胞外抗原結合域，其包含抗BCMA結合部分；(b)跨膜域；及(c)胞內信號傳導域。在一些實施例中，抗BCMA結合部分係駱駝科的、嵌合的、人類的、或人源化的。在一些實施例中，胞內信號傳導域包含免疫效應細胞（諸如T細胞）之主要胞內信號傳導域。在一些實施例中，主要胞內信號傳導域係衍生自CD4。在一些實施例中，主要胞內信號傳導域係衍生自CD3ζ。在一些實施例中，該胞內信號傳導域包含共刺激信號傳導域。在一些實施例中，共刺激信號傳導域係衍生自選自由下列所組成之群組的共刺激分子：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83之配體、及其組合。在一些實施例中，跨膜域係衍生自CD137。

在一些實施例中，BCMA CAR進一步包含位於胞外抗原結合域之C端與跨膜域之N端之間的鉸鏈域（諸如CD8α鉸鏈域）。在一些實施例中，BCMA CAR進一步包含位於多肽之N端的信號肽（諸如CD8α信號肽）。在一些實施例中，多肽從N端至C端包含：CD8α信號肽、胞外抗原結合域、CD8α鉸鏈域、CD28跨膜域、衍生自CD28之第一共刺激信號傳導域、衍生自CD137之第二共刺激信號傳導域、及衍生自CD4之主要胞內信號傳導域。在一些實施例中，多肽從N端至C端包含：CD8α信號肽、胞外抗原結合域、CD8α鉸鏈域、CD8α跨膜域、衍生自CD137之第二共刺激信號傳導域、及衍生自CD3ζ之主要胞內信號傳導域。在一些實施例中，BCMA CAR係單特異性。在一些實施例中，BCMA CAR係單價的。

本申請案亦提供具有二或更多個（包括但不限於2、3、4、5、6、或更多個中之任一者）特異性結合至抗原（諸如BCMA）的結合部分之CAR。在一些實施例中，結合部分之一或多者係抗原結合片段。在一些實施例中，結合部分之一或多者係單域抗體。在一些實施例中，結合部分之一或多者係VHH。

在一些實施例中，CAR係包含多肽之多價（諸如二價、三價、或具有較高價數）CAR，該等多肽包含：(a)胞外抗原結合域，其包含複數個（諸如至少約2、3、4、5、6、或更多個中之任一者）特異性結合至抗原（諸如腫瘤抗原）的結合部分；(b)跨膜域；及(c)胞內信號傳導域。

在一些實施例中，結合部分諸如VHH（其包括複數個VHH、或第一VHH及/或第二VHH）係駱駝科的、嵌合的、人類的、或人源化的。在一些實施例中，結合部分或VHH係經由肽鍵或肽連接子彼此連接。在一些實施例中，各肽連接子之長度不多於約50個（諸如不多於約35、25、20、15、10、或5個中之任一者）胺基酸。

在一些實施例中，第一BCMA結合部分及/或第二BCMA結合部分係抗BCMA VHH。在一些實施例中，第一BCMA結合部分係第一抗BCMA VHH，且第二BCMA結合部分係第二抗BCMA VHH。

在一些實施例中，第一BCMA結合部分及第二BCMA結合部分係經由肽連接子彼此連接。在一些實施例中，肽連接子包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列。在一些實施例中，肽連接子包含由SEQ ID NO: 11之核酸序列所編碼之多肽。

在一些實施例中，CAR進一步包含位於胞外抗原結合域之C端與跨膜域之N端之間的鉸鏈域（諸如CD8α鉸鏈域）。在一些實施例中，CAR進一步包含位於多肽之N端的信號肽（諸如CD8α信號肽）。

不希望受理論所拘束，多價的CAR、或包含胞外抗原結合域（包含第一BCMA結合部分及第二BCMA結合部分）的那些CAR，可能特別適用於經由不同抗原結合部位的增效結合(synergistic binding)來靶向多聚體抗原、或用於增強與抗原之結合親和力或親合力。改善之親合力可讓達成治療效果所需之CAR-T細胞劑量顯著降低，諸如劑量範圍為每公斤對象質量4.0 × 10 ⁴至1.0 × 10 ⁶個CAR-T細胞、或3.0 × 10 ⁶至1.0 × 10 ⁸個總CAR-T表現性細胞。單價CAR（諸如bb2121）可能需要以此等量之5至10倍來給藥，才能達成相當的效果。在各種實施例中，減少劑量範圍可顯著降低CAR-T療法的細胞介素釋放症候群(CRS)及其他潛在的危險副作用。

在本文中所述之CAR中，各種結合部分（例如包含第一BCMA結合部分及第二BCMA結合部分之胞外抗原結合域）可經由肽連接子彼此連接。連接不同結合部分（諸如VHH）之肽連接子可相同或不同。CAR之不同域亦可經由肽連接子來彼此連接。在一些實施例中，結合部分（諸如VHH）係直接彼此連接而無需任何肽連接子。

本文中所述之CAR中之肽連接子可具有任何合適的長度。在一些實施例中，肽連接子具有至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、75、100、或更多個胺基酸長度之任一者。在一些實施例中，肽連接子具有不多於約100、75、50、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、或更少個胺基酸長度之任一者。在一些實施例中，肽連接子之長度係約1個胺基酸至約10個胺基酸、約1個胺基酸至約20個胺基酸、約1個胺基酸至約30個胺基酸、約5個胺基酸至約15個胺基酸、約10個胺基酸至約25個胺基酸、約5個胺基酸至約30個胺基酸、約10個胺基酸至約30個胺基酸長度、約30個胺基酸至約50個胺基酸、約50個胺基酸至約100個胺基酸、或約1個胺基酸至約100個胺基酸之任一者。

本申請案之CAR包含可直接或間接連接至胞外抗原結合域的跨膜域。

CAR可包含T細胞活化部分。T細胞活化部分可係衍生自或獲自任何合適的分子的任何合適的部分。在一個態樣中，例如T細胞活化部分包含跨膜域。跨膜域可係衍生自或獲自所屬技術領域中已知之任何分子的任何跨膜域。例如，跨膜域可衍生自或獲自CD8a分子或CD28分子。不希望受理論所拘束，CD8係用作T細胞受體(TCR)之輔受體的跨膜醣蛋白，且主要表現於細胞毒性T細胞之表面上。最常見的CD8形式係由CD8α及CD8β鏈所構成之二聚體。CD28係表現於T細胞上，且提供T細胞活化所需之共刺激信號。CD28係CD80 (B7.1)及CD86 (B7.2)之受體。在一較佳態樣中，CD8α及CD28係人類的。

除了跨膜域外，T細胞活化部分進一步包含胞內（亦即胞質）T細胞信號傳導域。胞內T細胞信號傳導域可獲自或衍生自下列分子：CD28分子、CD3ζ分子或其經修飾之版本、人類Fc受體γ (FcRy)鏈、CD27分子、OX40分子、4-1BB分子、或所屬技術領域中已知之其他胞內信號傳導分子。不希望受理論所拘束：(1) CD28係在T細胞共刺激中重要的T細胞標記。(2) CD3ζ與TCR締合以產生信號，且含有基於免疫受體酪胺酸之活化模體(immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM)；及(3) 4-1BB（亦稱為CD137）傳輸強共刺激信號至T細胞，促進分化並增強T淋巴球之長期存活。在一較佳態樣中，CD28、CD3ζ、4-1BB、OX40、及CD27係人類的。

由本文中所揭示之核酸序列所編碼之CAR之T細胞活化域可以包含前述任何一個跨膜域、及前述任何一或多個胞內T細胞信號傳導域之任何組合。例如，本文中所揭示之核酸序列可編碼包含CD28跨膜域及CD28及CD3ζ之胞內T細胞信號傳導域的CAR。替代地，例如，本文中所揭示之核酸序列可編碼包含下列之CAR：CD8α跨膜域及CD28、CD3ζ、Fc受體γ (FcRy)鏈、及/或4-1BB之胞內T細胞信號傳導域。

在一些實施例中，CAR多肽進一步包含位於多肽之N端的信號肽。在一些實施例中，信號肽係衍生自CD8α。在一些實施例中，信號肽包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列。在一些實施例中，信號肽包含由SEQ ID NO: 9之核酸序列所編碼之多肽。

在某些實施例中，跨膜域包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列。在某些實施例中，跨膜域包含由SEQ ID NO: 14之核酸序列所編碼之多肽。

在一些實施例中，該胞內信號傳導域包含免疫效應細胞之主要胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內信號傳導域係衍生自CD3ζ。在一些實施例中，胞內信號傳導域包含至少一個共刺激信號傳導域。在一些實施例中，胞內信號傳導域包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列。在一些實施例中，胞內信號傳導域包含由SEQ ID NO: 16之核酸序列所編碼之多肽。在一些實施例中，胞內信號傳導域包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列。在某些實施例中，胞內信號傳導域包含由SEQ ID NO: 15之核酸序列所編碼之多肽。

在一些實施例中，CAR多肽進一步包含位於胞外抗原結合域之C端與跨膜域之N端之間的鉸鏈域。在一些實施例中，鉸鏈域包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列。在一些實施例中，鉸鏈域包含由SEQ ID NO: 13之核酸序列所編碼之多肽。

在一些實施例中，CAR包含下列之一或多者、或全部：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7、及SEQ ID NO:8。在一個態樣中，CAR包含SEQ ID NO: 17。在一些實施例中，CAR包含由下列之一或多者、或全部之核酸序列所編碼之多肽：SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID NO: 11、SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13、SEQ ID NO: 14、SEQ ID NO: 15、及SEQ ID NO: 16。

在較佳實施例中，CAR包含第一VHH域及第二VHH域，該第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列之VHH域的CDR1、CDR2、及CDR3，且該第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列之VHH域的CDR1、CDR2、及CDR3。在較佳實施例中，第一VHH域係經由包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的連接子連接至第二VHH域。在特定較佳實施例中，第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR3，且第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR3。在另個較佳實施例中，CAR包含：包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的第一VHH域，及包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的第二VHH域。 免疫效應細胞組成物

「免疫效應細胞」係可執行免疫效應功能之免疫細胞。在一些實施例中，免疫效應細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之免疫效應細胞的之實例括周邊血液單核細胞(PBMC)、自然殺手(NK)細胞、單核球、細胞毒性T細胞、嗜中性球、及嗜酸性球。在一些實施例中，免疫效應細胞係T細胞。在一些實施例中，T細胞係自體T細胞。在一些實施例中，T細胞係同種異體T細胞。在一些實施例中，T細胞係CD4+/CD8-、CD4-/CD8+、CD4+/CD8+、CD4-/CD8-、或其組合。在一些實施例中，T細胞在表現CAR及結合至目標細胞（諸如CD20+或CD19+腫瘤細胞）時會產生IL-2、TFN、及/或TNF。在一些實施例中，CD8+ T細胞在表現CAR及結合至目標細胞時會裂解抗原特異性目標細胞。

用於將載體引入至免疫效應細胞中之生物方法包括使用DNA及RNA載體。病毒載體已成為將基因插入哺乳動物（例如人類細胞）中最廣泛使用之方法。將載體引入至免疫效應細胞中之化學手段包括膠態分散液系統（諸如巨分子錯合物）、奈米膠囊、巨球體、珠粒、及基於脂質之系統（包括水包油乳化液、微胞、混合微胞、及微脂體）。用作體外遞送媒劑之例示性膠態系統係微脂體（例如，人造膜囊泡）。

本文中提供包含3.0 × 10 ⁷至1.0 × 10 ⁸個CAR-T細胞之劑型，該等CAR-T細胞包含CAR，該CAR包含多肽，該多肽包含：(a)胞外抗原結合域，其包含特異性結合至BCMA之第一表位的第一BCMA結合部分、及特異性結合至BCMA之第二表位的第二BCMA結合部分；(b)跨膜域；及(c)胞內信號傳導域，其中該第一表位及該第二表位係不同。在某些實施例中，劑型包含3.0 × 10 ⁷至4.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含3.5 × 10 ⁷至4.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含4.0 × 10 ⁷至5.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含4.5 × 10 ⁷至5.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含5.0 × 10 ⁷至6.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含5.5 × 10 ⁷至6.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含6.0 × 10 ⁷至7.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含6.5 × 10 ⁷至7.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含7.0 × 10 ⁷至8.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含7.5 × 10 ⁷至8.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含8.0 × 10 ⁷至9.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含8.5 × 10 ⁷至9.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含9.0 × 10 ⁷至1.0 × 10 ⁸個CAR-T細胞。

在一些實施例中，提供包含3.0 × 10 ⁷至1.0 × 10 ⁸個經工程改造之免疫效應細胞（諸如T細胞）之劑型，該等免疫效應細胞包含CAR，該CAR包含多肽，該多肽包含：(a)胞外抗原結合域，其包含特異性結合至BCMA之第一表位的第一抗BCMA VHH、及特異性結合至BCMA之第二表位的第二抗BCMA VHH；(b)跨膜域；及(c)胞內信號傳導域，其中該第一表位及該第二表位係不同。在某些實施例中，劑型包含3.0 × 10 ⁷至4.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含3.5 × 10 ⁷至4.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含4.0 × 10 ⁷至5.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含4.5 × 10 ⁷至5.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含5.0 × 10 ⁷至6.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含5.5 × 10 ⁷至6.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含6.0 × 10 ⁷至7.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含6.5 × 10 ⁷至7.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含7.0 × 10 ⁷至8.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含7.5 × 10 ⁷至8.5 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含8.0 × 10 ⁷至9.0 × 10 ⁷個CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含8.5 × 10 ⁷至9.5 × 10 ⁷的CAR-T細胞。在某些實施例中，劑型包含9.0 × 10 ⁷至1.0 × 10 ⁸的CAR-T細胞。

在一些實施例中，本文中所述之CAR-T劑型的細胞群體包含T細胞或T細胞群體，例如在各種分化階段者。T細胞分化階段包括初始T細胞、幹中央記憶T細胞、中央記憶T細胞、效應記憶T細胞、及末端效應T細胞，從最低至最高分化。在抗原暴露後，初始T細胞會增生及分化成記憶T細胞，例如幹中央記憶T細胞及中央記憶T細胞，然後分化成效應記憶T細胞。一旦接受到適當T細胞受體、共刺激信號、及發炎信號，記憶T細胞便會進一步分化成末端效應T細胞。參見例如Restifo.Blood.124.4(2014):476-77；及Joshi et al. J. Immunol.180.3(2008):1309-15。

初始T細胞可具有下列細胞表面標記表現模式：CCR7+、CD62L+、CD45RO−、CD95−。幹中央記憶T細胞(Tscm)可具有下列細胞表面標記表現模式：CCR7+、CD62L+、CD45RO−、CD95+。中央記憶T細胞(Tcm)可具有下列細胞表面標記表現模式：CCR7+、CD62L+、CD45RO+、CD95+。效應記憶T細胞(Tem)可具有下列細胞表面標記表現模式：CCR7−、CD62L−、CD45RO+、CD95+。末端效應T細胞(Teff)可具有下列細胞表面標記表現模式：CCR7−、CD62L−、CD45RO−、CD95+。參見例如Gattinoni et al. Nat. Med. 17(2011):1290-7；及Flynn et al. Clin. Translat. Immunol.3(2014):e20. 醫藥組成物及配方

本申請案進一步提供醫藥組成物，其包含本揭露之抗BCMA抗體之任一者、或包含如本文中所述之CAR（諸如BCMA CAR）中之任一者的經工程改造免疫效應細胞之任一者、及醫藥上可接受之載劑。醫藥組成物可藉由將任何本文中所述之免疫效應細胞（具有所欲純度）與可選的醫藥上可接受之載劑、賦形劑、或穩定劑混合來製備(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980))，其呈凍乾配方或水溶液之形式。在某些實施例中，CAR-T細胞之醫藥組成物進一步包含選自二甲基亞碸(DMSO)、或右旋糖酐-40之賦形劑。在一些實施例中，本文中所提供之配方包含5% DMSO。

本文中所述之組成物可作為包含一或多種載劑之醫藥組成物的一部分來投予。載劑選擇將部分依表現本文中所揭示之CAR的特定核酸序列、載體、或宿主細胞、以及由用於投予表現本文中所揭示之CAR的核酸序列、載體、或宿主細胞來決定。因此，有各種合適本揭露之醫藥組成物的配方。

例如，醫藥組成物可含有保存劑。合適的保存劑可包括例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、及苯基氯卡銨(benzalkonium chloride)。可選地可使用二或更多種保存劑之混合物。以總組成物之重量計，保存劑或其混合物一般係以約0.0001%至約2%之量存在。

此外，緩衝劑可用於組成物中。合適的緩衝劑包括例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鉀、及各種其他酸與鹽。可選地可使用二或更多種緩衝劑之混合物。以總組成物之重量計，緩衝劑或其混合物一般係以約0.001%至約4%之量存在。

包含編碼本文中所揭示之CAR的核酸序列、或表現本文中所揭示之CAR的宿主細胞的組成物，其可配製為包容錯合物（諸如環糊精包容錯合物），或配製為微脂體。微脂體可用於使本文中所揭示之宿主細胞（例如T細胞或NK細胞）或核酸序列靶向特定組織。微脂體亦可用於增加本文中所揭示之核酸序列的半生期。可取得許多用於製備微脂體之方法，諸如例如下列中所述者：Szoka等人，Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9: 467 (1980)、及美國專利第4,235,871號；第4,501,728號；第4,837,028號；及第5,019,369號。組成物可採用定時釋放、延遲釋放、及持續釋放遞送系統，使得本文中所揭示之組成物的遞送會在所要治療之部位敏化前發生，且有足夠時間造成敏化。許多類型的釋放遞送系統為所屬技術領域中具有通常知識者可得且已知的。此類系統可避免組成物之重複投予，藉以增加對象及醫師之便利性，並且可能特別適用於本揭露之某些組成物態樣及實施例。

在某些實施例中，CAR-T細胞係以下列劑量配製：約1.0 × 10 ⁵至2.0 × 10 ⁵個細胞/kg、1.5 × 10 ⁵至2.5 × 10 ⁵個細胞/kg、2.0 × 10 ⁵至3.0 × 10 ⁵個細胞/kg、2.5 × 10 ⁵至3.5 × 10 ⁵個細胞/kg、3.0 × 10 ⁵至4.0 × 10 ⁵個細胞/kg、3.5 × 10 ⁵至4.5 × 10 ⁵個細胞/kg、4.0 × 10 ⁵至5.0 × 10 ⁵個細胞/kg、4.5 × 10 ⁵至5.5 × 10 ⁵個細胞/kg、5.0 × 10 ⁵至6.0 × 10 ⁵個細胞/kg、5.5 × 10 ⁵至6.5 × 10 ⁵個細胞/kg、6.0 × 10 ⁵至7.0 × 10 ⁵個細胞/kg、6.5 × 10 ⁵至7.5 × 10 ⁵個細胞/kg、7.0 × 10 ⁵至8.0 × 10 ⁵個細胞/kg、7.5 × 10 ⁵至8.5 × 10 ⁵個細胞/kg、8.0 × 10 ⁵至9.0 × 10 ⁵個細胞/kg、8.5 × 10 ⁵至9.5 × 10 ⁵個細胞/kg、9.0 × 10 ⁵至1.0 × 10 ⁶個細胞/kg。在一較佳實施例中，劑量係以大約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg配製。在某些實施例中，CAR-T細胞係以小於1.0 × 10 ⁸個細胞/對象之劑量配製。該劑量係作為單次輸注來投予較佳。 治療方法及用途

本申請案進一步關於用於在細胞免疫療法中使用之方法及組成物。

在一些態樣中，本文提供一種使用本文中所提供之組成物治療對象之癌症之方法，該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過1至3種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。在一些態樣中，本文提供一種用於治療對象之癌症之組成物，該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過1至3種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對IMiD具有耐藥性。在一些實施例中，對象已接受過一種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過二種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過三種先前線療法。

在較佳實施例中，對象已接受過使用IMiD的先前治療，作為1至3種先前線療法中之一或多者之一部分。在一些實施例中，IMiD係來那度胺。在較佳實施例中，患者對來那度胺有耐藥性。在一些實施例中，先前治療包含泊馬度胺。在一些實施例中，IMiD先前線療法包含來那度胺及泊馬度胺之組合。在一些實施例中，對象已接受過使用蛋白酶體抑制劑的先前治療，作為1至3種先前線療法中之一或多者之一部分。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、或其任何組合。在一些實施例中，對象已接受過使用抗CD38抗體的先前治療，作為1至3種先前線療法中之一或多者之一部分。在一些實施例中，抗CD38抗體係達拉單抗(daratumumab)及/或伊沙妥昔單抗(isatuximab)。在一些實施例中，先前治療包含IMiD（例如來那度胺）、蛋白酶體抑制劑、及抗CD38抗體（亦即3種先前線療法）。在一些實施例中，對象已接受過1種包括來那度胺之先前線療法且對來那度胺有耐藥性，且可選地已接受過一或二種另外線療法。在一些實施例中，對象已接受過至少一種包括來那度胺及蛋白酶體抑制劑之先前線療法，且可選地已接受過一或二種另外線療法。

療法可以可選地用於治療具有高風險特徵之對象，該高風險特徵包括例如細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，高風險特徵係細胞遺傳學異常。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含del(17p)。在一些態樣中，細胞遺傳學異常包含t(4;14)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(14;16)。t(4;14)及t(14;16)係轉位，其中染色體之部分被交換。del(17p)係的染色體17短臂之部分缺失。增益/amp(1q)指示染色體1長臂之部分增益（例如總共3個複本）或擴增（例如總共＞3個複本）。在一些實施例中，對象具有至少二個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。在一些實施例中，高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。

在其他態樣中，本文中所提供之方法包含首先判定該對象是否具有高風險特徵，該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤；然後向經判定為具有高風險特徵之對象投予本文中所提供之組成物。在一些態樣中，對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。在一些實施例中，IMiD係來那度胺。在一些實施例中，高風險特徵係細胞遺傳學異常。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含del(17p)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(4;14)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(14;16)。在一些實施例中，對象具有至少二個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。在一些實施例中，高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，對象已接受過一種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過二種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過三種先前線療法。在一些實施例中，先前治療包含泊馬度胺。在一些態樣中，先前治療進一步包含蛋白酶體抑制劑，其中可選地該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或其任何組合。在一些實施例中，先前治療進一步包含抗CD38抗體，且其中可選地該抗CD38抗體係達拉單抗及/或伊沙妥昔單抗。在一些實施例中，先前治療包含IMiD（例如來那度胺）、蛋白酶體抑制劑、及抗CD38抗體。

在又其他態樣中，本文中提供一種選擇性治療具有高風險特徵之對象之方法，該方法包含向已判定為具有高風險特徵之對象投予本文中所提供之組成物，該高風險特徵諸如細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，本文中所提供之組成物係用於治療已判定為具有高風險特徵之對象，該高風險特徵諸如細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。在一些實施例中，IMiD係來那度胺。在一些實施例中，高風險特徵係細胞遺傳學異常。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含del(17p)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(4;14)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(14;16)。在一些實施例中，對象具有至少二個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。在其他實施例中，細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。在一些實施例中，高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，對象已接受過一種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過二種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過三種先前線療法。在一些實施例中，先前治療包含泊馬度胺。在一些實施例中，先前治療進一步包含蛋白酶體抑制劑，其中可選地該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或其任何組合。在一些實施例中，先前治療進一步包含抗CD38抗體，且其中可選地該抗CD38抗體係達拉單抗及/或伊沙妥昔單抗。在一些實施例中，先前治療包含IMiD（例如來那度胺）、蛋白酶體抑制劑、及抗CD38抗體。

在本文中所提供之各種方法或用途之一些實施例中，對象已進一步接受過過渡療法，且該過渡療法可以可選地由醫師選擇。過渡療法可包括泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗、或其任何組合。過渡療法可包括泊馬度胺、硼替佐米、及地塞米松。另一例示性過渡療法包含達拉單抗、泊馬度胺、及地塞米松。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每30日，例如約每21日、或約每28日。在一些實施例中，對象已接受至少一種、二種、三種、四種、或更多種過渡療法。

在某些實施例中，過渡療法包含28日的週期，其包含在第1、8、15、及22日的達拉單抗、持續21日的泊馬度胺、及在第1、8、15、及22日的地塞米松。例如，過渡療法可包含在第1、8、15、及22日的1800 mg達拉單抗；持續21日的4 mg/日泊馬度胺、及在第1、8、15、及22日的40 mg地塞米松。在該實施例中，達拉單抗可經皮下，泊馬度胺可經口服，而地塞米松可經口服或靜脈內。

在其他實施例中，過渡療法包含21日的週期，其包含在第1、4、8、及11日的硼替佐米；持續14日的泊馬度胺；及在第1、2、4、5、8、9、11、及12日的地塞米松。例如，過渡療法可包含在第1、4、8、及11日的1.3 mg/m ²硼替佐米；持續14日的4 mg/日泊馬度胺；及在過渡的第1、2、4、5、8、9、11、及12日的20 mg地塞米松。在該實施例中，硼替佐米可經皮下，泊馬度胺可經口服，而地塞米松可經口服。

在一些實施例中，對象已進一步接受過淋巴球清除療法，例如在本文中所揭示之過渡療法後。在一些實施例中，淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及/或氟達拉濱(fludarabine)。在一些態樣中，淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及氟達拉濱。在一些實施例中，淋巴球清除療法包含每日約300 mg/m ²之濃度的環磷醯胺、及約30 mg/m ²之濃度的氟達拉濱，持續3日。

在本文中所提供之各種方法或態樣之一些實施例中，CAR T細胞之劑量係5至1.0 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重。在一較佳實施例中，CAR T細胞之劑量係約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重。在一些實施例中，方法包含在淋巴球清除療法開始之後約5至約7日投予CAR T細胞之劑量。該劑量係作為單次輸注來投予較佳。在一些實施例中，在淋巴球球清除開始之後5至7日投予0.75 × 10 ⁶個細胞/kg之CAR T細胞之單次靜脈內輸注。

本文中所述之任何抗BCMA VHH、CAR、及經工程改造之免疫效應細胞（諸如CAR-T細胞）可用於治療癌症之方法中。在一些實施例中，免疫效應細胞係自體的。在一些實施例中，免疫效應細胞係同種異體。

在某些實施例中，CAR-T細胞係以下列劑量投予：約1.0 × 10 ⁵至2.0 × 10 ⁵個細胞/kg、1.5 × 10 ⁵至2.5 × 105個細胞/kg、2.0 × 10 ⁵至3.0 × 10 ⁵個細胞/kg、2.5 × 10 ⁵至3.5 × 10 ⁵個細胞/kg、3.0 × 10 ⁵至4.0 × 10 ⁵個細胞/kg、3.5 × 10 ⁵至4.5 × 10 ⁵個細胞/kg、4.0 × 10 ⁵至5.0 × 10 ⁵個細胞/kg、4.5 × 10 ⁵至5.5 × 10 ⁵個細胞/kg、5.0 × 10 ⁵至6.0 × 10 ⁵個細胞/kg、5.5 × 10 ⁵至6.5 × 10 ⁵個細胞/kg、6.0 × 10 ⁵至7.0 × 10 ⁵個細胞/kg、6.5 × 10 ⁵至7.5 × 10 ⁵個細胞/kg、7.0 × 10 ⁵至8.0 × 10 ⁵個細胞/kg、7.5 × 10 ⁵至8.5 × 10 ⁵個細胞/kg、8.0 × 10 ⁵至9.0 × 10 ⁵個細胞/kg、8.5 × 10 ⁵至9.5 × 10 ⁵個細胞/kg、9.0 × 10 ⁵至1.0 × 10 ⁵個細胞/kg、1.0 × 10 ⁶至2.0 × 10 ⁶個細胞/kg、1.5 × 10 ⁶至2.5 × 10 ⁶個細胞/kg、2.0 × 10 ⁶至3.0 × 10 ⁶個細胞/kg、2.5 × 10 ⁶至3.5 × 10 ⁶個細胞/kg、3.0 × 10 ⁶至4.0 × 10 ⁶個細胞/kg、3.5 × 10 ⁶至4.5 × 10 ⁶個細胞/kg、4.0 × 10 ⁶至5.0 × 10 ⁶個細胞/kg、4.5 × 10 ⁶至5.5 × 10 ⁶個細胞/kg、或5.0 × 10 ⁶至6.0 × 10 ⁶個細胞/kg。在一較佳實施例中，劑量包含大約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約1.0 × 10 ⁸個細胞/對象之劑量投予。該劑量係作為單次輸注來投予較佳。

在某些實施例中，CAR-T細胞係以小於1.0 × 10 ⁸個細胞/對象之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約3.0至4.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約3.5至4.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約4.0至5.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約4.5至5.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約5.0至6.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約5.5至6.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約6.0至7.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約6.5至7.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約7.0至8.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約7.5至8.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約8.0至9.0 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約8.5至9.5 × 10 ⁷個細胞之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約9.0 × 10 ⁷至1.0 × 10 ⁸個細胞之劑量投予。

在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.693 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.52 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.94 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.709 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.51 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以約0.95 × 10 ⁶個CAR陽性活T細胞/kg之劑量投予。在某些實施例中，CAR-T細胞係以門診患者設定投予。

在一些實施例中，向對象投予之包含CAR-T細胞之組成物進一步包含選自二甲基亞碸(DMSO)或右旋糖酐-40之賦形劑。在一些實施例中，組成物包含5%DMSO。

在某些實施例中，CAR-T細胞（例如，以任何前述劑量）係於一或多次靜脈內輸注投予。在某些實施例中，該等CAR-T細胞之該投予係經由單次靜脈內輸注。在某些實施例中，該單次靜脈內輸注係使用單袋的該CAR-T細胞來投予。在某些實施例中，該單袋的該CAR-T細胞之該投予係在解凍該單袋的CAR-T細胞時與在解凍該單袋的CAR-T細胞後三小時之間的時刻完成。在某些實施例中，單次靜脈內投予係使用兩袋的該CAR-T細胞來投予。在某些實施例中，該兩袋的該CAR-T細胞之各者之該投予係在解凍該兩袋的CAR-T細胞之第一袋時與在解凍該第一袋的CAR-T細胞後三小時之間的時刻完成。

在某些實施例中，自初始血球分離術起至CAR-T細胞投予的時間小於41、47、54、61、68、75、82、89、96、103、110、117、124、131、138、145、152、159、166、或167天。在某些實施例中，自初始血球分離術起至CAR-T細胞投予的時間小於41、47、54、61、68、75、82、89、96、103、110、117、124、131、138、145、152、159、166、或167天。

在某些實施例中，淋巴球清除方案會在投予CAR-T細胞之前。在某些實施例中，淋巴球清除方案包含投予環磷醯胺或投予氟達拉濱。在某些實施例中，淋巴球清除方案係靜脈內投予。在某些實施例中，淋巴球清除方案會在投予CAR-T細胞之前5日至7日。在某些實施例中，淋巴球清除方案會在投予CAR-T細胞之前2日至4日。在某些實施例中，淋巴球球清除方案包含在投予CAR-T細胞之前5至7日靜脈內投予環磷醯胺及氟達拉濱。在某些實施例中，淋巴球清除方案包含在投予CAR-T細胞之前2至4日靜脈內投予環磷醯胺及氟達拉濱。在某些實施例中，淋巴球清除方案包含以300 mg/m ²靜脈內投予環磷醯胺。在某些實施例中，淋巴球清除方案包含以30 mg/m ²靜脈內投予氟達拉濱。在一些實施例中，淋巴球清除方案係每日執行，持續3日。CAR-T細胞之投予經延遲多於14日的情況下，可重複淋巴球清除方案。

在某些實施例中，使用CAR-T細胞治療之方法進一步包含在CAR-T細胞投予之3日內治療對象之細胞介素釋放症候群，而不顯著降低CAR-T細胞體內之擴增。在某些實施例中，CRS治療包含向對象投予IL-6R抑制劑。在某些實施例中，IL-6R抑制劑係抗體。在某些實施例中，IL-6R抑制劑藉由結合IL-6R之胞外域來抑制IL-6R。在某些實施例中，IL-6R抑制劑防止IL-6與IL-6R之結合。在某些實施例中，IL-6R抑制劑係托珠單抗。CRS可基於臨床表現來鑑別。在一些實施例中，評估及治療發燒、缺氧、及低血壓之其他病因。可使用實驗室測試來監測瀰散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation)、血液學參數以及肺臟、心臟、腎臟、及肝臟功能。CRS可根據表12中之建議處置。該等方法可包含在經歷CRS之患者體內投予左乙拉西坦(levetiracetam)之抗癲癇預防。在一些實施例中，該方法包含使用連續心臟遙測術(cardiac telemetry)及脈搏血氧測定法(pulse oximetry)來監測經歷2級或更高級CRS（例如對流體無反應之低血壓、或需要補充氧合作用之缺氧）之患者。在一些實施例中，對於嚴重或危及生命的CRS，可使用加護病房層級的監測及支持性療法。對於第一線介入（諸如托珠單抗、或托珠單抗及皮質類固醇）具有耐藥性的CRS，該等方法包含替代治療選項（亦即更高劑量的皮質類固醇、替代的抗細胞介素劑，例如抗IL1、及/或抗TNFα、抗T細胞療法）。耐藥性CRS特徵為發燒、末端器官毒性(end-organ toxicity)（例如缺氧、低血壓）在第一線介入之12小時內沒有改善或出現HLH/MAS。

在某些實施例中，使用CAR-T細胞治療之方法進一步包含在投予CAR-T細胞之前至多1小時，使用包含退熱劑及抗組織胺之預輸注藥物治療對象。在某些實施例中，退熱劑包含對乙醯胺基酚或乙醯胺酚。在某些實施例中，退熱劑係口服或靜脈內投予至對象。在某些實施例中，退熱劑係以在650 mg與1000 mg之間的劑量投予至對象。在某些實施例中，抗組織胺包含二苯胺明(diphenhydramine)。在某些實施例中，抗組織胺係口服或靜脈內投予至對象。在某些實施例中，抗組織胺係以在25 mg與50 mg之間的劑量、或其等效劑量投予。包含表現本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的宿主細胞、或包含本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的載體之組成物可使用標準投予技術來投予至哺乳動物，該標準投予技術包括口服、靜脈內、腹膜內、皮下、肺部、經皮、肌內、鼻內、口頰、舌下、或栓劑投予。組成物較佳地係適用於腸胃外投予。如本文中所使用，用語「腸胃外(parenteral)」包括靜脈內、肌內、皮下、直腸、陰道、及腹膜內投予。更佳地，組成物係使用藉由靜脈內、腹膜內、或皮下注射之周邊全身性遞送來投予至哺乳動物。最佳地，組成物係藉由靜脈內輸注來投予。

包含表現本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的宿主細胞、或包含本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的載體之組成物可與一或多種額外治療劑一起投予，其等可共投予至哺乳動物。所謂「共投予(cocoadministering)」意指投予一或多種額外治療劑及包含本文中所揭示之宿主細胞或本文中所揭示之載體組成物，其等之投予時間足夠接近以使得本文中所揭示之CAR可增強一或多種額外治療劑之效應，或反之亦然。在此方面，可先投予包含本文中所揭示之宿主細胞或本文中所揭示之載體之組成物，然後可接著投予一或多種額外治療劑，或顛倒順序。

本文中所述之表現CAR之細胞及至少一種額外治療劑可以同一個組成物或以分開的組成物同時投予、或依序投予。針對依序投予，可先投予本文中所述之表現CAR表之細胞，其次可投予另一種藥劑，或投予順序可顛倒。

在某些實施例中，淋巴球清除方案會在投予CAR-T細胞之前。在某些實施例中，淋巴球清除方案會在投予CAR-T細胞之前大約2日至大約7日。在某些實施例中，淋巴球清除方案係靜脈內投予。在某些實施例中，淋巴球清除方案包含投予環磷醯胺或投予氟達拉濱。在某些實施例中，環磷醯胺係以300 mg/m ²靜脈內投予。在某些實施例中，氟達拉濱係以30 mg/m ²靜脈內投予。

在某些實施例中，包含以300 mg/m ²靜脈內投予環磷醯胺及以30 mg/m ²靜脈內投予氟達拉濱之淋巴球清除方案會在CAR-T細胞之該投予前約2日至約7日。

在某些實施例中，對象進一步接受過渡療法，其中過渡療法包含在血球分離術與淋巴球清除方案之間用至少一種過渡藥劑進行短期治療，且其中至少一種過渡藥劑對於對象先前已獲得穩定疾病、最小反應、部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應之結果。在某些實施例中，對象儘管有過渡療法仍具有腫瘤負荷增加。在某些實施例中，對象儘管有過渡療法仍具有大約25%或更高之腫瘤負荷增加。合適的過渡療法包括例如地塞米松、達拉單抗、硼替佐米、環磷醯胺、及泊馬度胺。在一些實施例中，過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松(dexamethasone)、達拉單抗、或其任何組合。在一些實施例中，過渡療法包含地塞米松。在一些實施例中，過渡療法包含達拉單抗。在一些實施例中，過渡療法包含硼替佐米。在一些實施例中，過渡療法包含環磷醯胺。在一些實施例中，過渡療法包含泊馬度胺。在一些實施例中，過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、及地塞米松。在一些實施例中，過渡療法包含達拉單抗、泊馬度胺、及地塞米松。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每10日至約每40日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每20日至約每30日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每21日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每15日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每25日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每21日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每28日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每30日。在一些實施例中，對象已接受過之過渡療法間隔約每35日。在一些實施例中，對象已接受至少一種、二種、三種、四種、或更多種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少一種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少二種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少三種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少四種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少五種過渡療法。在一些實施例中，對象已接受過至少六種過渡療法。

在某些實施例中，在CAR-T細胞之投予前至多大約1小時，對象係經包含退熱劑及抗組織胺之預投予用藥治療。在某些實施例中，退熱劑包含對乙酼胺基酚(paracetamol)或乙醯胺酚(acetaminophen)。在某些實施例中，退熱劑係口服或靜脈內投予至對象。在某些實施例中，退熱劑係以介於650 mg與1000 mg之間的劑量投予至對象。在某些實施例中，抗組織胺包含二苯胺明(diphenhydramine)。在某些實施例中，抗組織胺係口服或靜脈內投予至對象。在某些實施例中，抗組織胺係以介於25 mg與50 mg之間的劑量、或其等效者投予。在某些實施例中，該退熱劑包含對乙酼胺基酚或乙醯胺酚且該退熱劑係以介於650 mg與1000 mg之間的劑量口服或靜脈內投予至對象，且其中該抗組織胺包含二苯胺明且該抗組織胺係以介於25 mg與50 mg之間的劑量、或其等效者投予。

在一些實施例中，方法包含在CAR-T細胞之投予前，投予淋巴球清除化學療法方案及投予預輸注藥物，該淋巴球清除化學療法方案包含每日靜脈內(IV)環磷醯胺300 mg/m ²及氟達拉濱30 mg/m ²(IV)，持續3日；該預輸注藥物包含退熱劑（諸如口服或靜脈內乙醯胺酚650至1000 mg）及抗組織胺（諸如口服或靜脈內二苯胺明25至50 mg或等效劑量），其中： 在完成淋巴球清除化學療法之後2至4日投予CAR-T細胞且 在投予預輸注藥物之後30至60分鐘投予CAR-T細胞。

在一些實施例中，如果患者具有以下情況中之任一者，則不投予CAR-T細胞、或延遲投予CAR-T細胞：臨床上顯著活動性感染(active infection)或發炎性病症；或環磷醯胺及氟達拉濱調理之非血液學毒性≥3級，但3級噁心、嘔吐、腹瀉、或便秘除外。應延遲投予CAR-T細胞，直至此等事件緩解至≤1級。在一些實施例中，未投予預防性全身性皮質類固醇。

在一些實施例中，方法進一步包含針對細胞介素釋放症候群(CRS)來診斷對象。在較佳實施例中，診斷係根據美國移植與細胞療法學會(American Society of Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT)（先前為美國血液與骨髓移植學會(American Society for Blood and Marrow Transplantation, ASBMT)）共識分級來作出。針對CRS診斷之ASTCT共識分級的非限制性彙總係提供於表13。

在一些實施例中，方法進一步包含針對細胞介素釋放症候群(CRS)來治療對象。在一些實施例中，CRS之治療係使用退熱劑。在一些實例中，CRS之治療係使用抗細胞介素療法。在一些實施例中，CRS之治療在輸注後多於大約3天進行。在一些實施例中，CRS之治療在不顯著降低體內CAR-T細胞擴增之情況下進行。在某些實施例中，該方法進一步包含在不會顯著降低體內CAR-T細胞擴增下，於該CAR-T細胞之該投予後多於約3日治療該對象的細胞介素釋放症候群。在一些實施例中，CRS之治療包含向對象投予IL-6R抑制劑。在一些實施例中，IL-6R抑制劑係抗體。在一些實施例中，抗體藉由結合IL-6R之胞外域來抑制IL-6R。在一些實施例中，IL-6R抑制劑防止IL-6與IL-6R之結合。在一些實施例中，IL-6R抑制劑係托珠單抗。在一些實施例中，抗細胞介素療法包含投予托珠單抗。在一些實施例中，抗細胞介素療法包含類固醇之投予。在一些實施例中，CRS之治療包含使用托珠單抗以外之單株抗體治療。在一些實施例中，托珠單抗以外之抗體靶向細胞介素。在一些實施例中，托珠單抗以外之抗體靶向的細胞介素係IL-1。在一些實施例中，IL-1靶向抗體係阿那白滯素(Anakinra)。在一些實施例中，托珠單抗以外之抗體所靶向的細胞介素係TNFα。在一些實施例中，CRS之治療包含向對象投予皮質類固醇。在一些實施例中，CRS之治療包含使用血管加壓劑。在一些實施例中，CRS之治療包含插管法或機械換氣法。在一些實施例中，CRS之治療包含向對象投予環磷醯胺。在一些實施例中，CRS之治療包含向對象投予依那西普(etanercept)。在一些實施例中，CRS之治療包含向對象投予左乙拉西坦(levetiracetam)。在一些實施例中，CRS之治療包含支持性照護(supportive care)。

在一些實施例中，方法進一步包含針對免疫細胞效應相關神經毒性(ICANS)來診斷對象。在一些實施例中，診斷係根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCICTCAE)來作出。在一些實施例中，診斷係根據NCI CTCAE標準，第5.0版來作出。在一些實施例中，診斷係根據美國移植與細胞療法學會(ASTCT)共識分級系統來作出。在一些實施例中，有與ICAN一致之神經毒性。針對ICANS診斷之ASTCT共識分級系統的非限制性彙總係提供於表14。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予IL-6R抑制劑。在一些實施例中，IL-6R抑制劑係抗體。在一些實施例中，抗體藉由結合IL-6R之胞外域來抑制IL-6R。在一些實施例中，IL-6R抑制劑防止IL-6與IL-6R之結合。在一些實施例中，IL-6R抑制劑係托珠單抗。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予IL-1抑制劑。在一些實施例中，IL-1抑制劑係抗體。在一較佳態樣中，IL-1抑制抗體係阿那白滯素。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予皮質類固醇。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予左乙拉西坦(levetiracetam)。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予地塞米松(dexamethasone)。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予甲基潑尼松龍琥珀酸鈉(methylprednisone sodium succinate)。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予配西汀(pethidine)。在一些實施例中，ICANS之治療包含向對象投予下列之一或多者、或全部：托珠單抗、阿那白滯素、皮質類固醇、左乙拉西坦、地塞米松、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、或配西汀。

如果在CRS期間懷疑併發神經毒性、或反之亦然，則方法可包含投予： •       皮質類固醇，其係根據核准標籤之表1及表2中基於CRS及神經毒性等級的更積極介入。 •       托珠單抗，其係根據核准標籤之表1中之CRS等級。 •       抗癲癇藥物，其係根據核准標籤之表2中之神經毒性。

在一些實施例中，方法進一步包含針對血球減少症(CRS)來診斷對象。在一些實施例中，血球減少症包含下列之一或多者、或全部：淋巴球減少症、嗜中性球減少症、及血小板減少症。不受理論所拘束，3級或4級但非2級或更低級之淋巴球減少症係表徵為淋巴球計數小於0.5×10 ⁹個細胞/一升對象血液樣本，3級或4級但非2級或更低級之嗜中性球減少症係表徵為嗜中性球計數小於1000個細胞/一微升對象血液樣本，而3級或4級但非2級或更低級之血小板減少症係表徵為血小板計數小於50,000個細胞/一微升對象血液樣本。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於75%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於80%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於85%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於90%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於70%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於75%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於80%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於85%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於30%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於34%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於38%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於42%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。

在將包含表現本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的宿主細胞、或包含本文中所揭示之CAR編碼核酸序列的載體之組成物投予至哺乳動物（例如人類）後，可藉由任何所屬技術領域中已知之合適方法來測量CAR之生物活性。根據本文中所揭示之方法，CAR會結合至多發性骨髓瘤細胞上之BCMA，並將多發性骨髓瘤細胞毀滅。CAR對多發性骨髓瘤細胞表面上之BCMA的結合可使用所屬技術領域中已知的任何合適方法來檢定，包括例如ELISA及流式細胞術。CAR毀滅多發性骨髓瘤細胞之能力可使用所屬技術領域中已知的任何合適方法來測量，諸如例如Kochenderfer et al., J. Immunotherapy, 32(7): 689-702 (2009)、及Herman et al. J. Immunological Methods, 285(1): 25-40 (2004)中所述之細胞毒性檢定。CAR之生物活性亦可藉由檢定某些細胞介素（諸如CD 107a、IFNγ、IL-2、及TNF）之表現來測量。

本文中所述之方法可用於治療各種癌症，包括固態癌症及液態癌症。在某些實施例中，方法係用於治療多發性骨髓瘤。本文中所述之方法可用作為第一療法、第二療法、第三療法、或與所屬技術領域中已知的其他類型癌症療法形成組合療法，諸如化學療法、手術、輻射、基因療法、免疫療法、骨髓移植、幹細胞移植、標靶療法、冷凍療法、超音波療法、光動力療法、射頻消融、或類似者，以佐劑設定或非佐劑設定進行。

在某些實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在某些實施例中，癌症係基於Durie-Salmon分期系統而為第I期、第II期、或第III期、及/或第A期或第B期多發性骨髓瘤。在某些實施例中，癌症係基於國際骨髓瘤工作組(IMWG)所發佈之國際分期系統而為第I期、第II期、或第III期多發性骨髓瘤。在一些實施例中，多發性骨髓瘤係進行性的。

在某些態樣中，對象已接受使用一或多線療法之先前治療。在一些實施例中，先前線療法數係1。在某些實施例中，先前線療法數係2。在一些實施例中，先前線療法數係3。在一些實施例中，先前線療法數係4。在一些實施例中，先前線療法數係5。在某些實施例中，先前線療法包括手術、輻射療法、或自體或同種異體移植、或此類治療之任何組合。在某些實施例中，先前治療包含使用蛋白酶體抑制劑(PI)藥劑的治療。PI之非限制性實例包括硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、及伊沙佐米(ixazomib)。在某些實施例中，先前治療包含使用免疫調節藥物(IMiD)藥劑的治療。IMiD之非限制性實例包括來那度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、及沙利度胺(thalidomide)。在較佳實施例中，先前治療包含使用來那度胺的治療，可選地包含來那度胺及蛋白酶體抑制劑的治療。在較佳實施例中，對象已接受過至少一種包括來那度胺、可選地包含來那度胺及蛋白酶體抑制劑之先前線療法，且可選地已接受過一或二種另外先前線療法。在某些實施例中，先前治療包含使用皮質類固醇藥劑的治療。皮質類固醇之非限制性實例包括地塞米松及潑尼松(prednisone)。在某些實施例中，先前治療包含使用烷基化劑藥劑的治療。在某些實施例中，先前治療包含使用蒽環(anthracycline)藥劑的治療。在某些實施例中，先前治療包含使用抗CD38抗體藥劑的治療。抗CD38抗體之非限制性實例包括達拉單抗(daratumumab)、伊沙妥昔單抗(isatuximab)、及研究中抗體TAK-079。在某些實施例中，先前治療包含使用埃羅妥珠單抗(elotuzumab)藥劑的治療。在某些實施例中，先前治療包含使用帕比司他(panobinostat)藥劑的治療。在某些實施例中，先前治療包含使用至少一種藥劑的治療，該至少一種藥劑包含蛋白酶體抑制劑(PI)、IMiD、及/或抗CD38抗體中之至少一者。在某些實施例中，先前線療法包含使用至少一種藥劑的治療，該至少一種藥劑包含PI、IMiD、及/或烷基化劑中之至少一者。在某些實施例中，對象已在先前線療法之後復發。

在某些實施例中，多發性骨髓瘤癌症對於下列之一或多者、或全部具有耐藥性：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、來那度胺、泊馬度胺、沙利度胺、地塞米松、潑尼松、烷基化劑、達拉單抗、伊沙妥昔單抗、TAK-079、埃羅妥珠單抗、及帕比司他。在某些實施例中，多發性骨髓瘤在一或多種先前線療法後對至少一種藥劑具有耐藥性。在某些實施例中，多發性骨髓瘤具耐藥性的至少一種藥劑包含IMiD。在一些實施例中，IMiD包含來那度胺、泊馬度胺、或沙利度胺。在一些實施例中，IMiD包含來那度胺。在較佳實施例中，多發性骨髓瘤係對來那度胺具耐藥性之多發性骨髓瘤。在一些實施例中，IMiD係來那度胺。在某些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少二種藥劑具有耐藥性。在某些實施例中，多發性骨髓瘤具耐藥性的至少二種藥劑包含蛋白酶體抑制劑(PI)、及IMiD（例如來那度胺）。在某些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少三種藥劑具有耐藥性。在某些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少四種藥劑具有耐藥性。在某些實施例中，至少四種先前線療法包含使用至少一種藥劑的治療，該至少一種藥劑包含PI、IMiD、抗CD38抗體、及/或烷基化劑中之至少一者。在某些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少五種藥劑具有耐藥性。

在一些實施例中，對象在投予CAR-T細胞前具有介於大約10%與大約30%之間的骨髓漿細胞。

在某些實施例中，可執行骨髓抽出(bone marrow aspirate)或活體組織切片以用於臨床評估，或可執行骨髓抽出以用於生物標記評估。在某些實施例中，可進行臨床分期（形態學、細胞遺傳學、及免疫組織化學、或免疫螢光法、或流式細胞術）。在某些實施例中，可針對BCMA、CD138陽性多發性骨髓瘤細胞中之檢查點配體、及T細胞上之檢查點表現對骨髓抽吸物之一部分進行免疫表型分析及監測。在某些實施例中，可使用骨髓抽吸物DNA之次世代定序(next generation sequencing, NGS)來監測對象體內之微量殘餘疾病(minimal residual disease, MRD)。骨髓抽吸物DNA之NGS對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的。在某些實施例中，NGS係經由clonoSeq來執行。在某些實施例中，可使用基線骨髓抽吸物來定義骨髓瘤殖株，並可使用治療後樣本來評估MRD陰性。在某些實施例中，MRD陰性狀態可基於可評估之樣本。在某些實施例中，可評估樣本係通過下列之一或多者、或全部的樣本：在特定靈敏度下可評估之細胞的校準、品質控制、及充分性。在一些實施例中，靈敏度水平係10 ^-6。在某些實施例中，靈敏度水平係10 ^-6、靈敏度水平係10 ^-5。在某些實施例中，靈敏度水平係10 ^-4。在某些實施例中，靈敏度水平係10 ^-3。

在某些實施例中，對象對於治療方法之反應係使用基於國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group、IMWG)之反應標準來評估，其彙總於表6中。在某些實施例中，反應可分類為嚴格完全反應(sCR)。在某些實施例中，反應可分類為完全反應(CR)，其更嚴重於嚴格完全反應(sCR)。在某些實施例中，反應可分類為極佳部分反應(VGPR)，其更嚴重於完全反應(CR)。在某些實施例中，反應可分類為部分反應(PR)，其更嚴重於極佳部分反應(VGPR)。在某些實施例中，反應可分類為最小反應(MR)，其更嚴重於部分反應(PR)。在某些實施例中，反應可分類為穩定疾病(SD)，其更嚴重於最小反應(MR)。在某些實施例中，反應可分類為疾病進展(PD)，其更嚴重於穩定疾病。

在某些實施例中，用來評估基於國際骨髓瘤工作小組(IMWG)之反應標準的測試係血清及尿液中之骨髓瘤蛋白（M蛋白）測量、針對白蛋白進行校正之血清鈣、骨髓檢查、骨骼檢查、及髓外漿細胞瘤之記錄。

血液及尿液中M蛋白測量之測試的非限制性實例對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的，且包含血清定量Ig、血清蛋白電泳(SPEP)、血清免疫固定電泳、血清FLC檢定、藉由電泳進行24小時尿液M蛋白定量(UPEP)、尿液免疫固定電泳、及血清β2微球蛋白。

計算血液樣本中針對白蛋白進行校正之血清鈣以用於偵測高血鈣症對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的。不希望受理論所拘束，鈣會結合至白蛋白而只有未結合（游離）鈣才具有生物活性；因此，血清鈣水準必須針對異常白蛋白水平進行校正（「經校正血清鈣）」）。

在某些實施例中，可藉由X射線照相術（「X射線」）或不使用IV顯影劑之低劑量電腦斷層攝影(CT)診斷品質掃描來執行頭顱骨、整個脊柱、骨盆、胸部、肱骨、股骨、及任何其他骨骼之任一者或全部的骨骼檢查並進行評估，這兩者皆係所屬技術領域中具有通常知識者已知的。在某些實施例中，在T細胞投予之後及確認疾病進展之前，每當在基於症狀而有臨床指示時，均可局部執行X射線或CT掃描，以進行反應或進展之文件記錄。在某些實施例中，磁振造影(MRI)可用於評估骨骼疾病但不會取代骨骼檢查。MRI對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的。在某些實施例中，除了完整骨骼檢查外，如果在篩選時使用放射性核種骨骼掃描，這兩種方法皆可用於進行疾病狀態之文件記錄。放射性核種骨骼掃描對於所屬技術領域中具有通常知識者係已知的。在某些實施例中，可同時執行放射性核種骨骼掃描及完整骨骼檢查。在某些實施例中，放射性核種骨骼掃描不可取代完整骨骼檢查。在某些實施例中，如果對象呈現由於骨骼變化之疼痛症狀所證實的疾病進展，則可藉由骨骼檢查或其他放射攝影來進行疾病進展之文件記錄，視對象所經歷之症狀而定。

在某些實施例中，髓外漿細胞瘤可藉由臨床檢查或MRI來進行文件記錄。在某些實施例中，如果對於使用IV顯影劑沒有禁忌，髓外漿細胞瘤可藉由CT掃描來進行文件記錄。在某些實施例中，如果CT部分可提供足夠診斷品質，髓外漿細胞瘤可藉由融合正電子發射斷層攝影術(PET)及CT掃描來進行文件記錄。在某些實施例中，可每4週對於對象執行髓外疾病之可測量部位評估、測量、或局部評估，直到出現確認的CR或確認的疾病進展。在某些實施例中，可每12週進行髓外漿細胞瘤之評估。

在某些實施例中，若要合格為VGPR或PR或MR，現有髓外漿細胞瘤之垂直直徑的積項和可能已各別減少超過90%或至少50%。在某些實施例中，若要合格為疾病進展，現有髓外漿細胞瘤之垂直直徑的積項和必須已增加至少50%，或在短軸上＞1 cm之先前病灶的最長直徑已增加至少50%，或已出現新的漿細胞瘤。在某些實施例中，若要在未報告所有現有髓外漿細胞瘤時合格為疾病進展，已報告漿細胞瘤之垂直體積的積項和已增加至少50%。在某些實施例中，如果研究治療會干擾免疫固定檢定，CR可定義為免疫固定上與多發性骨髓瘤相關聯之原始M蛋白的消失。

在某些實施例中，對象對治療方法之反應係以疾病負荷或腫瘤負荷之變化來評定。疾病負荷或腫瘤負荷表示對象之可測量疾病之類型。在一些實施例中，可以副蛋白水平變化來評定治療後腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，副蛋白係血清中之M蛋白。在一些實施例中，副蛋白係血清中之M蛋白。在一些實施例中，腫瘤負荷之變化係以受影響與未受影響之游離輕鏈之間的差異(difference between involved and uninvolved free light chain, dFLC)來評定。在一些實施例中，腫瘤負荷之變化以自基線（亦即CAR-T之投予細胞前）起之最大副蛋白降低來評定。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於28日之中位數追蹤時間(median follow-up time)時評估腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於1個月之中位數追蹤時間時評估腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於3個月之中位數追蹤時間時評估腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於6個月之中位數追蹤時間時評估腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於9個月之中位數追蹤時間時評估腫瘤負荷之變化。在一些實施例中，在投予CAR-T細胞後於大於或等於12個月之中位數追蹤時間時評估腫瘤負荷之變化。

在某些實施例中，對象係藉由第二靜脈內輸注投予第二劑CAR-T細胞來再治療。在某些實施例中，再治療劑量包含每公斤對象質量1.0 × 10 ⁵至5.0 × 10 ⁶個CAR-T細胞。在某些實施例中，再治療劑量包含每公斤對象質量大約0.75 × 10 ⁵個CAR-T細胞。在某些實施例中，對象在第一次輸注CAR-T細胞之後在最佳反應為最小反應或更佳者之後展現疾病進展時經再治療。在某些實施例中，在第一次輸注CAR-T細胞與偵測到疾病進展之間的時間包含至少六個月。

在一個態樣中，提供一種治療患有多發性骨髓瘤之對象之方法，該方法包含經由單次靜脈內輸注向該對象投予包含治療有效數量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞的組成物，以向該對象遞送該劑量的CAR表現性T細胞（CAR-T細胞）。

在一些實施例中，對象已接受使用至少一至三種先前線療法之先前治療。在一些實施例中，先前線療法包含使用至少一種藥劑的治療，該至少一種藥劑包含蛋白酶體抑制劑(PI)、IMiD、及/或抗CD38抗體中之至少一者。在一些實施例中，對象已在先前線療法之後復發。

在一些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少二種藥劑具有耐藥性。在一些實施例中，對象具有耐藥性的該至少二種藥劑包含蛋白酶體抑制劑(PI)、及IMiD（例如來那度胺）。在一些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少三種藥劑具有耐藥性。在一些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少四種藥劑具有耐藥性。在一些實施例中，多發性骨髓瘤在先前線療法後對至少五種藥劑具有耐藥性。

在一些實施例中，對象年齡大於65歲。在一些實施例中，對象係黑人或非裔美國人。在一些實施例中，對象已接受過1至3種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過至少1種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過至少2種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過至少3種先前線療法。在一些實施例中，對象已接受過至少4種先前線療法。在一些實施例中，多發性骨髓瘤或對象係對三種類別藥劑具有耐藥性（亦即該多發性骨髓瘤或該對象係三重類別耐藥性(triple-class refractory)）。在一些實施例中，多發性骨髓瘤或對象係對五種藥劑或藥物具有耐藥性，亦即該多發性骨髓瘤或該對象係五重藥物耐藥性(penta-drug refractory)。在一些實施例中，對象具有高風險疾病因子，其包括高風險細胞遺傳學異常、軟組織漿細胞瘤、三重類別耐藥性、或其他高風險疾病因子。在一些實施例中，對象在細胞遺傳學具有標準風險。在一些實施例中，對象在細胞遺傳學具有高風險。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含del(17p)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(4;14)。在一些實施例中，細胞遺傳學異常包含t(14;16)。在一些實施例中，對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少二個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少三個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少四個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少五個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少六個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象具有至少七個細胞遺傳學異常。在一些實施例中，對象或多發性骨髓瘤已按照國際分期系統表徵為第III期。在一些實施例中，對象患有軟組織漿細胞瘤。在一些實施例中，對象在投予CAR-T細胞前具有介於大約10%與大約30%之間的骨髓漿細胞。在一些實施例中，在該CAR-T細胞之該投予之前，對象具有介於大約31%與大約59%之間的骨髓漿細胞。在一些實施例中，在該CAR-T細胞之該投予之前，對象具有介於大約60%與大約100%之間的骨髓漿細胞。在一些實施例中，對象的腫瘤具有之BCMA表現低於多發性骨髓瘤患者群體、或任何隨機選定之群體之中位數。在一些實施例中，對象的腫瘤具有之BCMA表現大於或等於多發性骨髓瘤患者群體、或任何隨機選定之群體中之中位數。在一些實施例中，漿細胞瘤存在於對象體內。在一些實施例中，漿細胞瘤係基於骨的。在一些實施例中，漿細胞瘤係髓外的。在一些實施例中，漿細胞瘤係基於骨及髓外兩者。

在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內有效獲得下列腫瘤負荷之降低：在大約1%與大約100%之間、在大約60%與大約100%之間、在大約65%與大約100%之間、在大約70%與大約100%之間、在大約75%與大約100%之間、在大約80%與大約100%之間、在大約85%與大約100%之間、在大約90%與大約100%之間、在大約92%與大約100%之間、在大約95%與大約100%之間、在大約96%與大約100%之間、在大約97%與大約100%之間、在大約98%與大約100%之間、或在大約99%與大約100%之間。在某些實施例中，治療方法在對象體內有效獲得大約100%之腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約100%之間的比率有效獲得在大約1%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約100%之間的比率有效獲得在大約60%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約92%之間的比率有效獲得在大約65%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約88%之間的比率有效獲得在大約70%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約88%之間的比率有效獲得在大約90%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約88%之間的比率有效獲得在大約95%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約88%之間的比率有效獲得在大約99%與大約100%之間的腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，治療方法在對象體內以在大約1%與大約83%之間的比率有效獲得大約100%的腫瘤負荷之降低。

在某些實施例中，治療方法在對象體內有效獲得微量殘餘疾病陰性(MRD)陰性狀態或維持該微量殘餘疾病陰性(MRD)狀態。在某些實施例中，治療方法在對象體內以10 ^-6之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病陰性(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-5之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-4之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-3之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，當於骨髓中評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用可評估的骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓DNA評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在一些實施例中，該方法在下列追蹤時間時有效獲得於骨髓中評定之該對象體內之微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態：在該CAR-T細胞之該投予之後大約28日或更長時間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約2個月或更長時間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約3個月或更長時間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約6個月或更長時間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約9個月或更長時間、或在該CAR-T細胞之該投予之後大約12個月或更長時間。在一些實施例中，該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態係在該CAR-T細胞之該輸注之後大約28日與大約179日之間的首次追蹤時間獲得。

在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效維持首次獲得之微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10 ^-5之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-6之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10-5之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10 ^-3之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用可評估的骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓DNA評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在一些實施例中，該方法在下列第二追蹤時間有效維持於骨髓中評定之該對象體內之該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態：在該CAR-T細胞之該投予之後大約29日與大約359日之間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約29日與大約9個月之間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約29日與大約6個月之間、在該CAR-T細胞之該投予之後大約29日與大約3個月之間、或在該CAR-T細胞之該投予之後大約29日與大約2個月之間。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約180日與大約359日之間的第二追蹤時間有效維持於骨髓中評定之該對象體內之該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約360日與大約539日之間的第二追蹤時間有效維持於骨髓中評定之該對象體內之該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-6之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-5之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-4之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-3之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在下列中位數追蹤時間時具有MRD陰性之對象之比例來評定：在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約359日之間、在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約9個月之間、在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約6個月之間、在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約3個月之間、在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約2個月之間、或在CAR-T細胞之投予與在CAR-T細胞之投予之後大約29日之間。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平以大約44%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該投予之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約55%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約65%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-4之靈敏度臨限水平下以大約57%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-4之靈敏度臨限水平下以大約67%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-4之靈敏度臨限水平下以大約76%或更低之間之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約47%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下大約58%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約68%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-6之靈敏度臨限水平下以大約29%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-6之靈敏度臨限水平下以大約39%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-6之靈敏度臨限水平下以大約50%或更低之比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約44%與大約65%之間之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-4之靈敏度臨限水平下以大約57%與大約76%之間之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約47%與大約68%之間之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-6之靈敏度臨限水平下以大約29%與大約50%之間之比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該投予之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約55%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-4之靈敏度臨限水平下以大約67%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下以大約58%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-6之靈敏度臨限水平下以大約39%之比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-6之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-5之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-4之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-3之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在下列中位數追蹤時間時具有可評估骨髓及MRD陰性之對象之比例來評定：在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約359日之間、在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約9個月之間、在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約6個月之間、在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約3個月之間、在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約2個月之間、或在投予CAR-T細胞與投予CAR-T細胞後大約29日之間。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內中以大約83%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內中以大約93%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以大約98%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以大約82%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以大約92%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以大約97%或更低之比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以在大約83%與大約98%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以在大約82%與大約97%之間的比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以大約93%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時在10 ^-5之靈敏度臨限水平下在具有可評估樣本之對象體內以92%之比率有效獲得該微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。

在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在對象體內有效獲得至少一種反應，其中該至少一種反應按從好至差之順序包含嚴格完全反應、完全反應、極佳部分反應、部分反應、或最小反應。

在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約27日或更長時間、大約29日或更長時間、大約42日或更長時間、大約89日或更長時間、或大約321日或更長時間內有效獲得首次反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約27日與大約321日之間的時間之前有效獲得首次反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約27日與大約89日之間的時間之前有效獲得首次反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約42日之前有效獲得首次反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約29日之前有效獲得首次反應。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有嚴格完全反應之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有完全反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有極佳部分反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有部分反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有最小反應或更佳者之對象之比例來評定。

在一些實施例中，該方法有效獲得最小反應、部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之最佳反應，亦即最小反應或更佳者之最佳反應。在一些實施例中，將該方法有效獲得最小反應或更佳者之最佳反應之比率稱為臨床受益率(clinical benefit rate)。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約91%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約97%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約99%或更低之間之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約93%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約98%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約100%或更低之間之比率有效獲得最小反應或更佳者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約91%與大約99%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約93%與大約100%之間的比率有效獲得最小反應、部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約97%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約98%之比率有效獲得最小反應、部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。

在一些實施例中，該方法以約40%至約90%之比率有效獲得嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法以約50%至約80%之比率有效獲得嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法以約58.2%之比率有效獲得嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法以約68.8%之比率有效獲得嚴格完全反應。

在一些實施例中，該方法以約10%至約20%之比率有效獲得完全反應。在一些實施例中，該方法以約14.9%之比率有效獲得完全反應。在一些實施例中，該方法以約17.6%之比率有效獲得完全反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得極佳部分反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得部分反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之最佳反應，亦即部分反應或更佳者之最佳反應。在一些實施例中，將該方法有效獲得部分反應或更佳者之最佳反應之比率稱為整體存活率(overall survival rate)或整體反應率(overall response rate)。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約91%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約97%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約99%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約93%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約97%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約100%或更低之比率有效獲得部分反應或更佳者之最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約91%與大約99%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約93%與大約100%之間的比率有效獲得部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約97%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約97%之比率有效獲得部分反應、極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之最佳反應，亦即極佳部分反應或更佳者之最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約86%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約93%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約97%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約88%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約95%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約98%或更低之比率有效獲得極佳部分反應或更佳者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約86%與大約97%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約88%與大約98%之間的比率有效獲得極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約93%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約95%之比率有效獲得極佳部分反應、完全反應、或嚴格完全反應中任一者之該最佳反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得完全反應、或嚴格完全反應之最佳反應，亦即完全反應或更佳者之最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約57%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約67%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約76%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約73%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約83%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約89%或更低之比率有效獲得完全反應或更佳者之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約57%與大約76%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約73%與大約89%之間的比率有效獲得完全反應、或嚴格完全反應之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約67%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約83%之比率有效獲得完全反應、或嚴格完全反應中之該最佳反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得嚴格完全反應之最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約57%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約67%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約76%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約73%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約83%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約89%或更低之比率有效獲得嚴格完全反應之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約57%與大約76%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約73%與大約89%之間的比率有效獲得嚴格完全反應之該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約67%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約83%之比率有效獲得嚴格完全反應之該最佳反應。

在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約27日或更長時間、78日或更長時間、153日或更長時間、293日或更長時間、或大約534日或更長時間內有效獲得該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約27日與大約534日之間的時間之前有效獲得該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約27日與大約293日之間的時間之前有效獲得該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約153日之前有效獲得該最佳反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約78日之前有效獲得該最佳反應。

在一些實施例中，該方法在該首次反應時間與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約180日之間、在該首次反應時間與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約357日之間、在該首次反應時間與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約606日之間、或在該首次反應時間與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約654日之間的追蹤時間時有效維持對象體內之反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約77%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約85%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約91%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約63%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約74%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約81%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約56%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約67%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約75%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約52%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約63%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約72%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約48%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約60%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約70%或更低之比率有效維持反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以在大約77%與大約91%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約63%與大約81%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約56%與大約75%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以在大約52%與大約72%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以在大約48%與大約70%之間的比率有效維持反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約6個月之追蹤時間時以大約85%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約74%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約67%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約63%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約60%之比率有效維持反應。

在一些實施例中，其中該方法在該CAR-T細胞之該投予時間與在該CAR-T細胞之該投予之後大約3個月之間以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得於骨髓中評定之該對象體內之微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約25%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約34%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約44%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約33%或更低之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約43%或更低之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約54%或更低之比率有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性完全反應、或微量殘餘疾病(MRD)陰性嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約25%與大約44%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約33%與大約54%之間的比率有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性完全反應、或微量殘餘疾病(MRD)陰性嚴格完全反應。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約34%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約43%之比率有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性完全反應或微量殘餘疾病(MRD)陰性嚴格完全反應。

在一些實施例中，該方法有效獲得對象之無進展存活期。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約209日之間、在該CAR-T細胞之該輸注與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約386日之間、在該CAR-T細胞之該輸注與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約632日之間、或在該CAR-T細胞之該輸注與在該CAR-T細胞之該輸注之後大約684日之間的時間時有效獲得對象之該無進展存活期。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約79%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約88%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以大約93%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約67%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約76%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約84%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約57%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約67%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約75%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約57%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約67%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約75%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約49%或更多之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約61%或更多之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約70%或更多之比率有效獲得該無進展存活期。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後大約6個月之追蹤時間時以在大約79%與大約93%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以在大約67%與大約84%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以在大約57%與大約75%之間的比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以在大約57%與大約75%之間的比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以在大約49%與大約70%之間的比率有效獲得該無進展存活期。在一些實施例中，該方法在該CAR-T細胞之該輸注之後在大約6個月之追蹤時間時以大約88%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約12個月之追蹤時間時以大約76%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約18個月之追蹤時間時以大約67%之比率、在該CAR-T細胞之該輸注之後大約21個月之追蹤時間時以大約67%之比率、或在該CAR-T細胞之該輸注之後大約24個月之追蹤時間時以大約61%之比率有效獲得該無進展存活期。

在某些實施例中，該方法進一步包含在該CAR-T細胞之該輸注之後多於大約1日針對細胞介素釋放症候群來治療該對象。在一些實施例中，該方法在首次觀察到該細胞介素釋放症候群之後大約1、3、4、6、或97日之時間時有效獲得在大約1%與大約99%之間的該細胞介素釋放症候群之恢復率。

在一些實施例中，該方法進一步包含在該CAR-T細胞之該輸注之後多於大約3日針對效應細胞相關聯之神經毒性來治療該對象。在一些實施例中，該方法在首次觀察到該效應細胞相關聯之神經毒性之後大約1、4、5、8、或16日之時間時有效獲得在大約1%與大約17%之間的該效應細胞相關聯之神經毒性之恢復率。

在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於90%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於91%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於92%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於93%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於94%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於95%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於96%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於97%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於98%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在大於99%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。在某些實施例中，該治療方法在100%的對象體內有效獲得腫瘤負荷之降低。

在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態、或維持該微量殘餘疾病(MRD)狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，治療方法在對象體內以10 ^-6之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-5之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-4之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-3之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，當於骨髓中評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用可評估的骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓DNA評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於28日之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於1個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於3個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於6個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於9個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於12個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效獲得MRD陰性狀態。

在某些實施例中，該治療方法在對象體內有效維持首次獲得之微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10 ^-5之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法在對象體內以10 ^-6之靈敏度水平有效獲得微量殘餘疾病(MRD)陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10-5之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，該治療方法以10 ^-3之靈敏度水平有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用可評估的骨髓樣本評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當使用骨髓DNA評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於1個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於3個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於6個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於9個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。在某些實施例中，當在投予CAR-T細胞後於大於或等於12個月之追蹤時間評定時，該治療方法有效維持MRD陰性狀態。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-6之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-5之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-4之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-3之靈敏度水平下具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於28日之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於1個月之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於3個月之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於6個月之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於9個月之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於12個月之中位數追蹤時間時具有MRD陰性狀態之對象之比例來評定。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-6之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-5之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-4之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在10 ^-3之靈敏度水平下具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於28日之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於1個月之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於3個月之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於6個月之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於9個月之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估在投予CAR-T細胞後於大於或等於12個月之中位數追蹤時間時具有可評估的骨髓及MRD陰性狀態之對象之比例來評定。

在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有嚴格完全反應之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有完全反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有極佳部分反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係藉由評估具有部分反應或更佳者之對象之比例來評定。在某些實施例中，該治療方法之療效係使用整體反應率來評定。在一些實施例中，整體反應率係具有部分反應或更佳者之對象之比例。

在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於39%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於44%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於49%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於54%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於59%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於64%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於69%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於74%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於70%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於75%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於80%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於85%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於90%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得大於95%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。在某些實施例中，該方法在可評估的骨髓中以10 ^-5之靈敏度臨限水平有效獲得100%之微量殘餘疾病(MRD)陰性率。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於75%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於80%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於85%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於90%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於91%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於93%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於95%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於97%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於99%之整體反應率。在一些實施例中，該治療方法有效獲得100%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得約84.6%之整體反應率。在某些實施例中，該治療方法有效獲得約99.4%之整體反應率。在某些實施例中，整體反應率係在該CAR-T細胞之該輸注後至少6個月之中位數追蹤時間時評定。在某些實施例中，整體反應率係在該CAR-T細胞之該輸注後至少12個月之中位數追蹤時間時評定。

在某些實施例中，多於70%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於72%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於74%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於76%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於78%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於80%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於82%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於84%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於86%的對象在投予CAR-T細胞後9個月時對治療方法具有反應。

在某些實施例中，多於54%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於58%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於62%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於66%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於70%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於74%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月時對治療方法具有反應。在某些實施例中，多於78%的反應對象在投予CAR-T細胞後12個月對治療方法具有反應。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、或更久的反應之持續期。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於12.4個月的反應之持續期。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於15.9個月的反應之持續期。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、或更久的中位數反應之持續期。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於12.4個月的中位數反應之持續期。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於15.9個月的中位數反應之持續期。

在某些實施例中，該治療方法在大於60%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於61%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於62%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於63%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於64%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於65%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於66%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於67%的對象體內有效獲得完全反應或更佳者。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於1個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於3個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於6個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於9個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於12個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於15個月評定到。在某些實施例中，完全反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後多於15個月評定到。

在某些實施例中，該治療方法在大於80%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於85%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於86%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於87%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於88%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於89%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於90%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於91%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，該治療方法在大於92%的對象體內有效獲得極佳部分反應或更佳者。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於1個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於3個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於6個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於9個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於12個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞後小於15個月評定到。在某些實施例中，極佳部分反應或更佳者係在投予CAR-T細胞多於15個月評定到。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於1.15個月的中位數首次反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於1.10個月的中位數首次反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於1.05個月的首次反應之中位數時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於1.00個月的中位數首次反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於0.95個月的中位數首次反應時間。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於2.96個月的中位數最佳反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於2.86個月的中位數最佳反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於2.76個月的中位數最佳反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於2.66個月的中位數最佳反應時間。在某些實施例中，該治療方法有效獲得小於2.56個月的中位數最佳反應時間。

在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於80%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於82%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於85%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於87%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於90%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於92%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於95%之整體存活率。

在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於80%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於83%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於86%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於89%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於92%之整體存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於93%之整體存活率。

在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於70%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於72%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於75%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於77%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於80%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於82%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於85%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後9個月時有效獲得大於或等於87%之無進展存活率。

在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於66%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於69%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於72%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於76%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於80%之無進展存活率。在某些實施例中，該方法在投予CAR-T細胞後12個月時有效獲得大於84%之無進展存活率。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於86%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於88%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於90%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於92%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於94%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於96%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於98%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於99%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得100%的對象從細胞介素釋放症候群中恢復。

在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於90%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於92%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於94%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於96%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得大於98%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。在某些實施例中，該治療方法有效獲得100%的對象從效應細胞相關聯之神經毒性（如果有的話）中恢復。

在一些實施例中，方法進一步包含針對血球減少症(CRS)來診斷對象。在一些實施例中，血球減少症包含下列之一或多者、或全部：淋巴球減少症、嗜中性球減少症、及血小板減少症。不受理論所拘束，3級或4級但非2級或更低級之淋巴球減少症係表徵為淋巴球計數小於0.5×10 ⁹個細胞/一升對象血液樣本，3級或4級但非2級或更低級之嗜中性球減少症係表徵為嗜中性球計數小於1000個細胞/一微升對象血液樣本，而3級或4級但非2級或更低級之血小板減少症係表徵為血小板計數小於50,000個細胞/一微升對象血液樣本。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於75%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於80%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於85%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於90%患有3級或4級淋巴球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之淋巴球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於70%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於75%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於80%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於85%患有3級或4級嗜中性球減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之嗜中性球減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於30%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於34%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於38%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。在一些實施例中，在CAR-T細胞投予後，大於42%患有3級或4級血小板減少症之對象，在CAR-T細胞投予後60日，恢復至2級或更低級之血小板減少症。

在某些實施例中，對象係藉由第二靜脈內輸注投予第二劑CAR-T細胞來再治療。在某些實施例中，再治療劑量包含每公斤對象質量1.0 × 10 ⁵至5.0 × 10 ⁶個CAR-T細胞。在某些實施例中，再治療劑量包含每公斤對象質量大約0.75 × 10 ⁵個CAR-T細胞。在某些實施例中，對象在第一次輸注CAR-T細胞之後在最佳反應為最小反應或更佳者之後展現疾病進展時經再治療。在某些實施例中，在第一次輸注CAR-T細胞與偵測到疾病進展之間的時間包含至少六個月。 套組及製品

可將本文中所述之組成物包含於套組中。在一些實施例中，將經工程改造固定CAR-T細胞提供於套組中，其亦可包括適用於擴增該細胞試劑（諸如培養基）之試劑。

在一非限制性實例，嵌合受體表現構築體、一或多種用以產生嵌合受體表現構築體之試劑、用於轉染表現構築體之細胞、及/或一或多種獲得用於轉染表現構築體之固定T細胞的儀器（此類儀器可係注射器、吸量器、鑷子、及/或任何此類醫療上獲核可之設備）。

在一些態樣中，套組包含用於細胞電穿孔之試劑或設備。

在一些實施例中，套組包含人造抗原呈現細胞。

套組可包含一或多種經合適分量的本揭露之組成物或試劑以產生本揭露之組成物。套組之組分可包裝於水性介質中或呈經凍乾形式。套組之容器手段可包括至少一個小瓶、測試瓶、燒瓶、瓶子、注射器、或其他容器手段，組分可置於其中，且較佳地經合適分量。若是套組中有多於一種組分，套組通常亦將含有第二、第三、或其他額外容器，額外組分可分開置於其中。然而，可將各種組合之組分包含於小瓶中。本揭露之套組一般亦將包括將嵌合受體構築體及任何其他試劑容器緊密侷限容納之手段以供商業銷售。例如，此類容器可包括射出或吹模塑膠容器，所欲小瓶可容納於其中。

以下例示性實施例意欲對本揭露純粹為例示性，因此不應被視為以任何方式限制本揭露。 例示性實施例1.     一種治療對象之方法，其包含向該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域、 (b)    跨膜域、及 (c)     胞內信號傳導域， 其中該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。 2.     如實施例1所述之方法，其中該對象具有高風險特徵，且其中可選地該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。 3.     一種選擇性治療對象之方法，其包含： (1)    判定該對象是否具有高風險特徵，該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤；及 (2)    向步驟(1)中經判定為具有該高風險特徵之該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域、 (b)     跨膜域、及 (c)     胞內信號傳導域， 其中可選地該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。 4.     一種選擇性治療對象之方法，其包含向已判定為具有高風險特徵之該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域、 (b)    跨膜域、及 (c)     胞內信號傳導域， 其中該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤， 其中可選地該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。 5. 如實施例1至4中任一者所述之方法，其中該IMiD係來那度胺。 6.     如實施例2至5中任一者所述之方法，其中該高風險特徵係細胞遺傳學異常。 7.     如實施例6所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。 8.     如實施例7所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。 9.     如實施例8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。 10.   如實施例8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含del(17p)。 11.   如實施例8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(4;14)。 12.   如實施例8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(14;16)。 13.   如實施例6至12中任一者所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。 14.   如實施例6所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。 15.   如實施例2至5中任一者所述之方法，其中該高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。 16.   如實施例2至5中任一者所述之方法，其中該高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。 17.   如實施例1至16中任一者所述之方法，其中該對象已接受過一種先前線療法。 18.   如實施例1至16中任一者所述之方法，其中該對象已接受過二種先前線療法。 19.   如實施例1至16中任一者所述之方法，其中該對象已接受過三種先前線療法。 20.   如實施例1至19中任一項所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法包含使用泊馬度胺治療。 21.   如實施例1至20中任一者所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法進一步包含使用抗CD38抗體治療，且其中可選地該抗CD38抗體係達拉單抗及/或伊沙妥昔單抗。 22.   如實施例1至21中任一者所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法進一步包含使用蛋白酶體抑制劑治療，其中可選地該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、或其任何組合。 23.   如實施例1至22中任一者所述之方法，其中該對象已進一步接受過過渡療法，其中可選地該過渡療法係由醫師選擇，其中可選地該過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗、或其任何組合，進一步其中可選地該過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、及地塞米松，且進一步其中可選地該過渡療法包含達拉單抗、泊馬度胺、及地塞米松。 24.   如實施例23所述之方法，其中該對象已接受過該過渡療法間隔約每20日至約每30日，其中可選地該對象已接受過的該過渡療法間隔約每21日，其中可選地該對象已接受過的該過渡療法間隔約每28日，且進一步其中可選地該對象已接受過至少一種、二種、三種、四種、或更多種過渡療法。 25.   如實施例1至24中任一者所述之方法，其中該對象已進一步接受過淋巴球清除療法，其中可選地該淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及/或氟達拉濱，其中可選地該淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及氟達拉濱，進一步其中可選地該淋巴球清除療法包含每日約300 mg/m ²之濃度的環磷醯胺、及約30 mg/m ²之濃度的氟達拉濱，持續3日。 26.   如實施例1至25中任一者所述之方法，其中該T細胞之該劑量係0.5至1.0 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重，其中可選地該T細胞之該劑量係約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重，其中可選地該方法包含在該淋巴球清除療法開始之後約5至約7日投予該T細胞之該劑量，其中可選地，該劑量係作為單次輸注來投予。 27.   如實施例1至26中任一者所述之方法，其中該方法在向該對象投予該T細胞之該劑量之後在該對象體內有效獲得整體反應，其中可選地該方法以約75%至約100%之比率有效獲得該整體反應，進一步其中可選地該方法以約84.6%之比率有效獲得該整體反應，且進一步其中可選地該方法以約99.4%之比率有效獲得該整體反應。 28.   如實施例27所述之方法，其中該整體反應按最好至最差之順序包含： (1)    嚴格完全反應； (2)    完全反應； (3)    極佳部分反應； (4)    部分反應；或 (5)    最小反應。 29.   如實施例28所述之方法，其中該整體反應係嚴格完全反應，其中可選地該方法以約40%至約90%、約50%至約80%、約58.2%、或約68.8%之比率有效獲得該嚴格完全反應。 30.   如實施例28所述之方法，其中該整體反應係完全反應，其中可選地該方法以約10%至約20%之比率有效獲得該完全反應，進一步其中可選地該方法以約14.9%、或約17.6%之比率有效獲得該完全反應。 31.   如實施例28所述之方法，其中該整體反應係極佳部分反應、或部分反應。 32.   如實施例28所述之方法，其中： (1)    該方法以約70%至約90%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應，其中可選地該方法以約73.1%、或約86.4%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應； (2)    該方法以約80%至約100%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應，其中可選地該方法以約81.3%、或約96.0%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應； (3)    該方法有效獲得最小反應； (4)    該方法進一步獲得微量殘餘疾病陰性，其中可選地該方法以約50%至約80%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性，進一步其中可選地該方法以約60.6%、或約71.6%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性；或 (5)    該方法對至少約60至約100%的對象、至少約69.4至約81.1%的對象、或至少約84.1至約93.4%的對象進一步獲得12個月無進展存活期，其中可選地該方法對至少約75.9%的對象、或約89.7%的對象有效獲得12個月無進展存活期。 33.   如實施例27至32中任一者所述之方法，其中： (1)    首次整體反應、或首次最小反應時間範圍為約0.9至約11.1個月，其中可選地該首次整體反應或該首次最小反應時間的中位數為約2.1個月；或 (2)    最佳整體反應、或最佳最小反應時間係約1.1至約18.6個月，其中可選地該最佳整體反應、或該最佳最小反應時間的中位數為約6.4、或約6.5個月。 34.   如實施例1至33中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包括向該對象投予治療以減輕該不良事件，其中可選地該不良事件包括血液學不良事件、非血液學不良事件、治療中出現之不良事件、或其任何組合，其中可選地該非血液學不良事件包含感染及/或感染以外之非血液學不良事件，進一步其中可選地該不良事件包含嗜中性球減少症、血小板減少症、貧血、淋巴球減少症、上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、扁桃腺炎、咽炎、喉炎、咽喉扁桃腺炎、COVID-19、COVID-19肺炎、無症狀COVID-19、嗜中性球減少性敗血症、進行性多病灶性白質腦病、敗血性休克、呼吸衰竭、肺栓塞、下呼吸道/肺部感染、肺炎、支氣管炎、噁心、低γ球蛋白血症、腹瀉、疲倦、頭痛、便祕、低血鉀症、虛弱、周邊水腫、食慾減少、周邊感覺神經病變、背痛、關節痛、發燒、呼吸困難、失眠症、或其任何組合，進一步其中可選地該不良事件係3/4級不良事件，且進一步其中可選地該不良事件持續超過約30日、或約60日。 35.   如實施例1至34中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對第二原發性惡性腫瘤來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該第二原發性惡性腫瘤，其中可選地該第二原發性惡性腫瘤包含皮膚/非侵襲性惡性腫瘤，血液學惡性腫瘤、非皮膚/侵襲性惡性腫瘤、或其任何組合，進一步其中可選地該第二原發性惡性腫瘤包含基底細胞癌、鮑恩氏病、唇部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、原位惡性黑色素瘤、皮膚之鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生不良症候群、周邊T細胞淋巴瘤、血管肉瘤、侵襲性小葉乳癌、多形性惡性纖維組織細胞瘤、腎細胞癌、扁桃腺癌、或其任何組合。 36.   如實施例34或35所述之方法，其中在該對象體內發生該不良事件或該第二原發性惡性腫瘤的比率，與在經歷標準照護之對象體內發生相同不良事件或相同第二原發性惡性腫瘤之比率相當。 37.   如實施例1至36中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。 38.   如實施例37所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)     該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)    該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)     該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)    該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e)     該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。 39.   如實施例1至38中任一者所述之方法，其中： (a)     在向該對象投予該T細胞之後，在該對象血液中之包含該CAR之CD3+細胞達到峰值的中位數為約13日，其中可選地在該對象血液中之包含該CAR之該CD3+細胞達到峰值的平均濃度為約1523個細胞/µL； (b)    在向該對象投予該T細胞之後約13日至約631日，在該對象血液中仍可偵測到包含該CAR之CD3+細胞，其中可選地在向該對象投予該T細胞之後，在該對象血液中仍可偵測到包含該CAR之該CD3+細胞的中位數為約57日；或 (c)     在該對象血液中之包含該CAR之CD3+細胞之AUC _0-28的平均值為約12,504個細胞/µL。 40.   如實施例1至39中任一者所述之方法，其中該第一VHH域包含CDR1、CDR2、及CDR3，如包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VHH域中所示，且該第二VHH域包含CDR1、CDR2、及CDR3，如包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHH域中所示，其中可選地該第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR3，且該第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR3，其中可選地該第一VHH域包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列且該第二VHH域包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，其中可選地該第一VHH域係在該第二VHH域之N端、或該第一VHH域係在該第二VHH域之C端，進一步其中可選地： (a)     該第一VHH域係經由包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的連接子連接至該第二VHH域； (b)    跨膜域係衍生自選自由下列所組成之群組的分子：CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152及PD1，其中可選地該跨膜域係衍生自CD8α且包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； (c)     該胞內信號傳導域包含免疫效應細胞之主要胞內信號傳導域，其中可選地該主要胞內信號傳導域係衍生自包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的CD3ζ； (d)    該胞內信號傳導域包含共刺激信號傳導域，其中可選地該共刺激信號傳導域係衍生自選自由下列所組成之群組的共刺激分子：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83之配體、及其任何組合，其中可選地該共刺激信號傳導域包含：包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CD137之胞質域； (e)     該CAR進一步包含位於該胞外抗原結合域之C端與該跨膜域之N端之間的鉸鏈域，其中可選地該鉸鏈域係衍生自包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CD8α； (f)     該CAR進一步包含位於多肽之N端的信號肽，其中可選地該信號肽係衍生自包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CD8α；或 (g)    該CAR包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。 41.   如實施例1至40中任一者所述之方法，其中T細胞之該劑量係調配於包含5%二甲基亞碸(DMSO)之組成物中。 42.   如實施例1至41中任一者所述之方法，其中T細胞之該劑量之該投予降低該對象體內之疾病進展或死亡之風險。 43.   如實施例42所述之方法，其中相對於達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。 44.   如實施例42所述之方法，其中相對於ide-cel治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。 45.   如實施例42至44中任一者所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約60%至約75%。 46.   如實施例45所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約74%。 47.   如實施例42至46中任一者所述之方法，其中該IMiD係來那度胺。 48.   如實施例42至47中任一者所述之方法，其中該對象已接受過三種或更少的先前線療法。 49.   如實施例42至47中任一者所述之方法，其中該對象已接受過二種或更少的先前線療法。 50.   如實施例42至47中任一者所述之方法，其中該對象僅接受過一種先前線療法。 51.   如實施例42至50中任一者所述之方法，其中該方法有效獲得約75%至約100%之整體反應率(overall response rate, ORR)。 52.   如實施例51之方法，其中該ORR係約84.6%。 53.   如實施例42至52中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療有效延長該對象之中位數無進展存活期(progression-free surviva, PFS)時間。 54.   如實施例53所述之方法，其中該PFS在該治療之投予之後12個月時係約75.9%。 55.   如實施例54所述之方法，其中該PFS在DPd或PVd之投予之後12個月時係約48.6%。 56.   如實施例1至23及42至55中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得嚴格完全反應(sCR)。 57.   如實施例56所述之方法，其中該sCR在該治療之投予之後係約58.2%。 58.   如實施例57所述之方法，其中該sCR在DPd或PVd之投予之後係約15.2%。 59.   如實施例1至23及42至58中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得極佳部分反應(VGPR)或更佳者。 60.   如實施例59之方法，其中該VGPR或更佳者在該治療之投予之後係約81.3%。 61.   如實施例60所述之方法，其中該VGPR或更佳者在DPd或PVd之投予之後係約45.5%。 62.   如實施例42至61中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。 63.   如實施例62所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)     該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)    該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)     該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)    該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e)     該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。 64.   如實施例42至63中任一者所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。 65.   如實施例64所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。 66.   如實施例64或65所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。 67.   如實施例1至66中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，T細胞之該劑量之該投予在該對象體內有效獲得更大的極佳部分反應(VGPR)或更佳者。 68.   如實施例67所述之方法，其中該VGPR或更佳者在該治療之投予之後係約81.3%。 69.   如實施例68所述之方法，其中該VGPR或更佳者在DPd或PVd之投予之後係約45.5%。 70.   如實施例67至69中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得嚴格完全反應(sCR)。 71.   如實施例70所述之方法，其中該sCR在該治療之投予之後係約58.2%。 72.   如實施例71所述之方法，其中該sCR在DPd或PVd之投予之後係約15.2%。 73.   如實施例67至72中任一者所述之方法，其中T細胞之該劑量之該投予降低該對象體內之疾病進展或死亡之風險。 74.   如實施例73所述之方法，其中相對於達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。 75.   如實施例73所述之方法，其中相對於ide-cel治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。 76.   如實施例67至75中任一者所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約60%至約75%。 77.   如實施例76所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約74%。 78.   如實施例67至77中任一者所述之方法，其中該IMiD係來那度胺。 79.   如實施例67至78中任一者所述之方法，其中該對象已接受過三種或更少的先前線療法。 80.   如實施例67至79中任一者所述之方法，其中該對象已接受過二種或更少的先前線療法。 81.   如實施例67至80中任一者所述之方法，其中該對象只接受過一種先前線療法。 82.   如實施例67至81中任一者所述之方法，其中該方法有效獲得約75%至約100%之整體反應率(ORR)。 83.   如實施例82之方法，其中該ORR係約84.6%。 84.   如實施例67至83中任一者所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療有效延長該對象之中位數無進展存活期(PFS)時間。 85.   如實施例84所述之方法，其中該PFS在該治療之投予之後12個月時係約75.9%。 86.   如實施例84或85所述之方法，其中該PFS在DPd或PVd之投予之後12個月時係約48.6%。 87.   如實施例67至86中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。 88.   如實施例87所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)     該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)    該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)     該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)    該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e)     該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。 89.   如實施例67至88中任一者所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。 90.   如實施例89所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。 91.   如實施例89或90所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。 92.   如實施例1至91中任一者所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性。 93.   如實施例92所述之方法，其中該CRS CAR-T相關聯之不良事件係具有1級之最大毒性級之CRS，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生。 94.   如實施例92所述之方法，其中該CRS CAR-T相關聯之不良事件係具有2級之最大毒性級之CRS，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生。 95.   如實施例92所述之方法，其中該CRS CAR-T相關聯之不良事件係具有3級之最大毒性級之CRS，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。 96.   如實施例93至95中任一者所述之方法，其中該CRS之首該次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日。 97.   如實施例93至96中任一者所述之方法，其中該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日。 98.   如實施例93至97中任一者所述之方法，其中該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合。 99.   如實施例92所述之方法，其中該神經毒性CAR-T相關聯之不良事件係選自由下列所組成之群組：免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合。 100. 如實施例92所述之方法，其中該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀。 101. 如實施例100所述之方法，其中在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生。 102. 如實施例100或101所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該最大毒性等級係1級，其中在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生。 103. 如實施例100或101所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該最大毒性等級係2級，其中在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。 104. 如實施例100至103中任一者所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間範圍為約6至約15日。 105. 如實施例104所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日。 106. 如實施例100至103中任一者所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期範圍為約1至約6日。 107. 如實施例106所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日。 108. 如實施例100至107中任一者所述之方法，其中該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。 109. 如實施例99至108中任一者所述之方法，其中在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生。 110. 如實施例99至109中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，且其中該3/4級神經毒性在該對象體內以約2.3%之比率發生。 111. 實施例99至109中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性。 112. 如實施例99至109中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，且其中在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生。 113. 如實施例112所述之方法，其中該顱神經麻痺係2級顱神神經麻痺，其中該2級顱神經麻痺在該對象體內以約8.0%之比率發生。 114. 如實施例112所述之方法，其中該顱神經麻痺係3級顱神神經麻痺，其中該2級顱神經麻痺在該對象體內以約1.1%之比率發生。 115. 如實施例112至114中任一者所述之方法，其中在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間範圍為約17日至約60日。 116. 如實施例112至115中任一者所述之方法，其中該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII。 117. 如實施例112至116中任一者所述之方法，其中該顱神經麻痺之該持續期範圍為約15日至約262日。 118. 如實例112至117中任一者所述之方法，其中該治療包含皮質類固醇。 119. 如實施例99至109中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，且其中在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生。 120. 實施例99至109中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件(movement and neurocognitive treatment-emergent adverse event, MNT)。 121. 如實施例120之所述方法，其中該MNT係1級MNT，其中在該對象體內之該1級MNT以約0.6%之比率發生。 122. 如實施例64或89所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。 123. 如實施例64或89所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含del(17p)。 124. 如實施例64或89所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(4;14)。 125. 如實施例64或89所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(14;16)。 126. 如實施例1至91中任一者所述之方法，其中該對象對發展出CAR-T相關聯之不良事件具有降低之風險。 127. 如實施例126所述之方法，其中該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)。 128. 如實施例127所述之方法，其中該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生。 129. 如實施例127或128所述之方法，其中該CRS之最大毒性等級係1級、2級、或3級。 130. 如實施例126至129中任一者所述之方法，其中該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生。 131. 如實施例126至130中任一者所述之方法，其中該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生。 132. 如實施例126至131中任一者所述之方法，其中該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。 133. 如實施例126所述之方法，其中該CAR-T相關聯之不良事件包含神經毒性。 134. 如實施例133所述之方法，其中該神經毒性CAR-T相關聯之不良事件係選自由下列所組成之群組：免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合。 135. 如實施例134所述之方法，其中該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀。 136. 如實施例135所述之方法，其中在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生。 137. 如實施例135或136所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該最大毒性等級係1級，其中在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生。 138. 如實施例135或136所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該最大毒性等級係2級，其中在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生。 139. 如實施例135至138中任一者所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間範圍為約6至約15日。 140. 如實施例139所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日。 141. 如實施例135至138中任一者所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期範圍為約1至約6日。 142. 如實施例141所述之方法，其中該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日。 143. 如實施例135至142中任一者所述之方法，其中該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。 144. 如實施例134至143中任一者所述之方法，其中在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生。 145. 如實施例134至144中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，且其中該3/4級神經毒性在該對象體內以約2.3%之比率發生。 146. 實施例134至145中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性。 147. 如實施例134至144中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，且其中在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生。 148. 如實施例147所述之方法，其中該顱神經麻痺係2級顱神神經麻痺，其中該2級顱神經麻痺在該對象體內以約8.0%之比率發生。 149. 如實施例147所述之方法，其中該顱神經麻痺係3級顱神神經麻痺，其中該2級顱神經麻痺在該對象體內以約1.1%之比率發生。 150. 如實施例147至149中任一者所述之方法，其中在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間範圍為約17日至約60日。 151. 如實施例147至150中任一者所述之方法，其中該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII。 152. 如實施例147至151中任一者所述之方法，其中該顱神經麻痺之該持續期範圍為約15日至約262日。 153. 如實例147至152中任一者所述之方法，其中該治療包含皮質類固醇。 154. 如實施例134至144中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，且其中在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生。 155. 實施例134至144中任一者所述之方法，其中該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件(MNT)。 156. 如實施例155之所述方法，其中該MNT係1級MNT，其中在該對象體內之該1級MNT以約0.6%之比率發生。 157. 如實施例38、63、88、119、及154中任一者之所述之方法，其中該周邊神經病變係1級，且其中該1級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。 158. 如實施例38、63、88、119、及154中任一者之所述之方法，其中該周邊神經病變係2級，且其中該2級周邊神經病變以約1.1%之比率發生。 159. 如實施例38、63、88、119、及154中任一者之所述之方法，其中該周邊神經病變係3級，且其中該3級周邊神經病變以約0.6%之比率發生。 160. 一種選擇性治療對象之方法，其包含向已判定為具有高風險特徵之該對象投予一定劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域、 (b)    跨膜域、及 (c)     胞內信號傳導域， 其中該CAR包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列， 其中該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤， 其中該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性， 其中該方法有效獲得如實例3、表1至表5中任一者、或圖6A至圖6C、圖7、及圖8A至圖8D中所述之整體反應。 其中可選地該方法進一步包含在投予如實例4、或表6至表14中任一者及表16中所述之該T細胞之該劑量之後針對不良事件來治療該對象，及 其中可選地該方法進一步包含向該對象投予治療以減輕如實例4、或表6至表14中任一者及表16中所述之該不良事件。 實例

提供下列實例以進一步描述一些本文中所揭示之態樣及實施例。實例意欲說明而非限制所揭示之態樣及實施例。 實例 1 ：西達基奧崙賽

B細胞成熟抗原（BCMA，亦稱為CD269及TNFRSF17）係一種20千道爾頓之III型膜蛋白，屬於腫瘤壞死受體超家族之一員。BCMA係一種細胞表面抗原，其主要在B譜系細胞中以高水平表現。 圖 1顯示BCMA在各種免疫衍生細胞上之表現。對照研究已顯示在大多數正常組織中缺乏BCMA且在CD34陽性血液幹細胞上沒有表現。BCMA會結合2種誘導B細胞增生之配體，並在B細胞成熟及後續分化成漿細胞中扮演角色。對於骨髓瘤細胞增生及存活之選擇性表現及生物重要性讓BCMA成為基於CAR-T之免疫療法之有前景的目標。

西達基奧崙賽(cilta-cel)係靶向BCMA的自體嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法。西達基奧崙賽嵌合抗原受體(CAR)包含經設計以賦予親合力之兩個B細胞成熟抗原(BCMA)靶向性VHH域。 圖 2中描繪構築體的圖且CAR-T細胞產生之示意圖顯示於 圖 3中。Cilta-cel包括包含SEQ ID NO: 2中所陳述之胺基酸序列的VHH域及包含SEQ ID NO: 4中所陳述之胺基酸序列的VHH域。 實例 2 ：使用西達基奧崙賽之治療方法

Cilta-cel對經大量前治療之復發/耐藥性多發性骨髓瘤(relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM)非常有效。在此研究中，吾等調查cilta-cel於對來那度胺有耐藥性患者體內之早期治療線。

大多數患有多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)之患者在標準治療之後復發（van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020;2020:248-58; Rodríguez-Lobato等人，Br J Haematol 2022; 196:649-59）且每個後續線療法(line of therapy, LOT)的結果均惡化（Yong等人，Br J Haematol 2016;175:252-64; Dhakal等人，Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia 2022;22:S167; Dhakal等人，HemaSphere 2022; 6:790-1）。來那度胺係一種建議用於新近診斷及復發/耐藥性MM (RRMM)之免疫調節藥物(Dimopoulos等人，HemaSphere 2021; 5:e528; National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology, (NCCN Guidelines ^®) version 3.2023. 2023)。來那度胺已在早期線環境中廣泛使用（van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020:248-58; de Arriba de la Fuente等人，Cancers (Basel) 2022; 15）。然在患者治療過程中，來那度胺早期失效(refractoriness)之比率不斷增加（van de Donk, Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020; 2020:248-58; de Arriba de la Fuente等人，Cancers (Basel) 2022; 15），導致針對來那度胺耐藥性疾病之新的、有效療法的需求不斷增長（de Arriba de la Fuente等人，Cancers (Basel) 2022; 15）。高治療消耗—僅13%至35%的患者接受≥4種LOT—亦凸顯及早使用有效療法之需求（Fonseca等人，BMC Cancer 2020;20:1087）。

在1b/2期CARTITUDE-1試驗中，cilta-cel在患有RRMM及≥3種先前LOT之患者體內導致早期、深度且持久的反應（中位數無進展存活期[PFS]，34.9個月）（Berdeja等人，Lancet 2021; 398:314-24；Martin等人，J Clin Oncol 2022:JCO2200842；Lin等人，J Clin Oncol 2023.呈遞中）。2期CARTITUDE-2研究（同群A及B）顯示cilta-cel在早期疾病階段之小同群中之療效，其中反應率為95%至100%，且在約1.5年追蹤之後未達到中位數反應持續期(duration of response, DOR)及中位數PFS（van de Donk等人，Blood 2022;140:7536-7; Einsele等人，American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting; 2022, June 3-7; Chicago, IL）。

CARTITUDE-4係3期、隨機分組、對照試驗，該試驗係在1至3種LOT之後的患有來那度胺耐藥性MM之患者中將cilta-cel與醫生在二種高度有效標準照護療法之間的選擇進行比較。吾等報告CARTITUDE-4之首次計畫性分析之療效及安全性結果。 研究設計及患者

CARTITUDE-4係全球開放標籤、隨機分組、3期試驗，在美國、歐洲、亞洲、及澳大利亞之81個場進行。符合資格的患者係來那度胺耐藥性（Rajkumar等人，Blood 2011;117:4691-5），已有1至3種包括蛋白酶體抑制劑及免疫調節藥物之先前LOT、東岸腫瘤學合作組織表現狀態分數≤1，先前無CAR-T療法，及之前無BCMA靶向之治療。 隨機分組及治療

患者經由電腦生成之隨機分組經1:1分配至接受標準照護（由醫生選擇泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松[PVd]（Richardson等人，Lancet Oncol 2019; 20:781-94）或達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松[DPd]）（Dimopoulos等人，Lancet Oncol 2021;22:801-12）或在由醫師選擇的過渡療法（PVd或DPd）後的單次cilta-ce輸注。隨機分組係藉由PVd與DPd之選擇、在篩選時國際分期系統(ISS)分期（I與II與III）、及先前LOT之數量（1與2至3）來分層。

在標準護理分支中，DPd係以28日週期而PVd係以21日週期投予直至疾病進展。在cilta-cel分支中之患者經歷血球分離術，接著≥1個過渡療法週期（週期數基於臨床狀態及cilta-cel製造時間）及淋巴球清除（每日300 mg/m ²環磷醯胺及30 mg/m ²氟達拉濱，持續3日）。在開始淋巴球清除之後5至7日投予單次cilta-cel輸注（目標劑量，0.75×10 ⁶個CAR+活T細胞/kg）（ 圖 4）。隨機分組至cilta-cel分支，在過渡療法或淋巴球清除期間已確認疾病進展之患者經評定為PFS事件，且可在研究人員判斷下接受cilta-cel作為後續療法。 標準照護及過渡療法週期

作為標準照護之DPd係在28日的週期中投予，其包含1800 mg皮下達拉單抗（週期1及週期2之第1、8、15、及22日；週期3至週期6之第1日及第15日；及其後每個週期之第1日），在第1日至第21日4 mg/日的口服泊馬度胺，及在第1、8、15、及22日以40 mg每週劑量口服或靜脈內地塞米松或分2日進行。作為標準照護之PVd係在21日的週期中投予，在第1日至第14日每日4 mg口服泊馬度胺；在週期1至週期8之第1、4、8、及11日及其後每個週期之第1日及第8日1.3 mg/m ²皮下硼替佐米；及週期1至週期8之第1、2、4、5、8、9、及12日及其後每個週期之第1、2、8、及9日20 mg/日口服地塞米松。

作為過渡療法之DPd係在28日的週期中投予，其包含在過渡的第1、8、15、及22日1800 mg皮下達拉單抗；4 mg/日的口服泊馬度胺，持續21日；及在過渡的第1、8、15、及22日40 mg的口服或靜脈內地塞米松（或以二個20 mg劑量分2日）。作為過渡療法之PVd係在21日的週期中投予，其包含4 mg/日的口服泊馬度胺，持續14日；在過渡的第1、4、8、及11日1.3 mg/m ²皮下硼替佐米；及在過渡的第1、2、4、5、8、9、11、及12日20 mg的口服地塞米松。 Cilta-cel藥物動力學

從首次血球分離術至cilta-cel輸注之中位數時間係79.0日（範圍45至246日）。原因包括COVID-19相關聯之延遲。

血液中之CD3+CAR+細胞在輸注後在中位數13日時達到峰值（平均，1523個細胞/µL；SD，5987細胞/µL）且仍可偵測到的中位數為57日（範圍，13至631日）。血液中之CD3+CAR+細胞之平均AUC _0-28d係12,504個細胞/µL（SD，55,281個細胞/µL）。 終點及評定

主要終點係PFS，定義為從隨機分組至首次記錄到疾病進展/由於任何原因死亡的時間。次要終點包括完全反應(complete response, CR)或更佳者、整體反應、微量殘餘疾病(MRD)陰性之比率、整體存活期(overall survival, OS)、如藉由MM症狀及影響問卷所評定之患者報告之症狀惡化時間、不良事件(AE)、及cilta-cel藥物動力學。

治療反應及疾病進展係按照國際骨髓瘤工作小組標準（Rajkumar等人，Blood 2011;117:4691-5）使用經驗證之電腦演算法（Palumbo等人，N Engl J Med 2016;375:754-66）來判定。血液及24小時尿液樣本係在中央實驗室中分析直至確認疾病進展。MRD（10 ⁻⁵靈敏度）係藉由對骨髓樣本進行次世代定序(clonoSEQ v2.0; Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA)來評定。

細胞介素釋放症候群(CRS)及免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群(ICANS)係按照美國移植與細胞療法學會共識分級來分級（Lee等人，Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25:625-38）。其他AE（包括研究人員評定之非ICANS神經毒性）係按照美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準(NCI-CTCAE)，版本5.0 （Xu等人，Stat Med 2017;36:592-605）來分級。 試驗監督

此研究係根據赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)及國際協調會藥物臨床試驗品質管制規範指南(International Council for Harmonisation guidelines for Good Clinical Practice)進行。所有患者均已提出書面知情同意文件。每個場所之獨立倫理委員會或機構審查委員會均核准了該研究規程。成立數據監測委員會以監測在臨床計劃中所收集之安全性資料並評估中期安全性及療效數據（補充附錄）。所有作者均促成研究進行、數據分析、及稿件起草，且為該工作做出擔保。作者確保數據準確性及完整性並遵守試驗規程。 統計分析

在以一組中期分析來評估主要終點之群組序列設計(group sequential design)下，吾等用對數秩檢定以0.05之整體雙側α水平估計400名患者及250個PFS事件將達90%把握度偵測到疾病進展/死亡之風險降低35%，預先設定在大約188個PFS事件之後進行。建立優越性所需之顯著水平(significance level)係基於所觀察到之事件數量，使用藉由Lan-DeMets α支出方法實施之奧布萊恩-弗萊明(O’Brien-Fleming)邊界來判定。基於在中期分析時所觀察到之187個PFS事件，中期分析中要使用的雙側α係0.0191。如果觀察到雙側p值小於0.0191，則確立cilta-cel相對於DPd或PVd在PFS方面之優越性。 評定疾病進展及微量殘餘疾病陰性之時機

在標準照護分支中，在每個治療週期之第一日執行測試，然後每28日一次直至確認疾病進展或開始後續療法、及治療結束看診時（以先到者為準）。在cilta-cel分支中，在血球分離術之前或≤3日、從週期2開始每個過渡療法週期之第一日、在淋巴球清除起始之前≤7日、及從在cilta-cel輸注之後28日開始每4週進行評定。對於在二個分支中之微量殘餘疾病評定，在下列時間收集樣本：在基線殖株鑑定篩選時、在疑似完全反應/嚴格完全反應時，在從研究治療之第1日起或從cilta-cel輸注起之6、12、18、及24個月時、然後每年1次直至在24個月時為完全反應/嚴格完全反應之患者疾病進展為止。在cilta-cel分支中，在cilta-cel輸注後第56日時進行額外評定。 患者報告之結果評定之時機

問卷係在下列時間完成：在週期1至5、9、13、17、及其後每8個週期的第1日，直至接受PVd作為標準照護之患者疾病進展；週期1至4、7、10、13、及其後每6個週期的第1日，直至接受DPd作為標準照護之患者疾病進展；及在血球分離術之72小時內，在過渡療法週期1之第1日，在淋巴球清除開始前的淋巴球清除之第1日，在cilta-cel輸注後第28、112、196、及280日，其後為每24週、及在疾病進展之後每16週。 藥物動力學

在cilta-cel分支中使用下列時間收集之樣本評估血液中CAR+ T細胞水平的藥物動力學：在第1日預輸注，然後在第3、7、10、14、28、56、84、及112日、從第140日開始每8週一次持續直至1年、及在疾病進展或研究結束時。 在 CARTITUDE-4試驗中西達基奧崙賽在患有來那度胺耐藥性多發性骨髓瘤之患者體內之藥物動力學及相關分析

截至2022年11月，在接受cilta-cel作為研究治療之176位患者體內，血液中之CD3+CAR+細胞在輸注後於中位數13d達到峰值（平均，1523個細胞/µL；SD，5987個細胞/µL）且仍可偵測到的中位數為57 d（範圍，13至631 d）。血液中CD3+CAR+細胞之平均AUC0-28d係12,504個細胞/µL（SD，55,281個細胞/µL）。在13位PD患者及獲得的數據中，吾等在PD時於血液中未觀察到CD3+CAR+細胞之再出現或再擴增；在所有患者體內，CAR+T細胞均低於定量下限（2個細胞/mL）。在PD時，3位患者獲得血清BCMA (sBCMA)結果且6位患者獲得於BMA中之BCMA+ MM細胞之比例。sBCMA水平在cilta-cel輸注後，sBCMA水平會先下降，在PD時恢復至基線水平或更高。在6位具有於骨髓中之BCMA+ MM細胞之比例之可用數據的患者體內觀察到類似的結果。與CARTITUDE-1中之觀察結果一致，CAR-T細胞擴增或持久性與反應不相關，且反應延長超過CAR-T細胞可偵測性之中位數持續期。基於在數據截止時獲得的少數樣本，BCMA水平在復發時間時回復至與基線類似或高於基線，而血液中之CD3+CAR+細胞沒有再出現或再擴增。理解抗性機制係感興趣之領域，其最終將有助於MM療法之定序。 與細胞介素釋放症候群及免疫效應細胞相關聯之神經毒性相關之不良事件的分級

使用美國移植與細胞療法學會共識分級對細胞介素釋放症候群及免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群進行分級；然而，效應細胞相關聯之神經毒性之症狀及細胞介素釋放症候群之症狀係按照美國國家癌症研究院之常見不良事件術語標準(NCI-CTCAE)，版本50來分級。 COVID-19安全措施

在研究期間引入預防及減輕COVID-19感染風險之措施，包括在cilta-cel之後再接種疫苗之重要性的教育、及其他預防性措施，並要求研究人員考慮使用預防性及抗病毒療法諸如Evusheld（替沙格韋單抗(tixagevima)/西加韋單抗(cilgavimab)），並在可獲得之情況下及早使用Paxlovid（奈瑪特韋(nirmatrelvir)/利托那韋(ritonavir)）。要求場所遵循美國血液學會及美國移植與細胞療法學會（ASH-ASTCT造血細胞移植及CAR- T細胞接受者之COVID-19疫苗接種：常見問題）及歐洲血液及骨髓移植學會(EMBT)（冠狀病毒疾病COVID-19：EBMT建議）的建議。 數據監督委員會

成立數據監督委員會（由2名臨床醫師及1名統計師所組成）以審查在主要療效終點之計畫性中期分析時之療效及安全性結果。

數據監督委員會之成員包括包括Dr. Heinz Ludwig (Chair, Wilhelminen Cancer Research Institute)、Dr. Dianne Finkelstein (Massachusetts General Hospital Biostatistics Center)、及Dr. Adam Cohen (University of Pennsylvania)。

療效係在意向治療(intent-to-treat, ITT)群體（所有隨機分組之患者）及接受cilta-cel作為研究治療之患者中評估。AE係在安全性群體（接受研究治療之任何部分的所有患者：標準照護分支：任何DPd/PVd組分；cilta-cel分支：血球分離術、過渡療法、淋巴球清除、或cilta-cel）中評估。在接受cilta-cel研究治療之患者體內評估特異於CAR-T療法之AE。

PFS係使用Kaplan-Meier方法來估計。使用分層常數分段加權對數秩檢定（將隨機分組後第0週至第8週之對數秩統計量之權重指派為0，之後為 1）（Zucker等人，Biometrika 1990;77:853-64; Rodriguez-Otero等人，N Engl J Med 2023）來比較cilta-cel及標準照護分支，因兩者在過渡期期間均接受相同的治療。在治療作為唯一解釋變數之情況下，使用分層Cox回歸模型估計風險比(hazard ratio, HR)及其雙側95%信賴區間(confidence interval, CI)。使用Kaplan-Meier方法及分層對數秩檢定以分析其他事件發生時間(time-to-event)終點。使用分層Cochran-Mantel-Haenszel檢定分析二元終點(binary endpoints)。症狀惡化時間定義為有意義的下降（藉由合併基線值(pooled baseline value)之至少一半標準偏差[SD]之基於分布之方法來估計）且後續MM症狀沒有改善。 患者

在2020年7月10日與2021年11月17日之間，將419位患者經隨機分組至cilta-cel (n=208)或標準照護（n=211；DPd [n=183]或PVd [n=28]）分支。cilta-cel分支中之所有患者均接受過渡療法（DPd [n=182]或PVd [n=26]）。有176位(84.6%)接受cilta-cel作為研究治療。32位患者在接受cilta-cel之前停止研究治療，主要歸因於在過渡療法/淋巴球清除期間的疾病進展。在此等32位患者中，有20位接受cilta-cel作為後續療法。沒有患者由於製造失敗而停止研究治療。從血球分離術材料接收至產品發布之中位數時間係44日（範圍，25至127日）。有208位(98.6%)標準照護分支患者經給藥而有131位(63%)停止治療，主要歸因於疾病進展(56.3%)（ 圖 5）。在數據截止時（2022年11月1日）之中位數追蹤期為15.9個月（範圍，0.1至27.3個月）。

分支之間患者特徵良好平衡（ 表 1）；患者人口統計很大程度上反映真實世界患有骨髓瘤之患者（ 表 2）。59.4%的cilta-cel分支及62.9%的標準照護分支的患者具有高風險細胞遺傳學（del(17p)、t(4:14)、t(14;16)、或增益/amp(1q)）；20.7%及23.2%具有≥2個高風險異常；21.2%及16.6%在基線時患有軟組織漿細胞瘤。30位(14.4%) cilta-cel分支患者係三重類別耐藥性；50位(24.0%)係抗CD38抗體耐藥性。中位數cilta-cel劑量係0.71×10 ⁶細胞/kg，及標準照護分支患者接受中位數12個（範圍，1至28個）治療週期。 實例 3 ：使用西達基奧崙賽之治療方法的療效評估

此研究使用 表 3中彙總之基於IMWG之反應標準，將反應（從好至差之順序）分類為嚴格完全反應(sCR)、完全反應(CR)、極佳部分反應(VGPR)、部分反應(PR)、最小反應(MR)、穩定疾病、或疾病進展。疾病進展係跨臨床研究場所一致地記錄。評定基於IMWG之反應標準所執行之測試如下： •       血清及尿液中之骨髓瘤蛋白測量：骨髓瘤蛋白（M蛋白）測量係使用下列對血液及24小時尿液樣本之測試來進行：血清定量Ig、血清蛋白電泳(SPEP)、血清免疫固定電泳、血清FLC檢定（針對CR/sCR可疑之對象，且針對患有僅血清FLC疾病之對象進行所有疾病評估）、藉由電泳之24小時尿液M蛋白定量(UPEP)、尿液免疫固定電泳、血清β2微球蛋白。根據單一實驗室檢測結果所判定的疾病進展，至少需經1次重複檢查確認。疾病評估從CR之復發後持續進行直到確認疾病進展。在篩選時及其後當懷疑CR時（當血液或24小時尿液M蛋白電泳[藉由SPEP或UPEP]係0或無法定量時）執行血清及尿液免疫固定及血清游離輕鏈(free light chain, FLC)檢定。對患有輕鏈多發性骨髓瘤之對象例行執行血清及尿液免疫固定測試。 •       針對白蛋白進行校正之血清鈣：收集用於計算針對白蛋白進行校正之血清鈣的血液樣本並進行分析，直到確認疾病進展出現；如果高血鈣症出現無法歸於任何其他原因，則出現高血鈣症（經校正血清鈣＞11.5 mg/dL [＞2.9 mmol/L]）可能指示疾病進展或復發。鈣會結合至白蛋白而只有未結合（游離）鈣離子才具有生物活性；因此，血清鈣水平必須針對異常白蛋白水平進行校正（「經校正血清鈣）」）。 •       骨髓檢查：執行骨髓抽出或活體組織切片以用於臨床評估。執行骨髓抽出以用於生物標記評估。進行臨床分期（形態學、細胞遺傳學、及免疫組織化學、或免疫螢光法、或流式細胞術）。針對BCMA、CD138陽性多發性骨髓瘤細胞中之檢查點配體、及T細胞上之檢查點表現對骨髓抽吸物之一部分進行免疫表型分析及監測。如果可行，則亦執行骨髓抽出以確認CR、及sCR、及處於疾病進展時。此外，因為微量殘餘疾病(MRD)陰性係作為評估多發性骨髓瘤治療中之PFS及OS的潛在替代者，所以對骨髓抽吸物DNA使用次世代定序(NGS)來監測對象體內之MRD。使用基線骨髓抽吸物來定義骨髓瘤殖株，並使用治療後樣本來評估MRD陰性。在調理方案之第一次劑量前（≤7日）收集新鮮的骨髓抽吸物。 •       骨骼檢查：在篩選階段期間執行骨骼檢查（包括頭顱骨、整個脊柱、骨盆、胸部、肱骨、股骨、及研究人員懷疑涉及疾病之任何其他骨骼）及藉由X射線照相術（「X射線」）或低劑量電腦斷層攝影(CT)掃描（不使用IV顯影劑）來評估。如果使用CT掃描，其係具有診斷品質。在cilta-cel輸注後及確認疾病進展前，，局部進行X射線或CT掃描（無論是否有基於症狀的臨床指示）以記錄反應或進展。磁共振造影(MRI)係可接受的骨疾病評估之方法，並依判斷納入；然而，其無法取代骨骼檢查。若除了完整骨骼調查外，在篩選時使用放射性核種骨掃描，則使用兩種方法來記錄疾病狀態。此等測試同時執行。放射性核種骨掃描無法取代完整骨骼檢查。如果對象因骨變化而出現由疼痛症狀表現的疾病進展，則視對象經歷的症狀而定，藉由骨骼檢查或其他放射攝影來記錄疾病進展。若X射線攝影帶來明顯的疾病進展診斷，則不認為有必要進行重複的確認性X射線。如果變化不明確，則在1至3週內執行重複之X光。 •       髓外漿細胞瘤之文件記錄：在調理方案之第一次劑量前≤ 14日，記錄已知髓外漿細胞瘤之部位。使用臨床檢查或MRI來記錄疾病的髓外部位。如果對於IV顯影劑之使用沒有禁忌，便將CT掃描評估視為可接受之替代方案。無法接受以正電子發射斷層攝影或超音波測試來記錄髓外漿細胞瘤大小。然而，如果PET/CT融合掃描之CT部分具有足夠的診斷品質，可選地可使用PET/CT融合掃描來對髓外漿細胞瘤進行文件記錄。對有漿細胞瘤病史的所有對象，或者在第一劑的調理(conditioning)方案前≤14天有臨床指示時，藉由臨床檢查或放射線造影來評估髓外漿細胞瘤。對有漿細胞瘤病史之對象，或者在其他對象治療期間有臨床指示時，每4週一次（為了身體檢查）局部進行、測量、並評估髓外疾病可測量部位之評估，直到發展出經確認之CR或經確認之疾病進展。若僅能以放射線進行評估，則每12週一次進行髓外漿細胞瘤評估。將經幅照或經切除之病灶視為無法測量，且僅針對疾病進展進行監測。為了符合VGPR或PR/最小反應(MR)的條件，現有髓外漿細胞瘤的垂直徑之乘積之總和必須已分別減少了超過90%或至少50%，而且必須尚未發展出新的漿細胞瘤。為了符合疾病進展的條件，現有髓外漿細胞瘤的垂直直徑之乘積之總和必須增加了至少50%，或在短軸上＞1 cm的先前病灶之最長徑必須增加了至少50%，或必須已發展出新的漿細胞瘤。當未報告所有現有髓外漿細胞瘤，但已報告漿細胞瘤之垂直體積的積項和已增加至少50%，則已符合疾病進展之標準。

如果已判定研究治療會干擾免疫固定檢定，則CR係定義為免疫固定上與多發性骨髓瘤相關聯之原始M蛋白的消失，且CR之判定不受對於治療而言次要之不相關M蛋白所影響。

研究終點（如由獨立審查委員會(IRC)所評估）如下： •       在基線、第28日、及第6、12、18、及24個月的追蹤中，使用次世代定序（clonoSEQ 2.0版）(Adaptive Biotechnologies, Seattle, WA, USA)評估疑似完全反應時患者體內的MRD，然後每12個月對仍在研究中的患者進行MRD評估，直至疾病進展。評估在通過校準或品質控制之樣本中的MRD陰性，且包括足夠的T細胞以在10 ^-5之測試臨限下進行評估。MRD陰性狀態之耐久性係藉由在6及12個月追蹤時估計MRD陰性等級來評估。 •       臨床受益率(clinical benefit rate, CBR)係定義為根據IMWG標準達到MR或更佳者(sCR+CR+VGPR+PR+MR)的對象之比例。 •       整體反應率(ORR)係定義根據IMWG標準達到PR或更佳者(sCR+CR+VGPR+PR)的對象之比例。 •       VGPR或更佳反應率係定義為根據IMWG標準達到VGPR或更佳反應(sCR+CR+VGPR)的對象之比例。 •       反應持續期(DOR)係在反應者（具有PR或更佳反應）中，從反應（PR或更佳者）之初始記錄日期計算至第一次記錄到疾病進展之證據的日期，如IMWG標準所定義。因陽性免疫固定或痕量的M蛋白而從CR之復發不被視為疾病進展。疾病評估從CR之復發後持續進行直到確認疾病進展。 •       反應時間(time to response, TTR)係定義為在cilta-cel之初始輸注日期與第一次療效評估（此時對象已符合PR或更佳者之所有標準）之間的時間。 •       無進展存活期(PFS)係定義為從cilta-cel之初始輸注日期至第一次記錄到疾病進展（如IMWG標準所定義）日期、或導因於任何原因之死亡（以先發生者為準）的時間。 •       整體存活期(OS)係從cilta-cel之初始輸注日期測量至對象的死亡日期。

針對ORR，反應率及其95%精確信賴區間(CI)係基於二項分布來計算，並且如果信賴區間之下限超過30%則拒絕虛無假設。VGPR或更佳反應率、DOR、PFS、及OS之分析係與ORR在相同的截止時進行。事件時間療效終點（DOR、PFS、及OS）係使用Kaplan-Meier方法來估計。DOR之分布（中位數及Kaplan-Meier曲線）係使用Kaplan-Meier估計值提供。對OS、PFS、及TTR執行類似的分析。

CARTITUDE-4滿足其主要終點。在ITT群體中，與標準照護相比cilta-cel顯著降低疾病進展/死亡之風險（HR，0.26；95% CI。0.18至0.38；P＜0.0001）。在cilta-cel分支中未達到中位數PFS（95% CI，22.8至無法估計[NE]），對比在標準照護分支中為11.8個月（95% CI，9.7至13.8個月）（ 圖 6A）。未加權敏感性分析顯示類似的結果（ 表 4）。12個月PFS率(95% CI)分別為75.9%（69.4至81.1）及48.6%（41.5至55.3）。對比標準照護，cilta-cel在所有子組（包括具有高風險細胞遺傳學、軟組織漿細胞瘤、三重類別耐藥性難治性疾病、及其他高風險疾病因子、及跨不同數量的先前LOT之患者）中延長PFS（ 圖 6B、 圖 7）。在隨機分組之後的前8週期間，在cilta-cel分支中有22個PFS事件，而在標準照護分支中有8個。所有此等事件均在cilta-cel輸注之前發生，當時患者正進行過渡療法（在兩個分支中均為相同治療）。這種不平衡可能由於在cilta-cel之過渡療法期間，泊馬度胺及硼替佐米之相對劑量對比相同期之標準照護分支低大約14%所致。

在ITT群體中，用cilta-cel之整體反應率（部分反應或更佳者）係84.6%，用標準照護係67.3%（RR，2.2 [95% CI，1.5至3.1]；勝算比[OR]，3.0；P＜0.0001），且用cilta-cel有更多患者達成≥CR（73.1%對比21.8%；風險比[RR]，2.9 [95% CI, 2.3至3.7]；OR，10.3；P＜0.0001）（ 表 5）。在cilta-cel分支中未達到中位數DOR，對比標準照護中為16.6個月。估計在cilta-cel分支中有84.7%的反應者保持反應至少12個月，對比在標準照護分支中為63.0%。

強調的是，接受cilta-cel作為研究治療之患者(n=176/208)，99.4%有反應且86.4%達成≥CR（ 表 5）。12個月PFS率係89.7%（PFS曲線顯示於 圖 8A 至圖 8D中）。

直到數據截止之研究期間，cilta-cel及標準照護分支(ITT)各別有60.6%及15.6%的患者在任何時間達成MRD陰性（RR，2.2、95% CI，1.8至2.6；OR，8.7；P＜0.0001； 表 5）。在具有可評估樣本之患者（cilta-cel [n=144]；標準照護[n=101]）中，有126 (87.5%)及33 (32.7%)達成MRD陰性。

OS數據係不成熟的；在cilta-cel分支中未達到中位數OS（39位死亡），對比在標準照護分支中估計為26.7個月（47位死亡；HR，0.78；95% CI，0.5至1.2、P=0.26； 圖 6C、 圖 8A 至圖 8D）。

症狀惡化中位數時間在cilta-cel分支中係23.7個月（95% CI，22.1至NE）而在標準照護分支中係18.9個月（95% CI，16.8至NE）（HR，0.42、95% CI，0.26至0.68；標稱P=0.0003）。

在1至3種先前LOT之後，在患有來那度胺耐藥性之患者中，在15.9個月中位數追蹤時間時，單次cilta-cel輸注對比於高度有效的標準照護方案（主要為DPd）展示出優異療效。Cilta-cel將疾病進展或死亡之風險降低74%；12個月PFS率係76%，對比用標準照護係49%。值得注意的是，在接受cilta-cel作為研究治療之患者中，12個月PFS率增加至90%。在所分析之所有子組，包括在患有高風險細胞遺傳學異常、軟組織漿細胞瘤、三重類別耐藥性疾病、ISS第III期狀態、及其他風險特徵之患者體內，療效效益顯而易見。Cilta-cel展示比標準照護更高的反應率、更深入及更持久的反應、及更高的MRD陰性率，且據報患者症狀惡化延遲。此等結果證明，cilta-cel對早在首次復發時就對來那度胺耐藥性疾病之患者係一種有效的治療；此外cilta-cel在整個其臨床發展上（包括在CARTITUDE-2中之類似早期LOT群體中）已顯示一致地強大療效（Van De Donk等人，Blood 2022;140:7536-7; Einsele et al., American Society Of Clinical Oncology Annual Meeting; 2022(9): 3-7 Chicago,IL.）；且確認在CARTITUDE-1中接受cilta-cel之經大量前治療之患者體內觀察到深度療效影響（Fonseca, et al., BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja等人，Lancet 2021;398:314-24）。

在cilta-cel與標準照護群組–包括具有1種先前線療法、在基線時為高風險細胞遺傳學異常、在基線時為軟組織漿細胞瘤、及三重類別耐藥性疾病之患者–中PFS之所有子組分析顯示效果類似於在ITT群體之分析中所觀察到的效果（ 圖 7）。

認知到研究設計雖有差異，特別是患者群體之差異及交叉試驗比較之限制，cilta-cel分支之12個月PFS率(76%)優於與在KarMMa-3研究中之患有RRMM及接受2至4種先前LOT之患者中之艾基維侖賽(idecabtagene vicleucel, ide-cel)的12個月PFS率(55%)，該研究係唯一另一個針對MM之頭對頭3期CAR-T療法研究（Rodriguez-Otero等人，N Engl J Med 2023）。與ide-cel對比標準照護的0.49之HR相比（Cohen等人，Blood 2022），Cilta-cel對比標準照護亦具有0.26之較佳HR（如在CARTITUDE-4中所預期）。

在CARTITUDE-4之兩個分支中之患者在過渡療法期間接受相同的藥物；因此，將預先規定之加權方法應用至兩個分支中以聚焦在cilta-cel輸注之後事件之結果。在研究第0週至第8週期間，對比標準照護分支，在cilta-cel分支中所報告之PFS事件之數量較高（所有事件均在cilta-cel輸注前），其可能歸因於cilta-cel分支中之較低的DPd/PVd劑量強度。此等早期事件導致cilta-cel效益在PFS Kaplan-Meier曲線中直到3個月時才變得顯而易見。

在未加權敏感性分析中，與標準照護相比，cilta-cel改善無進展存活期（HR，0.4；95% CI，0.29至0.55）。結果類似於規程指定之分層常數分段加權對數秩檢定之結果，其顯示HR為0.26（95% CI，0.18至0.38）。

因為規程規定之療效分析係在意向治療群體中執行，所以那些結果包括未接受cilta-cel之患者。為了凸顯單次cilta-cel輸注可提供具有1至3種先前線療法之來那度胺耐藥性患者的臨床效益，吾等檢查接受cilta-cel作為研究治療之患者的療效結果（n=208位隨機分組患者中之176位）。

在數據截止時，接受cilta-cel作為研究治療之患者的中位值PFS無法估計，且12個月PFS率為89.7%（ 圖 8A 至圖 8D）。此外，此群體中之整體反應率係99.4%，包括有86.4%的患者達成≥CR (sCR, 68.8%; CR, 17.6%)；且中位數反應持續期無法估計。類似地，在接受cilta-cel作為研究治療之患者中，微量殘餘疾病(MRD)陰性（10-5靈敏度）率也很高(n/N, 126/176 [71.6%])（表15）。 實例 4 ：使用西達基奧崙賽之治療方法的安全性評估

追蹤、回報不良事件並根據美國國家癌症研究院常見不良事件評價標準(NCI-CTCAE Version 5.0)來分級，CRS及CAR-T細胞相關神經毒性（例如，ICANS）除外。CRS係根據ASTCT共識分級（彙總於 表 6中）來評估。在有第一個CRS徵象（諸如發燒）時，對象立即住院以進行評估。當其他發燒來源已被排除時，依判斷使用托珠單抗介入來治療呈現發燒症狀之對象。對有嚴重CRS高風險（例如高基線腫瘤負荷、早期開始發燒、或在24小時的症狀治療後仍持續發燒）的對象，依判斷使用托珠單抗來進行早期治療。可選地使用靶向細胞介素之其他單株抗體（例如抗ILI及/或抗TNFα），尤其是在CRS對托珠單抗沒有反應之情況。

CAR-T細胞相關之神經毒性（例如ICANS）係使用ASTCT共識分級來分級（彙總於 表 7中）。此外，CRS（例如發燒、低血壓）及ICANS（例如意識水平低下、癲癇）之所有個別症狀經擷取作為個別不良事件並依照CTCAE標準來分級。非暫時與CRS相關聯、或不合格為ICANS之任何其他神經不良事件係依照CTCAE標準來分級。未列在NCI CTCAE版本5.0中之任何不良事件或嚴重不良事件均根據研究人員臨床判斷，使用如下之標準級別來分級： •       1級：輕度；無症狀或輕度症狀；僅有臨床或診斷觀察；未指示介入。 •       2級：中度；指示最小、局部、或非侵入性介入；限制適齡的工具性日常生活活動。 •       3級：嚴重或醫學上顯著但不會立即危及生命；指示住院或延長住院；失能；限制日常生活的自我照顧活動 •       4級：危及生命的後果；指示緊急介入。 •       5級：與不良事件相關之死亡。

在安全性群體（cilta-cel [n=208]；標準照護[n=208]）中，有201位(96.6%) cilta-cel分支患者及196位(94.2%)標準照護分支患者發生3/4級治療中出現之AE (TEAE)（ 表 8）。在兩個分支中最常見的3/4級AE均係血液學的，且在接受cilta-cel作為研究治療的患者中大多數的高級血球減少症在第60日恢復至≤2級（ 表 9及 表 16）。有92位(44.2%) cilta-cel分支患者及81位(38.9%)標準照護分支患者報告了治療中出現之嚴重AE。在標準照護分支中，有3位(1.4%)患者停止治療且有115位(55.3%)由於AE已延遲週期。

有九位(4.3%) cilta-cel分支患者及14位(6.7%)標準照護分支患者患有第二原發性惡性腫瘤；血液學及皮膚/非侵襲性惡性腫瘤係最常見的（ 表 10）。

有129位cilta-cel分支患者（62.0%；3/4級為26.9%）及148位（71.2%；3/4級為24.5%）標準照護分支患者發生治療中出現之感染。各別有69位(33.2%)及56位(26.9%)患有COVID-19感染，其中29位(13.9%)及55位(26.4%)被視為治療中出現（ 表 8）。治療中出現之低γ球蛋白血症之發生率（基於AE報告及實驗室結果）係90.9%及71.6%；有65.9%及12.5%的患者接受靜脈內免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)。

在安全性群體中有39位cilta-cel分支患者及46位標準照護分支患者死亡（在標準照護ITT群體中，另有一位患者在治療前死亡）。有14位cilta-cel分支患者（其中8位未接受過cilta-cel）及30位標準照護分支患者死於疾病進展；有10例及5例死亡歸因於TEAE（7例及1例歸因於COVID-19感染）。26位死亡歸因於非TEAE（定義為不被視為與研究治療相關且發生在cilta‑cel之後＞112日或在後續療法期間）（cilta-cel [n=15]；標準照護[n=11]）（ 表 11）。

在176位接受cilta-cel作為研究治療之患者中，有134位(76.1%)經歷CRS（1/2級[n=132]；3級[n=2]）。中位數發作時間係8日（範圍，1至23日）且持續期係3日（範圍，1至17日）（ 表 12）。有36位(20.5%)患者經歷CAR-T相關之神經毒性（1/2級[n=31]；3/4級[n=5]）。所有ICANS (n=8; 4.5%)病例均係1/2級，其中發作中位數為9.5日（範圍，6至15日）且中位數持續期為2日（範圍，1至6日）（ 表 13）。報告了一位運動及神經認知TEAE病例（1級）男性患者，該患者對過渡療法具有耐藥性且先前已患有2級CRS（ 表 14）。發作係在輸注後第85日，且在數據截止時仍在持續。有16位(9.1%)患者報告了顱神經麻痺（最常影響顱神經VII）（1/2級[n=14]；3級[n=2]），且中位數發作係在輸注後21日（範圍，17至60日）。14位患者在數據截止時恢復。有五位(2.8%)患者經歷CAR-T相關之周邊神經病變，其中1/2級為2.3%，3級為0.6%（ 表 14）。

在臨床截止前，在cilta-cel分支中有7例COVID-19相關之死亡，其中6例感染係在cilta-cel輸注之4個月內診斷出，當時患者免疫功能最差。此外，此與COVID-19 omicron變體出現及在一些區域中鬆綁COVID相關限制正好相符。此等死亡導致在隨機化分組之後的第一年中，cilta-cel分支中觀察到之致命事件數量對比標準照護分支更多，凸顯接受CAR-T療法之患者需要COVID-19之嚴格預防措施及積極性治療。在引入與國際指引一致之安全措施之後，在cilta-cel分支中沒有發生COVID-19相關之死亡。在cilta-cel與標準照護之間的整體COVID-19感染發生率類似(33% vs. 27%)。此外，其他治療中出現之感染在cilta-cel與標準照護之間係相當(62% vs. 71%)，證明在適合的預防及治療之情況下，接受cilta-cel之患者的感染風險通常可控。

在cilta-cel分支中，於研究治療開始之後的第一年有21例死亡。未接受cilta-cel之患者發生3例死亡（1例死亡歸因於AE，2例死亡歸因於在後續療法開始之後的AE）中。有12例死亡發生歸因於AE（包括6位歸因於COVID-19肺炎）。另外六例死亡歸因於在過渡療法期間進展且接受cilta-cel作為後續療法之患者體內發生的AE。在第二年中，有4例死亡發生歸因於AE（包括1例歸因於COVID-19肺炎）。

在標準照護分支中，在研究治療開始之後第一年中有11例死亡歸因於AE，包括在研究治療時的5例死亡（1例歸因於COVID-19肺炎）及在後續療法開始之後的6例死亡。在第二年中，在後續療法開始之後有5例死亡歸因於AE。

總體而言，CAR-T特異性AE在適當支持性照護之情況下係可控的。在CARTITUDE-4中觀察到血球減少症、CRS、及CAR-T相關之神經毒性之比率比CARTITUDE-1中低，表明當在治療早期使用時，cilta-cel可能具有更佳的耐受性（Fonseca等人，BMC Cancer 2020; 20:1087; Berdeja等人，Lancet 2021; 398:314-24）。運動及神經認知TEAE率在CARTITUDE-4 (0.6%)中亦比在CARTITUDE-1 (6%)中低（Fonseca等人，BMC Cancer 2020;20:1087; Berdeja等人，Lancet 2021; 398:314-24），可能與所實施之患者管理策略相關，使此風險減輕（Cohen等人，Blood Cancer J 2022; 12:32）。研究中觀察到顱神經麻痺係輕度至中度；大部分案例在數據截止時已消解。

與標準照護相比，CARTITUDE-4證明cilta-cel之單次輸注的有利效益-風險概況，其中該等結果表明當早期治療使用時會增加療效並改善耐受性。使用cilta-cel之強大PFS效益及快速且深度的反應，加上已知跨LOT之高損耗率(high rate of attrition) （de Arriba de la Fuente等人，Cancers (Basel) 2022;15），凸顯cilta-cel成為用於MM患者在首次復發之後的關鍵療法之潛力。 表格 ［ 表 1］基線人口統計及疾病特徵

特徵	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=211)
中位數年齡，歲數（範圍）	61.5 (27 – 78)	61.0 (35 – 80)
男性，n (%)	116 (55.8)	124 (58.8)
種族，n (%)
美洲印第安人或阿拉斯加原住民	1 (0.5)	1 (0.5)
亞洲人	16 (7.7)	20 (9.5)
黑人 a	6 (2.9)	7 (3.3)
白人	157 (75.5)	157 (74.4)
未報告	28 (13.5)	26 (12.3)
族裔，n (%)
西班牙裔或拉丁裔	18 (8.7)	10 (4.7)
非西班牙裔或拉丁裔	152 (73.1)	165 (78.2)
未報告	38 (18.3)	36 (17.1)
地理區域
歐洲	128 (61.5)	129 (61.1)
北美	32 (15.4)	32 (15.2)
亞洲	27 (13.0)	25 (11.8)
澳洲	21 (10.1)	25 (11.8)
ECOG體能狀態，n (%)
0	114 (54.8)	121 (57.3)
1	93 (44.7)	89 (42.2)
2 b	1 (0.5)	1 (0.5)
ISS分期，n (%)
I	136 (65.4)	132 (62.6)
II	60 (28.8)	65 (30.8)
III	12 (5.8)	14 (6.6)
自診斷起之中位數時間，年數（範圍）	3.0 (0.3 – 18.1)	3.4 (0.4 – 22.1)
存在軟組織漿細胞瘤 c，n (%)	44 (21.2)	35 (16.6)
骨髓漿細胞≥60% d，n (%)	42 (20.4)	43 (20.7)
細胞遺傳學風險，n (%) e
標準風險	69 (33.3)	70 (33.3)
高風險	123 (59.4)	132 (62.9)
增益/amp(1q)	89 (43.0)	107 (51.0)
del(17p)	49 (23.7)	43 (20.5)
t(4;14)	30 (14.5)	30 (14.3)
t(14;16)	3 (1.4)	7 (3.3)
具有≥2種高風險異常	43 (20.7)	49 (23.2)
具有del (17p)、t (4:14)、或t(14;16)	73 (35.1)	69 (32.7)
未知	15 (7.2)	8 (3.8)
腫瘤BCMA表現≥50%，n (%)	141 (67.8)	138 (65.4)
先前線療法，n (%)
1	68 (32.7)	68 (32.2)
2	83 (39.9)	87 (41.2)
3	57 (27.4)	56 (26.5)
先前免疫調節藥物，n (%)	208 (100.0)	211 (100.0)
來那度胺	208 (100.0)	211 (100.0)
泊洛度胺	8 (3.8)	10 (4.7)
先前抗CD38抗體	53 (25.5)	55 (26.1)
達拉單抗	51 (24.5)	54 (25.6)
伊沙妥昔單抗	2 (1.0)	2 (0.9)
先前蛋白酶體抑制劑，n (%)	208 (100.0)	211 (100.0)
硼替佐米	203 (97.6)	205 (97.2)
卡非佐米	77 (37.0)	66 (31.3)
伊沙佐米	21 (10.1)	21 (10.0)
三重類別 f暴露	53 (25.5)	55 (26.1)
五重藥物 g暴露	14 (6.7)	10 (4.7)
耐藥性狀態，n (%)
來那度胺	208 (100.0)	211 (100.0)
硼替佐米	55 (26.4)	48 (22.7)
卡非佐米	51 (24.5)	45 (21.3)
任何抗CD38抗體	50 (24.0)	46 (21.8)
達拉單抗	48 (23.1)	45 (21.3)
伊沙佐米	15 (7.2)	17 (8.1)
泊洛度胺	8 (3.8)	9 (4.3)
三重類別f	30 (14.4)	33 (15.6)
五重藥物g	2 (1.0)	1 (0.5)
任何蛋白酶體抑制劑	103 (49.5)	96 (45.5)
a在美國所招募之患者中，有9位(14.1%)係黑人。 b使用在血球分離術/週期1第1日時或之前的最後一次非缺失ECOG (non-missing ECOG)分數。所有患者在隨機分組前均符合ECOG體能狀態為0或1之納入標準。 c包括具有可測量之軟組織組分的基於髓外及基於骨之漿細胞瘤。 d有206位（cilta-cel分支）及208位（標準照護分支）患者；如果兩種結果均可用，則選擇骨髓活體組織切片及骨髓抽吸物的最大值。 e在207位（cilta-cel分支）及210位（標準照護分支）患者中。 f包括1種蛋白酶體抑制劑、1種免疫調節藥物、及1種抗CD38單株抗體。 g包括≥2種蛋白酶體抑制劑，≥2種免疫調節藥物、及1種抗CD38單株抗體。 BCMA，B細胞成熟抗原；ECOG，東岸腫瘤學合作組織；ISS，國際分期系統。

［ 表 2］研究參與者之代表性

分類	描述
所研究之疾病、問題或病況	在一至三種先前線療法之後的來那度胺耐藥性多發性骨髓瘤
相關特殊考慮因素
性別	多發性骨髓瘤影響男性多於女性（3:2比率） 1,2
年齡	多發性骨髓瘤盛行率會隨著年齡增加。患者確診時的中位數年齡係大約66至70歲，隨著患者≥80歲，確診不斷增加 2,3
種族或族裔群組	相較於其他族裔，黑人患者具有較高的多發性骨髓瘤發生率（比白人患者高＞2倍），代表大約佔美國患有多發性骨髓瘤之患者的20% 4
地理	多發性骨髓瘤發生率及死亡率在西歐、美國、加拿大、及澳大利亞境內最高。近幾十年來，已觀察到東亞之發生率增加最高 5
其他考慮因素
此試驗之整體代表性	在本研究中所招募之患者之男女比率符合預期。在進入研究時之中位數年齡為61歲（範圍，27至80歲），與文獻中所報告之確診時的中位數年齡非常吻合。儘管在整體研究中所招募之黑人患者之比率(3.1%)低於彼等在美國人口中之代表性，但在美國所招募之患者有14.1%係黑人。

［ 表 3］ 對於多發性骨髓瘤治療之反應的標準

反應	反應標準
嚴格完全反應(sCR)	•      CR如下文所定義，加上 •      正常FLC比率，及 •      藉由免疫組織化學、或2至4色流式細胞術，不存在純株血漿細胞(PC)
完全反應(CR) a	•      血清及尿液之陰性免疫固定，及 •      任何軟組織漿細胞瘤之消失，及 •      骨髓中＜5% PC •      在血清及尿液之免疫固定上無初始單株蛋白同型的證據。 b
極佳部分反應(VGPR) a	•      可藉由免疫固定偵測到但在電泳上則無法偵測到之血清及尿液M組分，或 •      血清M組分降低≥90%加上尿液M組分＜100 mg/24小時
部分反應(PR)	•      血清M蛋白降低≥50%且24小時尿液M蛋白降低≥90%或至＜200 mg/24小時 •      如果血清及尿液M蛋白不可測量，則需要將有參與及未參與之FLC水平之間的差異降低≥50%來代替M蛋白標準 •      如果血清及尿液M蛋白不可測量，且血清FLC檢定亦不可測量，則需要骨髓PC降低≥50%來代替M蛋白，前提是基線骨髓漿細胞百分比已為≥30% •      除了以上標準外，如果在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤之尺寸降低≥50%。
最小反應(MR)	•      血清M蛋白降低≥25%但≤49%且24小時尿液M蛋白降低達50%至89% •      除了以上標準外，如果在基線時存在，則亦需要軟組織漿細胞瘤之尺寸降低≥50%。
疾病穩定	•      sCR、CR、VGPR、PR、MR、或疾病進展未滿足標準
疾病進展 c	以下標準中之任一者或多者： •      從下列任一者中之最低反應值增加25%： –      血清M組分（絕對增加必須≥0.5 g/dL），及 /或 –      尿液M組分（絕對增加必須≥200 mg/24小時），及 /或 –      僅在對象體內沒有可測量之血清及尿液M蛋白水平：參與及未參與之FLC水平之間的差異（絕對增加必須＞ 10 mg/dL） –      僅在對象體內沒有可測量之血清及尿液M蛋白水平且依照FLC水平沒有可測量之疾病，骨髓PC百分比（絕對增加必須≥10%）。 •      新病灶之外觀，＞1病灶之已測量病灶的最大垂直直徑之乘積和從最低點起增加≥50%，或短軸上＞1 cm之先前病灶的最長直徑增加≥50% •      新的骨病灶之明確發展或現有骨病灶大小明確增加 •      如果循環漿細胞是唯一的疾病度量方式，則為循環漿細胞增加≥50%（最少為200細胞個/µL）

a	在唯一可測量疾病為依照血清FLC水平之對象體內用於編碼CR及VGPR之標準的澄清：除了上開CR標準外，此類對象體內之CR指示0.26至1.65之正常FLC比率。此類對象體內之VGPR需要將有參與與未參與之FLC水平之間的差異降低≥90%。針對依照其他標準已達到極佳部分反應的患者，軟組織漿細胞瘤之最大垂直直徑(SPD)和相較於基線必須減少達多於90%。
b.	在一些情況下，原始M蛋白輕鏈同型有可能在免疫固定上仍偵測得到但伴隨之重鏈組分已消失；不會將此視為CR，即使重鏈組分無法偵測到，因為殖株可能進化為僅分泌輕鏈者。因此，如果患者患有IgAλ骨髓瘤，則若要合格為CR，在血清或尿液免疫固定上應該無法偵測到IgA；如果偵測到游離λ但無IgA，則其必須伴隨不同的重鏈同型（IgG、IgM等）。
c.	對於編碼疾病進展之標準的澄清：疾病進展之骨髓標準僅能用於依照M蛋白及依照FLC水平無可測量之疾病的對象；「25%增加」係指M蛋白、及FLC，且非指骨骼病灶、或軟組織漿細胞瘤，而「最低反應值」不需要是確認值。
註：所有反應類別（CR、sCR、VGPR、PR、MR、及疾病進展）皆需要在任何新療法建立之前的任何時間進行2次連續評估；如果執行放射攝影研究，則CR、sCR、VGPR、PR、MR、及穩定疾病類別亦不需要已知的進行性或新骨骼病灶的證據。VGPR及CR類別需要血清及尿液研究，無論疾病基線是否可在血清、尿液、兩者上測量、或在兩者上皆不可測量。
不需要放射線研究來滿足此等反應要求。不需要確認骨髓評估。針對疾病進展，如果最低M組分≥5 g/dL，則≥1 g/dL之血清M組分便足以定義復發。

［ 表 4］未加權之PFS（靈敏度分析）

	Cilta-cel (N=208)	標準照護 (N=211)
中位數(95% CI)	NE (22.83, NE)	11.79 (9.66, 13.77)
風險比(95% CI)	0.4 (0.29, 0.55)
P值	＜0.0001

NE，無法估計的。 ［ 表 5］在意向治療群體中之治療反應及微量殘餘疾病陰性率。

	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=211)	勝算比 (95% CI) a
整體反應率， bn (%)	176 (84.6)	142 (67.3)	3.0 (1.8–5.0)
嚴格完全反應	121 (58.2)	32 (15.2)
完全反應	31 (14.9)	14 (6.6)
極佳部分反應	17 (8.2)	50 (23.7)
部分反應	7 (3.4)	46 (21.8)
最小反應	1 (0.5)	11 (5.2)
疾病穩定	13 (6.3)	47 (22.3)
疾病進展	17 (8.2)	6 (2.8)
不可評估	1 (0.5)	5 (2.4)
完全反應或更佳者	152 (73.1)	46 (21.8)	10.3 (6.5–16.4)
極佳部分反應或更佳者	169 (81.3)	96 (45.5)	5.9 (3.7–9.4)
12個月反應持續期，% (95% CI)	84.7 (78.1–89.4)	63.0 (54.2–70.6)
反應持續期，月數中位數(95% CI)	NR	16.6 (12.9-NE)
首次反應時間，中位數（範圍），月數	2.1 (0.9–11.1)	1.2 (0.6–10.7)
最佳反應時間，中位數（範圍），月數	6.4 (1.1–18.6)	3.1 (0.8–20.6)
微量殘餘疾病陰性， c,dn (%)	126 (60.6)	33 (15.6)	8.7 (5.4–13.9)
12個月無進展存活期，% (95% CI)	75.9 (69.4–81.1)	48.6 (41.5–55.3)
a使用用於分層表之共同勝算比(common odds ratio)的Mantel-Haenszel估計值。勝算比＞1指示cilta-cel具有優勢。 b包括達成部分反應或更佳者之患者。 c在10 -5-臨限下，藉由次世代定序評估。 d對於微量殘餘疾病–可評估的患者：cilta-cel 88% (n=144)，標準照護33% (n=101)；NE，無法估計；NR，未達到。

［ 表 6］ 細胞介素釋放症候群 ASTCT 共識分級系統

級別	毒性
1 級	發燒 a（體溫≥38°）
2 級	發燒 a（體溫≥38°）且有下列任一者： •       不需要血管加壓劑之低血壓 •       及/或 c需要低流量鼻導管 b或旁吹之缺氧症。
3 級	發燒 a（體溫≥38°）且有下列任一者： •       需要含有或不含血管加壓素之血管加壓劑的低血壓， •       及/或 c需要高流量鼻導管 b、面罩、非呼吸器面罩、或文氏管面罩之缺氧症。
4 級	發燒 a（體溫≥38°）且有下列任一者： •       需要多種血管加壓劑（不含血管加壓素）之低血壓， •       及/或 c需要正壓（例如，CPAP、BiPAP、插管法、及機械換氣法）之缺氧症
5 級	死亡
a	無法歸於任何其他原因之發燒。在患有CRS然後接受解熱劑(antipyretics)或抗細胞介素療法（諸如托珠單抗或類固醇）之患者中，不再需要發燒來分級後續CRS嚴重性。在此情況下，CRS分級是由低血壓及/或缺氧症來驅動。
b c	低流量鼻導管係定義為以≤6 L/分鐘遞送之氧氣或旁吹氧氣遞送。高流量鼻導管係定義為＞6 L/分鐘遞送之氧氣。 CRS級別係以較嚴重事件來判定：無法歸於任何其他原因之低血壓或缺氧症。 註：與CRS相關聯之器官毒性可根據CTCAE v5.0來分級但其不會影響CRS分級。

［ 表 7］ 免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群 (ICANS) ASTCT 共識分級系統 a,b

神經毒性範圍	1 級	2 級	3 級	4 級
ICE 分數	7-9	3-6	0-2	0（患者無法喚醒且無法執行ICE）。
意識水平低下	自發清醒。	聽聲清醒。	使用觸覺刺激才會清醒。	患者無法喚醒、或需要劇烈或重複的觸覺刺激來喚醒。不省人事或昏迷。
癲癇	N/A	N/A	任何迅速消解之臨床癲癇（局部或全身）；或由EEG所示在介入下消解之非痙攣性癲癇。	危及生命的長時間癲癇（＞5分鐘）；或重複的臨床或電癲癇，其間並未回復至基線。
運動所見	N/A	N/A	N/A	深度局灶性運動乏力，諸如半身輕癱或後軀輕癱。
顱內壓升高 / 腦浮腫	N/A	N/A	神經造影上有局部浮腫。	神經造影上有瀰漫性腦浮腫；或去大腦性(decerebrate)或去皮質性(decorticate)姿勢控制(posturing)或顱神經VI麻痺；或視神經乳頭水腫；或庫欣氏三病徵(Cushing's triad)。

a：根據Lee et al 2019之毒性分級 b：ICANS級別係依照無法歸於任何其他原因之最嚴重事件來判定（ICE分數、意識水平、癲癇、運動所見、ICP升高/腦浮腫）。 註：所有其他神經不良事件（不與ICANS相關聯）應持續使用CTCAE Version 5.0在研究之兩期期間進行分級 ［ 表 8］安全性群體中之治療中出現不良事件

	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=208)
全部	3/4 級	全部	3/4 級
在任何分支中之≥15%的患者發生之任何不良事件，n (%)	208 (100)	201 (96.6)	208 (100)	196 (94.2)
嚴重不良事件	92 (44.2)	67 (32.2)	81 (38.9)	70 (33.7)
血液學	197 (94.7)	196 (94.2)	185 (88.9)	179 (86.1)
嗜中性球減少症	187 (89.9)	187 (89.9)	177 (85.1)	172 (82.2)
血小板減少症	113 (54.3)	86 (41.3)	65 (31.3)	39 (18.8)
貧血	113 (54.3)	74 (35.6)	54 (26.0)	30 (14.4)
淋巴球減少症	46 (22.1)	43 (20.7)	29 (13.9)	25 (12.0)
非血液學
感染	129 (62.0)	56 (26.9)	148 (71.2)	51 (24.5)
上呼吸道感染 a	39 (18.8)	4 (1.9)	54 (26.0)	4 (1.9)
COVID-19 b	29 (13.9)	6 (2.9)	55 (26.4)	12 (5.8)
下呼吸道/肺部感染 c	19 (9.1)	9 (4.3)	36 (17.3)	8 (3.8)
其他非血液學
噁心	101 (48.6)	0	38 (18.3)	2 (1.0)
低γ球蛋白血症	88 (42.3)	15 (7.2)	13 (6.3)	1 (0.5)
腹瀉	70 (33.7)	8 (3.8)	56 (26.9)	5 (2.4)
疲勞	60 (28.8)	4 (1.9)	68 (32.7)	2 (1.0)
頭痛	55 (26.4)	0	27 (13.0)	0
便祕	49 (23.6)	1 (0.5)	44 (21.2)	2 (1.0)
低血鉀症	39 (18.8)	8 (3.8)	14 (6.7)	3 (1.4)
衰弱	36 (17.3)	1 (0.5)	34 (16.3)	5 (2.4)
末梢水腫	35 (16.8)	0	24 (11.5)	2 (1.0)
食欲下降	34 (16.3)	2 (1.0)	11 (5.3)	0
周邊感覺神經病變	33 (15.9)	0	38 (18.3)	1 (0.5)
背痛	33 (15.9)	2 (1.0)	39 (18.8)	2 (1.0)
關節痛	32 (15.4)	2 (1.0)	25 (12.0)	1 (0.5)
發燒	32 (15.4)	0	32 (15.4)	2 (1.0)
呼吸困難	28 (13.5)	1 (0.5)	41 (19.7)	1 (0.5)
失眠症	23 (11.1)	2 (1.0)	52 (25.0)	6 (2.9)
CAR-T相關聯之不良事件 d	(n=176)
細胞介素釋放症候群(CRS)	134 (76.1)	2 (1.1)
神經毒性 e	36 (20.5)	5 (2.8)
免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群及相關聯之症狀(ICANS)	8 (4.5)	1 f
其他 f	30 (17.0)	4 (2.3)
運動及神經認知治療中出現之不良事件(MNT)	1 (0.57)	0
a包括選用語上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、扁桃腺炎、咽炎、喉炎、及咽喉扁桃腺炎。 b包括選用語COVID-19、COVID-19肺炎、及無症狀COVID-19。除了6例(cilta-cel)及12例（標準照護）的3/4級事件外，分別還有7例及1例的5級事件。 c包括選用語肺炎、支氣管炎及下呼吸道感染。 d在接受cilta-cel作為研究治療之患者中進行分析(n=176)。 e沒有致命的神經毒性。 f將3級昏厥報告為2級免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群之症狀。 g其他神經毒性：包括報告為CAR-T細胞神經毒性但不是ICANS或相關聯之症狀的不良事件。

［ 表 9］在cilta-cel輸注之後發生3/4級血球減少症及長期3/4級血球減少症之發生率

	接受 cilta-cel 作為研究治療之患者 (n=176)
	3/4 級事件， n (%)	長期（ ＞30 日） 3/4 級事件 a ， n (%)	長期（ ＞60 日） 3/4 級事件 a ， n (%)
淋巴球減少症	176 (100)	51 (29.0)	18 (10.2)
嗜中性球減少症	167 (94.9)	46 (26.1)	18 (10.2)
血小板減少症	72 (40.9)	46 (26.1)	19 (10.8)
貧血	52 (29.5)	3 (1.7)	2 (1.1)
a按照實驗室結果，定義為初始為3/4級事件，但至第30日或第60日尚未恢復至≤2級。

［ 表 10］在使用cilta-cel或標準照護治療之後的第二原發性惡性腫瘤（安全性群體）

	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=208)
患有第二原發性惡性腫瘤之患者	9 (4.3)	14 (6.7)
皮下/非侵襲性惡性腫瘤	5 (2.4)	10 (4.8)
基底細胞癌	2 (1.0)	7 (3.4)
鮑恩氏病	0	2 (1.0)
唇部鱗狀細胞癌；	0	1 (0.5)
惡性黑色素瘤	1 (0.5)	0
原位惡性黑色素瘤	1 (0.5)	0
皮膚之鱗狀細胞癌	2 (1.0)	4 (1.9)
血液惡性腫瘤	3 (1.4)	0
急性骨髓性白血病	1 (0.5)	0
骨髓增生不良症候群a	1 (0.5)	0
周邊T細胞淋巴瘤	1 (0.5)	0
非皮膚/侵襲性惡性腫瘤	1 (0.5)	4 (1.9)
血管肉瘤	1 (0.5)	0
侵襲性小葉乳癌	0	1 (0.5)
多形性惡性纖維組織細胞瘤	0	1 (0.5)
腎細胞癌	0	1 (0.5)
扁桃腺癌	0	1 (0.5)

^a在研究開始時，患者患有原發性血小板過多症(essential thrombocythemia)。 ［ 表 11］死亡原因（安全性群體）

	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=208)
死亡數，n (%)	39 (18.8)	46 (22.1)
疾病進展	14 (6.7)	30 (14.4)
非治療中出現之不良事件 a	15 (7.2)	11 (5.3)
治療中出現之不良事件	10 (4.8) b	5 (2.4)
COVID-19肺炎 b	7 (3.4)	1 (0.5)
嗜中性球減少性敗血症	1 (0.5)	0
肺炎	1 (0.5)	0
進行性多病灶性白質腦病	0	1 (0.5)
呼吸道感染	0	1 (0.5)
敗血性休克	0	1 (0.5)
呼吸衰竭	1 (0.5) c	0
肺栓塞	0	1 (0.5)

^a不良事件如果不被認為與研究治療相關且發生在cilta-cel之後＞112日或在後續療法開始之後，則被視為非治療中出現的；對於標準照護分支，不良事件如果不被認為與研究治療（DPd或PVd）相關且發生在研究治療之最後一劑之後多於30日或在後續療法開始之後，則被視為非治療中出現的，以先到者為準。。 ^b有4位cilta-cel患者在接受cilta-cel前接種過2或3次COVID-19疫苗接種，而有3位患者在cilta-cel前未接種過疫苗。7位患者中有2位在cilta-cel之後接種過COVID-19疫苗，每人一劑。所有患者對研究治療均具有PR或更佳者之反應，且在COVID-19感染前沒有進展。 ^c發生在cilta-cel輸注之前。 ［ 表 12］接受cilta-cel作為研究治療之細胞介素釋放症候群患者之特徵及處置

	接受 cilta-cel 作為研究治療之患者 (n=176)
患有細胞介素釋放症候群事件之患者， n (%)	134 (76.1)
最大毒性等級， n (%)
1 級	93 (52.8)
2 級	39 (22.2)
3 級	2 (1.1)
4 級	0
5 級	0
中位數首次發作時間，日數（範圍）	8.0 (1 – 23)
中位數持續期，日數（範圍）	3.0 (1 – 17)
消解	134
支持性治療， n	131
托珠單抗	71
氧氣	17
皮質類固醇	8
升壓藥	2

［ 表 13］效應細胞相關聯之神經毒性之特徵及處置

	接受 cilta-cel 作為研究治療之患者 (n=176)
患有效應細胞相關聯之神經毒性之患者，n (%)	8 (4.5)
最大毒性等級，n (%)
1級	6 (3.4)
2級	2 (1.1)
3級	0
4級	0
5級	0
中位數發作時間，日數（範圍）	9.5 (6 – 15)
中位數持續期，日數（範圍）	2.0 (1 – 6)
消解	8
支持性治療，n	4
皮質類固醇	4
托珠單抗	2

［ 表 14］其他CAR-T細胞神經毒性

	接受 cilta-cel 作為研究治療之患者 (n=176)
其他神經毒性， an (%)	30 (17.0)
3/4級 b	4 (2.3)
5級	0
顱神經麻痺，n (%)	16 (9.1)
2級	14 (8.0)
3級	2 (1.1)
從cilta-cel輸注起至發作之時間，中位數（範圍），日數	21 (17–60)
受影響之顱神經，n
III	1
V	1
VII	16
持續期，中位數（範圍），日數	77 (15–262)
恢復/消解，n	14
支持性治療，n
皮質類固醇	14
周邊神經病變，n (%)	5 (2.8)
1級	2 (1.1)
2級	2 (1.1)
3級	1 (0.6)
從cilta-cel輸注起至發作之時間，中位數（範圍），日數	63 (31–127)
持續期，中位數（範圍），日數	201 (107–503)
恢復/消解，n	3
運動及神經認知治療中出現之不良事件， cn (%)	1 (0.6)
1級	1 (0.6)
從cilta-cel輸注起至發作之時間，中位數（範圍），日數	85
消解	0

^a研究人員評定之非ICANS神經病變，其係按照美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準(NCI-CTCAE)，5.0版來分級。 ^b3/4級神經痛，第三顱神經麻痺、多發性神經病變各一例；及1位患者同時具有三叉神經麻痺及臉部麻痺。 ^c發作第85日；包括平衡障礙、運動遲緩、錐體束外病症(extrapyramidal disorder)、步態障礙(gait disturbance)、寫字變小(micrographia)、巴金森氏症、精神運動阻滯(psychomotor retardation)、及臉部表情減少，均為1級。使用左旋多巴(levodopa)及卡比多巴(carbidopa)單水合物治療。在數據截止時仍在持續。此位患者為男性、對DPd過渡療法具有耐藥性，且患有2級細胞介素釋放症候群（為運動及神經認知治療中出現不良事件之風險因子）。 ［ 表 15］接受cilta-cel作為研究治療之患者之治療反應率及微量殘餘疾病陰性率

	Cilta-cel 作為研究治療 (n=176)
整體反應率， an (%)	175 (99.4)
嚴格完全反應	121 (68.8)
完全反應	31 (17.6)
極佳部分反應	17 (9.7)
部分反應	6 (3.4)
最小反應	0
疾病穩定	1 (0.6)
疾病進展	0
不可評估	0
完全反應或更佳者	152 (86.4)
極佳部分反應或更佳者	169 (96.0)
中位數反應持續期(95% CI)，月數	NE (NE–NE)
首次反應時間，中位數（範圍），月數	2.1 (0.9–11.1)
最佳反應時間，中位數（範圍），月數	6.5 (1.1–18.6)
微量殘餘疾病陰性， bn (%)	126 (71.6)
12個月無進展存活期，% (95% CI)	89.7（84.1至93.4）

^a包括達成部分反應或更佳者之患者。 ^b在10 ^-5臨限下，藉由次世代定序來評定。NE，無法估計的。 ［ 表 16］在安全群體中之嚴重不良事件。

	Cilta-cel (n=208)	標準照護 (n=208)
全部	全部
任何嚴重不良事件，n (%)	92 (44.2)	81 (38.9)
在任何分支中之≥1%的患者中發生之任何嚴重不良事件，n (%)
感染	50 (24.0)	51 (24.5)
COVID-19肺炎	12 (5.8)	9 (4.3)
肺炎	6 (2.9)	9 (4.3)
COVID-19	5 (2.4)	4 (1.9)
上呼吸道感染	3 (1.4)	4 (1.9)
巨細胞病毒感染	2 (1.0)	1 (0.5)
下呼吸道感染	2 (1.0)	0
呼吸道感染	2 (1.0)	2 (1.0)
敗血症	2 (1.0)	0
葡萄球菌感染	2 (1.0)	0
蜂窩性組織炎	1 (0.5)	2 (1.0)
副流感病毒感染	1 (0.5)	4 (1.9)
傑氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia)	1 (0.5)	3 (1.4)
尿路感染	1 (0.5)	2 (1.0)
退伍軍人桿菌肺炎(pneumonia legionella)	0	2 (1.0)
人類鼻病毒感染	0	3 (1.4)
血液及淋巴系統病症	15 (7.2)	9 (4.3)
嗜中性球減少症合併發燒	5 (2.4)	5 (2.4)
貧血	4 (1.9)	1 (0.5)
嗜中性球減少症	4 (1.9)	1 (0.5)
神經系統病症	14 (6.7)	3 (1.4)
臉部麻痹	9 (4.3)	1 (0.5)
一般病症及投予部位狀況	8 (3.8)	7 (3.4)
發燒	4 (1.9)	5 (2.4)
一般身體健康退化	3 (1.4)	0
免疫系統病症	7 (3.4)	1 (0.5)
細胞介素釋放症候群	7 (3.4)	1 (0.5)
代謝及營養異常	7 (3.4)	3 (1.4)
高血鈣症	5 (2.4)	2 (1.0)
胃腸病症	6 (2.9)	3 (1.4)
腹瀉	5 (2.4)	0
心臟病症	5 (2.4)	4 (1.9)
心房顫動	1 (0.5)	2 (1.0)
肌肉骨骼及結締組織病症	5 (2.4)	3 (1.4)
背痛	2 (1.0)	0
呼吸、胸部、及縱膈病症	5 (2.4)	7 (3.4)
胸膜積水	2 (1.0)	0
呼吸衰竭	2 (1.0)	1 (0.5)
肺栓塞	1 (0.5)	4 (1.9)
良性、惡性、及未指明之腫瘤（包括囊腫及息肉）	4 (1.9)	5 (2.4)
損傷、中毒及因醫療處置造成的併發症	3 (1.4)	2 (1.0)
精神病症	2 (1.0)	2 (1.0)
腎臟及泌尿系統病症	2 (1.0)	3 (1.4)
急性腎損傷	2 (1.0)	3 (1.4)
各類檢查 a	1 (0.5)	2 (1.0)
血管病症	0	3 (1.4)
深層靜脈血栓	0	2 (1.0)

本文中所述之所有專利、公開申請案及參考文獻的教示係以引用方式全文併入本文中。

儘管已具體顯示及說明例示態樣及實施例，所屬技術領域中具有通常知識者將理解，可於其中進行形式及細節之各種改變而不脫離由隨附申請專利範圍所涵蓋之態樣及實施例範疇。 序列表 SEQ ID NO: 1 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 信號肽、 CD8αSP 胺基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARP SEQ ID NO: 2 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH1 胺基酸序列QVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSS SEQ ID NO: 3 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 G4S 連接子胺基酸序列GGGGS SEQ ID NO: 4 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH2 胺基酸序列EVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSS SEQ ID NO: 5 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 鉸鏈胺基酸序列TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD SEQ ID NO: 6 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 跨膜胺基酸序列IYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYC SEQ ID NO: 7 - 西達基奧崙賽 CAR CD137 胞質胺基酸序列KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL SEQ ID NO: 8 - 西達基奧崙賽 CAR CD3ζ 胞質胺基酸序列RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SEQ ID NO: 9 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 信號肽 CD8αSP 核酸序列ATGGCTCTGCCCGTCACCGCTCTGCTGCTGCCTCTGGCTCTGCTGCTGCACGCTGCTCGCCCT SEQ ID NO: 10 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH1 核酸序列CAGGTCAAACTGGAAGAATCTGGCGGAGGCCTGGTGCAGGCAGGACGGAGCCTGCGCCTGAGCTGCGCAGCATCCGAGCACACCTTCAGCTCCCACGTGATGGGCTGGTTTCGGCAGGCCCCAGGCAAGGAGAGAGAGAGCGTGGCCGTGATCGGCTGGAGGGACATCTCCACATCTTACGCCGATTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCAGCCGGGACAACGCCAAGAAGACACTGTATCTGCAGATGAACAGCCTGAAGCCCGAGGACACCGCCGTGTACTATTGCGCAGCAAGGAGAATCGACGCAGCAGACTTTGATTCCTGGGGCCAGGGCACCCAGGTGACAGTGTCTAGC SEQ ID NO: 11 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 G4S 連接子核酸序列GGAGGAGGAGGATCT SEQ ID NO: 12 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH2 核酸序列GAGGTGCAGCTGGTGGAGAGCGGAGGCGGCCTGGTGCAGGCCGGAGGCTCTCTGAGGCTGAGCTGTGCAGCATCCGGAAGAACCTTCACAATGGGCTGGTTTAGGCAGGCACCAGGAAAGGAGAGGGAGTTCGTGGCAGCAATCAGCCTGTCCCCTACCCTGGCCTACTATGCCGAGAGCGTGAAGGGCAGGTTTACCATCTCCCGCGATAACGCCAAGAATACAGTGGTGCTGCAGATGAACTCCCTGAAACCTGAGGACACAGCCCTGTACTATTGTGCCGCCGATCGGAAGAGCGTGATGAGCATTAGACCAGACTATTGGGGGCAGGGAACACAGGTGACCGTGAGCAGC SEQ ID NO: 13 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 鉸鏈核酸序列ACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGAT SEQ ID NO: 14 - 西達基奧崙賽 CAR CD8α 跨膜核酸序列ATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGC SEQ ID NO: 15 - 西達基奧崙賽 CAR CD137 胞質核酸序列AAACGGGGCAGAAAGAAACTCCTGTATATATTCAAACAACCATTTATGAGACCAGTACAAACTACTCAAGAGGAAGATGGCTGTAGCTGCCGATTTCCAGAAGAAGAAGAAGGAGGATGTGAACTG SEQ ID NO: 16 - 西達基奧崙賽 CAR CD3z 胞質核酸序列AGAGTGAAGTTCAGCAGGAGCGCAGACGCCCCCGCGTACCAGCAGGGCCAGAACCAGCTCTATAACGAGCTCAATCTAGGACGAAGAGAGGAGTACGATGTTTTGGACAAGAGACGTGGCCGGGACCCTGAGATGGGGGGAAAGCCGAGAAGGAAGAACCCTCAGGAAGGCCTGTACAATGAACTGCAGAAAGATAAGATGGCGGAGGCCTACAGTGAGATTGGGATGAAAGGCGAGCGCCGGAGGGGCAAGGGGCACGATGGCCTTTACCAGGGTCTCAGTACAGCCACCAAGGACACCTACGACGCCCTTCACATGCAGGCCCTGCCCCCTCGCTAA SEQ ID NO: 17 - 西達基奧崙賽 CAR 胺基酸序列MALPVTALLLPLALLLHAARPQVKLEESGGGLVQAGRSLRLSCAASEHTFSSHVMGWFRQAPGKERESVAVIGWRDISTSYADSVKGRFTISRDNAKKTLYLQMNSLKPEDTAVYYCAARRIDAADFDSWGQGTQVTVSSGGGGSEVQLVESGGGLVQAGGSLRLSCAASGRTFTMGWFRQAPGKEREFVAAISLSPTLAYYAESVKGRFTISRDNAKNTVVLQMNSLKPEDTALYYCAADRKSVMSIRPDYWGQGTQVTVSSTSTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR SEQ ID NO: 18 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH1 CDR1SHVMG SEQ ID NO: 19 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH1 CDR2VIGWRDISTSYADSVKG SEQ ID NO: 20 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH1 CDR3ARRIDAADFDS SEQ ID NO: 21 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH2 CDR1TFTMG SEQ ID NO: 22 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH2 CDR2AISLSPTLAYYAESVKG SEQ ID NO: 23 - 西達基奧崙賽 CAR BCMA 結合域、 VHH2 CDR3ADRKSVMSIRPDY

無

［ 圖 1］顯示BCMA抗原在淋巴結中之GC、記憶、及漿母細胞表面上、骨髓LN及MALT中之長壽命漿細胞表面上、及多發性骨髓瘤細胞表面上的表現。BAFF-R抗原未在漿母細胞、長壽命漿細胞、或多發性骨髓瘤細胞上表現。TACI會在記憶及漿母細胞、長壽命漿細胞、及多發性骨髓瘤細胞上表現。CD138只會在長壽命漿細胞及多發性骨髓瘤細胞上表現。 ［ 圖 2］顯示西達基奧崙賽CAR之設計。西達基奧崙賽包含兩個VHH域，而與各種其他CAR上所見到的單一VL域及單一VH域形成對比。西達基奧崙賽包含胞內CD137及人類CD3ζ域。 ［ 圖 3］顯示製備編碼西達基奧崙賽CAR之病毒，將病毒轉導至來自患者之T細胞，然後製備表現西達基奧崙賽之CAR T細胞的示意圖。 ［ 圖 4］顯示西達基奧崙賽CAR T細胞之研究設計的示意圖。患者群體包括患有復發性或耐藥性多發性骨髓瘤，具有包括免疫調節藥物之1至3種先前線療法或對PI/IMiD具有雙重耐藥性及先前PI、IMiD、及抗CD38暴露者。主要目標係在隨機分組對照試驗（3期）之上述患者群體中，將西達基奧崙賽CAR T細胞之療效及安全性與醫生在二種高度有效的標準照護療法之間的選擇進行比較。 ［ 圖 5］係顯示在各治療分支之研究對象配置圖。 ［ 圖 6A］ 至［ 圖 6C］顯示Kaplan-Meier意向治療分析。 圖 6A顯示按治療分支之無進展存活期。 圖 6B顯示按治療分支且按先前線療法數來分層的無進展存活期。 圖 6C顯示治療分支之整體存活期。 ［ 圖 7］顯示對無進展存活期進行子群分析的森林圖。縮寫cilta-cel，西達基奧崙賽；DPd，達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松；ECOG，東岸腫瘤學合作組織；IMID，免疫調節藥物；ISS，國際分期系統；MM，多發性骨髓瘤；NCI，國家癌症研究所；PI，蛋白酶體抑制劑；PVd，泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松；SOC，標準照護。 ^a在治療作為唯一解釋變數之情況下，來自Cox比例風險模型之風險比及95% CI，僅包括隨機分組後＞8週發生之PFS事件。風險比＜1指示cilta-cel分支具有優勢。 ^b基於互動式網路回應系統隨機分組分層(interactive web response system randomization strata)。 ^c基於血清β-2微球蛋白及白蛋白。 ^d基於血清中具有可測量疾病之對象。 ^e藉由FISH測試，del(17p)、t(14;16)、t(4;14)、及/或增益/amp(1q)為正。規程定義之高風險細胞遺傳學係指4種標記異常中之任一者。 ^f基於腎臟疾病飲食改善(Modification of Diet in Renal Disease, MDRD)公式。 ［ 圖 8A］ 至［ 圖 8D］顯示在CARTITUDE-1及在CARTITUDE-4中接受cilta-cel之患者的PFS及OS反應之比較。 圖 8A顯示在CARTITUDE-1中接受cilta-cel作為研究治療之患者的PFS。 圖 8B顯示在CARTITUDE-4中接受cilta-cel作為研究治療之患者的PFS。 圖 8C顯示在CARTITUDE-1中接受cilta-cel作為研究治療之患者的OS。 圖 8D顯示在CARTITUDE-4中接受cilta-cel作為研究治療之患者的OS。

無

TW202506144A_113107208_SEQL.xml

Claims (91)

1. 一種治療對象之方法，其包含向該對象投予一劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至B細胞成熟抗原(BCMA)之表位的胞外抗原結合域， (b)    跨膜域，及 (c)     胞內信號傳導域， 其中該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用免疫調節藥物(IMiD)之療法，且對該IMiD具有耐藥性。
2. 如請求項1所述之方法，其中該對象具有高風險特徵，且其中可選地該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤。
3. 一種選擇性治療對象之方法，其包含： (1)    判定該對象是否具有高風險特徵，該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤；及 (2)    向步驟(1)中經判定為具有該高風險特徵之該對象投予一劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)      能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域， (b)     跨膜域，及 (c)      胞內信號傳導域， 其中可選地該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。
4. 一種選擇性治療對象之方法，其包含向已判定為具有高風險特徵之該對象投予一劑量的包含嵌合抗原受體(CAR)之T細胞，該嵌合抗原受體包含： (a)     能夠特異性結合至BCMA之表位的胞外抗原結合域， (b)    跨膜域，及 (c)     胞內信號傳導域， 其中該高風險特徵係細胞遺傳學異常、國際分期系統(ISS)第III期、及/或軟組織漿細胞瘤， 其中可選地該對象患有多發性骨髓瘤，已接受過一至三種先前線療法，包括使用IMiD之療法，且對該IMiD具有耐藥性。
5. 如請求項1至4中任一項所述之方法，其中該IMiD係來那度胺(lenalidomide)。
6. 如請求項2至5中任一項所述之方法，其中該高風險特徵係細胞遺傳學異常。
7. 如請求項6所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係高風險細胞遺傳學異常。
8. 如請求項7所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。
9. 如請求項8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含增益/amp(1q)。
10. 如請求項8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含del(17p)。
11. 如請求項8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(4;14)。
12. 如請求項8所述之方法，其中該細胞遺傳學異常包含t(14;16)。
13. 如請求項6至12中任一項所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。
14. 如請求項6所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。
15. 如請求項2至5中任一項所述之方法，其中該高風險特徵係國際分期系統(ISS)第III期。
16. 如請求項2至5中任一項所述之方法，其中該高風險特徵係軟組織漿細胞瘤。
17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該對象已接受過一種先前線療法。
18. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該對象已接受過二種先前線療法。
19. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中該對象已接受過三種先前線療法。
20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法包含使用泊馬度胺(pomalidomide)治療。
21. 如請求項1至20中任一項所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法進一步包含使用抗CD38抗體治療，且其中可選地該抗CD38抗體係達拉單抗(daratumumab)及/或伊沙妥昔單抗(isatuximab)。
22. 如請求項1至21中任一項所述之方法，其中該一種、二種、或三種先前線療法進一步包含使用蛋白酶體抑制劑治療，其中可選地該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、伊沙佐米(ixazomib)、或其任何組合。
23. 如請求項1至22中任一項所述之方法，其中該對象已進一步接受過渡療法，其中可選地該過渡療法係由醫師選擇，其中可選地該過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、地塞米松、達拉單抗、或其任何組合，進一步其中可選地該過渡療法包含泊馬度胺、硼替佐米、及地塞米松，且進一步其中可選地該過渡療法包含達拉單抗、泊馬度胺、及地塞米松。
24. 如請求項23所述之方法，其中該對象已接受約每20日至約每30日的該過渡療法，其中可選地該對象已接受約每21日的該過渡療法，其中可選地該對象已接受約每28日的該過渡療法，且進一步其中可選地該對象已接受至少一種、二種、三種、四種、或更多種過渡療法。
25. 如請求項1至24中任一項所述之方法，其中該對象已進一步接受淋巴球清除療法，其中可選地該淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及/或氟達拉濱(fludarabine)，其中可選地該淋巴球清除療法包含每日環磷醯胺及氟達拉濱，進一步其中可選地該淋巴球清除療法包含每日約300 mg/m ²之濃度的環磷醯胺、及約30 mg/m ²之濃度的氟達拉濱，持續3日。
26. 如請求項1至25中任一項所述之方法，其中該T細胞之該劑量係0.5至1.0 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重，其中可選地該T細胞之該劑量係約0.75 × 10 ⁶個細胞/kg對象體重，其中可選地該方法包含在該淋巴球清除療法開始之後約5至約7日投予該T細胞之該劑量，其中可選地，該劑量係作為單次輸注來投予。
27. 如請求項1至26中任一項所述之方法，其中該方法在向該對象投予該T細胞之該劑量之後在該對象體內有效獲得整體反應，其中可選地該方法以約75%至約100%之比率有效獲得該整體反應，進一步其中可選地該方法以約84.6%之比率有效獲得該整體反應，且進一步其中可選地該方法以約99.4%之比率有效獲得該整體反應。
28. 如請求項27所述之方法，其中該整體反應按最好至最差之順序包含： (1)    嚴格完全反應； (2)    完全反應； (3)    極佳部分反應； (4)    部分反應；或 (5)    最小反應。
29. 如請求項28所述之方法，其中該整體反應係嚴格完全反應，其中可選地該方法以約40%至約90%、約50%至約80%、約58.2%、或約68.8%之比率有效獲得該嚴格完全反應。
30. 如請求項28之方法，其中該整體反應係完全反應，其中可選地該方法以約10%至約20%之比率有效獲得該完全反應，進一步其中可選地該方法以約14.9%、或約17.6%之比率有效獲得該完全反應。
31. 如請求項28所述之方法，其中該整體反應係極佳部分反應、或部分反應。
32. 如請求項28所述之方法，其中： (1)    該方法以約70%至約90%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應，其中可選地該方法以約73.1%、或約86.4%之比率有效獲得嚴格完全反應、或完全反應； (2)    該方法以約80%至約100%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應，其中可選地該方法以約81.3%、或約96.0%之比率有效獲得嚴格完全反應、完全反應、或極佳部分反應； (3)    該方法有效獲得最小反應； (4)    該方法有效進一步獲得微量殘餘疾病陰性，其中可選地該方法以約50%至約80%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性，進一步其中可選地該方法以約60.6%、或約71.6%之比率有效獲得微量殘餘疾病陰性；或 (5)    該方法對至少約60至約100%的對象、至少約69.4至約81.1%的對象、或至少約84.1至約93.4%的對象有效進一步獲得12個月無進展存活期，其中可選地該方法對至少約75.9%的對象、或約89.7%的對象有效獲得12個月無進展存活期。
33. 如請求項27至32中任一項所述之方法，其中： (1) 首次整體反應、或首次最小反應時間範圍為約0.9至約11.1個月，其中可選地該首次整體反應或該首次最小反應時間的中位數為約2.1個月；或 (2)    最佳整體反應、或最佳最小反應時間係約1.1至約18.6個月，其中可選地該最佳整體反應、或該最佳最小反應時間的中位數為約6.4、或約6.5個月。
34. 如請求項1至33中任一項所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包括向該對象投予治療以減輕該不良事件，其中可選地該不良事件包括血液學不良事件、非血液學不良事件、治療中出現之不良事件、或其任何組合，其中可選地該非血液學不良事件包含感染及/或感染以外之非血液學不良事件，進一步其中可選地該不良事件包含嗜中性球減少症、血小板減少症、貧血、淋巴球減少症、上呼吸道感染、鼻咽炎、鼻竇炎、鼻炎、扁桃腺炎、咽炎、喉炎、咽喉扁桃腺炎(pharyngotonsillitis)、COVID-19、COVID-19肺炎、無症狀COVID-19、嗜中性球減少性敗血症(neutropenic sepsis)、進行性多病灶性白質腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy)、敗血性休克、呼吸衰竭、肺栓塞、下呼吸道/肺部感染、肺炎、支氣管炎、噁心、低γ球蛋白血症(hypogammaglobulinemia)、腹瀉、疲倦、頭痛、便祕、低血鉀症、虛弱、周邊水腫(peripheral edema)、食慾減少、周邊感覺神經病變、背痛、關節痛、發燒、呼吸困難、失眠症、或其任何組合，進一步其中可選地該不良事件係3/4級不良事件，且進一步其中可選地該不良事件持續超過約30日或約60日。
35. 如請求項1至34中任一項所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對第二原發性惡性腫瘤來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該第二原發性惡性腫瘤，其中可選地該第二原發性惡性腫瘤包含皮膚/非侵襲性惡性腫瘤，血液學惡性腫瘤、非皮膚/侵襲性惡性腫瘤、或其任何組合，進一步其中可選地該第二原發性惡性腫瘤包含基底細胞癌、鮑恩氏病(Bowen’s disease)、唇部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、原位惡性黑色素瘤、皮膚之鱗狀細胞癌、急性骨髓性白血病、骨髓增生不良症候群、周邊T細胞淋巴瘤、血管肉瘤、侵襲性小葉乳癌(invasive lobular breast carcinoma)、多形性惡性纖維組織細胞瘤(pleomorphic malignant fibrous histiocytoma)、腎細胞癌、扁桃腺癌、或其任何組合。
36. 如請求項34或35所述之方法，其中在該對象體內發生該不良事件或該第二原發性惡性腫瘤的比率，與在經歷標準照護之對象體內發生相同不良事件或相同第二原發性惡性腫瘤之比率相當。
37. 如請求項1至36中任一項所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗(tocilizumab)、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級、或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。
38. 如請求項37所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺(cranial nerve palsy)、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)    該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)   該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)    該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)   該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e) 該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。
39. 如請求項1至38中任一項所述之方法，其中： (a)     在向該對象投予該T細胞之後，在該對象血液中之包含該CAR之CD3+細胞達到峰值的中位數為約13日，其中可選地在該對象血液中之包含該CAR之該CD3+細胞達到峰值的平均濃度為約1523個細胞/µL； (b)    在向該對象投予該T細胞之後約13日至約631日，在該對象血液中仍可偵測到包含該CAR之CD3+細胞，其中可選地在向該對象投予該T細胞之後，在該對象血液中仍可偵測到包含該CAR之該CD3+細胞的中位數為約57日；或 (c)     在該對象血液中之包含該CAR之CD3+細胞之AUC _0-28的平均值為約12,504個細胞/µL。
40. 如請求項1至39中任一項所述之方法，其中第一VHH域包含如包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的VHH域中所示之CDR1、CDR2、及CDR3，且第二VHH域包含如包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的VHH域中所示之CDR1、CDR2、及CDR3，其中可選地該第一VHH域包含：包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的CDR3，且該第二VHH域包含：包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的CDR1、包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的CDR2、及包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的CDR3，其中可選地該第一VHH域包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列且該第二VHH域包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列，其中可選地該第一VHH域係在該第二VHH域之N端、或該第一VHH域係在該第二VHH域之C端，進一步其中可選地： (a)     該第一VHH域係經由包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的連接子連接至該第二VHH域； (b) 該跨膜域係衍生自選自由下列所組成之群組的分子：CD8α、CD4、CD28、CD137、CD80、CD86、CD152及PD1，其中可選地該跨膜域係衍生自CD8α且包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列； (c)     該胞內信號傳導域包含免疫效應細胞之主要胞內信號傳導域，其中可選地該主要胞內信號傳導域係衍生自包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的CD3ζ； (d)    該胞內信號傳導域包含共刺激信號傳導域，其中可選地該共刺激信號傳導域係衍生自選自由下列所組成之群組的共刺激分子：CD27、CD28、CD137、OX40、CD30、CD40、CD3、LFA-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7-H3、CD83之配體、及其任何組合，其中可選地該共刺激信號傳導域包含：包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CD137之胞質域； (e)     該CAR進一步包含位於該胞外抗原結合域之C端與該跨膜域之N端之間的鉸鏈域，其中可選地該鉸鏈域係衍生自包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CD8α； (f)     該CAR進一步包含位於多肽之N端的信號肽，其中可選地該信號肽係衍生自包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CD8α；或 (g)    該CAR包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列。
41. 如請求項1至40中任一項所述之方法，其中T細胞之該劑量係調配於包含5%二甲基亞碸(DMSO)之組成物中。
42. 如請求項1至41中任一項所述之方法，其中T細胞之該劑量之該投予降低該對象體內之疾病進展或死亡之風險。
43. 如請求項42之方法，其中相對於達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。
44. 如請求項42所述之方法，其中相對於ide-cel治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。
45. 如請求項42至44中任一項所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約60%至約75%。
46. 如請求項45所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約74%。
47. 如請求項42至46中任一項所述之方法，其中該IMiD係來那度胺。
48. 如請求項42至47中任一項所述之方法，其中該對象已接受三種或更少的先前線療法。
49. 如請求項42至47中任一項所述之方法，其中該對象已接受二種或更少的先前線療法。
50. 如請求項42至47中任一項所述之方法，其中該對象已接受僅一種先前線療法。
51. 如請求項42至50中任一項所述之方法，其中該方法有效獲得約75%至約100%之整體反應率(ORR)。
52. 如請求項51所述之方法，其中該ORR係約84.6%。
53. 如請求項42至52中任一項所述之方法，其中相較於DPd或PVd治療之投予，該治療有效延長該對象之中位數無進展存活期(PFS)時間。
54. 如請求項53所述之方法，其中該PFS在該治療之投予之後12個月時係約75.9%。
55. 如請求項53或54所述之方法，其中該PFS在DPd或PVd之投予之後12個月時係約48.6%。
56. 如請求項1至23及42至55中任一項所述之方法，其中相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得嚴格完全反應(sCR)。
57. 如請求項56所述之方法，其中該sCR在該治療之投予之後係約58.2%。
58. 如請求項56或57所述之方法，其中該sCR在DPd或PVd之投予之後係約15.2%。
59. 如請求項1至23及42至58中任一項所述之方法，其中相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得極佳部分反應(VGPR)或更佳者。
60. 如請求項59所述之方法，其中該VGPR或更佳者在該治療之投予之後係約81.3%。
61. 如請求項59或60所述之方法，其中該VGPR或更佳者在DPd或PVd之投予之後係約45.5%。
62. 如請求項42至61中任一項所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。
63. 如請求項62所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)     該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)    該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)     該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)    該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e) 該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。
64. 如請求項42至63項中任一項所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。
65. 如請求項64所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。
66. 如請求項64或65所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。
67. 如請求項1至66中任一項所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，T細胞之該劑量之該投予在該對象體內有效獲得更大的極佳部分反應(VGPR)或更佳者。
68. 如請求項67所述之方法，其中該VGPR或更佳者在該治療之投予之後係約81.3%。
69. 如請求項67或68所述之方法，其中該VGPR或更佳者在DPd或PVd之投予之後係約45.5%。
70. 如請求項67至69中任一項所述之方法，其中如相較於DPd或PVd治療之投予，該治療在該對象體內更有效獲得嚴格完全反應(sCR)。
71. 如請求項70所述之方法，其中該sCR在該治療之投予之後係約58.2%。
72. 如請求項70或71所述之方法，其中該sCR在DPd或PVd之投予之後係約15.2%。
73. 如請求項67至72中任一項所述之方法，其中T細胞之該劑量之該投予降低該對象體內之疾病進展或死亡之風險。
74. 如請求項73所述之方法，其中相對於達拉單抗-泊馬度胺-地塞米松(DPd)、或泊馬度胺-硼替佐米-地塞米松(PVd)治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。
75. 如請求項73所述之方法，其中相對於ide-cel治療之投予，疾病進展或死亡之風險降低。
76. 如請求項67至75中任一項所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約60%至約75%。
77. 如請求項76所述之方法，其中該對象疾病進展或死亡之風險降低約74%。
78. 如請求項67至77中任一項所述之方法，其中該IMiD係來那度胺。
79. 如請求項67至78中任一項所述之方法，其中該對象已接受三種或更少的先前線療法。
80. 如請求項67至79中任一項所述之方法，其中該對象已接受二種或更少的先前線療法。
81. 如請求項67至80中任一項所述之方法，其中該對象已接受僅一種先前線療法。
82. 如請求項67至81中任一項所述之方法，其中該方法有效獲得約75%至約100%之整體反應率(ORR)。
83. 如請求項82所述之方法，其中該ORR係約84.6%。
84. 如請求項67至83中任一項所述之方法，其中相較於DPd或PVd治療之投予，該治療有效延長該對象之中位數無進展存活期(PFS)時間。
85. 如請求項84所述之方法，其中該PFS在該治療之投予之後12個月時係約75.9%。
86. 如請求項84或85所述之方法，其中該PFS在DPd或PVd之投予之後12個月時係約48.6%。
87. 如請求項67至86中任一項所述之方法，其中該方法進一步包含在投予該T細胞之該劑量之後針對CAR-T相關聯之不良事件來治療該對象，其中可選地該方法包含向該對象投予治療以減輕該CAR-T相關聯之不良事件，其中可選地該CAR-T相關聯之不良事件包含細胞介素釋放症候群(CRS)及/或神經毒性，其中可選地： (a)     該CAR-T相關聯之不良事件係CRS，進一步其中可選地該CRS在該對象體內以約60%至約90%之比率、或約76.1%之比率發生，進一步其中可選地該CRS之最大毒性等級係1級、2級或3級，進一步其中可選地： (1)     該CRS之該最大毒性等級係1級，其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約52.8%之比率發生； (2)     該CRS之該最大毒性等級係2級，其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約22.2%之比率發生； (3)     該CRS之該最大毒性等級係3級，其中可選地在該對象體內之3級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (4)     該CRS之首次發作時間範圍為約1至約23日，其中可選地該CRS之該首次發作時間的中位數為約8日； (5)     該CRS之持續期範圍為約1至約17日，其中可選地該CRS之該持續期的中位數為約3日；或 (6)     該治療包含托珠單抗、氧氣、皮質類固醇、血管加壓劑、或其任何組合；或 (b)    該CAR-T相關聯之不良事件係神經毒性，其中可選地該神經毒性包含免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、運動及神經認知神經毒性、治療中出現之神經毒性不良事件、非免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀、或其任何組合，其中可選地該神經毒性係免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀，進一步其中可選地： (1)     在該對象體內之該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀以約4.5%之比率發生； (2)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級或2級，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係1級，進一步其中可選地在該對象體內之1級之該最大毒性等級以約3.4%之比率發生，或其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之最大毒性等級係2級，進一步其中可選地在該對象體內之2級之該最大毒性等級以約1.1%之比率發生； (3)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之發作時間範圍為約6至約15日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該發作時間的中位數為約9.5日； (4)     該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之持續期範圍為約1至約6日，其中可選地該免疫效應細胞相關聯之神經毒性症候群或相關聯之症狀之該持續期的中位數為約2日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇及/或托珠單抗。
88. 如請求項87所述之方法，其中該神經毒性係CAR-T細胞神經毒性，其中可選地在該對象體內之該CAR-T細胞神經毒性以約17.0%之比率發生，其中可選地該CAR-T細胞神經毒性包含3/4級神經毒性、5級神經毒性、顱神經麻痺、周邊神經病變、運動及神經認知治療中出現之不良事件，或其任何組合，進一步其中可選地： (a)     該CAR-T細胞神經毒性係3/4級神經毒性，其在該對象體內以約2.3%之比率發生； (b)    該CAR-T細胞神經毒性係5級神經毒性； (c)     該CAR-T細胞神經毒性係顱神經麻痺，其中可選地在該對象體內之該顱神經麻痺以約9.1%之比率發生，其中可選地： (1)     該神顱神經麻痺係2級或3級顱神經麻痺，進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約8.0%之比率發生的2級顱神經麻痺，且進一步其中可選地該顱神經麻痺係在該對象體內以約1.1%之比率發生的3級顱神經麻痺； (2)     在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之發作時間範圍為約17日至約60日，進一步其中可選地在向該對象投予該T細胞之該劑量之後，該顱神經麻痺之該發作時間的中位數為約21日； (3)     該顱神經麻痺影響顱神經III、V、或VII； (4)     該顱神經麻痺之持續期範圍為約15日至約262日，進一步其中可選地該顱神經麻痺之持續期的中位數為約77日；或 (5)     該治療包含皮質類固醇； (d)    該CAR-T細胞神經毒性係周邊神經病變，其中可選地在該對象體內之該周邊神經病變以約2.8%之比率發生；或 (e) 該CAR-T細胞神經毒性係運動及神經認知治療中出現之不良事件，其中可選地該運動及神經認知治療中出現之不良事件係1級，進一步其中可選地在該對象體內之該1級運動及神經認知治療中出現之不良事件以約0.6%之比率發生。
89. 如請求項67至88中任一項所述之方法，其中該對象具有選自包含下列之群組的一或多個高風險細胞遺傳學異常：增益/amp(1q)、del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、或其任何組合。
90. 如請求項89所述之方法，其中該對象具有至少二個細胞遺傳學異常，且其中可選地該對象具有二個、三個、四個、五個、或更多個細胞遺傳學異常。
91. 如請求項89或90所述之方法，其中該細胞遺傳學異常係標準風險細胞遺傳學異常。