BE1013413A3

BE1013413A3 - Compositions pharmaceutiques.

Info

Publication number: BE1013413A3
Application number: BE2000/0491A
Authority: BE
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2000-08-04
Publication date: 2001-12-04
Also published as: CR10114A; SE0002827D0; US6316460B1; AU5184200A; SE523481C2; ES2155043A1; HRP20020097A2; NO312434B1; EP2133070A1; CN101028268A; IS6480A; GB0019029D0; EE200200052A; PL196808B1; AP1449A; BE1013414A5; GB2358582B; TR200200270T2; DE60001371T2; PT102503A

Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant l'inhibiteur de la HMG-CoA-réductase, l'acide (E)-7-[4-fluorophényl)-6-i-propyl-2-[méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-y1]-(3R, 5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, qui reste stable sur une période prolongée.

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Compositions pharmaceutiques. 



   La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement une composition pharmaceutique contenant de l'acide 
 EMI1.1 
 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy-   hept-6-énoïque   ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci (et cité en référence cidessous dans le présent mémoire   comme"l'Agent"),   en particulier les sels de sodium et de calcium, et spécialement le sel de calcium, le sel bis [acide 
 EMI1.2 
 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy-   hept-6-énoïque] calcium   (de la formule I ci-dessous dans le présent mémoire). 



   L'Agent est décrit comme un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA-réductase (HMG-CoAréductase) dans la demande de brevet européen, publication   n  0   521 471 et dans le document Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5 (2), 437-444 et est utile pour le traitement de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose. 



   Un problème associé à l'Agent est qu'il subit une dégradation dans certaines conditions. Ceci rend difficile le fait de formuler le produit et de procurer une composition pharmaceutique ayant une durée de stockage adéquate. Les produits majeurs de dégradation formés sont la lactone (3R, 5S) correspondante (cidessous dans le présent mémoire citée en référence comme "la lactone") et un produit d'oxydation (ci-dessous dans 

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 le présent mémoire cité en référence comme"B2") dans lequel le groupement hydroxy adjacent à la double liaison carbone-carbone est oxydé en une fonctionnalité cétone. 



   Il est par conséquent important de trouver une composition pharmaceutique de l'Agent qui reste stable sur une période prolongée. Il est également préférable qu'une telle composition ait une bonne vitesse d'écoulement pour aider à la transformation en formes pharmaceutiques unitaires pour une administration orale, par exemple en comprimés, et de bonnes caractéristiques de désagrégation et de dissolution lorsqu'elle est transformée en comprimés pour une administration orale, lesquels comprimés peuvent être de différents dosages. 



  Il est également souhaitable que de tels comprimés soient d'une taille commode pour une facilité d'administration. 



   Des formulations pharmaceutiques de certains sels d'acide 3,   5-dihydroxy-6-hepténoïque   substitués en 7, qui sont des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, sont décrites dans le brevet UK 2 262 229. Ces formulations requièrent la présence d'un milieu alcalin (tel que du carbonate ou du bicarbonate) pouvant conférer un pH d'au moins 8 à une solution aqueuse ou à une dispersion de la composition. 



   La Demanderesse a à présent découvert une nouvelle composition pharmaceutique de l'Agent qui a des propriétés avantageuses et qui résout un ou plusieurs des problèmes associés à la formulation de l'Agent. 



   De même, un premier aspect de l'invention comprend une composition pharmaceutique comprenant 

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 l'Agent et un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. 



   Un deuxième aspect de l'invention comprend l'utilisation d'un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent pour stabiliser l'Agent. 



   Un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent comprend, par exemple, du phosphate de calcium tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique. On préfère spécialement le phosphate de calcium tribasique. 



   Le rapport du sel de phosphate tribasique à l'Agent dans la composition pharmaceutique est, par exemple, dans l'intervalle de 1 : 80 à 50 : 1 en poids, par exemple, de 1 : 50 à 50 : 1 en poids, tel que de 1 : 10 à 10 : 1 en poids, et plus particulièrement de 1 : 5 à 10 : 1 en poids. 



   La composition pharmaceutique de l'invention est de préférence formulée en une forme pharmaceutique orale, telle qu'un comprimé. De même, un autre aspect de l'invention comprend une composition pharmaceutique comprenant l'Agent, un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent, et une ou plusieurs charges, liants, désagrégeants ou lubrifiants. Encore un autre aspect de l'invention concerne une composition pharmaceutique pour une administration orale comprenant l'Agent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs désagrégeants, un ou plusieurs lubrifiants, et un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. 

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   Des charges appropriées comprennent, par exemple, du lactose, du sucre, des amidons, des amidons modifiés, du mannitol, du sorbitol, des sels inorganiques, des dérivés de cellulose (par exemple de la cellulose microcristalline, de la cellulose), du sulfate de calcium, du xylitol et du lactitol. 



   Des liants appropriés comprennent, par exemple, de la polyvinylpyrrolidone, du lactose, des amidons, des amidons modifiés, des sucres, de la gomme arabique, de la gomme adragante, de la gomme guar, de la pectine, des liants de cire, de la cellulose microcristalline, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxyéthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose, de la copolyvidone, de la gélatine et de l'alginate de sodium. 



   Des désagrégeants appropriés comprennent, par exemple, de la crosscarmellose sodique, de la crospovidone, de la polyvinylpyrrolidone, du glycollate d'amidon sodique, de l'amidon de maïs, de la cellulose microcristalline, de l'hydroxypropylméthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose. 



   Des lubrifiants appropriés comprennent, par exemple, du stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, de l'acide palmitique, du stéarate de calcium, du talc, de la cire de carnauba, des huiles végétales hydrogénées, de l'huile minérale, des polyéthylèneglycols et du stéarylfumarate de sodium. 



   Des excipients classiques supplémentaires qui peuvent être ajoutés comprennent des agents de préservation, des stabilisants, des anti-oxydants, des 

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 conditionneurs de flux de silice, des agents d'antiadhérence ou des agents de glissement. 



   D'autres charges, liants, désagrégeants, lubrifiants et excipients supplémentaires appropriés qui peuvent être utilisés sont décrits dans les documents Handbook of Pharmaceutical Excipients,   zu   édition, American Pharmaceutical Association ; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy,   2éme édition,   Lachman, Leon, 1976 ; Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets   Volume 1, 2è"édition,   Lieberman, Hebert A., et al, 1989 ; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979 ; et   Remington's   Pharmaceutical Sciences, 15ème édition, 1975. 



   Typiquement, l'Agent sera présent en une quantité dans l'intervalle de 1 à 50%, et de préférence de 1 à 20% (spécialement de 2 à   15%)   en poids de la composition. 



   Typiquement, le sel de phosphate tribasique, tel que du phosphate de calcium tribasique, sera présent en une quantité dans l'intervalle de 1 à 50%, par exemple de 1 à 25%, tel que de 1 à 20%, et particulièrement de 5 à 18% en poids. 



   Typiquement, une ou plusieurs charges seront présentes en une quantité de 30 à 90% en poids. 



   Typiquement, un ou plusieurs liants seront présents en une quantité de 2 à 90% en poids. 



   Typiquement, un ou plusieurs désagrégeants seront présents en une quantité de 2 à 10%, et spécialement de 4 à 6% en poids. 



   Il convient d'apprécier qu'un excipient particulier peut agir à la fois comme liant et comme 

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 charge, ou comme liant, comme charge et comme désagrégeant. Typiquement, la quantité combinée de charge, de liant et de désagrégeant représente, par exemple 70 à 90% en poids de la composition. 



   Typiquement un ou plusieurs lubrifiants seront présents en une quantité de 0,5 à 3%, et spécialement de 1 à 2% en poids. 



   Des compositions préférées de l'invention comprennent, par exemple, celles comprenant l'Agent, du phosphate de calcium tribasique, et des excipients sélectionnés parmi du lactose, du mannitol, de la cellulose microcristalline, de la povidone, de la crospovidone, du glycollate d'amidon sodique et du stéarate de magnésium.

   Des compositions indépendantes préférées de l'invention comprennent, par exemple, des compositions comprenant l'Agent, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycollate d'amidon sodique, de l'hydroxytoluène butylé et du stéarate de magnésium ; des compositions comprenant l'Agent, de la povidone, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du mannitol, du glycollate d'amidon sodique, de l'hydroxytoluène butylé et du stéarate de magnésium ;

   des compositions comprenant l'Agent, du phosphate de calcium tribasique, de la crospovidone, de la cellulose microcristalline, du lactose et du stéarate de magnésium et des compositions comprenant l'Agent, de la povidone, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycollate d'amidon sodique, du stéarate de magnésium et de l'hydroxytoluène butylé. Lorsqu'on utilise le lactose et 

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 la cellulose microcristalline, ceux-ci sont de préférence présents dans le rapport d'environ 1 : 1 à 3 : 1 en poids. 



   Des compositions de l'invention qui sont d'un intérêt particulier comprennent, par exemple, les formes de réalisation spécifiques décrites ci-dessous dans le présent mémoire dans les exemples annexés. 



   On peut préparer la composition pharmaceutique de l'invention, en utilisant des techniques standard et des procédés de fabrication connus en général dans l'état de la technique, par exemple en mélangeant à sec les composants. Par exemple, l'Agent, le sel de phosphate tribasique (par exemple du phosphate de calcium tribasique), une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et un ou plusieurs désagrégeants, ainsi que d'autres excipients supplémentaires si on le souhaite sont mélangés ensemble. Les composants du mélange avant de les mélanger, ou le mélange lui-même, peuvent être passés par un écran à mailles, par exemple un écran à mailles de 400-700 um. Un lubrifiant, qui peut également être tamisé, est ensuite ajouté au mélange et le mélange est prolongé jusqu'à ce qu'un mélange homogène soit obtenu.

   Le mélange est ensuite compacté en comprimés. En variante, on peut utiliser une technique de granulation humide. Par exemple, l'Agent, le sel de phosphate tribasique, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et une partie d'un désagrégeant, ainsi que d'autres excipients supplémentaires si on le souhaite sont mélangés ensemble, par exemple en utilisant un granulateur, et le mélange en poudre est granulé avec un petit volume d'eau 

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 purifiée. Le granulat est séché et passé par un moulin. On ajoute le reste du désagrégeant et un lubrifiant à la granulation broyée et après mélange, le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés.

   Il convient d'apprécier que des modifications des techniques de mélange à sec et de granulation humide, y compris l'ordre de l'addition des composants et leur tamisage et leur mélange avant la compaction en comprimés peuvent être réalisées suivant des principes bien connus dans l'état de la technique. 



   Un revêtement de comprimé peut ensuite être appliqué, par exemple, par revêtement par pulvérisation avec une formulation de revêtement de film à base d'eau. 



  Le revêtement peut comprendre, par exemple, du lactose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la triacétine, du dioxyde de titane et des oxydes ferriques. Des combinaisons d'ingrédients de revêtement sont disponibles dans le commerce, telles que celles décrites dans les exemples, ci-dessous dans le présent mémoire. Le revêtement peut comprendre, par exemple, 0,5 à 10% en poids de la composition de comprimé, particulièrement de 1 à 6%, et de préférence de 2 à 3%. On préfère spécialement des revêtements contenant des oxydes ferriques comme ils réduisent la vitesse de formation de produits de photodégradation de l'Agent. 



   Un autre aspect de l'invention comprend un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée qui comprend le mélange conjoint de l'Agent avec un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. Un autre aspect de l'invention comprend un procédé de production d'une composition 

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 pharmaceutique stabilisée qui comprend l'incorporation d'un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent dans une composition pharmaceutique contenant l'Agent. 



   Les compositions pharmaceutiques suivantes, dans lesquelles l'Agent est le sel de calcium de formule I, visent à illustrer l'invention sans être limitantes en aucune façon. 



  EXEMPLE   1. -   
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 47, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 3,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent, la cellulose microcristalline, le monohydrate de lactose, le glycollate d'amidon sodique, le phosphate de calcium tribasique, et l'hydroxytoluène butylé sont mélangés ensemble pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires.

   Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il s'est avéré n'y avoir que 0,11% p/p du produit d'oxydation B2 formé et seulement 0, 50% p/p de la lactone. En comparaison, une formulation similaire dans laquelle 20,0 mg de phosphate de calcium tribasique 

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 sont remplacés par 20,0 mg de phosphate de calcium dibasique, 0,23% p/p de B2 sont formés et 15,61% p/p de la lactone. 



  EXEMPLE 2.- 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Povidone <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Mannitol <SEP> 47,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 3,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent, la povidone, le mannitol, la cellulose microcristalline, l'hydroxytoluène butylé, le phosphate de calcium tribasique et le glycollate d'amidon sodique (dans les quantités données ci-dessus) sont mélangés pendant 5 à 60 minutes. Le stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires.

   Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. Les comprimés compactés sont recouverts par pulvérisation avec un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose, de polyéthylèneglycol 400, de dioxyde de titane et d'oxyde ferrique (vendu comme du Spectrablend par WarnerJenkinson) et de l'eau dans une bassine de revêtement. 



  Le gain de poids fourni par le revêtement est de 1 à 6% p/p, et de préférence de 2 à 3% p/p. 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il s'est avéré n'y avoir que 0,06% p/p du 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 produit d'oxydation B2 formé et seulement 2, 22% p/p de la lactone. 



  EXEMPLE 3.- 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,60 <SEP> mg
<tb> Crospovidone <SEP> 3,75 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 5,66 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 15,5 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 46,5 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 0,94 <SEP> mg
<tb> 
 
L'Agent et la crospovidone sont mélangés ensemble pendant 5 minutes puis le mélange est passé par un écran de 400-700 um. Une petite partie de la cellulose microcristalline est ensuite passée par l'écran. Le matériau tamisé est mélangé avec les autres ingrédients, à l'exception du lubrifiant, pendant 10 minutes.

   Le stéarate de magnésium est passé par un écran de 425   pm   (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est mélangé pendant 3 minutes supplémentaires. Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. Les comprimés compactés sont recouverts par pulvérisation avec un mélange de monohydrate de lactose, d'hydroxypropylméthylcellulose, de triacétine et d'oxyde ferrique (vendu comme du Opadry II par Colorcon) et de l'eau dans une bassine de revêtement. Le gain de poids fourni par le revêtement est de 1 à 6% p/p, et de préférence de 2 à 3% p/p. 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après ce temps, seulement 0,19% p/p du produit d'oxydation B2 s'est formé et seulement 2, 71% p/p de la lactone. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  EXEMPLE 4.- 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> L'Agent <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Povidone <SEP> 2,50 <SEP> mg
<tb> Phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> tribasique <SEP> 20,0 <SEP> mg
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> 34,5 <SEP> mg
<tb> Monohydrate <SEP> de <SEP> lactose <SEP> 34,0 <SEP> mg
<tb> Glycollate <SEP> d'amidon <SEP> sodique <SEP> 6,00 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,00 <SEP> mg
<tb> Hydroxytoluène <SEP> butylé <SEP> 0,05 <SEP> mg
<tb> 
 
Une partie du phosphate de calcium tribasique et l'hydroxytoluène butylé sont mélangés pendant 30 secondes dans un sac.

   L'Agent, la povidone, le reste du phosphate de calcium tribasique, la cellulose microcristalline, le monohydrate de lactose, le mélange de phosphate de calcium tribasique/hydroxytoluène butylé et une partie du glycollate d'amidon sodique sont mélangés dans un granulateur pendant 30 secondes. Le mélange en poudre est granulé avec de l'eau purifiée pendant 1 minute à la vitesse d'addition de 70 mg/comprimé/minute. La granulation est séchée dans un séchoir à lit fluidisé à   50 C   jusqu'à ce que la perte par séchage soit de moins de 2% p/p. La granulation séchée est passée par un moulin (par exemple un Comil). La granulation broyée et le reste du glycollate d'amidon sodique sont mélangés pendant approximativement 5 minutes.

   Le stéarate de magnésium est tamisé par un écran de 425 um (maille   n 40)   et est ajouté au mélange et le mélange est prolongé pendant trois minutes supplémentaires. Le mélange homogène obtenu est compacté en comprimés. 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 



   Les comprimés sont stockés à 70 C/80% d'humidité relative pendant une semaine. Après ce temps, seulement 0,23% p/p du produit d'oxydation B2 s'est formé et seulement 0,28% p/p de la lactone. En comparaison, une formulation similaire dans laquelle 20,0 mg de phosphate de calcium tribasique sont remplacés par 20,0 mg de phosphate de calcium dibasique, 0,19% p/p de B2 sont formés et 28,15% p/p de la lactone. 
 EMI13.1 
 



  F 1 OH OH 0 Ca ++ N - CaH 1't H C L. 



  N N 1 Formule I

Claims

EMI14.1

REVENDICATIONS REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant de l'acide (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl- (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) - 3, 5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif et un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent.
2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, dans laquelle le sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est sélectionné parmi du phosphate de calcium tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique.
3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, dans laquelle le sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est du phosphate de calcium tribasique.
4. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le rapport du sel de phosphate tribasique à l'ingrédient actif est dans l'intervalle de 1 : 80 à 50 : 1 en poids.
5. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une ou plusieurs charges, liants, désagrégeants, ou lubrifiants.
6. Composition pharmaceutique pour une administration orale comprenant de l'acide EMI14.2 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énoique ou un sel acceptable sur le plan <Desc/Clms Page number 15> pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs désagrégeants, un ou plusieurs lubrifiants et un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent.
7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, dans laquelle l'ingrédient actif est présent en une quantité de 1 à 80% en poids de la composition.
8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6 ou 7, dans laquelle le sel de phosphate tribasique est présent en une quantité de 1 à 50% en poids de la composition.
9. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6,7 ou 8, dans laquelle la charge est présente en une quantité de 30 à 90% en poids de la composition.
10. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans laquelle le liant est présent en une quantité de 2 à 90% en poids de la composition.
11. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans laquelle le désagrégeant est présent en une quantité de 2 à 10% en poids de la composition.
12. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 6 à 11, dans laquelle le lubrifiant est présent en une quantité de 0,5 à 3% en poids.
13. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, comprenant de l'acide <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy- hept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycollate d'amidon sodique, de l'hydroxytoluène butylé et du stéarate de magnésium.
14. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, comprenant de l'acide EMI16.2 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy- hept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du mannitol, du glycollate d'amidon sodique, de l'hydroxytoluène butylé et du stéarate de magnésium.
15. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, comprenant de l'acide EMI16.3 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy- hept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la crospovidone, de la cellulose microcristalline, du lactose, et du stéarate de magnésium.
16. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, comprenant de l'acide EMI16.4 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy- <Desc/Clms Page number 17> hept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci comme ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycollate d'amidon sodique, de l'hydroxytoluène butylé et du stéarate de magnésium.
17. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'ingrédient actif est le sel de calcium de l'acide EMI17.1 (E)-7- [4- (4-fluorophényl)-6-i-propyl-2- [méthyl (méthylsulfonyl) amino]pyrimidin-5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxy- hept-6-énoïque.
18. Utilisation d'un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent pour stabiliser le composé acide (E)-7- [4- (4-fluorophényl)- 6-i-propyl-2-[méthyl (méthylsulfonyl) amino] pyrimidin- 5-yl]- (3R, 5S) -3, 5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci.
19. Utilisation suivant la revendication 18, dans laquelle le sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est sélectionné parmi du phosphate de calcium tribasique, du phosphate de magnésium tribasique et du phosphate d'aluminium tribasique.
20. Utilisation suivant la revendication 18 ou 19, dans laquelle le sel de phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est du phosphate de calcium tribasique.
21. Procédé de production d'une composition pharmaceutique stabilisée qui comprend l'incorporation d'un sel de phosphate tribasique dans lequel le cation <Desc/Clms Page number 18> est multivalent dans une composition pharmaceutique contenant le composé acide (E)-7- [4- (4-fluorophényl)- 6-i-propyl-2-[méthyl (méthylsulfonyl) amino] pyrimidin- 5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-énoïque ou un sel acceptable sur le plan pharmaceutique de celui-ci.