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NOUVEAUX DERIVES DE 2, 3-BENZODIAZEPINE
La présente invention se rapporte à de nouvelles 2,3-benzodiazépines substituées par un ou deux atomes d'halogène ainsi qu'aux compositions pharmaceutiqueslesrenfermant.
On connaît plusieurs 2,3-benzodiazépines biologiquement actives et thérapeutiquement utiles dans lesquelles le cycle ages est substitué par deux groupes méthoxy ou par un groupe méthyiènedioxy. On trouve une description des dérivés 7, 8-diméthoxy dans, par exemple, HU-P n 155 572, 179 018, 191 702 et 195 788. Ces composés présentent, en premier lieu, une activité anxiolytique et/ou anti-dépressive ainsi qu'une activité ionotrope positive. Les composés possédant un substituant méthylènedioxy aux mêmes positions du cycle benzo sont connus d'après, par exemple, les brevets HU-P na 191 698, 191 702 et 206719 et te brevet US-5 459137.
Contrairement aux diméthoxy-2, 3- benzodiazépines, les dérivés méthy) ènedioxy se caractérisent principalement par leur activité antispasmodique, myorelaxante et neuroprotectrice.
On sait, d'après la littérature, que ces derniers composés exercent leur activité par l'intermédiaire de l'inhibition non compétitive des récepteurs d'AMPA (voir. entre autres, S. D. Doncvan et ai., Neuron, 10, 51-59 (1993) ; S. D. Donevan et ai.. J. Pharmacol Exp. Ther., 271, 25-29 (1994); ainsi que 1. Tarnawa et al.,
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Bioorg. Med. Chem. I. ett., 99-104 () 993).
En outre, on sait que, dans le système nerveux central des mammifères. l'acide L-glutamique est le neurotransmetteur excitateur le plus important. Dans des conditions pathologiques, la concentration en acide glutamique s'élève anormalement, dans l'expace extracelluaire conduisant à une altération aiguë ou chronique des cellules du système nerveux central.
Les acides aminés excitateurs tels que l'acide glutamique exercent leur action en activant les récepteurs ionotropes (c'es-à-dire les canaux ioniques) ainsi que ! cs récepteurs métabotropiqucs qui fixent les protéines G. Les types de
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récepteurs ionotropcs du g ! utamatc sont dénommés se) on) es agonistes con\e) iah ! cs pour ! cur excitation sé) ccti\c. Ainsi, on distitigue ! es récepteurs \MDA. AMPA et kai) iate (appdé antérieuroncnt qui'- ; qualatc). et il existe dans chacun de ces récepteurs des sons-types jAnn Rc\. \curosci..) 7. 3) () 994) .
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On sait que les récepteurs du glutamate de type AMPA jouent un rô) e important dans de nombreuses majadies aiguës et chroniques affectant le système nerveux central comme l'épilepsie, les maladies accompagnées de spaticité muscu) aire et diverses maladies neurodégënératives. et ainsi, en inhibant les récepteurs AMPA, on peut obtenir une inhibition des spasmes, une myorelaxation et un effet neuroprotecteur. [voir. entre autres : Cerebrovasc. Brain Metab. Rev..
6, 225 (1994) ; Neurology, 44 Suppl. 8, Si 4 ( ! 994) : J. Pharmaco !. Fxp. Ther..
260, 742 (1992).
L'activation des récepteurs AMPA peut être inhibée par des antagonistes compétitifs et non compétitifs. Contrairement aux antagonistes compétitifs, !'uti) isation d'antagonistes non compétitifs peut être préférahie en généra), car on obtient une protection meilleure à des concentrations endogènes extrêmement étevées d'acides aminés excitateurs [Epilepsy Res., 15. 179 (1993) 1.
D'après les faits ci-dessus. cela a constitué une invention de très grande importance que les 2, J-benzodiazépines substituées par un groupe méthylènedioxy présentent, grâce à leur activité antagoniste non compétitive de l'AMPA, un effet antispamodique. myorelaxant ainsi que neuroprotecteur, de sorte que ces composés peuvent être utilisés en thérapie en tant qu'antispasmodique, anti-épileptique, et en outre pour te traitement de maladies neurodégénératives aiguës et chroniques et potentiellement dans toute maladie où l'inhibition de l'acide aminé excitateur est désirable au niveau du récepteur.
Avec surprise, on a observé que)'acti\ité antagoniste non compétitive au niveau du récepteur d'AMPA, thérapeutiquement intéressante, est remarquablement conservée si le cycle benzo renferme, à la place du groupe méthylènedioxy, un ou deux atomes de chlore ou de brome. En outre, on a constaté que les nouveaux dérivés halogénés présentent des propriétés plus favorables que les dérivés connus.
Cette observation est surprenante car on pensait que) a présence de groupes méthytènedioxy était une condition essentieHc de)'obtcntion des activités indiquées ci-dessus.
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Par conséquent.) a présente invention se rapporte a de nouveHes 2, 3-benzode iiotive diazepmes de tbrmuie) dans taquetie :
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t 1 Ri 1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl-C4 un groupe ateoxy en Ct-C, un Q Q groupe nitro, un groupe trifluorométhyle ou un groupe de formule-NR"R, où R8 et R9 représentent, indépendamment, un hydrogène, un groupe alkyle en Ci-Ct ou un groupe de formule -COR 10. oÙ Rio est un hydrogène, un groupe alkyle en CI-c6 et qui peut être substitué, un groupe aryle en C/--CiQ, un groupe alcoxy en C 1C, un groupe cycloalkyl en C-C...
un groupe atkényie en CiC un groupe cycloalcoxy en C3-C5 ou un groupe de formule il 12 - NRIIRI2, oÙ R Il et R 12 représentent indépendamment un hydrogène, un (Troupe alkfle en C groupe alkyie en Ct-Cj, un groupe cycloalkyle en C3-C5 ou un groupe aryle en C-C < Q.
"" R-'représente un groupe alkyle en CI-C4. un groupe cycloalkyl en C-Cc ou t i-t un groupe de formule-CO-R , où R a la définition donnée à propos de R'O : 10 R R4 et R5 représentent, indépendamment, un hydrogène ou un groupe alkyle en '3R etR sont. indépendamment, un hydrogène, un atome de chlore ou de brome 1\ cc cette condition que si l'un des groupes R6 et des R7 7 représente un hydrogène, t'auu'e n'est pas un hydrogène. ainsi que tours isomères et) eurs sets d'addition acides.
). a présente in\ention concerne en parucuher) a 3-acéty)-)- (4aminophén)))-8-ch) oro-4-méth\)-4. 5-di) i) dro-3f f-2. 4-hen7odia7épine et ta !- (4-
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aminophényl)-8-chloro-4-méthyl-3-méthylcarbzmoyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazépine.
Se) on un autre aspect, la présente invention concerne une composition
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pharmaceutique comprenant un composé de formule 1 tel que défini ci-dessus ou un de leurs isomères ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un composé ou d'un de ses isomères en tant qu'ingrédient actif, ainsi que des supports, solvants, diluants et excipients classiques utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de
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formule 1 en tant que produit pharmaceutique, notamment pour le traitement des maladies s'accompagnant de spasticité musculaire, de l'épilepsie et des maladies neurodégénératives.
La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule 1 tels que définis ci-dessus ainsi que de leurs isomères et de leurs sels d'addition d'acides, qui comprend t'introduction du groupe R3 en position 3 d'un composé de formule M
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dans lequel Ri, R2, R4, R5, R et R7 7 sont tels que détinis ci-dessus et, le cas échéant, la transformation d'un composé de formule 1 en un autre composé de formule 1 et, te cas échéant, transformation d'un composé de formule 1 en son sel d'addition d'acide ou la lihération du composé de formule ! à partir de son sel d'addition d'acide.
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Selon un dernier aspect, ta présente invention concerne tes composes de
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formules Il
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dans lesquels : Ri et R"représentent, indépendamment, un hydrogène, un lialo, èiie, un , i- (itilie alkyle en C c halogène, un groupe aikyie en C]-C, un groupe atcoxy en C)-C, un groupe Q Q nitro, un groupe trif) uorométhy) e ou un groupe de formule-NRR. où Q Q R8 etR représentent, indépendamment, un hydrogène, un groupe a) ky ! e en C 1-C -J. ou un groupe de formule -COR 10. oÙ RIO est un hydrogène, un groupe a) ky) e en C.-C qui peut être 6 qu' substitue, un groupe aryie en C-C] o. un groupe atcoxy en ClC C). un groupe cycloalkyl en C-C. un groupe aikenyie en Ci- 4, t > un groupe cyctoatcoxy en C,-CS ou un groupe de formule - I Rl. oil R Il et R 12 représentent, indépendamment. un hydrogène.
un groupe alkyle en C < -Ci. un groupe cyctoatkyte en C-Cc ou un groupe aryle en C-C) o.
10, R 3 représente un hydrogène, et R4 et R5 signifient. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkyle en CiC3 ; R6 et R7 représentent, indépendamment, un h\drogcne. un atome de chlore ou de brome,aveccetteconditionquesil'undesgroupesRetdesR représente un hydrogène, t'autre n'est pas un hydrogène.
Dans ! cs définitions données à propos de) a formuie !.) e groupe a) ky) e et) e groupe atkiène so < it Hnéaires ou f'amiHés. Si le groupe atk\te est substitué. le substituant est un groupe a) eo\) ou un atome d'ha) ogène. Le groupe cyeioa) ky) e est mi c'e) oprop\ le. cyclobut\) e ou c\c ! opent\ ! e. 1 e groupe aryie est un groupe phényie ou un napht\) e.
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Comme tes composes de formule 1 contiennent un centre chiral, par l'öpression isomères des composés de fb)'mu) e I. on entend à la fois les énantiomères et dans le cas de certaines substitutions. des stéréoisomères E et Z ainsi que les diastéréoisomères. les tautomères et leurs mélanges comme les racémates.
Les sels d'addition acides des composés de formule 1 sont des sels formés avec des acides organiques ou inorganiques physiologiquement acceptables.
Comme acides inorganiques convenables. on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, J'acide bromhydrique, t'acide phosphorique ou l'acide sulfurique.
En ta) it qu'acides organiques, on peut citer par exempte l'acide formique. l'acide acétique, l'acide maléfique, l'acide fumarique. t'acide matique. i'acide tactique. l'acide tartrique. l'acide citrique ou l'acide méthane sutfoniquc.
Un sous-groupe préféré des composés de la présente invention consiste en les composés de formule I. dans laquelle : RI représente un groupe amino en position 4.
R2, R4 et R6 représentent un hydrogène.
R'représente un groupe méthyle, R7 7 représente un halogène, c1 r3 représente un groupe acyle aliphatique ou un groupe alkylcarbamoyle.
Dans le sous-groupe préféré ci-dessus, tes motécutes particulièrement préférées consistent en les dérivés où R3 représente un groupe acétyle, un groupe 1 ¯, i-otilie iiiétii-\-Icai-baiiioN, le. propionyte. un groupe cyctopropytcarbonyte ou un groupe méthy) carbamoy) e.
Les composés de t'invention peuvent être obtenus a partir des matières premières correspondantes de formule Il où R. R2. R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus. par analogie avec tes procédés décrits dans le brevet hongrois na 206 719 ou le brevet US-5 459 137.
On peut aussi préparer tes composés de formule 1 de la manière suivante : on oxyde par t'air te dérivé d'isochromane convenablement substitué pour obtenir un hémicétat qu'on fait réagir avec un dérivé oxo convenable pour introduire te groupe acyle en position 3 (par exemple un hydraLide d'acide carboxylique. semicarbaxide. etc..) puis on forme te cycte benzodiazépinc par mésytation et fermeture alcaline du cycle.
Des détails relatifs il la préparation des composés de formule ! sont illustrés par les exemples.
Dans ta préparation préférée des composés de ta présente invention, on utilise les méthodes habituettcs de synthèse des 2. 3-bcn7odia7épine.
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Ainsi, les groupes amino sont a ! ky) ës à J'aide d'un hatogénure d'atkyte ou par amination réductrice à l'aide d'un dérivé oxo. L'acylation est effectuée en générai a j'aide d'un chlorure d'acide, d'un d'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un chtorocarbonate d'atkyte ou de phényle-dans le cas de ta catalyse par un agent fixant les acides et/ou un dérivé de pyridine à) a température ambiante-ou à des températures plus élevées dans un soh'an1.
On forme les groupes carbamoyle par réaction avec t'isocyanate correspondant. Cependant, il est également possible d'acyler à l'aide d'un ester actif tel que le chlorocarbonate de phényle et de faire réagir le composé obtenu avec un dérivé aminé primaire ou secondaire.
En général, on réduit le groupe nitro catalytiquement en présence de nickel de Raney, de palladium ou de platine. Outre f'hydrogéne gazeux, on peut aussi utiliser de j'hydrate d'hydrazine ou, par exemple, le formiate d'ammonium en tant que source d'hydrogène.
Les dérivés de départ de formule Il sont nouveaux. Par conséquent, la présente invention se rapporte également à ces composés. On les prépare selon le procédé décrit dans le brevet hongrois nO 191 702 ou par une méthode analogue au procédé utilisé pour la préparation de composés connus. On trouvera des détails du procédé dans les exemples.
Comme indiqué ci-dessus, les composés de la présente invention présentent une activité antagoniste non compétitive importante des récepteurs AMPA, donc on peut les utiliser en thérapie en tant qu'antispasmodiques, myorelaxants, ainsi que pour la neuroprotection, et aussi dans le traitement d'autres désordres neurologiques et psychiatriques qui peuvent être attribués à un état d'excitation augmenté des récepteurs AMPA.
On peut transformer les composés de formule 1 en compositions pharmaceutiques pouvant être administrées par voie entérale ou parentérale. A cette fin, on I"sei peut utiliser tes supports ou excipients classiques, organiques ou inorganiques de l'industrie pharmaceutique te) s que l'eau. la gélatine. la gomme arabique, Je lactose. l'amidon, le stéarate de magnésium, le ta ! c, l'hui ! e végétale. le poJy (éthylèncglycol). etc. t. es compositions pharmaceutiques peinent être sous une forme gaténique solide telle que comprimé, dragée. suppositoirc ou gétule ou elles peuvent être sous une forme gaiénique liquide ! dfe que solution, suspension ou émuision.
Hn plus des supports et des excipients cités ci-dessus. on peut utiliser d'autres additifs présentant des propriétés consolatrices.-talHisantcs. émuisifiantes. tampons. etc.
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Pour l'administration parentérale. la forme galénique consiste en une solution ou suspension stérile de ['ingrédient actif. Dans ce cas. le véhicule stérile peut renferme)'un ou pmsicurs ad) uvant (s), par exempte un anesthésique [ocaL un agent stabilisant ou un tampon.
La dose administrée au patient est fonction de la voie d'administration, de la nature et de la sévérité de la maladie, ainsi que du poids et de l'âge du patient. La dose journalière est de 0, 5 à 1000 mg, de préférence 20 à 200 mg. et on peut t'administrer en une ou en plusieurs doses.
L'activité antagoniste des récepteurs AMPA des composés de formule 1 a été démontrée par l'essai suivant.
Action antagoniste sur l'effet du kainate (essai in vitro)
On a déterminé l'activité in vitro des composés sur des préparations de rétines de poulets isolées [M. J. Sheardown, Brain Res.. 607. 189 (1993)]. La
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diminution de l'élargissement a été développée à l'aide de 5 uM de Kainate (le nom chimique de l'acide kaïnique est l'acide 2-carboxy-4-isopropényl-3pyrrolidine-acétique) et on a déterminé les valeurs de IC 50 selon Sheardown. On 1 50 Selo"Slieai-dowii. 011 a testé les composés à au moins trois concentrations. Les composés présentant une activité antagoniste des récepteurs AMP A inhibent la réponse du kainate présentant une activité agoniste des récepteurs AMPA du kainate et l'inhibition obtenue dépend de) a concentration des composés.
Les valeurs de la ICn sont consignées dans le tableau L
TABLEAUI
Activité antagoniste du kainate in vitro
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<tb>
<tb> composé <SEP> (numéro <SEP> diminution <SEP> de <SEP> l'élargissement <SEP> rétinien <SEP> in <SEP> vitro
<tb> d'exemple) <SEP> IC50 <SEP> en <SEP> microM
<tb> 2 <SEP> 3.2
<tb> 4 <SEP> 3.6
<tb> 6 <SEP> 8.2
<tb> 8 <SEP> 4.6
<tb> 4 <SEP> : <SEP> I. <SEP> G
<tb> 6 <SEP> 8. <SEP> 2
<tb> 8 <SEP> 4.6
<tb> 10 <SEP> 2.5
<tb> 12 <SEP> 1. <SEP> 2
<tb> A <SEP> 9.5
<tb>
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Lomposc uc roocncc : A : 5- (4-L) m) nnphcn\ )-9))-). -d) o\o ! o4. 5-h2J] hc'nzodin7cpinc (GYK. I 52 466 : hrc\ct hongrois n )) 698. c\cmp) c 8).
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Les compsoés de la présente invention et leur procédé de préparation vont être décrits á l'aide des exemples suivants donnés à titre non limitatif de la
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rl se c il présente invention.
EXEMPLE 1 3-acétyl-7-chloro-4-méthyl- 1 - (4-nitrophény !) -4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine On agite 0, 72 g (2. 2 mmoles) de 7-chloro-4-méthyl-1- (4-nitrophényl)-4, 5- dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine dans 4 ml d'anhydride acétique à 25 C pendant 3 heures, puis on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée, on filtre le produit cristallin et on le lave à plusieurs reprises à l'eau.
On purifie le produit brut obtenu en le mettant en suspension dans 4 ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage, on obtient 0,69 g (88 %) du composé en rubrique. P. f. : 174-175 C.
On prépare le produit de départ de l'exemple 1 de la manière suivante : Etape A 6-chloro-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)isochromane
A une solution de 17,06 g (100 mmoles) de 1-(3-chlorophényl-2-propanol [préparée par un procédé analogue à celui décrit dans J. Med. Chem., 21, 454 (1978) et t5. H g (100 mmoles) de 4-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute 13, 65 g (100 immoles) de chlorure de zinc (le chlorure de zinc a été calciné avant l'addition), et on fait passer du HCI gazeux anhydre dans le mélangeréactionnelpendant3heures.
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On tait bouilfir ie méfange pendant 2, 5 heures, puis, après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau. On sépare la phase organique, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée, on sèche, puis on évapore. On recristallise les 30, 95 g d'huile brute résiduelle dans 200 ml d'éthanol chaud pour obtenir 23, 49 g (77 %) CD du composé en rubrique. P. f. : ! 8-120 C.
Etape B
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Perchlorate de 6-ch) oro-3-méthyl-1- (4-ritrophénYt)-2-benzopyriliurn On dissout 26, 9g (88, 5 mmoles) du dérivé d'isochromane préparé dans l'étape A dans 270 mi d'acétone, et à cette solution, on ajoute)) 6m) (3 ! 0 mmotcs) de réactif de Joncs goutte à goutte en refroidissant au bain de gtacc pendant 1 heure, puis on agit\ : le mélange pendant 4 heures à 25'' ('. Le sc ! de chrome qui précipite au cours de) a réaction est fihrc et te fiitrat est évaporé.
On met en suspcnstou tes cristaux résiduaircs dans ! 00m ! d'eau, puis on refihrc. On dis. sout tes cristaux datis 304 m) d'acide acétique gtaciaL on ajoute '1011le
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5, 91 ml d'acide perchlorique à 70 %, puis, après refroidissement, on tiltre les cristaux qui se séparent et on les lave à quatre reprises à l'aide de 10 m) d'acide acétique glacial à chaque fois.
On obtient ainsi 6, 84g (19%) du composé en rubrique. P. f.: 236-237 C (décomposition).
Etape C 7-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-5H-2,3-benzodiazépine
On dissout 6, 43 g (16 immoles) du perchlorate de benzopyrilium préparé
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dans l'étape B dans 32 ml de diméthytformamide et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte a goutte 2, 3 1 ml (48 mmo) es) d'hydrate d'hydrazine à 98 % et on agite le mélange réactionnel à 25 C pendant 1 heure. On verse le mélange dans 320 ml d'eau, on filtre le produit qui se sépare et on le lave à cinq reprises en utilisant à chaque fois 10 ml d'eau. On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans 50 ml d'methanol chaud. On obtient ainsi 4, 41g (87 %) du composé en rubrique.
P. f. : 227-228 C. Etape D
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diazéiii 7-chtoro-4-méthY)-)- (4-nitrophénY))-4, 5-dihvdro-311-2. 3-benzodiazépine On met en suspension 1, 5 g (4, 78 mmoies) du dérivé de benzodiazépine préparé dans l'étape C dans 60 ml de méthanol et, à cette suspension, on ajoute 4,64 g (57, 3 immoles) d'acide chlorhydrique concentré, puis, en refroidissant à l'eau froide, on ajoute par portions 2, 07 g (54,8 immoles) de borohydrure de sodium. On agite la suspension à 25 C pendant # heure, puis on ajoute du bicarbonate de sodium solide pour ajuster le pII du mélange à une valeur de environ 8.
On dilue le mélange à l'aide de 60 m) d'eau, on sépare le produit par
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filtration, on le lave à quatre reprises en utilisant 5 ml de métbano ! aqueux à 50 % à chaque fois, et on sèche pour obenir 1.47 g (97,4 %) du composé en rubrique.
P. f. : 15 : 2-1 54OC. EXEMPLE : 2
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3-acéty 1-1- (4-aminop h él TyiJ :-7'c hloro-4-méthvt-4. 5-dihvdro-3H-2Jbenzodiazépine 0) i met en suspension 0, 66 g (1, 8 mmote) de 3-acétyl-7-ch) oro-4-méthyl-l- (4-nitrophén\l)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans t'exempte)) dans 35 m) de méthanoL puis on ajoute environ 0. 5 g de nickel de Rane) humide comme catahseur. et. sous agitation énergique. 0. 32 mi (6. 5 mmo) es) d'hydrate d'h\drazine a 98%. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 45 minutes supp ! éme) Haires. puis on élmine ! e cata) \seur par ttitration. on) ave au
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méthanot. on évapore tes tittrats combines et on traite) e résidu par iO mt d'eau pour obteinir un produit solide.
On recristallise les 0,54 g de produit brut dans 2 ml d'éthanol pour obtenir 0,44 g (75 %) du composé en rubrique. P. f. 90-92 C.
EXEMPLE J
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7-chloro-4-méthyi-3- (méthylcarbamoY))-t- (4-nitrophényi)-4. 5-dihYdro-3H-2. 3- benzodiazépine
On dissout 0. 72 g (2,2 mmoles) de 7-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)- 4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine préparé dans l'exemple 1, étape D, dans 15 5 ml de dichlorométhane anhydre et, on ajoute à cette solution 1, 3 ml (22, 0 mmoles) d'isocyanate de méthyle et on laisse le mélange réactionnel au repos à 25 C pendant 10 jours. On évapore le mélange et on recristallise le résidu dans
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3 ml d'éthanol chaud. On filtre les cristaux, on les lave à trois reprises en utilisant 1 1 1 isaiit 1 ml d'éthanol à chaque fois. puis on sèche.
On obtient ainsi 0,78 g (95 %) du composé en rubrique. P. f. : 224-226 C. EXEMPLE 4
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1- (4-aminophényl) - 7 -chloro-4-méthyl- 3- (méthylcarbamoyl) -4, 5-dihydro- 3 H -2, 3benzodiazépinc On réduit 0, 75 g (2, 0 mmoles) de 7-ch) oro-4-méthyl-3- (méthy) carbamoyt)- 1-(4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine préparé comme dans l'exemple 3, se/on le procédé de l'exemple 2, et on recristallise le produit brut obtenu dans Féthanol chaud. On obtient ainsi 0,55 g (80 %) du composé en rubrique. P. f. :) 34-) 36 C.
EXEMPLE 5
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3-acétYi-8-ch) oro-t- (4-nitrophényl)-4, 5-dihYdro-3H-2. 3-benzodiazépine -acétyl-9-e On acétyle 0. 69 g (2, 19 mmales) de 8-chloro-4-méthyl-I- (4-nitrophényl) - 4, 5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine par la méthode décrite dans l'exemple 1. On obtient 0. 70 g (89 %) du composé en rubrique. P. f. : 227-229 C.
On prépare le produit de : départ de l'exemple 5 de la manière suivante : Etape A
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7-chtoro-3-méth\ i-)- (4-mtrophényi)-isochromane On opère sclon le mode opératoire de t'exempte]. étape A. sauf que le composé de départ consiste en t1. 94g (70 mmoles) de]- (4-ch) orophény))-2ropano)J. )el.C iem.. ). 454 (1978) J et on fait bouillir le mélange réactionnel pendant !. 5 heures. 0 ! i (htie) it ainsi 6. 8g (32%) du composé en rubrique. P. f. : t20-) 2C.
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Etape B Perclorate de 7-chloro-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)-2-benzopyrilium
On oxyde 6,8 g (22,4 mmoles) du dérivé d'isochromane obtenu dans l'étape
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A par ta méthode de t'exempte). étape B. à l'aide du réactif de Jones. On obtient le sel dans l'acide acétique glacial en utilisant de l'acide perchlorique. On obtient ainsi 3, 73 g (42 %) du composé en rubrique. P. f. : 247-255 C.
Etape C 8-ch) oro-4-méthyt-)- (4-nitrophény [)-5H-2J-benzodiazépine iie On ajoute 4.) 1 g (10, 25 mmoles) du perchlorate de benzopyrilium obtenu l L-1 dans l'étape B à un mélange de 20, 5 ml de diméthytformamide et 1, 5 ml (70, 7 immoles) d'hydrate d'hydrazine à 98 % en refroidissant à l'eau froide. On agite le mélange réactionnel à 25 C pendant 1, 5 heure, puis on ajoute 25 ml d'eau, on filtre le produit brut qui se sépare, on le lave à quatre reprises à l'aide de 5 ml d'eau à chaque fois. puis on le recristallise dans 25 m) d'isopropanol. On obtient a insi ainsi 2, 82 g (87 %) du composé en rubrique. P. f. : 199-203OC.
Etape 0 8-chloro-4-méthyl-I- (4-nitrophényl) -4, 5-dihydro-3 H-2. 3-benzodiazépine
On réduit 1. 62 g (5, 16 mmoles) du dérivé de benzodiazépine obtenu dans l'étape C selon la méthode de l'exemple 1, étape D. On obtient ainsi 1, 59 g (98 %) du composé en rubrique. P. f. : 132 à 135OC.
EXEMPLE 6
EMI12.2
3-acét\)-1- (4-aminophénY))-8-chtoro-4-méth\)-4. 5-dihydro-3ÏI-2, 3- benzodiazépine
On réduit 0. 81 g (2, 26 immoles) de 3-acétyl-8-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine, obtenu dans l'exemple 5, selon la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans l'éthanol aqueux à 50 % pour obtenir 0. 64 g (86 %) du composé en rubrique. P. f. : 187-t 89 C.
EXEMPLE 7
EMI12.3
8-chloro-4-métlY 1-3-méth\ lcarbamoyl-t- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine On répète selon ! n ! ét) ode de l'exemple 3 en partant de 0, 79 g (2, 5 mmotes) de 8-ch ! oro-4-méthyt-)- (4-nitrophényl)-4. 5-dih\dro-311-2. 3benzodiazépine obtenu dans l'exemple 5, étape D. On rccristallise le produit brut dans l'isopropanol pour obtenir 0,85 g (91 %) du composé en rubrique. P. f. : 190- 192 C.
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EMI13.1
EXEMPLE 8 J - (4-aminophényl) -8-chloro-4-méthy 1- 3-méthy lcarbamo\'1-4. 5-dilwdro- 3 H -2. 3p benzodiazépine On réduit 0, 65g (t. 74 mole) de 8-chtoro-4-méthy]-3-méthy] carbamoyf-)- (4-nitrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 7, selon le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0, 59 g (99 %) du composé en rubrique. P. f. : 115-118'C.
EXEMPLE 9
EMI13.2
3-acétY)-7. 8-dich) oro-4-méthY)-)- (4-nitrophénYi)-4, 5-dihvd)'o-3H-2. 3- benzodiazépine
On acétyle 0, 35 g (0,99 immole) de 7, 8-dichloro-4-méthyl-1-(4niotrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine par le procédé de l'exemple 1.
On obtient ainsi 0, 36 g (93 %) du composé en rubrique. P. f. : 198-200oe.
On prépare la matière première de l'exemple 9 de la manière suivante : Etape A 6, 7-dichloro-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)-isochromane
On opère selon le procédé de l'exemple 1. étape A. sauf que le produit de départ consiste en 10, 47 g (51, 0 emotes) de J- (3. 4-dichlorophényl) -2-propanol et qu'on porte le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures. On obtient ainsi 4,29 g (25 %) du composé en rubrique. P. f. : 189-19) C.
Etape B
EMI13.3
7, 8-dichioro-4-méthY)- 1- (4-nitrophén\))-5H-2. 3-benzodiazépinc
On oxyde 4. 75 g (14,0 mmoles) du dérivé d'isochromane préparé dans l'étape A selon la méthode de l'exemple l, étape 8, en utilisant du réactif de Jones, sauf qu'au lieu de faire réagir le produit brut avec de l'acide perchlorique, on isole le dériveé 1-acétonyl-3,4-dichloro-4'-nitrobenzophénone (P. f. : 121- 122OC) par chromatographie. On fait réagir la solution du dérivé ci-dessus dans de l'isopropanol avec 98% d'hydrate d'hydrazine, à 25 C, pour obtenir la
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monohyrazone (P. f. : 67-169 C).
On fait réagir) a monoilydrazone avec du méthane) renfèrmant 5 % d'acide chiorhydrique. puis on traite le chlorhydrate du composé en rubrique par de ia triéthyiamine pour obtenir la base libre qu'on purifie par recristaitisation dans) e diméth)) formamidc chaud.) \f. : 23)-233 C.
IL (I- le i-eci-1 1'Iti 1--1-) C.
J
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L-talle C 7. 8-dichioro-4-méth\t-I- (4-nitrophén i)-4. 5-dih dro-3II-2. 3-henzodiazépine On réduit 0. 74g (2. 1 mmoles) du déri-é de benzodiazépine obtenu dans l'étape B en utilisant la méthode de l'exemple I. étape D. On obtient ainsi 0, 70 g (95 %) du composé en rubrique. P. r. : 182-184OC.
EXEMPLE 10 3-acétyl-I- (4-aminophényl)-7. 8-dichloro-4-méthYl-4. 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine On réduit 0. 34g (0, 86 I11l11oles) de 3-acétyl-7, 8-dichloro-4-l11éthyl-I- ( 4nitrophényt)-4. 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépinc obtenu dans t'exempte 9 en utilisant la méthode de l'exemple 2. On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans le méthanot chaud. On obtient ainsi 0, 25 g (80 %) du composé en rubrique. P. f. : 242-243 C.
EXEMPLE 1 J 7, 8-dichloro-4-méthYl-3-méthylcarbamoyl-1- (4-nitrophényt)-4. 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine On fait réagir 0. 33 g (0, 94 mmole) de 7, 8-dichloro-4-méthyl-t- (4-nitrophényl) -4, 5-dihydro-311-2, 3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 9, étape C, avec du méthylisocyanate selon la méthode de l'exemple 3. On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans de l'methanol chaud. On obtient ainsi 0, 37 g (97 %) du composé en rubrique. P. f. 221-223 C.
EXEMPLE 1 : : 2 t- (4-aminophénYt)-7. 8-dichtoro-4-méthYt-3-méthYtcarbamoYt-4, 5-dihYdro-3H- 2. 3-benzodiazépine On réduit 0. 35 g (0. 85 mmole) de 7. 8-dich) oro-4-méthyt-3méthytcarbamoyt-t- (4-nitrophényl)-4. 5-dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple Il en utilisant la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans l'méthanol aqueux à 50 %. On obtient ainsi 0, 27 g (84 %) du composé cn rubrique. P. r. : 224-225OC.
Exemple 13 3-AcetYt-8-chtoro-4-meth\i-)- (4-nitrophenYt)-4. 5-dihYdro-3H-2. 3benzodiazepinc (t. a méttiode of préparation est différente de ceHe décrite dans t'Hxempte 5) On dissout 6. 35g (en\iron 16. 3 mmoles) de I-2- (2-hydroxypropyt)-5chtorophen\t-4-nitroptieny !- ! iiét) i\ ! éne] h\dra/ide de l'acide acétique dans 70 mt de dictiiorométtiane anhydre, et on refroidit la solution à-t5'-C. A cette sotution,
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on ajoute 4, 10 ml (29. 3 mmoles) de triéthytamine sous agitation, puis 1, 65 ml ( : 2\, 2 emotes) de chlorure de mésyte. goutte à goutte, en 5 minutes. Après 20 minutes, on Ia\'e le mélange réactionnel à l'aide de 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N glacé puis, à deux reprises, à J'aide d'une solution froide aqueuse de chlorure de sodium, en utilisant 30 mt de solution à chaque fois.
On sèche la phase organique et on J'évapore. On met en suspension le résidu solidaire mousseux dans 80 ml d'éthanot. et on ajoute 0,90 ml (17,1 mmoles) de solution d'hydroxyde de sodium à 50% à la suspension, goutte à goutte, en refroidissant au bain de glace. La majeure partie de l'intermédiaire se dissout, et après quelques minutes, des cristaux jaunes commencent à se former. On agite le mélange pendant 4 heures supplémentaires, puis on ajoute 100 ml d'eau, goutte à goutte, en refroidissant au bain de glace, en 45 minutes, on filtre le précipité et on le lave à l'eau.
On dissout le produit brut dans 450 ml environ d'éthanol chaud, et on concentre la solution à environ le tiers de son volume. Après refroidissement, on filtre les solides pour obtenir 3, 92 g de composé en rubrique sous forme de cristaux jaunes. P. f. : 226-228 C. (rendement : 67%, calculé pour isochromane décrit dans l'exemple 5, étape A).
On prépare le composé de départ de l'exemple 13 de la manière suivante :
Etape A : 1-hydrox-7-chloro-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)-isochromanc
On dissout 7. 44 g (24,5 emotes) de 7-chloro-3-méthyl-1-(4-nitro-phényl)-
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isochromane (préparés comme indiqué dans l'exemple 5 étape A) dans un mélange de 50 ml de dimethyl formamide et de 24 ml de dimethyl sutfoxyde. et on refroidit la solution à l'eau glacée en faisant passer de l'air à l'aide d'un capillaire introduit sur la surface du liquide.
En faisant barboter vigoureusement, on ajoute 2. 60 ml (49. 00 emotes) de solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel. qui devient noir violacé. après deux heures, on verse le mélange réactionnel dans 240 ml d'acide chlorhydrique 0, 5 N glacé, et on extrait te précipité floconneux à trois reprises. à l'aide de 100 ml d'acétate d'acétyle a chaque fois. On lave les solutions organiques combinées par 100 ml de solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium. puis une solution aqueuse de
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chlorure de sodium, jusqu'à ncut'alité. sèche, puis évapore.
Les S. 70 g de mousse ainsi obtenue consistent en un seul produit, comme te montre ta chromatographic en couche mince (Rr= environ 0, 2 en utilisant un mélange \-hexane/acétate d'élh\ le seton un rapport 4/1).
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D'après a RMN 11-1. le composé consiste en un mélange de deux stéréoisomères possibles. et il a une pureté d'environ 90%.
On utilise ! e compose obtenu dans l'étape réactionnelle suivante : Etape B : rI -/2- (2-hydroxypropyl) -5-chlorophényll-4-nitrophénylméthylène ]hydrazide d'acide acétique.
On porte à ébullition un mélange de 5. 85 g (16. 3 mmoles) de l'hémicétal préparé dans l'étape A (et présentant une pureté de 89 à 90%). 1, 45 g (19, 5 emotes) d'hydrazide acétique. 80 m) d'isopropanol, 20 ml d'eau et 2 m) d'acide chlorhydrique 1 N. Au début de l'ébullition. les réactifs se dissolvent. Après 3, 5 heures d'ébullition, on ajoute 0. 33 g (4, 45 emotes) d'hydrazide d'acide acétique et I MI d'acide ch ! orhydrique) N supptémentaire au métange. et on poursuit la réaction pendant 3. 5 heures supplémentaires. Ensuite. on évapore le mélange réactionnel, et on dissout le résidu dans un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 100ml de solution de bicarbonate de sodium aqueuse.
Après séparation, on extrait la phase aqueuse à l'aide de 50 ml d'acétate d'éthyle supplémentaire, lave les solutions organiques combinées à l'aide d'une solution de chlorure de sodium aqueuse, sèche, puis évapore. On élimine t'eau contenue dans le résidu mousseux en ajoutant et en évaporant du benzène, et on utilise la 6,35gdegomme jaune dans l'exemple 13 pour la réaction de mésylation et de fermeture de cycle.
EXEMPLE 14 1-- (1-1-oliliéii-1)-4, 5-dill\ di-o-l 3-carbamoyl-8-ch ! oro-4-méthyl-)- (4-nitrophény))-4, 5-dih\dro-3 [ !-2. 3benzodiazépine On dissout 6. 13 g (environ 16, 27 emotes) de 1 -['2- (2-hydroxypropyl) -5chlorophényll-4-nitrophénylméthylènel-semicarbazide dans 60 m) de pyridine anhydre et. on ajoute 1. 76. 77 emotes) de chlorure de mésyle à la solution obtenue, goutte à goutte, sous agitation, a-5 C. On agite) e méfange à) a température ambiante pendant 23 heures, puis on ajoute 0. 7 m [ (2. 8 mmoles) de chlorure de mésyte supplémentaire. Après 3 heures, on,'crse le mélange dans 500 ml de solution d'acide chio) hydrique), 5N. et on extrait le produit à 3 reprises au dichforométhane en utilisant 90 ml de dicbiorométhanc à chaque fois. On les sotutions organiques combinées i l'aide d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, puis évapore.
On reprend J'intermédiaire obtenu sous forme de mousse so de dans K) 0 mi d'ét ! ianol. et on ajoute 1. 03 m ! (19. 5 mnio) es) d'une solution aqueuse d'h\dro\\dc de sodium a 50"o. goutte a goutte, sous agitation a ia température ambiante. Après 4 heures d'agitation, on ajoute goutte a goutte] 50
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mi d'eau au mélange réactionel en refrioidissant au bain de glace, fibre le produit cristallin qui précipite. et le lave à l'eau.
On recristallise les 4.18 g (76%) de produit brut obtenu en le dissolvant dans 270 mi d'éthanol. et en évaporant fa solution au tiers de son volume primitif.
On obtient ainsi 3.16 g (54%) du composé en rubrique. P. F. : 233-234 C (décomposition).
On prépare le composé de départ de l'exemple 14 de la manière suivante : 1-[/2-(2-bydroxypropyl)-5-chlorophényl/-4-nitrophényl-méthylène] semi- carbazide.
EMI17.1
On fait réagir 19 g (environ 18 mmoles) de t'hémicéta ! préparé comme indiqué dans J'excmple 13, étape A, avec 3, 01 g (27 immoles) de chlorhydrate de semi-carbazide dans un mélange de 140 m) d'isopropanol et 60 ml d'eau. Après 5 heures d'ébullition. on ajoute 0. 60 g (5. 4 emotes) de chlorhydrate de semicarbazide au mélange réactionnel, et on poursuite l'ébullition pendant 5 heures supplémentaires. On évapore le mélange, met le résidu en suspension dans l'eau, filtre le produit et le lave à l'eau. On obtient 6,62g (98%) du composé en rubrique, qu'on utilise sous la forme ainsi obtenue pour la mésylation et la réaction de fermeture de cycle.
Pour l'analyse. on purifie un échantillon par chromatographie sur colonne (silicagel. éluant : mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport de 1/1).
Comme le montre la RMN I II. l'échantillon cidessus consiste en les stéréoisoméres, selon un rapport d'environ 1/1. et présente une pureté d'environ 90%.
La spectrométrie de masse donne M= 376/378.
EXEMPLE 15 1-(4-Aminophényl)-3-carbamoyl-8-chloro-4-méthyl-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazépine
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On réduit 3. 16g (8. 81 mmoles) de 3-carbamoyl-8-chloro-4-méthyl-I- (4nitrophényl) -4, 5-dih) dro- : H 1-2. 3-bcn7. odiazépinc (obtenu selon le procédé de j'exemple 4) dans le méthanol en présence de nickel de Raney comme catalyseur, avec 5 équivalents d'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans l'exemple 2. On reeristallise les 2.71 g de produit brut dans de l'méthanol aqueux à 50%.
On obtient 2.29 g (79%) du composé en rubrique.
P.F. 218-220 C.
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EXEMPLE ! 6 3-éthoxycarbonyl-8-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3- benzodiazépine
On dissout 2, 36 g (5, 81 mmoles) de 3- [2-2-hydroxypropyl)-5-
EMI18.1
chlorophényl/-4-nitrophénylméthylène ]carbazate d'éthyle dans 25 ml de dichlorométhane anhydre, et on ajoute à la solution ainsi obtenue 1, 46 ml (10*43 mmoles) de triéthylamine et on fait réagir le mélange avec 0,60 ml (7,70 emotes) de chlorure de mésyle à -15OC. Au bout d'une heure, on dilue le mélange réactionnel par 20 ml de dichlorométhane, lave à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N glacé puis. à l'aide d'une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche puis évapore.
On dissout la gomme résiduelle dans 34 ml d'éthanol, et à cette solution sous agitation, on ajoute 0, 32 ml (6, 1 mmoles) de solution d'hydroxyde de sodium aqueux. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on ajoute 100 ml d'eau goutte à goutte, en refroidissant au bain de glace, filtre le produit qui précipite et lave à l'eau.
On obtient ainsi 1, 83 g (81 %) du composé en rubrique.
P. f. : 124-126 C.
EMI18.2
On prépare le composé de départ de l'exemple 16 de la manière suivante : 3 [/2- (2-hydroxypropy))-5-ch ! orophény !/-4-nitrophény ! méthy [ène] carbazate d'éthyle
On fait réagir 2, 10 g (environ 6 mmoles) de l'hémicétal préparé selon l'exemple 13, étape A, avec 1. 25 g (12, 0 emotes) de carbazate d'éthyle dans un mélange de 80 ml d'éthanol et 60 ml d'eau contenant 0, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, sous ébullition. Au bout de deux heures d'ébullition, on ajoute 0, 12 g ( !, 2 smote) de carbazate d'éthyle et une goutte d'acide chlorhydrique supplémentaire au mélange, qu'on fait bouillir pendant 2 heures supplémentaires.
Après évaporation. on dissous le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. filtre le produit cristallin et le lave à l'eau.
On obtient 2. 36 g (97%) du composé en rubrique.
Le produit est un mélange de stéréoisomères dans un rapport d'environ 1.'1.
P. f. : 123-125OC.
EXEMPLE) 7
EMI18.3
1- (4-aminophént)-3-cthox) carbony !-8-ch) oro-4-méthy)-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit 1, 93 g (-L97 mmoles) de 8-chloro-3-éthoxycarbonyl-4-méth ; 1-1- (4-nitrophény !)-4. 5-di)') ydro-3 ! !-2. 3-benzodia7épine dans un mélange de
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méthanot et de dichiorométhane dans un rapport de 4/1. en présence de nickel de Raney connue catahseur. par t'hydrazine, en utilisant ta méthode décrite dans l'exemple 2. On purifie le produit par chromatographie sur colonne (silicagel, éludant : mélange de n-texane et d'acétate d'éthyle dans un rapport I/I).
On obtient 1. 46 g (82%) du composé en rubrique sous forme de mousse solide. P. f. : 95-98 C.
EXEMPLE 18
EMI19.2
3-n-butytcarbamoyl-8-chloro-4-méthyl-I- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3ii-blitylcai 1 benzodiazépine
On acyle 2, 10 g (4,85 mmoles) de [/3-chloro-6-(2-hydroxypropyl)/-4nitrophénylméthylène]-4-n-butyl semicarbazide avec 0. 53 ml (6,79 mmoles) de chlorure de mésyle dans le dichloroéthane en présence de 1, 22 mol (8,73 emotes) de triéthylamine selon la méthode décrite dans l'exemple 14. On cyclise l'intermédiaire brut à l'aide de 0,28 ml (5, 33 mmoles) d'une solution à 50% d'hydroxyde de sodium comme décrit dans l'exemple 14. On recristallise les 1,40 g de produit brut obtenu dans le méthanol.
On obtient ainsi 1,14 g (56%) du composé en rubrique. P. f. : 150 C.
On prépare le produit de départ de l'exemple 18, c'est-à-dire la 1-[l3-chloro-
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6- (2-hydroxypropyl)/-4-nitrophénylméthylène]-4-n-butyl-semicarbazide à partir de l-hydroxy-7-chloro-3-méthyl-I- (4-nitrophényl) -isochromane (Exemple 13, étape A), et de 4-n-butylsemicarbazide en utilisant la méthode décrite à propos du produit de départ de l'exemple 14. Le produit brut se sépare sous forme de gomme, et on le purifie par chromatographie sur colonne (silicagel, éludant : mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle dans un rapport lit. RF= environ 0,2), puis on l'utilise dans le procédé de l'exemple 18.
EXEMPLE 19
EMI19.4
1- (4-aminophény))-3-n-butytcarbamaoy 1-8-chloro-4-méthyt-4, 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit), 14 g (2, 75 emotes) de 3-n-butytcarhamoyt-8-chtoro-4-méthyt- 1- (4-nitrophény))-4. 5-dihydro-3 ! t-2, 3-benzodiazépine (préparé comme dans l'exemple 18) a l'aide de 0, 70 ml ( ! 3, 74 mmoles) d'hydrate d'hydrazinc dans 90 ml de méthanol en présence de nickel de Raney comme catatyseur, selon la méthode décrite dans t'exempte 2. On purifie te produit par chromatographie sur cotorme (siticage !. étuant : méiangc de dichtorométhatie et méthanot dans un rapport 98/2). Après é\aporation. on isole le produit sous terme de mousse qu'on peut mettre en poudre.
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On obtient 0, 93 g (88%) du produit en rubrique.
P. f. 89-91 oc.
EXEMPLE 20
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3-acetyl-7, 8-dichtoro-4-méthy)-]- (4-nitrophényt)-4, 5-dihydro-3H-2, 3iteétyl-7, 8-dicliloi 1 benzodiazépine (la méthode de préparation est différente de celle utilisée dans l'exemple 9).
On mésyle 6, 26 g (environ 15, 3 emotes) de 1-/2-(2-hydroxypropyl)-4, 5-
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dichlorophényll-4-nitro-phénylméthylène ]hydrazide de l'acide acétique (voir étape B de cet exemple) et on le cyclise par traitement alcalin selon la méthode de t'exempte 13.
On obtient ainsi 3, 65 g (64%) calculés en isochromane décrit dans l'exemple 9, étape A) du composé en rubrique, sous forme de cristaux jaunes. P. f. :
190-1 95 C.
On prépare les composés de départ de la manière suivante :
Etape A l-hydroxy-6, 7-dichloro-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)isochromane
On oxyde 6, Og (17, 7 emotes) de 6, 7-dichloro-3-méthyl-l- (4- nitrophenyl) isochromane en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 13, étape A.
On isole 6, 03g (96%) de composé en rubrique sous forme de cristaux jaunes. On utilise le produit brut consistant en un mélange de deux stéréo-
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isomères possibles, dans l'étape réactionnelle suivante, sans autre purification.
Etape 11 l (2-hydroxypropyt)-4, 5-dichtorophényt/-4-nitrophénytméthytène] hydrazide d'acide acétique
On fait réagir 5, 18 g (14, 6 emotes) de l'hémicétal préparé dans l'exemple 20, étape A) avec l'hydrazide acétique en utilisant la méthode de l'exemple 13, étape B. On obtient 6. 26 g du composé en rubrique sous forme d'une gomme jaune qu'on utilise pour les réactions de mésylation et de fermeture de cycle.
EXEMPLE 21
EMI20.4
7, 8-dichtoro-4-méth\)-3-métytcarbamoyt-)- (4-nitrophén\ t)-4, 5-dihydro-3H-2, 3- benzodiazépine (la méthode de préparation es différente de celle décrite dans l'exemple 11).
Selon le procédé de l'exemple 13, on mésyle et on cyclise 8. 66 g (environ
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'-0, 4 iiiiiioles) (le 20. 4 immoles) de 1- r ! ]. 4-dichloro-6- (1-hydro\ : ypropyl) 1-4-nitrophénylméthy lène 1- 4-méth\t scmi carba7ide selon la méthode décrite dans l'exempte) 3.
On recristattise te produit brut obtenu dans te diméth\tformamide aqueux.
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On obtient ainsi 3,12 g (33% calculés pour l'isochromane décrit dans l'exemple 9, étape ^) sous forme de cristaux jaunes pâles. P. f. : 218-220oC.
On prépare le produit de départ, c'est-à-dire le 1-[/3,4-dichloro-6-(2-
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hydroxypropyl)/-4-nitrophénylméthylène) -4-mdhyl semicarbazide à partir de 1hydroxy-6, 7-dichloro-3-méthyl-l- (4-nitrophén) l) isochromane (exemple 20, étape A) et 4-méthylsemicarbazide en utilisant une méthode analogue à celle décrite à propos du produit de départ de l'exemple 14. Le produit brut se sépare sous forme de gomme jaune, et on l'utilise dans l'exemple 21 sans autre purification.
EXEMPLE 22 3-acétyl-8-bromo-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine
EMI21.2
On acyle 0, 82 g (2, 28 immoles) de 8-bromo-4-méth) 1-1- (4-nitrophényl) -4, 5- dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine selon la méthode de l'exemple 1. On obtient ainsi 0,84 g (91%) du composé en rubrique. P. f. : 228-230 C.
On prépare le produit de départ de l'exemple 22 de la manière suivante :
Etape A
EMI21.3
7-bromo-3-méthyl-1- (4-nitrophényl) isochromane On opère selon le procédé de l'exemple 1. étape A sauf qu'on utilise 14, 69 g (68, 3 mmoles) de]- (4-bromophényl)-2-isopropanol [J. med. Chem., 21, 454 (1978)], en tant que composé de départ. On obtient ainsi 10, 94 g (46%) du composé en rubrique. P. f. : 130-133 C.
Etape B Perchlorate de 8-bromo-3-méthyl-1-(40-nitrophényl)-2-benzopyrilium
On oxyde 10, 8 g (32, 5 mmo1cs) de dérivé de l'isochromane préparé dans l'exemple 22, étape A, avec le réactif de Jones selon la méthode de l'exemple !, étape B. On prépare le produit dans l'acide acétique glacial avec l'acide perchlorique.
On obtient ainsi 4.91 g(34%) du composé en rubrique. P. f. : 253-256 C.
Etape C
EMI21.4
8-bromo-4-méthyl-I-4-nitrophényl) -511-2, 3-benzodiazépinc On traite 4, 0 g (9. 0 mmotes) de perchtorate de benzopyrihum préparé dans j'excmple 22. étape 11. par l'hydrate d'hydra7inè selon IZ1 méthode de l'exemple 1. étape C. On obtient ainsi 2. 30 g (71%) du composé en rubrique. P. f. : 200-205 C.
D Etape D S-bromo-4-méth\ i- !- (4-ml[mphén\))-4. 5-di) i\ dro-3 [I-2. 3-bcn7odia7épine
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On réduit 3, 0 g (8, 38 mmo[es) du dérivé de benzodiazépine préparé selon l'exemple 22, étape C, selon la méthode décrite dans t'exempte 1. étape D. On obtient ainsi 2, 79 g (92%) du composé en rubrique. P. f. : 131-135oye.
1-, XF-, MPLE 2') EXEMPLE 23 3-acéty)-1- (4-aminophény))-8-bromo-4-méthyl-4, 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit 0, 80 g (2, 0 emotes) de 3-acétyl-8-bromo-4-méthyl-I- (4nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé se) on ta méthode de l'exemple 22).
On recristallise le produit brut dans l'éthanol. On obtient ainsi 0, 62 g (83%) du composé en rubrique. P. f. : 205-208 C.
EXEMPLE 24 8-bromo-4-méthyl-1- (4-nitrophényl)-3-tri fluoroacétyl-4, 5-dihydro-3 H-2, 3benzodiazépine On agite 1, 51 g (4, 20 emotes) de 8-bromo-4-méthyl- !- (4-nitro-phényl)- 4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 22, étape D) dans un mélange de 5ml dichlorométhane anhydre et de 5111l d'anhydride de trifluoroacétique à 25 C pendant 3 heures, puis on dilue le mélange réactionnel au dichtorométhane. On lave la phase organique à l'eau, et à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux à 2%, on sèche et on évapore. On purifie le produit en le mettant en suspension dans 5ml d'méthanol chaud. Après filtration et séchage, on obtient 1, 66 g (86%) du composé en rubrique. P. f. : J 93-196OC.
Exemple 25 1- (4-aminophény))-8-lromo-4-méthyi-3-trifltuoroacétyl-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit 1, 64 g (3, 60 mmoles) de 8-bromo-4-llléthyl-I-4- (nitro) -phényl) - 3-trinuoroacéty)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 24) en utilisant) c procédé de t'exempte 2. On purifie ie produit brut par chromatographie sur cotonnc de siticageL en étuant a j'aide d'un mé) ange ch[oroformc/méthanol dans un rapport 99/1.
0) t obtient ainsi 1. 33 g (87%) du composé en rubrique. P. f. : 93-96 C.
EXE IPI. E 26 be] 170 (ilazéliiiie 8-bromo-4-méthy !-)- (4-) iitmphényt)-3-propiony)-4, 5-dih\ dro-3H-2. 3henzodiazépinc On ac\ ! e). 33 g (3. 7 mmoics) de 8-bromo-4-mé ! \)-)- (4-nitrophény !)-3n-it1uoroacét\)-4. 5-d ! h\dro-3)1-2. 3-hcnzod ! a7épine (préparé dans t'exempte 22.
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étape D) à l'aide d'anhydride propionique den utilisant la méthode de l'exemple 1. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de silicagel en éluant avec un mélange iicxane/acétate d'étiiyle dans un rapport de 9/I. On obtient ainsi 1,07 g (70%) du compose en rubrique. P. f. : 178-180 C.
EXEMPLE 27
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1- (4-aminophényl)-8-bromo-4-méthyl-3-propionyf-4, 5-dihydro-3H-2. 3- benzodiazépine
On réduit 1. 05 g (2, 52 mmoles) de 8-bromo-4-méthyl-I-(4-nitrophényl)-3propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 26) en utilisant le procédé de l'exemple 2. Le produit brut est recristallisé dans t'methanol On obtient ainsi 0, 85 g (87%) du composé en rubrique. P.f.: 99-102 C.
EXEMPLE 28 8-bromo-3-cyclopropionyl-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine
On acyle 0,90 g (2,5 emotes) de 8-bromo-4-méthyl-1-(4-nitro-phényl)-4,5-
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dihydro-3f-f-2. 3-benzodiazépine (préparé selon l'exemple 22, étape D) à l'aide de 0, 271nul (3 immoles) de chlorure de cyclopropanecarbonyl dans 15ml de dich) orométhane anhydre en présence de 0, 22ml (3 immoles) de triethylamine à 25 C. On verse le mélange réactionnel dans 25 g de glace pilée, et on l'extrait au dich) orométhane. On ! ave) a phase organique à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse, sèche puis évapore. On met en suspension te produit brut dans 3ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage, on obtient 0, 88 Zr g (82%) du composé en rubrique. P. f. : 172-I73OC.
EXEMPLE 29 1- (4-aminophényi)-8-b)'omo-3-cyclopropionyl-4-méthyl-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit 0, 76 g (L77 mmoles) de 8-bromo-3-cyclopropionyl-4-méthyl-l- (4-mtrophény !)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 28) selon la méthode de l'exemple 2. Le produit brut est recristalli < ; é dans un mélange d'éthanol et d'hexane dans un rapport de 1/4. On obtient ainsi 0, 55 g (78%) de composé en rubrique. P. f. :)) 3-]) 6 C.
FXEI\lPLE 30 8-bromo-4-méthy !-3-méth\ Icarbamoy)-)- (4-nit ;'ophén) t)-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On fait réagir 0. 84 g (2. 33 mmotes) de 8-bromo-4-méthyi-l- (4nitrophényi)-4. 5-di)'ndro-3H-2. 3-henzod ! a7épine (prépare dans l'exemplc 22,
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étape D) avec de t'isocyanate de méthyle selon la méthode de j'exemple 3. On met le produit brut en suspension dans 5ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage. on obtient 0. 82g (84%) de composé en rubrique. P. f. : 197-200oC.
EXEMPLE 31 ]- (4-aminophényt)-8-bromo-4-méthyl-3-méthyIcarbamoy)-4, 5-dihydro-3H-2, 3- benzodiazépine
On réduit 0. 80g (1, 92 emotes) de 8-bromo-4-méthyl-3-méthyl-carbamoyl- t- (4-nitrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 30) selon la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 3ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0, 50g (68%) du composé en rubrique. P. f. : 121-124 C.
EXEMPLE 32 8-bromo-3-éthoxycarbonyl-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2,3- benzodiazépine
On fait réagir 8,11g (18 mmoles) de 3- [/5-bromo-2- (2- hydroxypropyl)phényl/-4-nitrophénylméthylène]-carbazate d'éthyle avec du chlorure de mésyle, puis avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium, selon la méthode de l'exemple 16. On extrait le produit à l'aide de dichlorométhane, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore. On obtient 6,78 (87%) du composé en rubrique sous forme de mousse solide, qu'on utilise sous cette forme dans l'exemple 33.
On préparé les composés de départ de la manière suivante :
Etape A 7-bromo-1-hydroxy-3-méthyl-1-(4-nitrophényl)isochromane
On oxyde 15, 56g (44, 7 emotes) de 7-bromo-1-hydroxy-3-méthyl-1-(4-
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nitrophényt) isochromane (préparé dans l'exemple 22. étape A) en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 13, étape A. On extrait le produit au benzène, sèche et évapore. On obtient ainsi 14,80g (91%) du composé en rubrique, sous la forme d'un mélange des isomères possibles. On utilise le produit sans autre purification.
EtapeB Etyl-3-[/5-bromo-2-(2-hydroxypropyl)phényl-4-nitrophénylméthylène]carbazate.
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On fait réagir ( 82g (t8. 72 mmoles) de dérhé hémicétal préparé dans t'exempte 32. étape A. avec du carba/ate d'éth ) e en utilisant décrite à propos de
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! a préparation du composé de départ de t'exempte 6. On extrait le produit par l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau. sèche. puis évapore.
On obtient ainsi 8, 1 in (96%) du composé en rubrique. On utilise le produit consistant en un mélange d'isomères possibles sans autre purification.
EXEMPLE 33 1- (4-aminophény 1) -8-bromo- 3-éthoxycarbony 1-4-méthyl-4, 5-dihydro- 3 H -2, 3benzodiazépine On réduit 1, 58g (3, 66 emotes) de 8-bromo-3-éthoxycarbonyt-4-méthyt-t- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 22) en utilisant le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit dans 4ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi t, 20g (81%) de composé en rubrique. P. f. : 1 14-il 70C.
EXEMPLE 34 8-bromo-3-carbamoyl-4-méthyl-I- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On traite une solution de). 80g (5 emotes) de 8-hromo-4-méthyl-l- (4nitrophényt)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine dans tOmt d'acide acétique glacial par 0, 53g (6, 5 emotes) de cyanate de potassium. Après 1 heure, on verse la solution dans l'eau, et on tiltre les cristaux qui précipitent. On met te produit brut en suspension dans J 5ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage, on obtient 1, 56g (77%) de composé en rubrique. P. f. : 193-2030 (, On prépare le composé de départ de l'exemple 34 de la manière suivante : 8-bromo-4-méthyl-I- (4-ni trophényl) -4, 5 -d ihydro- 3 H - 2. 3 -benzodiazépine (le composé est identique à celui de l'exemple 22, étape D).
On fait bouillir 5. 20g (12 mmoles) de 8-bromo-3-éthoxycarbonyl-4-méthyl- )- (4-r) itrophény))-4, 5-dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine (préparé dans t'exempte 32) dans 104ml de méthanol avec 6111l de solution d'hydroxyde de sodium ON pendant deux heures. Après refroidissement. on dilue le mélange réactionnel à l'aide de t04ml d'eau. puis on filtre les cristaux qui précipitent. On obtient ainsi 3, 99g (92%) du composé en rubrique. P. f. : 125-1300C.
EXEMPLE 35 )- (4-aminophén) t)-8-hromo-3-carbamoyt-4-méthy)-4. 5-dihyd)'o-3 ! f-2, 3-benzodiazépinc On réduit 1. 55g (.). 84 Illmoles) de 8-hromo-3-carbamoyl-4-méthyl-1 - (4nitrophényt)-4. 5-di) i\d) o-3ff-2. 3-be ! izodiLt/épi) ie (préparé dans l'exempte 34) en
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utilisant la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 5m) d'éthanol. On obtient ain'ii Ll9g (83%) du composé en rubrique. P. f. : 218-221 oc.
1 1 EXEMPLE 36 8-chloro-4-méthyl-]- (4-nitrophényt)-3-triftuoroacétyl-4, 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine On acyle 0, 6g (1. 9 immoles) de 8-chloro-4-méthyl-I- (4-nitrophényl) -4, 5dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5, à l'étape D) par de l'anhydride tri tluoroacétique selon la méthode de l'exemple 24. On obtient 0, 76g (97%) du composé en rubrique. P. t. : 150-152OC.
Le produit de départ est identique au produit de l'exemple 5, étape D, il peut cependant être préparé de la manière suivante : On hydrolyse 10. 98g (27 mrnoles) de 3-éthoxycarbonyl-8-chlloro-4-méthyl- 1- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 16) en utilisant la méthode décrite à propos de la préparation du produit de départ de l'exemple 34.
On obtient ainsi 8. 04g (94%) du composé en rubrique. P. f. : 146-151 oC.
ZD EXEMPLE 37 1- (4-aminophényl) -8-chloro-4-méthyl- 3-tri fluoroacétyl-4. : 5-dihydro- 3 H -2. 3benzodiazépine On réduit 0, 75g (1. 8 emotes) de 8-chtoro-4-méthyt-t- (4-nitrophényt)-3trifluoroacétyl-4, 5-dihydro-3I 1 -2. 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 36) selon la méthode de l'exemple 2. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silicagel qui est éluée avec un mélange benzène-acétate d'éthyle dans un rapport 3/1. On obtient ainsi 0. 47g (68%) du composé en rubrique. P. f. : 165-167OC.
EXEMPLE'8 EXEMPLE 38 8-chloro-4-méthyt-)- (4-nitrophényl)-3-propionyt-4, 5-dih\ dro-3f 1-2. 3benzodiazépine On acyle 0. 6g (1. 9 mmoles) de 8-chloro-4-méthy)-t- (4-nitro-phényl)-4, 5dihydro-3II-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5, étape D, ou dans l'exemple 36, produit de départ) par l'anh\dride propionique en suivant la méthode de l'exemple 26. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagcl en éluant l l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éth) le dans un rapport 95/5. On obtient ainsi n. 56g (79O {,) du composé en rubrique. P. f. : 160- 161 : Je.
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EXEMPLE 39 1-(4-aminophényl)-8-chloro-4-méthyl-3-propionyl-4.5-dihydro-3H-2,3- benzodiazépine
On réduit 0. 46g (1.23 mmole) de 8-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-3propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine (préaré dans l'exemple 38) selon la méthode de l'exemple 2" Le produit brut est recristallisé il partir de l'éthanol aqueux il 50%. On obtient ainsi 0,39g (93%) du composé en rubrique. P. f. : 118- 120 C.
EXEMPLE 40
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1--op'-0-4. 5-dili\, dro-') 11-2, 3- 3-cyclopropionyt-8-chloro-4-méthyl-I- (4-nitrophényt)-4. 5-dihydro-3LI-2, 3benzodiazépine On acy) e 0. 6g (t. 9) mnotc) de 8-ch) oro-4-méthyi-t- (4-nitrophény))-4, 5- dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5, étape D, ou dans l'exemple 36, produit de départ) à l'aide de chlorure de cyclopropanecarbonyle selon la méthode de l'exemple 28. On obtient 0. 71g (97%) du composé en
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rubrique. P. f. : 58-160 C.
EXEMPLE 41 t- (4-aminophény 1)-3-cyclopropionyl-8-chloro-4-méthyl-4. 5-dihydro-3H-2, 3- benzodiazépine
On réduit 0. 72g (1, 87 mmole) de 3-cyclopropionyl-8-chloro-4-méthyl-1-(4nitrophényl)-4,5-dihydro-3H-2,3-benzodiazépine (préaré dans l'exemple 40) selon le procédé de l'exemple 2. On recristatlise le produit brut dans l'methanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 0,57g (86%) du composé en rubrique. P. f. : 122- 1 24OC.
EXEMPLE 42 (+)-3-acétyl-89-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-4,5-dihydro-5H-2. 3benzodiazépine
On acyle 0.51g 91,6 mmoles) de (+)-8-chloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)- 4, 5-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine par l'anhydroide acétique selon le procédé de l'exemple 1. On recristallise 0.54 g de produit brut dans 28mi d'acétate d'éthyte à
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température ambiante. On obtient ainsi 0, 28g (48%) du composé en rubrique. P. f. : 259-260. D'après une étude effectuée HPLC (Chiralcel OJ, éluant : mélange d'hexane et d'éthanot dans un rapport t :)) on constate que te produit consiste en un seul isomère.
On préparc ic produit de départ de t'exempte 42 le a manière suivante :
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(+)-8-ch) oro-4-méthy)- i- (4-nitrophény))-4. 5-dihydro-5H-2, 3benzodiazépine On ajoute goutte à goutte, à-20 C, 2, 43mil (21. 5 mmoles) d'un complexe .] olite (Totitte suH'urc de diméthyl-borane à une solution de 6. 03g (23. 6 immoles) de R- (+)-2amino- LI-diphénylc-3-méthylbutane-l-o] [1 Org. chcm.. 49, 555 (1984) ; 1 Chum. Soc. Perkin. Trans. 1. 2039 (1985) ] dans 60ml de dichloroéthane anhydre (concentration du borane : environ 9, 2 M).
On laisse ia température revenir à 0 C cn 3 heures. et on laisse à +4 C pendant 15 heures. A la solution ainsi obtenue de complexe réducteur, on ajoute goutte à goutte une solution de 3, 37 (10, 7 emotes) de 8-cliloro-4-iiiéthyl-l- (4nitrophényl)-4, 5-dihydro-511-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5, étape C) dans 60ml de dich ! orométhane anhydre, à la température ambiante, en 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à 60 C pendant 6 heures. On refroidit la solution orange à 25OC, la traite par 50ml d'une solution à 10% de carbonate de sodium aqueuse, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche puis évapore. On isole le produit sur cotonne de silicagel en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans un rapport 8/J.
Le produit en rubrique ainsi obtenu consiste en un mélange d'énantiomères dans un rapport de 75/25 (HPLC : Chiralcel OJ, étuant : mélange d'hexane et d'methanol dans un rapport)/)).
EXEMPLE 43 (-)-3-acétyl-)- (4-aminophényt)-8-chtoro-4-méthy)-4. 5-dihydro-5H-2, 3benzodiazépine On réduit 0, 28g (0, 78 smote) de (+)-3-acétyl-1-4-aminophényl)-8-chloro- 4-methyl-4, 5-dihydro-5H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 42) selon le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 2ml d'éthanol. On obtient ainsi 0, 15g (58%) du composé en rubrique. P. f. : 219- 220 C/a/p)25=-7t2. t (c=0. 7 chloroforme). I. e produit consiste en un seul énantiomère (HPLC : Chira) ce) J. éluant : un mélange d'hexane et d'éthanol dans un rapport de 1 (1).
EXEMPLE 44 3- (éthyka) amoy))-8-ch) oro-4-méthy !-)- (4-nitrophén\))-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On porte à l'ébullition O. óg (1. 9 mmolcs) de 8-chloro-4-méthyl-I- (4- ) iitrophény))-4. 5-di ! i\d) o-3H-2. 3-ben/odia7épine (préparé dans l'exemple 5. étape (pi-éliai-é l'exciiilile 5. étape D ou dans l'exemp ! e 36. cotnposé de départ) en présence de 0. 75m) (9. 5 mmoles)
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d'isocyanate d'éthyle dans 251nul de toluène anhydre pendant : ? 4 heures. On évapore le mélange, recristallise le résidu dans 5ml d'éthanol. On obtient ainsi 0, 51 g (69%) de composé en rubrique. P. f. : 170-172oye.
EXEMPLE 45 I- (4-aminophény 1) - 3-éthy lcarbamoyl) -8-chloro-4-méthyl-4, 5-dihydro- 3 H -2, 3benzodiazépine On réduit 0, 48g (1, 24 smote) de 8-chloro-3- (éthylcarbamoyl) -4-méthyl-I- ( 4nitrophényl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 44) selon le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 4ml d'methanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 0, 35g (79%) du composé en rubrique. P. f. : 165- 167 C.
EXEMPLE 46 8-chloro-4-méthyt-1- (4-nitrophényl)-3- (n-propylcarbamoyl)-4, 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On fait réagir 0, 6g (1, 9 immoles) de 8-chloro-4 méthyl-l- (4-nitrophényl)- 4, 5-dihydro-3H-2J-benzodiazépíne (préparé dans l'exemple 5, étape D ou dans l'exemple 36, composé de départ) avec de l'isocyanate de n-propyle selon le procédé décrit dans l'exemple 44. On recristallise le produit brut dans l'éthanol.
On obtient ainsi 0. 63g (83%) de composé en rubrique. P. f. : 186-187Oe.
EXEMPLE 47 t- (4-aminophényt)-8-chtoro-4-méthyt-3- (n-propytcarbamoyt)-4, 5-dihydro-3H- 2, 3-benzodiazépine On réduit O. 6g (), 5 smote) de 8-ch) oro-4-méthyt-l- (4-nitrophényl)-3- (npropy lcarbamoy 1) -4. 5-dihydro- 3 H -2, 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 46) selon le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0, 52g (93%) du composé en rubrique. P. f. : 88-90 C.
EXEMPLE 48 3- (isopropylcarbamoy))-8-ch) oro-4-méthyl-t- (4-nitrophényl)-4, 5-dihydro-3n- 2, 3-benzodiazépine On fait réagir O, 6g (1, 9 mmoles) de 8-chloro-4-méthyi-1- (4-nitrophényi)- 4, 5-dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5, étape D ou dans l'exemple 36. produit de départ) avec de l'isocyanate d'isopropyle selon le procédé de t'exempte 44. On recristattise te produit brut dans t'éthanot. On obtient ainsi 0. 4g (53%) du produit en rubrique. P. f. : 172-174"C.
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EMI30.1
EXEMPLE 49 1- (4-aminophényl)-3- (isopropytcarbamoyl)-8-chloro-4-méth\t-4, 5-dih\dro-3H- 2, 3-benzodiazépine On réduit 0, 38g (0. 95 mmote) de 3- (isopropytcarbamoyt)-8-chtoro-4méthyt-t- (4-nitrophényt)-4. 5-dihydro-31i-2, 3-benzodiazépine (prépare dans l'exemple 48) en utilisant le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0. 32g (91%) de composé en rubrique. P. f. : 100-1 02 C.
EXEMPLE 50 3-éthoxycarbonyl-7, 8-dichloro-4-méthyl-I- ( 4-nitrophényl) -.. L5-dihydro-J H-2. 3- benzodiazépine
On mésyle 1.41g (environ 2,7 emotes) de 3-[/2-(2-hydroxypropyl)-4, 5dichlorophényl/-4-nitophényl-méthylène]-carbazate brut et on le cyclise comme décrit dans l'exemple 13. On obtient ainsi 0. 94g (75% calculé en isochromane décrit dans l'exemple 9, étape A) du composé en rubrique. P. F. : 106-108OC.
On prépare le produit de départ de l'exemple 50 de la manière suivante :
EMI30.2
3- [/2- (2-hydroxypropyl)-4, 5-dich) orophényl/-4-nitrophénylméthy) ène]- )- [/2- (2-li)-droxypi 1 carbazate
On fait réagir 0, 98g (2, 8 emotes) de 1-hydroxy-6, 7-dichloro-3-méthyl-1- (4-nitrophényl) isochromane (préparé dans l'exemple 20. étape A) avec du carbazate d'éthyle selon la méthode décrite à propos de la préparation du composé de départ de l'exemple 16. On obtient ainsi t. 20g (97%) du composé en rubrique consistant en un mélange d'isomères possibles. On utilise le produit sans autre purification.
EXEMPLE 51
EMI30.3
1- (4-aminophényt)-3-éthoxycarbonyt-7, 8-dichloro-4-méthyl-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine On réduit 0, 94g (2. 2 mmoles) de 3-éthoxycarbonyt-7. 8-dichloro-4-méthyl- 1- (4-nitrophényt)-4, 5-dihydro-3H-2. 3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 50) selon le procédé de l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagel en éluant à l'aide d'un mélange benzène- acétate d'éthyle dans un rapport 4'1. On recristallise ensuite le produit dans l'éthanol.
EMI30.4
On obtient ainsi O. 54g (63%) du composé cn rubriquc. P. r. : 190-192OC. rXf\1PT. r 52 3-butyryt-7. 8-diduom-4-méth\t-i- (4-nitrophen\t)-4. 5-dih\dm-3H-2. 3benzodiazépine
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On mésy ! e !. 3) g (envi in 3 mmoles) de []-/2- (2-hydroxypropy !)-4, 5dich) oropitény ! -4-) iitrophény !-méthy ! ènej-hyd)'azide et on cycise selon la mdhodc de l'cxemple 13. On obticnt ainsi 1, 08g (86% exprimes en l'isochromane décrit dans l'exemple 9. étape A) du composé en rubrique. P. f. : 75-77 C.
On prépare le produit de départ de l'exemple 52 de ! a manière suivante : [)-/2-(2-h) droxypropyf)-4, 5-dichtorophény)/-4-nitrophénytméthytène]hydrazide butyrique On fait reagir], 06g (3 mmoles) de l'llemicetal préparé dans l'exemple 20, étape A, avec l'hydrazide butyrique selon la méthode de l'exemple 13, étape B. On obtient) J t g du composé en rubrique sous forme de substance amorphe jaune qu'on utilise sans autre purification dans les réactions de mésytation et de fermeture de cycle.
EXEMPLE 53 1-(4-aminophényl)-3-butyryl-7,8-dichloro-4-méthyl-4,5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine
On réduit 1, 08g (2. 6 mmoles) de 3-butyryl-7,8-dichloro-4-méthyl-1-(4-
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nitrophényl)-4. 5-dihyd)'o-3H-2J-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 52) selon le procédé de l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagel en étuant à l'aide d'un mélange benzèneacétate d'éthyle dans un rapport 8/1. On met ensuite le produit en suspension dans l'éthanol chaud.
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On obtient ainsi 0, 57g (57%) du composé en rubrique. P. f. : I93-I94OC.
En uti 1 isant les mdhodes dcs cxcmples ci -dessus. on prépare les produits suivants : 7, 8-dichloro-4-méthyl-1-(4-nitrophényl)-3-propionyl-4,5-dihydro-3H-2,3benzodiazépine.
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1- (4-aminophényl)-7, 8-dichioro-4-méthyl-3-propionyl-4. 5-dihydro-3H-2, 3benzodiazépine.
3-carbamoyl-7. 8-dichioro-4-méthyl-)- (4-nitrophényl)-4. 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine.
]- (4-aminophény))-3-carhamoy)-7, 8-dichtoro-4-méthy)-4. 5-dihydro-3H-2. 3benzodiazépine. beiizodiazélillie.