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COHPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SOLIDES
La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques solides et a un procédé pour les préparer. Plus particulièrement. elle concerne des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière qui est éventuellement soluble dans t'eau, ainsi qu'un procédé pour la préparation de ces compositions.
On sait que la préparation de compositions pharmaceutiques comprenant en tant que composant actif une substance sensible à la lumière implique de sérieuses difficultés. Sous l'effet de la lumière, il se forme des produits de décomposition qui peuvent être inactifs ou même nocifs du point de vue thérapeutique. En même temps, les exigences de la pharmacopée à propos de la quantité de produits de décomposition sont de plus en plus sévères. On sait aussi que des composants actifs qui ne se dissolvent pas facilement dans l'eau, ne peuvent être formulés qu'au prix de grandes difficultés.
D'un côté, les composants peu solubles dans l'eau sont à peine solubles dans les supports et additifs utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques et d'un autre côté, en raison de la médiocre solubilité dans l'eau de la molécule, le taux de libération du composant actif est faible.
Les faits indiqués plus haut montrent que la formulation de composants actifs sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau en compositions pharmaceutiques, constitue une tâche délicate pour les spécialistes et représente en même temps une nécessité de plus en plus urgente pour l'industrie pharmaceutique.
Les problèmes ci-dessus se présentent en particulier lors de la fabrication de préparations pharmaceutiques à partir de dérivés de dihydropyridine, qui sont à la fois sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau. L'un des réprésentants les plus importants de ces composés est la nifédipine [4- {2' -nitrophényiJ-
2, 6-dimethyl-3, 5-diméthoxycarbonyl-1, 4-dihydropyridineL qui est
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un antag un antagoniste du calcium largement utilisé, extrêmement utile
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dans le traitement de maladies cardiaques ischémiques aiguës ou chroniques, de l'hypertension, des troubles de la circulation cérébrale et périphérique.
On sait que la nifédipine est fortement sensible à la lumière et ne se dissout pas facilement dans l'eau (brevet UK 1. 362. 627). En raison de la forte sensibilité à la lumière de la molécule, des produits de décomposition, en particulier des dérivés nitro et nitroso, sont formés très rapidement. La quantité maximum tolérable de produits de décomposition est déterminée par de sévères réglementations de la pharmacopée. Ainsi, selon les conditions déterminées dans USP XXII, la quantité maximum autorisée de composé nitro ne peut pas dépasser 2, 0% en poids, tandis que dans le cas d'un produit nitroso de décomposition, cette valeur ne peut pas dépasser 0, 5% en poids.
De plus, comme elle est peu soluble dans l'eau, la nifédipine ne se dissout pas facilement dans les supports et agents auxiliaires appliqués généralement dans l'industrie pharmaceutique pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides ; en même temps, étant donnée sa faible solubilité dans l'eau, la libération du composant actif est très faible, empêchant ainsi une absorption convenable.
Des représentants préférés des compositions pharmaceutiques comprenant de la nifédipine sont des gélules de gélatine tendre, mais leur préparation donne naissance à des difficultés à cause de la sensibilité à la lumière et de la faible solubilité dans l'eau du composant actif. Plusieurs procédés ont été publiés pour la préparation de gélules de gélatine tendre de cette sorte. Selon le brevet UK 1. 362. 627, un ou plusieurs opacifiants, par exemple, le dioxyde de titane ou le carbonate de calcium et éventuellement un colorant de synthèse absorbant la lumière dans une certaine gamme de longueurs d'onde (par exemple, 6elborange, Erythrosin) sont incorporés dans l'enveloppe de gélatine de la gélule.
La présence de l'opacifiant est obligatoire, tandis que celle du colorant de synthèse est seulement préférable.
Des opacifiants colorés, par exemple, des pigments à base d'oxyde de fer, confèrent un aspect extérieur et une couleur esthétiques
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à l'enveloppe de la gélule. Ces pigments colorés sont incorpores dans l'enveloppe de gélatine de la gélule à raison de 2 à 3% en poids pour assurer l'effet anti-alteration desire. La quantité de l'opacifiant peut être réduite à environ 0, 5 à 1. 5% en poids par addition d'un colorant à la composition, mais son incorporation ne peut pas être omise. Des colorants synthétiques en eux-mêmes ne peuvent pas assurer un effet anti-altération infaillible. mais seulement lorsqu'ils sont appliqués avec un opacifiant.
Cependant, la protection contre la lumière assurée par la paroi de la gélule implique de sérieux inconvénients, à savoir que l'effet anti-altération n'est fourni que par la gélule prête à l'emploi qui implique déjà la solution de remplissage contenant le composant actif. Ce dernier n'est absolument pas protégé contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage, si bien que des mesures de précaution coûteuses et pénibles nécessitant de strictes disciplines technologiques et de travail doivent être prises pour éviter une décomposition par la lumière (par exemple, les opérations doivent être conduite sous un éclairage rouge neutre, etc). La protection de la solution de remplissage contre l'effet de la lumière est particulièrement importante lors de la filtration de la solution terminée.
Une protection contre la lumière doit être assurée pendant chacune des opérations d'encapsulation (par exemple, feuille noire, dispositifs spéciaux pour exclure la lumière, filtres de lumière, etc).
Un autre inconvénient de la protection contre la lumère assurée par la paroi de la gélule est que t'incorporation de l'opacifiant solide finement dispersé dans la paroi de la gélule nécessite une opération distincte et des instruments séparés.
L'opacifiant finement pulvérisé doit être mis en suspension de façon uniforme dans la masse de gélatine visqueuse constituant la paroi de la gélule, ce qui est un procédé long et pénible. Pendant le procédé de fabrication, la possiblité d'une inhomogénéité accidentelle ne peut pas être exclue, la masse de gélatine peut former des bulles sous l'effet de l'agitation, ce qui peut conduire à la formation d'inclusions et ces dernières peuvent provoquer une
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absence d'homogénéité et une faiblesse dans la paroi de la gélule.
Le brevet européen No 143. 857 décrit des gélules en gélatine tendre comprenant de la nifédipine en tant que composant actif. La paroi de la gélule comprend du glycéroL un ou plusieurs colorants absorbant la lumière dans la gamme de longueurs d'onde désirée et un opacifiant, tandis que le mélange constituant la masse de remplissage de la gélule contient une solution de nifédipine dans un solvant organique. Un aspect caractéristique de ce brevet réside en ce que la masse de remplissage de la gélule contient de la nifédipine et une polyvinylpurrolidone (PVP) dissoutes dans une solution d'un polyétheralcool dans de l'alcool tétrahydrofurfurylique, et ne contient pas du tout de glycérol. ce dernier n'étant présent que dans la paroi de la gélule. Ce procédé implique aussi les inconvénients indiqués plus haut.
En effet l'agent opacifiant est mélangé exclusivement à la matière de la paroi de la gélule et en conséquence, la masse de remplissage de la gélule n'est pas protégée contre la lumière pendant les opérations de fabrication et de remplissage, de plus, les difficultés mentionnées plus haut résultant de l'incorporation de l'opacifiant dans la paroi de la gélule doivent aussi être surmontées.
Le but de la présente invention est de fournir un procédé de fabrication simple pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant, en tant que composant actif, une substance sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau, qui assure une protection fiable contre la lumière et supprime les inconvénients des procédés connus jusqu'à maintenant.
Le but de la présent invention est en particulier de fournir un procédé facile à mettre en oeuvre, assurant une protection fiable contre la lumière pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides, en particulier de gélules de gélatine tendre, contenant de la nifédipine légèrement soluble dans l'eau et sensible à la lumière en tant que composant actif.
La présente invention repose sur la constatation selon laquelle des colorants végétaux en eux-mêmes, c'est-à-dire
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sans la présence de composants opacifiants, sont capables d'empêcher la photolyse des composants actifs sensibles à la lumière.
Selon un aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière et éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou des agents auxiliaires classiques, qui comprend l'incorporation d'un colorant végétai dans la composition.
En tant que colorants végétaux, on peut utiliser de préférence de la chlorophylle, du caramel, du jaune safran ou du colorant de betterave (Rote Beete, Dragocoo). Selon une forme de réalisation préférée du procédé de l'invention, on utilise la chlorophylle, le colorant naturel des plantes vertes.
Les formes à la fois lipophile et hydrophile de la chlorophylle conviennent pour accomplir le procédé selon la présente invention avec le résultat souhaité. La forme lipophile de la chlorophylle est extraite de l'ortie avec un solvant organique. La forme lipophile de la chlorophylle est un produit vert sombre ressemblant à du miel. La chlorophylle hydrophile est un colorant d'origine naturelle, dans lequel l'atome de magnésium central de la molécule est échangé avec un atome de cuivre, et le sel de sodium soluble dans l'eau est obtenu avec de l'hydroxyde de sodium. Le sel de potassium peut être préparé de façon analogue avec de
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l'hydro > ql'hydroxyde de potassium. La chlorophylle hydrophile est une poudre verte finement dispersée.
Le colorant végétal peut être utilisé en une quantité de 0, 1 à 10% en poids par rapport au poids total du produit
D'après ses recherches, la Demanderesse a constaté que les composés sensibles à la lumière éventuellement peu solubles dans l'eau suivants peuvent être utilisés en tant que composants actifs pour les compositions pharmaceutiques solides selon la présente invention : vitamines D, de préférence le colecalciféroi ; vitamine A ;
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dérivés d'imidazoline, de préférence le méthynazol ; dérivés de pipérazine, de préférence le chlorhydrate de tripolydine hydrazine : alcaloïdes de l'ergot et d'indole, de préférence le méthane sulfonate de dihydroergotoxine ou le tartrate d'ergotamine ;
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dérivés de butyrophénone, de préférence l'halopéridol, le dropéridol ou le benpéridoi ; nitroglycérine ; dérivés de dihydropyridine, de préférence la nifédipine, la
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nirudipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicarbipine ou la phénodipine ; stéroïdes anaboliques, de préférence la phénoxymestérone ; hormones de la thyroïde, de préférence la lévothyroxine ; antimétabolites d'analogues d'acide folique, de préférence le méthotréxate ; antimétabotites d'analogues de la purine, de préférence l'azathoprine ; dérivés de nitrofurane, de préférence la nitrofurantoïne ;
méthylhydroxines antinéoptastiques, de préférence la procarbazine ; corticostéroïdes, de préférence la bétaméthasone ; nitroprussiate de sodium ; dérivés de morphine, de préférence le sulfate de morphine ou le chlorhydrate de papavérine ; catécholamines, de préférence la dopamine ou l'isoprénaline ; oestrogènes, de préférence l'hexostérol ; sulfadiazine ; alcaloïdes, de préférence la colchicine ; dérivés du profène, de préférence le cétoprofène ;
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antibiotiques, de préférence la mitomycine ou la bacitracin ; antidépresseurs tricycliques, de préférence la carbamazépine ; phénthiazines, de préférence l'hibernal ou la trifluopérazine ; moutarde à l'azote ; chlorhydrate de cocaïne ;
dérivés d'éthylène diamine, de préférence la tripélenamine ; ou
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dérivés d'aminoquinoléine. de préférence la chloroquine.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, on utilise un dérivé de dihydropyridine sensible à la lumière difficilement soluble dans l'eau comme la vitamine A ou la nitroglycérine en tant que composant actif.
Delon un autre mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, des dérivés de dihydropyridine présentant une solubilité dans l'eau ne dépassant pas 20 g/litre à 25. C sont utilisés en tant que composants actifs. La nifédipine, la niludipine, le nitrendipine, la nisoldipine, la nimodipine, la nicardipine et la félodipine se révèlent particulièrement utiles en tant que composants actifs.
Selon le procédé de la présente invention, des composants actifs sensibles à la lumière et éventuellement à peine solubles dans l'eau, peuvent être formulés de préférence en gélules de gélatine tendre, comprimés, dragées ou gélules de gélatine dure, en particulier en gélules de gélatine tendre.
Lorsqu'on prépare des gélules de gélatine tendre, on incorpore un colorant végétal, en particulier la chlorophylle, à la masse de remplissage de la gélule. En conséquence, la masse de remplissage contenant le composant actif sensible à la lumière est déjà protégée contre la lumière pendant les procédés de fabrication et de remplissage et non seulement après avoir été enfermée dans les gélules. De cette façon, on peut éliminer des mesures coûteuses et pénibles assurant la protection contre la lumière pendant la réalisation du remplissage qui encapsule le composant actif sensible à la lumière.
La forme lipophile de la chlorophylle est mélangée à la masse de remplissage en une quantité de 1 à 10% en poids, de préférence de 1 à 5% en poids, plus avantageusement de 1, 5 à
3, 5% en poids. La teneur en colloïde hydrophile de la masse de remplissage peut varier entre 0, 5 et 10% en poids, de préférence entre 1 et 7% en poids, plus avantageusement entre 1, 5 et 5% en poids. Si la nifédipine est utilisée comme composant actif, la teneur en composant actif de la masse de remplissage peut varier entre
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0,5 et 7% en poids, de préférence entre 1 et zu en poids et plus avantageusement entre 1,5 et 3% en poids.
En tant qu'autre composant, la masse de remplissage peut aussi contenir un solvant approprié à l'administration orale et compatible avec la matière de la paroi de la gélule de gélatine tendre. A ce propos, les solvants suivants peuvent être utilisés : huiles végétales et aromatiques {comme l'huile de tournesol, l'huile de calebasse, l'huile d'olive, l'huile de citron, etc), agents tensioactifs non ioniques (par exemple, des esters d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitoi, de préférence un monoléate de polyoxyéthylène-sorbitot), lécithine ou polyéthylène glycols (par exemple, Carbowax 300).
La masse de remplissage de la gélule peut éventuellement contenir des aromes (par exemple, des parfums ou des huiles essentielles), régalement
Lorsqu'on utilise de la chlorophylle lipophile, la masse de remplissage de la gélule peut contenir comme solvant, de préférence, un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitol, en particulier un monoléate de polyoxyéthylène-sorbitol. Avec de la chlorophylle hydrophile, des polyéthylène gucols (par exemple, Carbowax 300) sont utilisés de préférence comme solvant
La préparation de la masse de remplissage de la gélule est effectuée par des méthodes classiques de l'industrie pharmaceutique. Le composant actif est de préférence dissous dans un solvant chauffé à la températrue appropriée.
La chlorophylle lipophile ou hydrophile et les autres composants sont ajoutés à cette solution, soit alors qu'elle est encore chaude, soit après son refroidissement et si nécessaire, la solution ainsi obtenue est filtrée à travers un tamis.
La masse de remplissage préparée de cette façon et contenant un colorant végétal, est ensuite introduite dans des gélules de gélatine tendre. La paroi de la gélule peut contenir des plastifiants pour la base de gélatine (par exemple, glycérine ou sorbitol) et un conservateur (par exemple, Nipagine). Un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, peut aussi être ajouté à la matière de la paroi de la gélule également. Dans ce cas, la teneur
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en chlorophylle de la paroi de la gélule est de 0, 1 à 5% en poids, de préférence de 0, 2 à 3% en poids, plus avantageusement de 0,3 à 1, 5% en poids. La paroi de la gélule peut contenir la forme hydrophile de la chlorophylle.
La préparation de la paroi de la gélule contenant un colorant végétal est effectuée de la façon suivante : le plastifiant
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(par exemple, le glycérol ou le sorbitol) et le ou les autres composants éventuellement appliqués (par exemple, une polyvinylpyrrolidone ou un conservateur) sont dissous dans de l'eau chaude (70 à 90. e et de la gélatine est ajoutée à la solution.
La masse ainsi obtenue est traitée sous vide et avec un vigoureuse agitation continue jusqu'à obtention d'une masse translucide ressemblant à du miel. La chlorophylle est dissoute séparément dans une portion d'eau et ensuite mélangée à la masse refroidie prête.
L'encapsulation est effectuée mécaniquement par des méthodes connues per se. Les comprimés, les dragées et les gélules de gélatine dure, peuvent contenir les supports et/ou agents auxiliaires classiques suivants : agents de désintégration comme amidon, amidon modifié, cellulose, dérivés cellulosiques, PVP réticulé (PVPP), alginate de sodium et dioxyde de silicium colloïdal ; matières de liaison telles que gélatine, gomme adragante, sirop de glucose, amidon, PVP, dérivés cellulosiques, polyéthylène glycols {PEB 1000-5000) et alginates ; lubrifiants tels que stéarate de magnésium, acide stéarique, paraffine, talc, graisses végétales ou animales, huiles et cires, silicones, polyéthylène glycols (PES 1000-5000) ;
supports et charges comme amidon, cellulose, PVP, PVPP, dioxyde de silicium colloïdal, lactose, stéarate de magnésium, stéarate de calcium ; diluants tels que lactose, mannitol, amidon, cellulose cristalline ; agents colorants et aromatiques et revêtements classiques.
La boulette des compositions pharmaceutiques
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solides énumérées plus haut peut contenir O, 1 à 5% en poids, de préférence 0, 5 à 3% en poids d'un colorant végétal, tandis que son revêtement peut comprendre 0, à à 1% en poids, de préférence 0, 3 à 0, 7% en poids de la même substance.
La préparation des comprimés, dragées et gélules de gélatine dure selon la présente invention est réalisée selon des méthodes connues per se.
Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant un composant actif sensible à la lumière éventuellement à peine soluble dans l'eau avec des supports et/ou agents auxiliaires classiques, lesquelles compositions comprennent un colorant végétal.
Les formes préférées de compositions pharmaceutiques solides de l'invention, ! es colorants végétaux, de plus les composants sensibles à la lumière et à peine solubles dans l'eau utilisés de préférence pour les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention, ont été déjà indiqués plus haut.
Selon un aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides, en particulier des gélules de gélatine tendre, comprenant de la nifédipine en tant que composant actif.
Selon un autre aspect préféré de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques solides comprenant de la nifédipine en tant que composant actif, dans lesquelles la masse de remplissage et/ou la paroi de la gélule comprennent un colorant végétal, de préférence la chlorophylle, en une quantité de 0, 1 à 1 O en poids.
La décomposition photolytique du composant actif dans les gélules de gélatine tendre selon la présente invention, est étudiée par le test dit de"soleil"pendant 4 heures. Les résultats sont fournis dans le Tableau 1.
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Tableau 1 Décomposition photolytique
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<tb>
<tb> Echantillon <SEP> Concentration <SEP> du <SEP> Concentration <SEP> des
<tb> utilisé <SEP> composant <SEP> actif <SEP> produits <SEP> de <SEP> décomposition
<tb> Exemple <SEP> initial <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> No. <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> nitro <SEP> nitroso <SEP> autre
<tb> Solution <SEP> de <SEP> remplissage
<tb> Exemple <SEP> 2
<tb> 98, <SEP> 50 <SEP> LOO <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 27
<tb> Paroi <SEP> de <SEP> gélule
<tb> Exemple <SEP> 4
<tb> Solution <SEP> de <SEP> remplissage
<tb> Exemple <SEP> 1
<tb> 88/00 <SEP> 0180 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0/88
<tb> Paroi <SEP> de <SEP> gélule
<tb> Exemple <SEP> 5
<tb>
D'après les normes USP XXII, la quantité de produit de décomposition de type nitro ne peut pas dépasser 2, 0% en poids,
tandis que celle du composé nitroso ne peut pas dépasser 0, 5% en poids. Les données du Tableau 1 montrent que les gélules de gélatine tendre préparées selon la présente invention contiennent les produits de décomposition en une quantité notablement inférieure à celle qui est tolérée.
Il est extrêmement remarquable de constater que, même dans le cas des gélules de gélatine tendre contenant un colorant végétal uniquement dans la masse de remplissage, on obtient une protection contre la lumière satisfaisant aux conditions de USP XXII sans incorporation d'un agent colorant dans la paroi de la gélule. D'un autre côté, la paroi de la gélule ne contient aucun opacifiant
On a trouvé de façon surprenante, que non seulement on obtient une protection adéquate contre la lumière par le procédé de l'invention, mais que les colorants végétaux améliorent la solubilité de la nifédipine dans certains supports (par exemple, dans des huiles végétales). On sait que la nifédipine est à peine soluble dans des huiles végétales.
En même temps, en raison de
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leur compatibilité avec la paroi de la gélule de gélatine, ces dernières sont d'excellents supports, mais leur applicabilité est empêchée par la faible solubilité de ! a nifédipine. L'expénence suivante montre que des colorants végétaux ont pour effet d'améliorer à la fois la solubilité de la nifédipine dans différentes huiles végétales et sa libération.
La libération du médicament à partir des gélules est déterminée dans un équipement à palette tournante selon USP XXII avec de l'eau distillée comme milieu de dissolution pendant 15 minutes, à une température de 37 ¯ 0,5 C (50 tpm). Les résuitats
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sont rassemblés dans le Tableau Il.
Tableau Il Libération du composant actif
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<tb>
<tb> Huile <SEP> végétale <SEP> Teneur <SEP> en <SEP> chloro-Libération <SEP> du <SEP> composant
<tb> utilisée <SEP> phylle <SEP> de <SEP> la <SEP> solution <SEP> actif <SEP> à <SEP> partir <SEP> de <SEP> la <SEP> gélule
<tb> comme <SEP> de <SEP> remplissage <SEP> en <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids)
<tb> solvant <SEP> (% <SEP> en <SEP> poids) <SEP> (demande <SEP> :
<SEP> 80%)
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> - <SEP> 82, <SEP> 30
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 92, <SEP> 40
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 97, <SEP> 02
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron-90, <SEP> 76
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> i, <SEP> 5 <SEP> 95, <SEP> 37
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 14
<tb> Huile <SEP> d'olive-86, <SEP> 38
<tb> Huile <SEP> d'olive <SEP> 1,5 <SEP> 90,50
<tb> Huile <SEP> d'olive <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 98, <SEP> 40
<tb>
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Selon les conditions définies dans USP XXII, le taux de libération de la nifédipine doit s'élever à au moins 80%.
Les données du Tableau Il montrent que la libération de la nifédipine à partir des huiles végétales utilisées en tant que solvant (huile de calebasse, huile de citron, citron d'olive) dépasse considérablement cette valeur. De plus, il est remarquable d'observer qu'en présence de chtorophutie, ta libération de nifédipine est notablement supérieure à celle qui est obtenue avec fondamentalement le même support,
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mais sans colorant végétal. Le fait que les colorants végétaux favorisent la libération du médicament ne pouvait pas être prévu et est donc surprenant.
D'autres détails illustrant la présente invention sont fournis dans les exemples non limitatifs suivants.
Exemple 1
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 3100
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitol <SEP> 22,85
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 14,65
<tb> Lécithine <SEP> 57, <SEP> 00
<tb> Chlorophylle <SEP> (lipophile) <SEP> 2, <SEP> 50
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : le monooléate de polyoxyethylene- sorbitol est chauffé à environ 700C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la lécithine et la chlorophylle lipophile sont ajoutées à la solution encore chaude, puis le mélange est refroidi à température ambiante et de l'huile de citron est introduit dans celui-ci.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, O 12 mm).
Exemple 2
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 2, <SEP> 80
<tb> Monooléate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitol <SEP> 82,50
<tb> Huile <SEP> de <SEP> calebasse <SEP> 111. <SEP> 50
<tb> Chlorophylle <SEP> e <SEP> (lipophile) <SEP> 3,20
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
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Préparation : le monooléate de polyoxyéthylènesorbitol est chauffé à environ 70 C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la solution est refroidie à environ 450C et additionnée d'huile de calebasse et de chlorophylle lipophile.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, 0,12 mm), Exemple 3
Une masse de remplissage pour gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Nifédipine <SEP> 4,00
<tb> Carbowax <SEP> 300 <SEP> 88, <SEP> 00
<tb> Huile <SEP> de <SEP> citron <SEP> 3,00
<tb> Chlorophylle <SEP> (hydrophile) <SEP> 5, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : ie Carbowax 300 est chauffé à environ 60 C et la nifédipine est dissoute dedans. La dissolution achevée, la solution est refroidie à environ 25-30oC et additionnée d'huile de citron et de chlorophylle hydrophile.
Si cela est nécessaire, la solution est filtrée à travers un tamis plastique (dimension de pores : 120 mesh, 0,12 mm).
Exemple 4
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 60,00
<tb> Glycérine <SEP> 27, <SEP> 00
<tb> Sorbitol <SEP> à <SEP> 70% <SEP> 6100
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 17, <SEP> 00
<tb> 100,00
<tb>
Préparation : l'eau est chauffée à 800C et additionnée de sorbitol et de glycérol. La gélatine est ensuite introduite dans le
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mélange sous vigoureuse agitation et l'agitation poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel. Cette dernière est transformée en gélules par voie mécanique de façon connue per se.
Exemple 5
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> zu <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycérine <SEP> 36,30
<tb> Conservateur <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> Chlorophylle <SEP> (hydrophile) <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 18, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Préparation : l'eau est chauffée à 800C et le conservateur est dissous dedans. Le glycérol est ajouté à la solution puis la gélatine est introduite dans celle-ci sous vigoureuse agitation. L'agitation est poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel.
La chlorophylle est dissoute séparément dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée à la masse obtenue ci-dessus refroidie à SOIDC. Cette dernière est convertie
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en gélules par voie mécanique de façon connue per se.
Exemple 6
Une paroi de gélule ayant la composition suivante est préparée :
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<tb>
<tb> Composant <SEP> Quantité, <SEP> % <SEP> en <SEP> poids
<tb> Gélatine <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycérine <SEP> 37, <SEP> 00
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 5,00
<tb> Chlorophylle <SEP> hydrophile <SEP> 1,00
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 12,00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
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Préparation : l'eau est chauffée à 800C et la polyvinylpyrrolidone y est dissoute et le glycérol est ajouté à la solution. La gélatine est ensuite introduite dans le mélange sous vigoureuse agitation continue. L'agitation est poursuivie sous vide jusqu'au moment où le mélange forme une masse translucide ressemblant à du miel.
La chlorophylle est dissoute séparément dans une petite portion d'eau et la solution aqueuse est mélangée . la masse obtenue ci-dessus refroidie à 600C. Cette dernière est convertie en gélules par voie mécanique de façon connue per se.
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SOLID PHARMACEUTICAL COHPOSITIONS
The present invention relates to solid pharmaceutical compositions and to a process for preparing them. More specifically. it relates to solid pharmaceutical compositions comprising an active light-sensitive component which is optionally soluble in water, as well as a process for the preparation of these compositions.
It is known that the preparation of pharmaceutical compositions comprising as active ingredient a light-sensitive substance involves serious difficulties. Under the effect of light, decomposition products are formed which can be inactive or even harmful from a therapeutic point of view. At the same time, the requirements of the pharmacopoeia regarding the amount of decomposition products are becoming more and more severe. It is also known that active components which do not dissolve easily in water, can only be formulated at the cost of great difficulty.
On the one hand, the components which are poorly soluble in water are hardly soluble in the supports and additives used for the preparation of pharmaceutical compositions and on the other hand, due to the poor solubility in water of the molecule, the release rate of the active component is low.
The facts indicated above show that the formulation of active components sensitive to light and hardly soluble in water in pharmaceutical compositions, constitutes a delicate task for specialists and at the same time represents an increasingly urgent need for the pharmaceutical industry.
The above problems arise in particular in the manufacture of pharmaceutical preparations from dihydropyridine derivatives, which are both light-sensitive and hardly soluble in water. One of the most important representatives of these compounds is nifedipine [4- {2 '-nitrophényiJ-
2,6-dimethyl-3,5-dimethoxycarbonyl-1,4-dihydropyridineL which is
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an antag a widely used calcium antagonist, extremely useful
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in the treatment of acute or chronic ischemic heart disease, hypertension, disorders of the cerebral and peripheral circulation.
It is known that nifedipine is highly sensitive to light and does not dissolve easily in water (UK patent 1,362,627). Due to the high light sensitivity of the molecule, decomposition products, in particular nitro and nitroso derivatives, are formed very quickly. The maximum tolerable amount of decomposition products is determined by strict pharmacopoeial regulations. Thus, according to the conditions determined in USP XXII, the maximum authorized quantity of nitro compound cannot exceed 2.0% by weight, while in the case of a nitroso decomposition product, this value cannot exceed 0.5 % in weight.
In addition, since it is sparingly soluble in water, nifedipine does not dissolve easily in the supports and auxiliary agents generally applied in the pharmaceutical industry for the preparation of solid pharmaceutical compositions; at the same time, given its low solubility in water, the release of the active component is very low, thus preventing proper absorption.
Preferred representatives of pharmaceutical compositions comprising nifedipine are soft gelatin capsules, but their preparation gives rise to difficulties due to the sensitivity to light and the low solubility in water of the active component. Several methods have been published for the preparation of soft gelatin capsules of this kind. According to UK patent 1,362,627, one or more opacifiers, for example, titanium dioxide or calcium carbonate and optionally a synthetic dye absorbing light in a certain range of wavelengths (for example, 6borborange , Erythrosin) are incorporated into the gelatin shell of the capsule.
The presence of the opacifier is mandatory, while that of the synthetic dye is only preferable.
Colored opacifiers, for example pigments based on iron oxide, give an aesthetic appearance and color
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to the capsule shell. These colored pigments are incorporated into the gelatin shell of the capsule at a rate of 2 to 3% by weight to ensure the desired anti-alteration effect. The amount of the opacifier can be reduced to about 0.5 to 1.5% by weight by adding a colorant to the composition, but its incorporation cannot be omitted. Synthetic dyes by themselves cannot provide an infallible anti-weathering effect. but only when applied with an opacifier.
However, the light protection provided by the wall of the capsule involves serious drawbacks, namely that the anti-alteration effect is only provided by the ready-to-use capsule which already involves the filling solution containing the active component. The latter is absolutely not protected from light during the manufacturing and filling processes, so that costly and painful precautionary measures requiring strict technological and working disciplines must be taken to avoid decomposition by light (by example, operations must be carried out under neutral red lighting, etc.). The protection of the filling solution against the effect of light is particularly important during the filtration of the finished solution.
Protection against light must be ensured during each encapsulation operation (for example, black sheet, special devices to exclude light, light filters, etc.).
Another disadvantage of the light protection provided by the wall of the capsule is that the incorporation of the solid opacifier finely dispersed in the wall of the capsule requires a separate operation and separate instruments.
The finely sprayed opacifier must be uniformly suspended in the viscous gelatin mass constituting the wall of the capsule, which is a long and painful process. During the manufacturing process, the possibility of an accidental inhomogeneity cannot be excluded, the mass of gelatin can form bubbles under the effect of agitation, which can lead to the formation of inclusions and these can cause a
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lack of uniformity and weakness in the capsule wall.
European Patent No. 143. 857 describes soft gelatin capsules comprising nifedipine as an active component. The capsule wall includes glycerol one or more light absorbing dyes in the desired wavelength range and an opacifier, while the mixture constituting the filling mass of the capsule contains a solution of nifedipine in an organic solvent. A characteristic aspect of this patent is that the filling mass of the capsule contains nifedipine and a polyvinylpurrolidone (PVP) dissolved in a solution of a polyether alcohol in tetrahydrofurfuryl alcohol, and does not contain glycerol at all. . the latter being present only in the wall of the capsule. This process also involves the drawbacks indicated above.
In fact, the opacifying agent is mixed exclusively with the material of the wall of the capsule and consequently, the filling mass of the capsule is not protected from light during the manufacturing and filling operations, in addition, the difficulties mentioned above resulting from the incorporation of the opacifier in the capsule wall must also be overcome.
The object of the present invention is to provide a simple manufacturing process for the preparation of solid pharmaceutical compositions comprising, as active component, a light-sensitive substance, possibly hardly soluble in water, which provides reliable protection against light and eliminates the disadvantages of the methods known until now.
The object of the present invention is in particular to provide a process which is easy to carry out, ensuring reliable protection against light for the preparation of solid pharmaceutical compositions, in particular soft gelatin capsules, containing nifedipine slightly soluble in l and light-sensitive as an active component.
The present invention is based on the observation that plant dyes in themselves, that is to say
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without the presence of opacifying components, are able to prevent photolysis of the active components sensitive to light.
According to one aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of solid pharmaceutical compositions comprising an active light-sensitive and optionally hardly soluble in water component with conventional carriers and / or auxiliary agents, which comprises: incorporation of a vegetable dye in the composition.
As vegetable dyes, use may preferably be made of chlorophyll, caramel, saffron yellow or beet dye (Rote Beete, Dragocoo). According to a preferred embodiment of the process of the invention, chlorophyll is used, the natural dye of green plants.
Both lipophilic and hydrophilic forms of chlorophyll are suitable for carrying out the process according to the present invention with the desired result. The lipophilic form of chlorophyll is extracted from nettle with an organic solvent. The lipophilic form of chlorophyll is a dark green honey-like product. Hydrophilic chlorophyll is a dye of natural origin, in which the central magnesium atom of the molecule is exchanged with a copper atom, and the water-soluble sodium salt is obtained with sodium hydroxide. The potassium salt can be prepared analogously with
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hydro> q potassium hydroxide. Hydrophilic chlorophyll is a finely dispersed green powder.
The vegetable dye can be used in an amount of 0.1 to 10% by weight relative to the total weight of the product.
According to its research, the Applicant has found that the following light-sensitive compounds, possibly poorly soluble in water, can be used as active components for the solid pharmaceutical compositions according to the present invention: vitamins D, preferably colecalciferous ; vitamin A;
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imidazoline derivatives, preferably methynazol; piperazine derivatives, preferably tripolydine hydrazine hydrochloride: ergot and indole alkaloids, preferably dihydroergotoxin methane sulfonate or ergotamine tartrate;
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butyrophenone derivatives, preferably haloperidol, droperidol or benperidoi; nitroglycerin; dihydropyridine derivatives, preferably nifedipine,
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nirudipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicarbipine or phenodipine; anabolic steroids, preferably phenoxymesterone; thyroid hormones, preferably levothyroxine; antimetabolites of folic acid analogs, preferably methotrexate; antimetabotites of purine analogs, preferably azathoprine; nitrofuran derivatives, preferably nitrofurantoin;
antineoptic methylhydroxines, preferably procarbazine; corticosteroids, preferably betamethasone; sodium nitroprusside; morphine derivatives, preferably morphine sulfate or papaverine hydrochloride; catecholamines, preferably dopamine or isoprenaline; estrogens, preferably hexosterol; sulfadiazine; alkaloids, preferably colchicine; profene derivatives, preferably ketoprofen;
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antibiotics, preferably mitomycin or bacitracin; tricyclic antidepressants, preferably carbamazepine; phenthiazines, preferably hibernal or trifluoperazine; nitrogen mustard; cocaine hydrochloride;
ethylene diamine derivatives, preferably tripelenamine; or
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aminoquinoline derivatives. preferably chloroquine.
According to a particularly preferred embodiment of the present invention, a light-sensitive dihydropyridine derivative hardly soluble in water is used, such as vitamin A or nitroglycerin as active component.
In another particularly preferred embodiment of the present invention, dihydropyridine derivatives having a solubility in water of not more than 20 g / liter at 25. C are used as active components. Nifedipine, niludipine, nitrendipine, nisoldipine, nimodipine, nicardipine and felodipine are particularly useful as active components.
According to the process of the present invention, active components sensitive to light and possibly barely soluble in water, can preferably be formulated in soft gelatin capsules, tablets, dragees or hard gelatin capsules, in particular in hard capsules. soft gelatin.
When preparing soft gelatin capsules, a vegetable dye, in particular chlorophyll, is incorporated into the filling mass of the capsule. As a result, the filling mass containing the active light-sensitive component is already protected from light during the manufacturing and filling processes and not only after being enclosed in the capsules. In this way, costly and painful measures providing protection against light can be eliminated during the filling which encapsulates the active light-sensitive component.
The lipophilic form of chlorophyll is mixed with the filling mass in an amount of 1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, more advantageously from 1 to 5%.
3.5% by weight. The hydrophilic colloid content of the filling mass can vary between 0.5 and 10% by weight, preferably between 1 and 7% by weight, more advantageously between 1.5 and 5% by weight. If nifedipine is used as the active ingredient, the content of active ingredient in the filling mass can vary between
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0.5 and 7% by weight, preferably between 1 and zu by weight and more advantageously between 1.5 and 3% by weight.
As another component, the filling mass may also contain a solvent suitable for oral administration and compatible with the material of the wall of the soft gelatin capsule. In this regard, the following solvents can be used: vegetable and aromatic oils (such as sunflower oil, calabash oil, olive oil, lemon oil, etc.), nonionic surfactants ( for example, fatty acid esters of polyoxyethylene-sorbitol, preferably a polyoxyethylene-sorbitot monoleate), lecithin or polyethylene glycols (for example, Carbowax 300).
The filling mass of the capsule may possibly contain aromas (for example, perfumes or essential oils), also
When lipophilic chlorophyll is used, the filling mass of the capsule may contain as solvent, preferably, a fatty acid ester of polyoxyethylene sorbitol, in particular a polyoxyethylene sorbitol monoleate. With hydrophilic chlorophyll, polyethylene gucols (for example, Carbowax 300) are preferably used as a solvent
The preparation of the filling mass of the capsule is carried out by conventional methods of the pharmaceutical industry. The active component is preferably dissolved in a solvent heated to the appropriate temperature.
The lipophilic or hydrophilic chlorophyll and the other components are added to this solution, either while it is still hot, or after it has cooled and if necessary, the solution thus obtained is filtered through a sieve.
The filling mass prepared in this way and containing a vegetable dye, is then introduced into soft gelatin capsules. The capsule wall may contain plasticizers for the gelatin base (for example, glycerin or sorbitol) and a preservative (for example, Nipagine). A vegetable dye, preferably chlorophyll, can also be added to the material of the capsule wall as well. In this case, the content
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in chlorophyll of the capsule wall is from 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.2 to 3% by weight, more advantageously from 0.3 to 1.5% by weight. The capsule wall may contain the hydrophilic form of chlorophyll.
The preparation of the capsule wall containing a vegetable dye is carried out as follows: the plasticizer
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(for example, glycerol or sorbitol) and the other component (s) possibly applied (for example, a polyvinylpyrrolidone or a preservative) are dissolved in hot water (70 to 90. e and gelatin is added to the solution.
The mass thus obtained is treated under vacuum and with vigorous continuous stirring until a translucent mass resembling honey is obtained. The chlorophyll is dissolved separately in a portion of water and then mixed with the ready cooled mass.
The encapsulation is carried out mechanically by methods known per se. Tablets, dragees and hard gelatin capsules may contain the following conventional supports and / or auxiliary agents: disintegrating agents such as starch, modified starch, cellulose, cellulose derivatives, crosslinked PVP (PVPP), sodium alginate and dioxide colloidal silicon; binding materials such as gelatin, tragacanth, glucose syrup, starch, PVP, cellulose derivatives, polyethylene glycols (PEB 1000-5000) and alginates; lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, paraffin, talc, vegetable or animal fats, oils and waxes, silicones, polyethylene glycols (PES 1000-5000);
carriers and fillers such as starch, cellulose, PVP, PVPP, colloidal silicon dioxide, lactose, magnesium stearate, calcium stearate; diluents such as lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose; coloring and aromatic agents and conventional coatings.
The pellet of pharmaceutical compositions
<Desc / Clms Page number 10>
solids listed above may contain 0.1 to 5% by weight, preferably 0.5 to 3% by weight of a vegetable dye, while its coating may comprise 0, to 1% by weight, preferably 0, 3 to 0.7% by weight of the same substance.
The preparation of tablets, dragees and hard gelatin capsules according to the present invention is carried out according to methods known per se.
According to another aspect of the present invention, solid pharmaceutical compositions are provided comprising an active light-sensitive component possibly slightly soluble in water with conventional supports and / or auxiliary agents, which compositions comprise a vegetable dye.
The preferred forms of solid pharmaceutical compositions of the invention,! he vegetable dyes, moreover the light-sensitive and hardly soluble in water components preferably used for the solid pharmaceutical compositions according to the invention, have already been indicated above.
According to a preferred aspect of the present invention, solid pharmaceutical compositions are provided, in particular soft gelatin capsules, comprising nifedipine as the active component.
According to another preferred aspect of the present invention, solid pharmaceutical compositions are provided comprising nifedipine as active ingredient, in which the filling mass and / or the wall of the capsule comprise a vegetable dye, preferably chlorophyll, in an amount of 0.1 to 1% by weight.
The photolytic decomposition of the active component in the soft gelatin capsules according to the present invention is studied by the so-called "sun" test for 4 hours. The results are provided in Table 1.
<Desc / Clms Page number 11>
Table 1 Photolytic decomposition
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<tb>
<tb> Sample <SEP> Concentration <SEP> of <SEP> Concentration <SEP> of
<tb> used <SEP> component <SEP> active <SEP> products <SEP> of <SEP> decomposition
<tb> Example <SEP> initial <SEP> (% <SEP> in <SEP> weight)
<tb> No. <SEP> (% <SEP> in <SEP> weight) <SEP> nitro <SEP> nitroso <SEP> other
<tb> <SEP> solution for <SEP> filling
<tb> Example <SEP> 2
<tb> 98, <SEP> 50 <SEP> LOO <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 27
<tb> <SEP> wall of <SEP> capsule
<tb> Example <SEP> 4
<tb> <SEP> solution for <SEP> filling
<tb> Example <SEP> 1
<tb> 88/00 <SEP> 0180 <SEP> 0, <SEP> 24 <SEP> 0/88
<tb> <SEP> wall of <SEP> capsule
<tb> Example <SEP> 5
<tb>
According to USP XXII standards, the amount of nitro-type decomposition product cannot exceed 2.0% by weight,
while that of the nitroso compound cannot exceed 0.5% by weight. The data in Table 1 show that the soft gelatin capsules prepared according to the present invention contain the decomposition products in an amount significantly less than that which is tolerated.
It is extremely remarkable to note that, even in the case of soft gelatin capsules containing a vegetable dye only in the filling mass, protection against light is obtained which satisfies the conditions of USP XXII without the incorporation of a coloring agent in the capsule wall. On the other hand, the capsule wall contains no opacifiers
It has surprisingly been found that not only is adequate protection against light obtained by the process of the invention, but that vegetable dyes improve the solubility of nifedipine in certain carriers (for example, in vegetable oils). We know that nifedipine is barely soluble in vegetable oils.
At the same time, due to
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their compatibility with the wall of the gelatin capsule, the latter are excellent supports, but their applicability is prevented by the low solubility of! has nifedipine. The following experience shows that vegetable dyes have the effect of improving both the solubility of nifedipine in different vegetable oils and its release.
The release of the drug from the capsules is determined in a rotary vane equipment according to USP XXII with distilled water as dissolution medium for 15 minutes, at a temperature of 37 ¯ 0.5 C (50 rpm). The results
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are collected in Table II.
Table II Release of the active component
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<tb>
<tb> Vegetable <SEP> oil <SEP> <SEP> content in <SEP> chloro-release <SEP> of the <SEP> component
<tb> used <SEP> phyll <SEP> from <SEP> the <SEP> solution <SEP> active <SEP> to <SEP> from <SEP> from <SEP> the <SEP> capsule
<tb> as <SEP> of <SEP> filling <SEP> in <SEP> 15 <SEP> minutes <SEP> (% <SEP> in <SEP> weight)
<tb> solvent <SEP> (% <SEP> in <SEP> weight) <SEP> (request <SEP>:
<SEP> 80%)
<tb> <SEP> oil from <SEP> calabash <SEP> - <SEP> 82, <SEP> 30
<tb> <SEP> oil from <SEP> calabash <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 92, <SEP> 40
<tb> <SEP> oil from <SEP> calabash <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 97, <SEP> 02
<tb> <SEP> oil from <SEP> lemon-90, <SEP> 76
<tb> <SEP> oil from <SEP> lemon <SEP> i, <SEP> 5 <SEP> 95, <SEP> 37
<tb> <SEP> oil from <SEP> lemon <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 14
<tb> Olive oil <SEP> -86, <SEP> 38
<tb> Olive oil <SEP> <SEP> 1.5 <SEP> 90.50
<tb> Olive oil <SEP> <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 98, <SEP> 40
<tb>
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Under the conditions defined in USP XXII, the release rate of nifedipine must be at least 80%.
The data in Table II show that the release of nifedipine from the vegetable oils used as a solvent (calabash oil, lemon oil, olive lemon) considerably exceeds this value. In addition, it is remarkable to observe that in the presence of chtorophutia, your release of nifedipine is notably greater than that which is obtained with basically the same support,
<Desc / Clms Page number 13>
but without vegetable coloring. The fact that vegetable dyes promote the release of the drug could not have been foreseen and is therefore surprising.
Other details illustrating the present invention are provided in the following nonlimiting examples.
Example 1
A filling mass for capsules having the following composition is prepared:
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<tb>
<tb> Component <SEP> Quantity, <SEP> in <SEP> weight
<tb> Nifedipine <SEP> 3100
<tb> Mono-oleate <SEP> from <SEP> polyoxyethylene-sorbitol <SEP> 22.85
<tb> <SEP> oil from <SEP> lemon <SEP> 14.65
<tb> Lecithin <SEP> 57, <SEP> 00
<tb> Chlorophyll <SEP> (lipophilic) <SEP> 2, <SEP> 50
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Preparation: the polyoxyethylene sorbitol monooleate is heated to about 700C and the nifedipine is dissolved in it. When the dissolution is complete, the lecithin and the lipophilic chlorophyll are added to the still hot solution, then the mixture is cooled to room temperature and lemon oil is introduced into it.
If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size: 120 mesh, O 12 mm).
Example 2
A filling mass for capsules having the following composition is prepared:
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<tb>
<tb> Component <SEP> Quantity, <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> Nifedipine <SEP> 2, <SEP> 80
<tb> Monooleate <SEP> from <SEP> polyoxyethylene-sorbitol <SEP> 82.50
<tb> <SEP> oil from <SEP> calabash <SEP> 111. <SEP> 50
<tb> Chlorophyll <SEP> e <SEP> (lipophilic) <SEP> 3.20
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
<Desc / Clms Page number 14>
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Preparation: the polyoxyethylenesorbitol monooleate is heated to around 70 ° C. and the nifedipine is dissolved in it. When the dissolution is complete, the solution is cooled to about 450C and added with calabash oil and lipophilic chlorophyll.
If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size: 120 mesh, 0.12 mm), Example 3
A filling mass for capsules having the following composition is prepared:
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<tb>
<tb> Component <SEP> Quantity, <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> Nifedipine <SEP> 4.00
<tb> Carbowax <SEP> 300 <SEP> 88, <SEP> 00
<tb> <SEP> oil from <SEP> lemon <SEP> 3.00
<tb> Chlorophyll <SEP> (hydrophilic) <SEP> 5, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Preparation: ie Carbowax 300 is heated to around 60 C and the nifedipine is dissolved in it. When the dissolution is complete, the solution is cooled to about 25-30oC and added with lemon oil and hydrophilic chlorophyll.
If necessary, the solution is filtered through a plastic sieve (pore size: 120 mesh, 0.12 mm).
Example 4
A capsule wall having the following composition is prepared:
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<tb>
<tb> component <SEP> Quantity, <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> Gelatin <SEP> 60.00
<tb> Glycerin <SEP> 27, <SEP> 00
<tb> Sorbitol <SEP> to <SEP> 70% <SEP> 6100
<tb> Distilled water <SEP> <SEP> 17, <SEP> 00
<tb> 100.00
<tb>
Preparation: the water is heated to 800C and added with sorbitol and glycerol. The gelatin is then introduced into the
<Desc / Clms Page number 15>
mix under vigorous stirring and stirring continued under vacuum until the mixture forms a translucent mass resembling honey. The latter is transformed into capsules mechanically in a manner known per se.
Example 5
A capsule wall having the following composition is prepared:
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<tb>
<tb> Component <SEP> Quantity, <SEP> zu <SEP> in <SEP> weight
<tb> Gelatin <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycerin <SEP> 36.30
<tb> Preservative <SEP> 0, <SEP> 20
<tb> Chlorophyll <SEP> (hydrophilic) <SEP> 0, <SEP> 50
<tb> Distilled water <SEP> <SEP> 18, <SEP> 00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
Preparation: the water is heated to 800C and the preservative is dissolved in it. The glycerol is added to the solution and then the gelatin is introduced into the latter with vigorous stirring. Agitation is continued under vacuum until the mixture forms a translucent mass resembling honey.
The chlorophyll is dissolved separately in a small portion of water and the aqueous solution is mixed with the mass obtained above cooled with SOIDC. The latter is converted
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in capsules mechanically in a manner known per se.
Example 6
A capsule wall having the following composition is prepared:
EMI15.3
<tb>
<tb> Component <SEP> Quantity, <SEP>% <SEP> in <SEP> weight
<tb> Gelatin <SEP> 45, <SEP> 00
<tb> Glycerin <SEP> 37, <SEP> 00
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 5.00
<tb> Chlorophyll <SEP> hydrophilic <SEP> 1.00
<tb> Distilled water <SEP> <SEP> 12.00
<tb> 100, <SEP> 00
<tb>
<Desc / Clms Page number 16>
Preparation: the water is heated to 800C and the polyvinylpyrrolidone is dissolved there and the glycerol is added to the solution. The gelatin is then introduced into the mixture under vigorous continuous stirring. Agitation is continued under vacuum until the mixture forms a translucent mass resembling honey.
The chlorophyll is dissolved separately in a small portion of water and the aqueous solution is mixed. the mass obtained above cooled to 600C. The latter is converted into capsules mechanically in a manner known per se.