AT500119A1 - Tilidinmethansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische masse hiervon - Google Patents

Description

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Tilidinmethansulfonat, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Masse hiervon. Einleitung

Die Erfindung betrifft ein Tilidinsalz, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung in pharmazeutischen Produkten. (±)-Ethyl-trans-2-(dimethylamino)-l-phenyl-3-cyclohexen-l-carboxylat (Tilidin) ist eine pharmazeutisch wirksame Substanz mit starken analgetischen Eigenschaften. Trans-Tilidinbase (I) ist dafür bekannt, eine Verbindung mit einem sehr niedrigen Schmelzpunkt zu sein. (Pharm. Ind. 40(6), 657-664 [1978]; Cienc. Ind. Farm. 8(1), 4-11 [1976]). Dies schafft Probleme für die Herstellung von pharmazeutischen Endprodukten.

Daher wird Tilidin im allgemeinen in Pharmazeutika in Form des Hydrochloridsemihydrates verwendet, das eine stabilere Verbindung als Tilitinbase ist. Das Hydrochloridsemihydrat ist jedoch nur für die Herstellung von Lösungen und bestimmten Typen von weichen Kapseln geeignet. Hydrochloridsemihydrat ist nicht geeignet für „feste Formulierungen“, die für die Herstellung von Tabletten u.dgl. notwendig sind.

Die WO-A-94/10129 beschreibt Tilidindihydrogenorthophosphat, das als stabil gehalten wird und daher für die Herstellung von festen pharmazeutischen Formulierungen, wie Tabletten oder Dragees, geeignet ist. Das Verfahren zur Herstellung von Tilidindihydrogenorthophosphat erweist sich jedoch als kritisch und kompliziert.

Es besteht daher eine Notwendigkeit für eine neue chemische Einheit basierend auf Tilidin, die stabil ist und leicht in hohen Ausbeuten und guter Qualität hergestellt werden kann. • · • · ♦ · · · · • * * ·· »M ··· • · · · · · ····· • · · · · ·· « .....2..........

Die Erfindung bezieht sich auf die Schaffung einer solchen neuen Einheit.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, insbesondere die Schaffung einer neuen Einheit basierend auf Tilidin, die leicht herzustellen ist, die hohe Stabilität zeigt, einen verbesserten Geschmack und einen geeigneten pH-Bereich in wäßrigen Lösungen aufweist und die vorteilhaft für flüssige und insbesondere feste Formulierungen, insbesondere mit einem Retardprofil ist.

Darlegung der Erfindung

Die Erfindung betrifft Tilidinmethansulfonat.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Tilidinmethansulfonat umfassend.- die Umsetzung von Tilidinbase mit Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel; und die Isolierung des gewünschten Salzes.

In einer Ausführungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel Ethylacetat.

In einer anderen erfmdungsgemäßen Ausfuhrungsform ist das Lösungsmittel Aceton.

In einer anderen Ausfuhrungsform der Erfindung ist das Lösungsmittel MIBK.

Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur von 0° bis 80°C, besonders bevorzugt von 0° bis 40°C.

Die Erfindung betrifft weiters eine pharmazeutische Masse, die Tilidinmethansulfonat als wirksamen Bestandteil enthält.

Die Masse kann in flüssiger oder fester Form sein. Vorzugsweise ist die Masse in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Granulaten.

Die Masse kann auch in einer Retard-Formulierung für unterstützte Freisetzung sein. • ♦ · · · · · « · · • · * · · · · · · · · • · · · · · ·····

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Die Erfindung wird insbesondere klar verständlich, an Hand der folgenden Beschreibung, die lediglich beispielsweise angegeben wird

Beschreibung der Erfindung

Es wurde gefunden, daß Tilidinmethansulfonat mittels eines einfachen Verfahrens hergestellt werden kann. Das Salz ist sehr stabil, zeigt attraktive Löslichkeit und pH Eigenschaften und ist für feste und flüssige Formulierungen geeignet.

Nach der Literatur (WO-A-94/10129) sind Tilidinsalze schwierig auszukristallisieren. Es wurde daher überraschenderweise gefunden, daß Tilidinmethansulfonat als l:l-Addukt auskristallisiert werden kann, durch Umsetzung von Tilidinbase und Methansulfonsäure in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Ethylacetat. Das Produkt kann als weißes bis weißliches, geruchloses Pulver in hohen Ausbeuten isoliert werden. Das Salz zeigt einen pH-Wert im Bereich von 4-5, ungefähr 4,5 (l%-5% wässeriger Lösung). Es wurde gefunden, daß das Methansulfonat über eine lange Zeitdauer sehr stabil ist als Feststoff und in Lösung. Überdies ist das Methansulfonat gekennzeichnet durch einen verbesserten Geschmack, verglichen mit dem Hydrochloridsemihydrat und ist nicht hygroskopisch im Gegensatz zu Tilidinhydrochloridsemihydrat und -dihydro-genorthophosphat.

Da Tilidinmethansulfonat sehr stabil ist, und einen hohen Schmelzpunkt (136°C) hat, ist es besonders geeignet für die Herstellung von Granulaten, die in Tabletten, Dragees oder Pillen umgewandelt werden können. Eine verzögerte Wirksamkeit der wirksamen Tilidinverbindung kann daher erhalten werden.

Bei der Herstellung solcher Massen können alle auf diesem Gebiet üblicherweise eingesetzten verschiedenartige Adjuvantien oder Trägermaterialien verwendet werden. Diese Adjuvantien oder Trägerstoffe umfassen beispielsweise inerte Substanzen, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Pflanzen, Öl, ebenso wie viele andere zulässige Materialien, die vorteilhafterweise bei der Herstellung von Medikamenten verwendet werden.

Da Tilidinmethansulfonat auch ausgezeichnete Löslichkeit in Wasser zeigt, wobei immer neutrale und stabile Lösungen erhalten werden, hat das Methansulfonat bedeutend verbesserte Eigenschaften, verglichen mit dem Hydrochloridsemiydrat und dem Dihydrogenorthophosphat.

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Das Verfahren zur Herstellung von Tilidinmethansulfonat ist äußerst einfach und effizient. Das Produkt wird in relativ einfacher Weise bei hohen Ausbeuten, größer als 75% und mit einem sehr hohen Reinheitsgrad, größer als 99% isoliert.

Tilidinmethansulfonat kann in geeigneten Mengen verabreicht werden, die von der zu liefernden Menge an Tilidin abhängen. Typischerweise wird Tilidinhydrochlorid in Dosen bis zu 400 mg/Tag üblicherweise in 50 mg-Einheiten in Form von Kapseln oder Tropfen verabreicht. Um ein ähnliches Profil zu erhalten, ist eine geeignete, einzige Dosis von Tilidinmethansulfonat ungefähr 60 mg und die maximale verabreichte Menge pro Tag ist 450 bis 500 mg. Im Falle von Retard-Formulierungen wird vorzugsweise Naloxonhydrochloriddihydrat als ein Opiatantagonist in der Formulierung verwendet.

Reaktionsschema

Beispiel 1

Herstellung von Tilidinmethansulfonat 30 g (0,01 Mol) Tilidinbase werden in 50 ml Ethylacetat bei 0°-80°C, vorzugsweise 0°-40°C gelöst und 10,5 g (0,01 Mol) Methansulfonsäure werden zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gekühlt, um das Produkt als weißes bis weißliches Salz zu präzipitieren. Das Produkt wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Eine typische Ausbeute von 38,1 g oder ungefähr 99 % wird mit einem Schmelzpunkt von 136°C erhalten. Folgendes wird in den Fig. 1, 2, 3 und 4 gezeigt; 1H-NMR-Spektrum, 13C-NMR-Spektrum, DEPT und das IR-Spektrum. 5’·

Die Mikroanalyse der Verbindung zeigt folgendes: berechnet: C 58,51, H 7,37, N 3,79, S 8,68; gefunden: C 58,65, H 7,46, N 3,90, S 8,54. pH-Werte 1% wässerige Lösung ~ pH 4,7 5% wässerige Lösung ~ pH 4,4

Stabilität

Tilidinmethansulfonat wird als Feststoff über einen langen Zeitraum unter Standardbedingungen gelagert. Es zeigt sich keine kritische Änderung in der Reinheit und keine signifikante Zersetzung des Materials wird beobachtet.

Tilidinmethansulfonat wird auch in wässerigen Lösungen bei pH-Werten im Bereich von ungefähr pH 7,0 bis pH 1,0 beobachtet. Tilidinmethansulfonat erwies sich als außerordentlich stabil, auch im neutralen Bereich und es wird keine nennenswerte Zersetzung beobachtet. Im Gegensatz dazu müssen Tilidinhydrochloridlösungen im sauren Bereich um einen pH 2,0 gehalten werden, um eine Zersetzung des Materials zu vermeiden.

Geschmack

Organoleptische Tests mit freiwilligen Menschen zeigten, daß Tilidinmethansulfonat einen weniger bitteren Geschmack hat als das Hydrochloridhemihydratsalz.

Beispiel 2 30 g(0,01 Mol) Tilidinbase werden in 50-100 ml ΜΠ3Κ bei 0°-80°C, vorzugsweise 0°-40°C gelöst und 10,5 g (0,01 Mol) Methansulfonsäure werden zugesetzt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur gerührt, um das Produkt ausfällen zu lassen. Das Produkt wird abgefiltert und mit MIBK gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Eine Ausbeute von 30,4 g, ungefähr 79 % von Tilidinmethansulfonat mit den Eigenschaften gemäß Beispiel 1 wird erhalten.

Beispiel 3 • ♦ ♦ · • * · ·« · · · ··· • I ·· · « · · · · · ··«·· ·· · ·· ··· · ··♦ ···· « 75 g (0,025 Mol) Tilidinbase werden in 100-300 ml Aceton bei 0°-50°C gelöst und 26,3 g Methansulfonsäure werden zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gerührt, um das Produkt ausfällen zu lassen. Das Volumen wird durch Abdampfen eines Teiles des Lösungsmittels eingeengt. Das Produkt wird abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Eine Ausbeute von 82 g, ungefähr 81 % Tilidinmethansulfonat mit den Eigenschaften gemäß Beispiel 1 wird erhalten.

Beispiel 4

Tilidinmethansulfonat enthaltende Retard-Formulierung 960 g Tilidinmethansulfonat, das wie in Beispiel 1 hergestellt wurde, wird 70,4 g Naloxonhydro-chloriddihydrat, 740 g Lactose und 700 g hydriertem Rizinusöl zugesetzt, langsam gerührt und auf eine Temperatur von vorzugsweise 50-85°C erwärmt. Die Mischung wird durch ein Filter mit einer Porengröße von 2,5 mm filtriert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung weiter durch ein Filter mit einer Porengröße von 1 mm filtriert. 273,6 g Ammonme-thylacrylatcopolymer, 32 g Magnesiumstearat und 24 g Silikondioxid werden der Mischung zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird dann in Tablettenform verpreßt.

Die Erfindung wird durch die hierin beschriebenen Ausfiihrungsformen, die im Detail verändert werden können, nicht eingeschränkt.

Claims (14)

1. • · ·· · · P41713 • · • Μ · · · · • · · Μ • · · · · • · · · · • · ···7 · * Patentansprüche: 1. Tilidinmethansulfonat.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Tilidinmethansulfonat umfassend: - Umsetzung von Tilidinbase mit Methansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel; und Isolierung des gewünschten Salzes. . Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösungsmitel Ethylacetat ist.
3. 4. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösungsmittel MEBK ist.
4. 5. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösungsmittel Aceton ist.
5. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin die Reaktionstemperatur von 0° bis 80°C ist.
6. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, worin die Reaktionstemperatur von 0° bis 40°C ist,
7. 8. Verfahren zur Herstellung von Tilidinmethansulfonat im wesentlichen, wie an Hand der Beispiele oben beschrieben.
8. 9. Tilidinmethansulfonat hergestellt mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 2 bis 8.
9. 10. Pharmazeutische Masse, die Tilidinmethansulfonat als aktiven Bestandteil enthält.
10. 11. Masse nach Anspruch 10 in flüssiger Form.
11. 12. Masse nach Anspruch 10, wobei die Masse in einer festen Form ist.
12. 13. Masse nach Anspruch 12, worin die Masse in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien oder Granulaten ist. * t ··*« *· · « V • · * ··«*· ··· • · · t * · · |»M • · ♦ · · · · t .....8..........
13. 14. Masse nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei die Masse in einer Retard-Formulierung mit unterstützter Freisetzung ist.
14. 15. Masse im wesentlichen, wie zuvor an Hand der Beispiele beschrieben.