DE69005993T2

DE69005993T2 - Verfahren zur Herstellung eines Ranitidin-Harz-Absorbates.

Info

Publication number: DE69005993T2
Application number: DE90312263T
Authority: DE
Inventors: Fiona Ruth Bird; Stephen John Douglas
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1989-11-10
Filing date: 1990-11-09
Publication date: 1994-05-05
Anticipated expiration: 2010-11-10
Also published as: GB8925484D0; CA2029667A1; JPH03206037A; ATE99925T1; DE69005993D1; AU6652790A; ES2047864T3; EP0431759B1; DK0431759T3; EP0431759A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimitteladsorbats. Sie betrifft insbesondere ein Arzneimitteladsorbat, in dem der aktive Bestandteil Ranitidin ist.
In der publizierten britischen Patentschrift 22 18 333A der gleichen Anmelderin, die zum Prioritätszeitpunkt der vorliegenden Anmeldung noch nicht veröffentlicht war, werden Harzadsorbate des Ranitidins beschrieben, die Komplexe enthalten, die zwischen Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauschharz gebildet wurden. Die Bildung solcher Adsorbate ist eine Möglichkeit zur Maskierung des mit Ranitidin assoziierten bitteren Geschmacks.
Eines der in der britischen Patentschrift 22 18 333A für die Herstellung der Adsorbate beschriebenen Verfahren umfaßt das Mischen des synthetischen Kationenaustauschharzes mit Rantidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon in einem Lösungsmittel, wie Wasser. Es wurde jetzt gefunden, daß es besonders vorteilhaft ist, dieses Verfahren in einem alkoholischen Lösungsmittel durchzuführen.
Die DE-A-22 46 037 betrifft Arzneimittel mit verzögerter Freigabe, welche Harzadsorbatteilchen, die mit einem film beschichtet sind, enthalten. Die Bildung von Resinaten in Anwesenheit eines Alkohols als Lösungsmittel wird diskutiert, aber im Zusammenhang mit der Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneimittels an dem Harz und dem Beladungsgrad des Harzes. Es werden weder H&sub2;-Antagonisten als Klasse noch Ranitidin im besonderen als mögliche aktive Substanzen für die Bildung von Resinaten erwähnt, so daß es keine Lehren für irgendein mögliches Verfahren für die Herstellung eines solchen Resinats und kein Anzeichen für seine mögliche Stabilität gibt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Harzadsorbats aus Ranitidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein synthetisches Kationenaustauschharz mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon in Anwesenheit eines alkoholischen Lösungsmittels behandelt wird.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Ranitidin- Harzadsorbat besitzt einen niedrigen Wassergehalt, typischerweise weniger als 2 bis 3% auf Gewicht-zu-Gewicht-Basis, und das so erhaltene Produkt ist wesentlich stabiler als das, das bei der Verwendung von Wasser als Lösungsmittel erhalten wird. Dies führt seinerseits zu einem Produkt, das eine verbesserte Lagerungsstabilität besitzt.
Gemäß einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Harzadsorbat durch Mischen des synthetischen Kationenaustauschharzes mit einer Lösung aus Ranitidin entweder in form seiner freien Base oder in Form eines physiologisch annehmbaren Salzes in einem alkoholischen Lösungsmittel hergestellt werden.
Das alkoholische Lösungsmittel kann beispielsweise ein niedriges (C1-4)-Alkanol sein, mehr bevorzugt ist es Methanol, Ethanol oder Gemische davon. Die Verwendung eines Gemisches aus Methanol und Ethanol ist besonders bevorzugt.
Das Verfahren wird zweckdienlich bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels durchgeführt. Eine Temperatur innerhalb des Bereiches von 50 bis 70ºC ist bevorzugt.
Das synthetische Kationenaustauschharz, das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, kann beispielsweise ein Copolymeres aus Styrol oder Acryl- oder Methacrylsäure mit einer aromatischen Vinylverbindung, wie Divinylbenzol, sein. Das Harz kann seine Austauschaktivität von entweder schwach- oder starksauren Gruppen, wie Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppen, erhalten. Beispiele geeigneter Harze sind solche, die Copolymere von Styrol und Divinylbenzol sind, die sulfoniert sind, oder die Copolymere aus Methacrylsäure und Divinylbenzol sind, einschließlich solcher, die im Handel als Dowex-Harze (erhältlich von Dow Chemical Company) oder Amberlite-Harze (erhältlich von Rohm & Haas) verfügbar sind. Die Verwendung von Copolymeren aus Methacrylsäure und Divinylbenzol ist bevorzugt.
Das Harz kann in Form eines Salzes mit einem Alkalimetall (beispielsweise Natrium oder Kalium) oder mehr bevorzugt in freier Säureform vorliegen.
Die verwendeten Harze sollten nichttoxisch und pharmazeutisch annehmbar sein.
Ranitidin kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren entweder in Form seiner freien Base oder als physiologisch annehmbares Salz verwendet werden. Die Verwendung der freien Base ist bevorzugt. Wenn ein Salz verwendet wird, kann dieses ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Acetat-, Maleat-, Succinat-, Fumarat- oder Ascorbatsalz, sein. Von diesen ist das Hydrochlorid bevorzugt.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Ranitidin in Form seiner freien Base mit einem Methacrylsäure-Divinylbenzol-Harz in freier Säureform (beispielsweise Amberlite IRP-64) behandelt.
Der Ranitidingehalt des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Harzadsorbats kann im Bereich von beispielsweise 5 bis 70% auf Gewicht-zu-Gewicht-Basis, ausgedrückt als das Gewicht der freien Ranitidinbase, liegen. Der Ranitidingehalt des Adsorbats beträgt bevorzugt 15 bis 55%, mehr bevorzugt 25 bis 35%.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Harzadsorbat, das zwischen Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauschharz gebildet ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wassergehalt des Harzadsorbats weniger als 3% auf Gewicht-zu-Gewicht-Basis (Gew./ Gew.), insbesondere weniger als 2% Gew./Gew. und bevorzugt weniger als 1% Gew./Gew., beträgt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses weiteren Aspekts der Erfindung wird das Harzadsorbat zwischen Ranitidin und einem Methacrylsäure-Divinylbenzol-Harz in freier Säureform (beispielsweise Amberlite IRP-64) gebildet.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, die ein Harzadsorbat, das zwischen Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauschharz gebildet ist, insbesondere ein Methacrylsäure-Divinylbenzol-Harz in freier Säureform (beispielsweise Amberlite IRP-64), enthält, die dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wassergehalt des Harzadsorbats weniger als 3% Gew./Gew., insbesondere weniger als 2% Gew./Gew. und bevorzugt weniger als 1% Gew./Gew., beträgt.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, Tabletten oder Lutschbonbons für die bukkale Verabreichung oder in Form flüssiger Präparate, wie Suspensionen, vorliegen. Die Granulate und Pulver können direkt eingenommen werden, oder sie können in Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verabreichung dispergiert werden. Kapseln können dem harten oder weichen Gelatine-Typ angehören und schließen kaubare weiche Gelatinekapseln mit ein.
Kaubare oder lutschbare Tabletten (einschließlich gegossener kaubarer Tabletten), kaubare weiche Gelatinekapseln, Granulate und nichtwäßrige Suspensionen sind bevorzugte Dosisformen.
Die Zusammensetzungen können unter Verwendung bekannter Träger oder Exzipientien und gut bekannter Verfahren, wie sie beispielsweise in der veröffentlichten britischen Patentschrift 22 18 333A beschrieben werden, formuliert werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in ºC angegeben. Der Wassergehalt wird durch koulometrische Karl Fischer-Titration bestimmt.

Beispiel 1

Amberlite IRP-64 (13,7 kg) wurde in methyliertem Industriealkohol B.P. (IMS B.P.) (75 l) suspendiert und am Rückfluß erhitzt. Zu dieser gerührten, am Rückfluß siedenden Suspension wurde eine Lösung der freien Ranitidinbase (6,3 kg) in IMS B.P. (25 l) zugegeben. Das Gemisch wurde dann am Rückfluß 1 Stunde gerührt, bevor es auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit IMS B.P. (3 x 20 l) gewaschen und dann im Vakuum bei 50º bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das entstehende Produkt ist ein farbloses bis fast farbloses Pulver, welches 30,2% Gew./Gew. Ranitidin-Basenäquivalent enthält und in dem der bittere Geschmack des Arzneimittels wesentlich verringert ist. Der Wassergehalt des Produktes betrug 0,4% Gew./Gew.

Beispiel 2

Zu einer gerührten Suspension aus Amberlite IRP-64 (22,2 g) in Methanol (70 ml) wurde eine Lösung der freien Ranitidinbase (7,8 g) in Methanol (30 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Methanol (3 x 30 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50º bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das entstehende Produkt ist ein fast farbloses Pulver, welches 24,2% Gew./Gew. Ranitidin-Basenäquivalent enthält, in dem der bittere Geschmack des Arzneimittels wesentlich verringert ist.

Beispiel 3

Zu einer Lösung der freien Ranitidinbase (3 g) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde Amberlite IRP-64 (7 g) gegeben. Dieses Gemisch wurde am Rückfluß 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltrlert, mit absolutem Ethanol (3 x 20 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50º getrocknet. Das entstehende Produkt ist ein fast farbloses Pulver, welches 27,2% Gew./Gew. Ranitidin-Basenäquivalent enthält, in dem der bittere Geschmack des Arzneimittels wesentlich verringert ist. Der Wassergehalt des Produktes betrug 0,9% Gew./Gew.

Beispiel 4

Eine Lösung der freien Ranitidinbase (20,0 g) in IMS (40 ml) bei 60º wurde zu einer gerührten Suspension von Amberlite IRP-64 (43,4 g) in IMS (182 ml) bei 60º gegeben. Die entstehende Suspension wurde bei 60º während zwei Stunden gerührt und dann allmählich unter Rühren auf Raumtemperatur gekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit IMS (3 x 64 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50º getrocknet. Das entstehende Produkt (63,2 g) enthielt ungefähr 30% Gew./Gew. Ranitidin-Basenäquivalent.
Das folgende Beispiel A erläutert eine pharmazeutische Zusammensetzung, in der das Arzneimittelresinat insbesondere ein Ranitidin-Amberlite-IRP-64-Resinat mit niedrigem Wassergehalt ist und das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurde.

Beispiel A: Nichtwäßrige Suspension

% Gew./Vol.
Arzneimittelresinat* 10,0
Xylit 20,0
Aspartam 0,4
kolloidales Siliciumdioxid 0,3
Zitronensäure 0,1
Geschmacksstoff 0,2
fraktioniertes Kokosnußöl bis zu 100,0
* enthaltend 30% Gew./Gew. Ranitidin-Basenäquivalent
Das Arzneimittelresinat und das Xylit wurden in der Hauptmenge des frakionierten Kokosnußöls durch Mischen mit hoher Scherkraft dispergiert. Die verbleibenden Bestandteile wurden zugegeben und unter Verwendung einer geeigneten Mischvorrichtung eingemischt. Die Suspension wurde mit fraktioniertem Kokosnußöl auf das Volumen aufgefüllt und gut vermischt. Je 5 ml der Suspension enthalten 150 mg Ranitidin-Basenäquivalent.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Harzadsorbats des Ranitidins, dadurch gekennzeichnet, daß ein synthetisches Kationenaustauschharz mit Ranitidin oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon in Anwesenheit eines alkoholischen Lösungsmittels behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das synthetische Kationenaustauschharz mit einer Ranitidinlösung in Form der freien Base oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon in einem alkoholischen Lösungsmittel vermischt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als alkoholisches Lösungsmittel Methanol, Ethanol oder ein Gemisch davon verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des alkoholischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur von 50 bis 70ºC durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als synthetisches Kationenaustauschharz ein Copolymeres aus Methacrylsäure und Divinylbenzol in freier Säureform verwendet wird.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Ranitidin in Form der freien Base verwendet wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kationenaustauschharz und das Ranitidin in solchen Mengen verwendet werden, daß das Harzadsorbat einen Ranitidingehalt von 5 bis 70% auf Gewicht- Zu-Gewicht-Basis, ausgedrückt als das Gewicht der freien Ranitidinbase, besitzt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Ranitidingehalt des Harzadsorbats 25 bis 35% beträgt.

10. Harzadsorbat, das zwischen Ranitidin und einem synthetischen Kationenaustauschharz gebildet worden ist und einen Wassergehalt von weniger als 3% auf Gewicht-Zu-Gewicht-Basis besitzt.

11. Harzadsorbat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt geringer ist als 1%.

12. Harzadsorbat nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß es zwischen Ranitidin und einem Methacrylsäure-Divinylbenzol-Harz in freier Säureform gebildet worden ist.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Harzadsorbat, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, enthält.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Harzadsorbat nach einem der Ansprüche 10 bis 12 enthält.