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Die Erfindung bezieht sich auf die Synthese neuer biozider Polymere der Reihe Polyoxyalkylen-Guanidin-Hydrochloride mittels Polykondensation, welche als Desinfektionsmittel in der Medizin, Veterinärmedizin, bei der Abwasserreinigung, im Haushalt sowie in allen Branchen der Wirtschaft, in denen biozide Präparate benötigt werden, Anwendung finden.
Es ist eine Reihe von Verfahren zur Synthese von Oligomeren und Polymeren bekannt, die in ihren Makromolekülen die für den bioziden Effekt verantwortlichen Elemente des Guanidin-Hydrochlorid enthalten. Zum Beispiel ist das Verfahren zur Gewinnung des Desinfektionsmittels - Poly- hexamethylen-Guanidin-Hydrochlorid (PHMG) - durch die Wechselwirkung des Hexamethylendiamin (HMD) und einer Guanidin-Hydrochlorid-Schmelze (GHCI) bei der Erhitzung - bekannt, wobei HMD vorab geschmolzen wird und der Prozess bei einem Molverhältnis von HMD und GHCI 1 (0, 85 - 0, 95) bei gleichmässiger Zugabe der gewonnenen GHCI-Schmelze zur HMD-Schmeize bei einer Temperatur von 180 Co innerhalb von 2,
5 Stunden mit anschliessender Temperaturer- höhung auf 240 C und einer Erhitzung bel dieser Temperatur innerhalb von 5 Stunden geführt wird (UdSSR-Patent 1616898).
Der Nachteil dieses Verfahrens besteht vor allem in der Verwendung des hochgiftige Reagenzmittels HMD So rufen zum Beispiel konzentrierte HMD-Lösungen eine starke Verbrennung der Schleimhäute hervor. Dieser Nachteil ist charakteristisch für alle Verfahren, die auf dem Einsatz von HMD basieren. Ausserdem ist ein weiterer Nachteil, dass das mit diesem Verfahren gewonnene PHMG Beimengungen enthält, die Im Stadium der Synthese von GHCI aus Dizyandiamid (DZDA) und Ammoniumchlorid entstanden. Dabei enthält das gewonnene GHCI als Beimengungen die toxischen Derivate der Zyanursäure - Amelid und Amen. Neben diesen Beimengungen enthält das Endprodukt die Beimengung des toxischen Ausgangsreagenzmittels HMD, das in Hinblick auf seine Toxizität zur 1.
Gefahrenklasse gehört Hervorgerufen wird dies durch die oben angeführte Vorgangswelse bei der Durchführung des Prozesses, nämlich die allmähliche Zugabe der ersten Komponente der Reaktion der Polykondensation zur zweiten vor dem Hintergrund des ablaufenden Prozesses. Die Durchführung des Prozesses der Polykondensation bei hohen Temperaturen führt zur Sublimation beträchtlicher HMD-Mengen aus dem Reaktionsgemisch Diese Sublimation erschwert wesentlich die Durchführung des Prozesses und gestal- tet auch die Auswahl der entsprechenden Apparate schwierig Ausserdem wird eine beträchtliche Menge an HMD mit dem austretenden Ammoniak mitgerissen, was zu einer Veränderung des erforderlichen Molverhältnisses der Reagenzien im Verlauf der Reaktion führt, d.
h. zu einer Verschlechterung der Produkteigenschaften (relative Molekülmasse, Löslichkeit, biozide Eigenschaften)
Ein Teil der oben angeführten Nachteile des vorangegangenen Verfahrens wurde beseitigt bei einem anderen Verfahren für die PHMG-Synthese (österreichisches Patent Nr. 406 163), weiches für den Bereich der Synthese als Prototyp ausgewahlt wurde und welches in seinem technischen Wesen und nach dem zu erreichenden Effekt der vorliegenden Erfindung am nächsten kommt.
Das gesetzte Ziel wird beim angeführten Patent dadurch erreicht, dass bei der Herstellung des zu behandelnden Desinfektionsmittels Polyhexamethylen-Guanidin-Hydrochlorid (PHMG) durch die Wechselwirkung von HMD und GHCI bei der Erhitzung GHCI, gewonnen aus Guanidinkarbonat und Ammoniumchlorid, eingesetzt wird. Gemäss diesem Verfahren werden HMD und GHCI gleich- zeitig Im Molverhältnis 1 : 1 vermischt Deren Wechselwirkung erfolgt bei einer Temperatur von 120 oC innerhalb von 5 Stunden mit anschliessender Temperaturerhöhung auf 150 C und 10-stündiger Erhitzung bei dieser Temperatur. Gemäss diesem Verfahren kann man den Prozess im Medium von Polyäthylenglykol (relative Molekularmasse 400) zwecks besserer Homogenisierung des Reaktionssystems durchführen.
PHMG-Muster, die nach dem beschriebenen Verfahren gewonnen wurden, wiesen eine erhöhte Blozidität, eine erhöhte Molekularmasse sowie eine geringere Toxizität im Vergleich mit dem Verfahren nach UdSSR-Patent 161 6898 auf.
Gleichzeitig weist das letztere Verfahren sowie dessen Prototyp noch einige weitere augenfällige Nachteile auf Dies sind vor allem die bereits erwähnte äusserst hohe Toxizität des HMD (Für HMD beträgt der Wert der oralen Dosis für Ratten LD50 = 0, 75 g/kg, die dermale Dosis für Kaninchen beträgt LDso = 1, 1 g/kg), was eine Gefahr für das mit diesem Verfahren beschäftigte Personal darstellt. Weiters ist als beträchtlicher Nachteil die extrem hohe Flüchtigkeit des HMD anzuführen. Bei einer Temperatur von über 42 C verflüchtigt sich HMD leicht und geht in einen gasförmigen Zustand über.
Dies erschwert die Homogenisierung des Systems im Reaktionsverlauf, was zu
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einer ständigen Herabsetzung seiner Konzentration im Reaktionssystem, zu einer Störung des erforderlichen Molverhältnisses mit dem anderen Reaktionsmittel GHCI und folglich zu einer Verschlechterung der Produkteigenschaften führt. Im Verlauf der Reaktion kommt es zu einer ständigen Kondensation von HMD-Dämpfen im Kühler, was einen ständigen Austausch des Kühlers während der Reaktion sowie Vorsichtsmassnahmen gegen das Eindringen von HMDDämpfen in die Arbeitsräumlichkeiten erforderlich macht.
Noch ein weiterer Nachteil des bekannten Verfahrens ist, dass die ständige Durchmischung im Reaktionsapparat von Beginn bis zum Abschluss der Reaktion zwecks Homogenisierung nicht möglich ist. Dies wird durch die Erhöhung der Viskosität der Schmelze verhindert. Deshalb wird die Durchmischung bereits in einem frühen Stadium der Konvertierung eingestellt. Dies gestattet es seinerseits nicht, den Prozess zu kontrollieren und ihn gleichmässig im gesamten Reaktionsvolumen durchzuführen, was die Homogenität und die Qualität des Produktes verschlechtert.
Die Spuren von HMD im polymeren Endprodukt wirken sich insgesamt auch negativ auf dessen Toxizität aus und schränken die Möglichkeit zur Gewinnung eines polymeren Reaktionsproduktes von geringerer Toxizität ein
Zweck vorliegender Erfindung ist, ein hochmolekulares, homogenes und reines Desinfektionsmittel auf GHCI-Basis zu gewinnen, welches über eine wesentlich geringere Toxizität als PHMG, jedoch über eine höhere biozide Aktivität, eine grössere relative Molekularmasse, eine höhere Hydrophylie sowie die Eigenschaften oberflächenaktiver Substanzen aufweist.
Bei der vorgeschlagenen Erfindung wird im Bereich der Synthese ebenfalls die Durchführung der Reaktion in flüssiger Phase bei ständiger Durchmischung von Beginn bis zum Abschluss gewährleistet. Dadurch wird die erforderliche Homogenisierung des Systems, die Einhaltung des erforderlichen Molverhältnisses der Reagenzien im Verlauf der Reaktion, d. h. eine hohe Produktqualität, sowie die Vereinfachung der gerätetechnischen Ausstattung des Prozesses und eine Erleichterung der Sicherheitsanforderungen, die an den Prozess gestellt werden, ermöglicht.
Die gesetzten Ziele werden dadurch erreicht, dass anstelle von HMD flüssige Diamine (DA), die eine höhere Hydrophilie als HMD aufweisen, mit einer Oxyalkylen-Gruppe verwendet werden, insbesondere zum Beispiel Triäthylenglykoldiamin mit einer relativen Molekülmasse von 148, Polyoxypopylendiamin mit einer relativen Molekülmasse von 230 und Polyoxyäthylendiamin mit einer relativen Molekülmasse von 600. Diese Diamine stellen im Vergleich zu HMD Verbindungen mit einer wesentlich geringeren Toxizität dar und gehören zur Klasse der mässig toxischen Stoffe. So wurden für Triäthylenglykoldiamin (rel. Moi. masse 148) folgende toxikologischen Kennzahlen ermittelt : Orale Dosis bei Ratten LD50 =1, 6 g/kg, dermale Dosis bel Kaninchen LD50 = 8 g/kg. Für Polyoxypropylen-diamin (rei.
Mol. masse 230) beträgt die orale Dosis bei Ratten LD5o = 1660 mg/kg und die dermale Dosis bei Kaninchen LD50 = 8000 mg/kg.
Die vorgeschlagenen Diamine sind Flüssigkeiten mit einem höheren Grad an Hydrophilie als HMD, einer geringen Flüchtigkeit und einem relativ niedrigen Dampfdruck, was gewährleistet, dass im Reaktionsverlauf keine Diamindämpfe weder im Reaktionsapparat, noch in der Umwelt vorhanden sind und es im Reaktionsverlauf nicht zu einer Veränderung des Molverhältnisses der Reagenzien führt. Die Verwendung der angeführten Diamine ermöglicht die Durchmischung im flüssigen Reaktionsmedium von Anfang bis Abschluss der Reaktion, d. h. eine effektive Kontrolle des Prozesses.
Die Reaktion erfolgt bei einem Ausgangsmolverhältnis der Reagenzien GHCI und DA 1. 1 bei Temperaturen von 150 oC - 170 oC innerhalb von 18 - 25 Stunden je nach Art des verwendeten Diamins unter standiger Durchmischung. Für die Reaktion wird ein handelsübliches reines (99 %
Reinheit) GHCI verwendet. Als Ergebnis wurden neue polymere Biozide auf GHCI-Basis - die wasserlöslichen Polyoxyalkylen-Guanidin-Hydrochloride - gewonnen, die eine erhöhte Bakterizidl- tät, sowie einen besseren Grad an Hydrophilie und ausgeprägte Eigenschaften polymerer ober- flächenaktiver Substanzen aufweisen.
Der Wert der Mindesthemmkonzentration in % für E. coli beträgt 0, 00007, d. h. wesentlich besser als bei PHMG, eine höhere relative Molekularmasse Mw =
13. 500, d. h. höher als bei PHMG, eine geringere Toxizität, nämlich LDso = 3250 mg/kg für Ratten, im Gegensatz zu PHMG mit LD50 = 2500 mg/kg.
Beispiele zur Illustrierung der praktischen Umsetzung der Erfindung :
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1 :In einen mit einem Mischwerk und einem Luftkühler ausgestatteten Dreihalskolben mit einem Fassungsvermögen vn 250 ml werden bei einer Raumtemperatur von 200 C 25, 28 (0, 17 Mol) von flüssigem Diamin-Triäthylenglykoldiamin (TEDA) (HzN-CH2 CHz-0-CHzCHz-0-CHzCHz- NH), eingefüllt. Anschliessend werden 16,34 g (0,17 Mol) pulverförmiges Guanidin-Hydrochlorid (GHCI) m den Kolben zugegeben. Unter ständiger Durchmischung wird der Kolben 5 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 OC erhitzt. Die Viskosität des Reaktionsmediums steigt je nach dem Fortgang der Reaktion, die mit der Abgabe von gasförmigem Ammoniak einhergeht.
In diesem Stadium des Prozesses wurde eine Probe aus dem Reaktionsapparat entnommen. Dieses harzförmige, gelbliche Produkt, ist hydrophil und löst sich rasch zur Gänze in Wasser auf. Die Einwaage eines getrockneten Musters dieses Produktes (Muster 1a) wurde in Wasser aufgelöst und ihre charakteristische Viskosität wurde im Ubbelohde-Viskosimeter gemessen. Diese beträgt [,, ] = 0, 04 dl/g, was unter Beweis stellt, dass bereits in diesem Reaktionsstadium ein polymeres Produkt mit einem Gewichtsmittel der relativen Molekülmasse Mw = 2500 gebildet wird. Dieses Produkt weist bereits biozide Eigenschaften auf (s. Tabelle).
Im weiteren wird die Erhitzung bei der Durchmischung des flüssigen Reaktionsgemisches bei einer Temperatur von 170 C innerhalb von 9 Stunden fortgesetzt. Dabei gehen auch die Gasentwicklung und die Erhöhung der Viskosität des Reaktionsmediums weiter. Nach den angeführten 9 Stunden Reaktionszeit bei einer Temperatur von 170 OC wurde dem Reaktionssystem noch eine andere Probe Nr 1 b) entnommen. Die Farbintensität der polymeren Probe erhöhte sich auf hellbraun. Aus der Messung der charakteristischen Viskositat dieses Musters 1 b) ergab sich der Wert [r)] = = 0, 07 dl/g, was einem Gewichtsmittel der relativen Molekülmasse Mw = 5800 entspricht und was bedeutet, dass die relative Molekülmasse im Verlauf der Reaktion ansteigt. Ebenso erhöht sich die Bakterizidität, s. Tabelle.
Da nach einer Exposition von 9 Stunden bei einer Temperatur von 170 C noch eine Gasentwicklung zu beobachten war, d. h. die Reaktion noch nicht abgeschlossen war, wurde die Erhitzung des Reaktionssystems bei dieser Temperatur von 170 C noch 4 Stunden zusätzlich fortgesetzt. Danach kamen die Gasentwicklung und die Reaktion zum Abschluss.
Anschliessend wurde noch ein Polymermuster 1 c) entnommen und es wurden dessen charakteristische Viskositätswerte gemessen, [] = 0, 085 dl/g, was einer relativen Molekülmasse von Mw = 9100 entspricht. Das Reaktionsprodukt löst sich rasch zur Gänze in Wasser auf und weist eine beträchtliche Hydrophilie auf.
Die Bestimmung der Bestandteile der einzelnen Elemente des polymeren Produkts hat folgende Ergebnisse gezeigt : es wurden ermittelt, in %: C - 40,4; 40,25; N - 19,7; 19,85; H - 7,4; 7,456.
Für CyNsOC ! Hie wurde berechnet, In % : C-40, 1, N - 20, 04 ; H - 7, 63.
Somit wurde ein neues polymeres Produkt gewonnen, welches in seiner Zusammensetzung dem Polytriäthylenglykol-Guanidin-Hydrochlorid entspricht. Das Endprodukt des beschriebenen Experimentes wurde mit einer quantitativen Ausbeute von 98, 7 % gewonnen. Es ist gering toxisch, orale Dosis bei Ratten LDgo = 3100 mg/kg, d. h. es weist eine wesentlich geringere Toxizität als PHMG (s. Tabelle) sowie eine hohe bakterizide Aktivität auf.
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Dieselben Ausgangsreagenzien in derselben Menge und in demselben Molverhältnis wie in Beispiel 1 werden in den Reaktionskolben eingebracht. Die Reaktion erfolgte unter ständiger Durchmischung von Anfang bis zum Abschluss bel einer Temperatur von 150 C im Laufe von 25 Stunden solange, bis kein Ammoniak mehr abgegeben wird.
Das erhaltene Reaktionsprodukt ist wasserloslich, von hellbrauner Farbe mit einer Ausbeute von 99, 1 %. In der Zusammensetzung seiner Elemente entspricht das Reaktionsprodukt dem Polyäthylenglykol-Guanidin-Hydrochlorid.
Zusammensetzung der Elemente es wurden ermittelt, in % C - 40,7; N - 19,65; H - 7,6 in % wurde berechnet. C-40, 01 ; N-20, 04 ; H-7, 63
Die charakteristische Viskosität dieses Musters (Muster 2) wurde gemessen mit 0, 11 (Mw-11800). Dieses Muster weist eine höhere bakterizide Aktivität sowie eine geringere Toxizität als PHMG auf (s. Tabelle).
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Beispiel 3 :
In einen mit einem Mischwerk und einem Luftkühler ausgestatteten Dreihalskolben mit einem Fassungs-vermögen vn 250 ml werden bei einer Raumtemperatur von 20 C 48 g (0, 208 Mol) von flüssigem Polyoxypropylendiamin mit folgender Struktur eingefüllt :
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mit einem Molekulargewicht von 230 und einer äquimolekularen Menge von pulverförmigem Guanidin-Hydrochlorid (GHCI) von 19 g (0, 208 Mol).
Das Gemisch wird unter standiger Durchmischung erhitzt, zunächst 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 C und anschliessend 9 Stunden lang bel einer Temperatur von 170 OC. In diesem Stadium wurde aus dem Reaktionsgemisch das Muster 3 a) ein hydrophiles, klebriges Produkt von heilbrauner Farbe entnommen und dessen charakteristisch Viskosität gemessen : [111 = 0, 045 dl/g, was einem Molekulargewicht MN - 3000 entspricht. Im weiteren wurde die Erhitzung bei dieser Temperatur von 170 C noch 9 Stunden lang fortgesetzt, bis kein Ammoniak mehr abgegeben wurde, d. h. bis zum Abschluss der Reaktion. Die Ausbeute des Endproduktes beträgt 98, 9 %.
Gemäss den Angaben der Analyse der einzelnen Elemente entspricht das Endprodukt der geforderten Formel von Polyoxypropylen-Guanidin-Hydrochlorid.
Ermittelt wurden in %. C - 50, 85 ; N - 13, 35 ; H - 9, 6
Berechnet wurden in % : C - 50, 4 ; N - 13, 57 ; H - 9, 69.
Es wurde die charakteristische Viskosität des Endproduktes der Reaktion, Muster 3 b) bestimmt, [11] = 0, 12, was einem Molekulargewicht Mw-12500 entspricht, d. h. höher als im Falle von PHMG.
Die Bestimmung der Bakterizidität (E. coli. Stamm Nr. 2590) fur das Muster 3 b) hat im Vergleich zu PHMG dessen höhere biozide Aktivität sowie eine geringere Toxizität gezeigt
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Fassungsvermögen von 250 ml werden bei einer Raumtemperatur von 20 C 124, 8 g (0, 208 Mol) eines flüssigen Diamins - Polyoxyathylendiamin/Polyoxypropilen - mit einem Molekulargewicht von 600 und folgender Strukturformel :
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Weiters wurde bei ständiger Durchmischung das Reaktionsgemisch 25 Stunden lang bei einer Temperatur von 150 C erhitzt. Im Verlauf der Reaktion kam es zu einer Abgabe von Ammoniak und einer Erhöhung der Viskosität des Reaktionssystems. Nach 25 Stunden Erhitzung wurde kein Ammoniak mehr abgegeben, d. h. die Reaktion kam zum Abschluss.
Es wurde ein Reaktionsprodukt mit einer Ausbeute von 99, 1 % abgegeben. Das ist ein Polymer von hellbrauner Farbe, das sich rasch und zur Gänze in Wasser auflöst. Für das gewonnene Polymer, das Muster 4, wurde die charakteristische Viskosität gemessen : [11] = 0, 13, was einem Molekulargewicht Mu - 13500 entspricht, d. h. es wurde zum ersten Mal durch Polykondensat ein Polymer auf Basis von Guanldin-Hydrochlorid mit einer derartig hohen Molekularmasse gewonnen
Laut den Angaben der Analyse der einzelnen Elemente entspricht das gewonnene polymere Produkt Polyoxyäthylen-Guanidin-Hydrochlorid mit der oben angeführten Potyoxyäthyten-Struktur- gruppe.
Ermittelt wurden in % : C-53, 1 ; H-7, 85 ; N-6, 95
Berechnet wurden in % : C - 52,3; H - 7,87; N - 7,04
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Das gewonnene Polymer weist eine geringere Toxizität sowie eine erhöhte Bakterizidität auf (s. Tabelle) Das gewonnene Polymermuster verfügt ebenso über die ausgeprägte Eigenschaft eines oberflächenaktiven Polymers.
Es hat sich gezeigt, dass der für dieses Muster bestimmte Wert der Oberflächenspannung von 32 din/cm der Oberflächenspannung der bekannten oberflächenaktiven Substanz Dodezyl-Natriumsulfat nahekommt. (Hervorzuheben ist, dass bel den PHMG-Mustern keine ausgeprägten oberflächenaktiven Eigenschaften festgestellt werden konnten) Diese Eigenschaft einer oberflächenaktiven Substanz soll ein aktiveres Auftreten biozider Eigenschaften synthetisierter polymerer Produkte an der Phasentrennungsgrenze ermöglichen, und zwar bei der Behandlung (Desinfektion) von Oberflächen sowie bei deren Verwendung als Bestandteil von Waschmitteln.
Tabelle
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EMI5.2
<tb>
<tb> Muster <SEP> Nr. <SEP> Charaktenstische <SEP> Gewichtsmittel <SEP> der <SEP> Bakterizidität <SEP> Toxizität
<tb> Viskosität <SEP> [#] <SEP> = <SEP> dllg <SEP> relativen <SEP> Molekul- <SEP> Minimale <SEP> Hemm- <SEP> Orale <SEP> Dosis
<tb> gemessen <SEP> in <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> n <SEP> masse <SEP> konzentration <SEP> LDgo <SEP> mg/kg
<tb> NaCI-Lösung <SEP> bel <SEP> Mw= <SEP> MHK <SEP> in <SEP> % <SEP> (E.
<SEP> coli, <SEP> (bei <SEP> Ratten)
<tb> 25 <SEP> Stamm <SEP> 2590)
<tb> Prototyp <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 10000 <SEP> 0, <SEP> 0007 <SEP> 2500
<tb> 1 <SEP> a) <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 2500 <SEP> 0, <SEP> 003 <SEP>
<tb> 1 <SEP> b) <SEP> 0, <SEP> 07 <SEP> 5800 <SEP> 0, <SEP> 0015 <SEP>
<tb> 1 <SEP> c) <SEP> 0, <SEP> 085 <SEP> 9100 <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 3000
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 11800 <SEP> 0, <SEP> 0003 <SEP> 3100
<tb> 3 <SEP> a) <SEP> 0, <SEP> 045 <SEP> 3000 <SEP> 0, <SEP> 002 <SEP>
<tb> 3 <SEP> b) <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 12500 <SEP> 0, <SEP> 0001 <SEP> 3150
<tb> 4 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 13500 <SEP> 0, <SEP> 00007 <SEP> 3250
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1 Biozide Polymere auf Basis von Guanidin-Hydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass diese Vertreter der Reihe der Polyoxyalkylen-Guanidin-Hydrochloride sind und ein Produkt der Polykondensation des Guanidin-Hydrochlorids mit Diaminen darstellen, welche Poly- oxyäthylenketten zwischen zwei Aminogruppen enthalten.