AT406119B - Verfahren zur herstellung von granulaten bzw. tabletten oder kapseln zur oralen verabreichung - Google Patents

Description

AT 406 119 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Granulaten bzw. Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung unter 1) Granulierung eines die Magensäuresekretion beeinflussenden substituierten 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazo!s bzw. eines Hydrates, Stereoisomeren oder therapeutisch annehmbaren Salzes hievon mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopektin, Cellulosederivaten und Gelatine, gegebenenfalls unter Befeuchtung mit einer Bindemittellösung, enthaltend vorzugsweise Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, 2) gegebenenfalls Mahlen des beim Befeuchtungsschritt erhaltenen Materials, 3) Trocknen und Sieben des erhaltenen Granulats und 4) gegebenenfalls a) Verpressen des Granulats, vorzugsweise unter Zusatz von zerfallsfördemden Mitteln, Gleitmitteln und Antiadhäsiva, zu Tabletten, die gegebenenfalls beschichtet werden, beispielsweise mit einer Überzugslösung umfassend einen in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack, oder mit einer Überzugslösung umfassend Zucker sowie gegebenenfalls auch Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxid, oder b) Füllen des erhaltenen Granulats in Hartgelatinekapseln.

Substituierte 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazole hemmen exogen- bzw. endogen stimulierte Magensäuresekretion.

Es war schon früher bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen Formeln

, (XII) , (IV) worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoyloxy, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl oder Acyl in beliebiger Position darstellen, R3 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl bedeutet und R4 für eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei höchstens eine Methylengruppe zwischen S und der Pyridylgruppe vorhanden ist und wobei die Pyridylgruppe mit Alkyl oder Halogen weiter substituiert sein kann, eine inhibitorische Wirkung auf Magensäuresekretion besitzen.

Aus der DE 25 48 340 A1 und der US 4,045,563 A sind Verbindungen bekannt, die ein Grundgerüst wie die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) besitzen und am Pyridinring noch zusätzlich substituiert sind.

Außerdem werden in der DE 25 48 340 A1 Verfahren zur Herstellung von Tabletten bzw. Granalien enthaltend die dort geoffenbarten Wirkstoffe beschrieben.

Es wurde nun jedoch überraschend festgestellt, daß die erfindungsgemäß eingesetzte neue Verbindung der Formel (I) eine noch größere inhibitorische Wirkung als die voranstehend angeführten hat.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das 2-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)- pyridylmethylsulfinyl]-5-methoxy-benzimidazol der Formel 2

AT 406 119 B

bzw. dessen Hydrate, Stereoisomeren oder therapeutisch akzeptablen Salze in einem Verfahren der eingangs angegebenen Art eingesetzt.

Zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren durch Beeinflussung der Magensekretion werden die erfindungsgemäß hergestellten Granulate bzw. Tabletten oder Kapseln oral in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, welche die aktive Komponente entweder als freie Base oder als ein pharmazeutisch akzeptables Salz, nämlich ein nicht-toxisches Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat, in Kombination mit einem pharmazeutisch akeptablen Träger enthält.

Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert je nach individuellem Bedarf und Verabreichungsform. Im allgemeinen liegen Oraldosen im Bereich von 100 bis 400 mg/Tag aktive Substanz.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten kann als Trägerstoff in den Präparaten ein Feststoff, halbfester Stoff, flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel verwendet werden. Üblicherweise beträgt die Menge an aktiver Verbindung der allgemeinen Formel (I) zwischen 2 und 50 %-Masse bei Präparaten zur oralen Verabreichung.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine neue Verbindung in Dosiseinheitsform zur oralen Verabreichung enthalten, wird die gewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermittel, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat und Polyethylenglykoiwachse, vermischt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Werden beschichtete Tabletten gewünscht, kann der wie oben hergestellte Kern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxid enthalten kann, oder mit einem in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack überzogen werden. Zu dieser Beschichtung können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um zwischen Tabletten mit verschiedenen aktiven Verbindungen bzw. mit verschiedenen Mengen an enthaltenen aktiven Verbindungen unterscheiden zu können.

Weiche Gelatinekapseln können hergestellt werden, die eine Mischung aus der aktiven, erfindungsgemäß verwendbaren Verbindung und Pflanzenöl enthalten. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopektin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Tabletten für orale Anwendung werden auf folgende Weise hergestellt: Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teiichengröße gemahlen oder gesiebt, und das Bindemittel wird homogenisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutisch aktiven Verbindungen und die Hilfestoffe werden mit der Bindemittellösung zusammengemischt. Die resultierende Mischung wird zur Bildung einer gleichmäßigen Suspension mit der Konsistenz von nassem Schnee angefeuchtet Die Anfeuchtung bewirkt ein leichtes Zusammenklumpen der Teilchen, und die resultierende Masse wird durch ein Sieb aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von ungefähr 1 mm durchgepreßt. Die Schichten der Mischung werden in sorgfältig gesteuerten Trockenräumen ungefähr zehn Stunden lang getrocknet, um die gewünschte Teilchengröße und -konsistenz zu erhalten. Die Granalien der getrockneten Mischung werden zur Entfernung jeglicher Pulveranteile gesiebt. Zu dieser Mischung werden zerfallsfördemde Mittel, Gleitmittel und Antiadhäsiva zugegeben. Schließlich wird die Mischung unter Verwendung einer Maschine mit den passenden Stanzern und Stempeln zur Erzielung der gewünschten Tablettengröße in Tabletten gepreßt. Der angewendete Druck wirkt sich auf die Größe der Tablette, auf ihre Festigkeit und Wasserlöslichkeit aus. Der angewendete Kompressionsdruck sollte zwischen 0,5 und 5 t liegen. Tabletten werden mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 pro Stunde hergestellt. Die Tabletten, insbesondere die scharf schmeckenden und bitteren, können mit einer Schicht Zucker oder irgendeiner anderen genießbaren Substanz überzogen werden. Sie werden dann in Maschinen mit elektronischen Zähleinrichtungen verpackt. Zu den verschiedenen Verpackungsarten gehören Glas- oder Plastikbehälter, Schachteln, Röhren und Packungen für spezielle Dosen. 3

AT 406 119 B

Untersuchung der biologischen Wirkung: Die erfindungsgemäß eingesetzte Verbindung weist wertvolle therapeutische Eigenschaften als Magensäuresekretionsinhibitor auf, wie durch die folgenden Tests bewiesen wird. Zur Bestimmung der magensäuresekretionsinhibitorischen Eigenschaften wurden Experimente an Hunden bei Bewußtsein vorgenommen, die Magenfisteln herkömmlicher Art und Duodenalfisteln aufwiesen, wobei letztere zur direkten Intraduodenalverabreichung der Testverbindungen herangezogen wurden. Nach 18 Stunden Hungern ohne Wasserverabreichung wurde den Hunden eine Subkutaninfusion von Pentagastrin (1-4 nMol/kg. h) gegeben, die 6 bis 7 Stunden dauerte. Der Magensaft wurde in aufeinanderfolgenden Proben alle 30 min gesammelt. Ein aliquoter Anteil jeder Probe wurde mit 0,1 N NaOH auf einen pH-Wert von 7,0 zur Bestimmung der titrierbaren Säurekonzentration unter Verwendung eines automatischen Titrators und pH-Messers (Radiometer, Kopenhagen, Dänemark) titriert. Die Säureabgabe wurde in mMol H+/60 min ausgedrückt. Die Inhibition in Prozenten im Vergleich zu Kontrollexperimenten wurde für jede Verbindung berechnet, und die maximale inhibitorische Wirkung ist in Tabelle 1 angegeben. Die in 0,5 % Methocel® (Methylcellulose) supendierten Testverbindungen wurden intraduodenal in Dosen von 4-20 μΜοΙ/kg verabreicht, als die Sekretionsreaktion auf Pentagastrin ein gleichmäßiges Niveau erreicht hatte.

Beim Test wurden bereits bekannte Verbindungen mit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung verglichen, wie aus Tabelle I ersichtlich ist.

Die folgenden Daten über die Magensäureinhibitionswirkung wurden für eine Anzahl von nach der beschriebenen Methode getesteten Verbindungen erhalten.

Tabelle 1

Verbin duner Rl Ra R« R» R4 Rs Dosis «Mol/ka * Wirkung Inhibition X 5-COCH, 6-CH, H H CH, H 20 30 X 5-COCH, 6-CH, H H H CH, 8 80 X 5-COOCH, 6-CH, H H H CH, 4 50 X 5-COOCH3 6-CH, H Br H H 4 0 X 4 - CH, 6-CH, H H H H 4 30 X 4-CH, 6-CH, H H H CH, 12 50 X 5-COOCH, H H H H CH, 20 90 X 5-COOCH3 H H H H H 20 50 X 5-COCH, H H H H C,HS 20 40 5-OCH3 H H CH, OCH, CH, 0,5 65 X 5-OCH, H H H CH, H 20 10 X 5-CH3 H H H H CH, 4 50 _X_ _H_ H_ Ά _H_ _H_ _H_ 4 50 x bedeutet bereits bekannte Verbindung

Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann beispielsweise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel R1 Z1 , (VII) 4

AT 406 119 B worin R1 und R2 die entsprechende Bedeutung haben und Z1 SH oder eine reaktive veresterte Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel sLAyR5 Z2-CH— R6 worin R6, R3, R4 und R5 die entsprechende Bedeutung haben und Z2 eine reaktive veresterte Hydroxygruppe oder SH darstellt, oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R1 und R2 die entsprechende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

, (X) worin R6, R3, R4 und R5 die entsprechende Bedeutung haben, hergestellt werden.

Bei den obigen Reaktionen können Z1 und Z2 eine reaktive veresterte Hydroxygruppe sein, was eine Hydroxygruppe bedeutet, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder lodwasserstoffsäure, auch Schwefelsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert wurde.

Die Oxidation des Schwefelatoms zu Suifinyl (S->0) kann vorzugsweise mit einem Oxidationsmittel aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxyd, Persäuren, Perester, Ozon, Distickstofftetroxid, lodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert.Butylhypochlorit, Diazabicyclo[2,2,2]octan-Brom-Komplex, Natriummetaperiodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cer(IV)ammoniumnitrat, Brom, Chlor und Sulfurylchlorid in Gegenwart eines in Bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmittels durchgeführt. Das Oxidationsmittel ist dabei zweckmäßig hinsichtlich des zu oxidierenden Produkts in gewissem Überschuß vorhanden.

Das erfindungsgemäß verwendete 2-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylsulfinyl]-5-methoxy-benzimidazol der Formel OCH3 Ogr-

H „CO. (Ia) kann durch Oxidation von 2-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy-pyridylmethylthio]-5-methoxy-benzimidazol hergestellt werden, wobei als Oxidationsmittel insbesondere m-Chlorperbenzoesäure eingesetzt wird.

Je nach Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien wird das Endprodukt entweder als freie Base oder als Säureadditionssalz erhalten, wobei beides in den Bereich der Erfindung fällt. So können basische, neutrale oder gemischte Salze genauso wie Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindung können auf an sich bekannte Weise in die freie Base umgewandelt werden, entweder unter Verwendung von basischen Mitteln, wie Alkali, oder durch lonenaustausch. Andererseits kann die erhaltene freie Base mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch akzeptable Salze bilden. Solche Säuren umfassen die Halogenwasserstoff-, Sulfon-, Phosphor-, Salpeter- und Perchlorsäure; aliphatische, alicyclische, aromatische, heterocyclische Carbon- oder 5

AT 406 119 B

Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Ethylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-Toluolsulfon-, Naphthylsulfon-oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. Pikrate, können als Reinigungsmittel für die erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Base können gebildet werden, von der Lösung abgetrennt werden, und dann kann die freie Base aus einer neuen Salzlösung in reinerem Zustand rückgewonnen werden. Wegen der Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Basenform und ihren Salzen ist es verständlich, daß die Verwendung der entsprechenden Salze in den Rahmen der Erfindung fällt.

Die neue Verbindung kann je nach Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemate oder als Isomerenmischung (racemische Mischung) vorliegen.

Die Isomerenmischung (racemische Mischung), die erhalten wird, kann in zwei stereoisomere (diastereomere) reine Racemate mittels Chromatographie oder fraktionierter Kristallisation aufgetrennt werden.

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z.B. Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Verwendung von Mikroorganismen, Reaktionen mit optisch aktiven Säuren, die Salze bilden, die abgetrennt werden können, Auftrennung auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten der Diastereomeren. Geeignete optisch aktive Säuren sind die L- und D-Formen der Weinsäure, di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, sofeme sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Zur Synthese der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung wurden Ausgangsmaterialien beispielsweise nach folgenden allgemeinen Vorschriften hergestellt: 1. Eine 1, 2 - Diaminoverbindung, wie o-Phenylendiamin, wurde mit Kaliumethylxanthat (gemäß Org. Synth. Vol. 30, S. 56) zur Bildung von 2-Mercaptobenzimidazol (Verbindung der allgemeinen Formel (VII)) umgesetzt; 2. die Verbindung 2-Chlormethylpyridin (Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)) wurde durch Umsetzung von 2-Hydroxymethylpyridin mit Thionylchlorid (gemäß Arch. Pharm. Vol. 26, S. 448 bis 451 (1956) hergestellt; 3. die Verbindung 2-Chlormethylbenzimidazol wurde durch Kondensation von o-Phenylendiamin mit Chloressigsäure hergestellt.

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung kann gemäß der folgenden Arbeitsvorschriften erfolgen. (Die Temperatur ist in Grad Celsius angegeben):

Arbeitsvorschrift 1: 22,0 g 2-Mercapto-(5-acetyl-6-methyl)-benzimidazol und 19,5 g 2-Chlormethyl-(4, 5-dimethyl)-pyridiniumhydrochlorid wurden in 200 ml 95 %igem Ethanol gelöst. 8 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser wurden zugegeben, worauf die Lösung zwei Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt wurde. Das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-(2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-(5-acetyl-6-methyl)-benzimidazol, wurde aus 70 %igem wässerigen Ethanol umkristallisiert, Ausbeute: 10,6 g. 28,9 g 2-(2-(4,5-Dimethyl)-pyridylmethylthio]-(5-acetyl-6- methyl)-benzimidazol wurden in 160 ml CHCI3 gelöst, 24,4 g m-Chlorperbenzoesäure wurden unter Rühren und Kühlen auf 5°C in Portionen zugegeben. Nach 10 min wurde die ausgefällte m-Chlorbenzoesäure abfiltriert. Das Filtrat wurde mit CH2CI2 verdünnt, mit Na2C03 -Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte bei Verdünnung mit CH3CN, und 2-(2-(4,5-Dimethyl-pyridylmethylsulfinyl]-(5- acetyl-6-methyl)-benzimidazol wurde aus CH3CN umkristallisiert. Ausbeute: 22,3 g; Fp. 158°C.

Arbeits Vorschrift 2:

Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung erfolgte nach Arbeitsvorschrift 6 1.

Claims (1)

1. AT 406 119 B Tabelle 2

   ^erbinduna Rx R2 R« R3 R4 R5 Fd. »C 5-OCH, H H ch3 OCH, CH, 156 Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Granulaten bzw. Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung unter 1) Granulierung eines die Magensäuresekretion beeinflussenden substituierten 2-[2-Pyridylmethylsulfinyl]-benzimidazols bzw. eines Hydrates, Stereoisomeren oder therapeutisch annehmbaren Salzes hievon mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Saccharose, Sorbit Mannit, Stärke, Amylopektin, Cellulosederivaten und Gelatine, gegebenenfalls unter Befeuchtung mit einer Bindemittellösung, enthaltend vorzugsweise Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, 2) gegebenenfalls Mahlen des beim Befeuchtungsschritt erhaltenen Materials, 3) Trocknen und Sieben des erhaltenen Granulats und 4) gegebenenfalls a) Verpressen des Granulats, vorzugsweise unter Zusatz von zerfallsfördemden Mitteln, Gleitmitteln und Antiadhäsiva, zu Tabletten, die gegebenenfalls beschichtet werden, beispielsweise mit einer Überzugslösung umfassend einen in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln gelösten Lack, oder mit einer Überzugslösung umfassend Zucker sowie gegebenenfalls auch Gummiarabicum, Gelatine, Talk oder Titandioxid, oder b) Füllen des erhaltenen Granulats in Hartgelatinekapseln, dadurch gekennzeichnet, daß als Wirkstoff 2-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylsulfinyl]-5-methoxy-benzimidazol bzw. ein Hydrat, Stereoisomeres oder therapeutisch annehmbares Salz hievon eingesetzt wird. Hiezu 0 Blatt Zeichnungen 7