AT404832B - Verfahren zur kristallisation von iopamidol - Google Patents
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Description
AT 404 832 B
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Kristallisation von lopamidol; sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Kristallisation von lopamidol unter Verwendung von Butanol als Lösungsmittel.
Der Begriff lopamidol ist der internationale Freiname (INN) der Verbindung L-5-a-Hydroxypropionylami-no-2,4,6-triiodo-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxy-isopropylamid).
Diese Verbindung wurde erstmals von der Schweizer Firma Savac A.G. beschrieben, z.B. im britischen Patent Nr. 1,472,050. lopamidol wird in der Diagnostik als nicht-ionisches Kontrastmedium verwendet. Physikalisch betrachtet ist es ein weißer, hochschmelzender Feststoff.
Die in der Literatur beschriebenen lopamidol-Synthesen sehen eine abschließende Reinigung des Produkts in wäßriger Lösung vor.
Anschließend muß das Produkt, falls es in fester Form erhalten werden soll, kristallisiert werden.
Im oben zitierten britischen Patent wird berichtet, daß das Produkt durch Eindampfen der dieses Produkt enthaltenden wäßrigen Lösung gewonnen wird, worauf das erhaltene Rohprodukt aus Ethanol kristallisiert wird.
Auch in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 88/09328 der Bracco Industria Chimica S.p.A. wird berichtet, daß rohes lopamidol, welches durch Eindampfen des wäßrigen Lösungsmittels erhalten worden ist, aus absolutem Ethanol kristallisiert wird.
In einer das lopamidol betreffenden Monographie, welche in "Analytical Profites of Drug Substances”, Bd. 17, Seiten 115-154, Academic Press, San Diego (1988) veröffentlicht wurde, wird berichtet, daß das lopamidol mit einer sehr langsamen Kinetik aus Wasser kristallisiert werden kann, wobei ein kristallines Monohydrat oder Pentahydrat entsteht.
Wir haben daher versucht, lopamidol gemäß der Literatur aus Ethanol oder Wasser zu kristallisieren, um kristallines lopamidol zu erhalten, welches Eigenschaften aufweist, die den Anforderungen amtlicher Arzneimittelbücher, z.B. der US-Pharmacopoeia XXII, Seite 712, gerecht werden.
Das aus Ethanol kristallisierte Produkt enthält etwa 4000-8000 ppm Ethanol, welches weder durch Erhitzen auf hohe Temperaturen noch im Vakuum entfernt werden kann. Das entstandene Produkt ist somit nicht brauchbar, da sein Ethanol-Gehalt zu hoch ist. Die USA-Pharmacopoeia verlangt nämlich, daß keine Verunreinigung eine Konzentration von 5000 ppm überschreitet.
In ähnlicher Weise ist auch aus Wasser kristallisiertes lopamidol nicht brauchbar, weil das Kristallwasser nur durch sehr langes Erhitzen auf Temperaturen oberhalb von 100*C entfernt werden kann.
Außerdem ist die Ausbeute der Kristallisation aus Wasser sehr schlecht, d.h., das Verfahren ist auch aus industrieller Sicht unbrauchbar.
Die Literaturdaten der Löslichkeit des lopamidols sind sehr widersprüchlich und legen daher keine anderen praktischen Lösungen für das Problem der Kristallisation des Produktes nahe.
So wird beispielsweise in der oben zitierten britischen Patentschrift tatsächlich berichtet, daß sich lopamidol in Wasser sehr leicht löst, daß es eine praktisch unbeschränkte Löslichkeit in Methanol aufweist, und daß auch die Löslichkeit in Ethanol bei Raumtemperatur etwa 10% beträgt.
Einer der in diesem Patent benannten Erfinder hat jedoch in einem nachfolgenden Artikel, welcher in Bull, Chim. Farm., 120, 639 (1981) veröffentlicht ist, berichtet, daß lopamidol in Wasser gut löslich ist, daß es jedoch in Methanol nur wenig löslich ist, und daß es in Ethanol, Diethylether, Benzol und Chloroform praktisch unlöslich ist.
Wir haben nun überraschend gefunden, und dies stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar, daß lopamidol aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol umkristallisiert werden kann und hohe Ausbeuten eines Produktes mit geeigneten Eigenschaften ergibt, welche den Anforderungen des Arzneimittelbuchs entsprechen.
Wir haben weiterhin gefunden, daß es nicht nötig ist, von festem rohem lopamidol auszugehen, sondern daß es möglich ist, das gewünschte Produkt durch Direktbehandlung der wäßrigen Lösung dieses Produkts mit n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol zu erhalten.
Deshalb stellt ein Verfahren zur Herstellung kristallinen lopamidols in hohen Ausbeuten, das darin besteht, eine wäßrige Lösung des lopamidols mit n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol zu behandeln, einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die Begriffe n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol und t-Butanol sind die üblichen Namen, die verwendet werden, um die vier Isomere des Butanols mit der Formel C4H10O zu bezeichnen; genauer ausgedrückt ist n-Butanol der übliche Name für 1-Hydroxy-butan, sec.-Butanol der übliche Name für 2-Hydroxy-butan, Isobutanol der übliche Name für l-Hydroxy-2-methyl-propan und t-Butanol der übliche Name für 1,1-Dimethyl-1 -hydroxy-ethan.
Wir werden im folgenden zur Vereinfachung den Begriff Butanol verwenden, um ohne Unterschied n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol oder t-Butanol zu bezeichnen, falls nichts anderes angegeben ist. 2
AT 404 832 B
In dem Verfahren, das Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, wird vorzugsweise ein Teil des Wassers durch Destillation entfernt, bis das lopamidol zu kristallisieren beginnt.
Eine Menge von Restwasser in der Kristallisationsmischung, z.B. selbst eine Menge, die dem Gewicht des lopamidols entspricht, ist weder hinsichtlich der Qualität noch hinsichtlich der Ausbeute des Produktes kritisch.
Die Menge des zu verwendenden Butanols stellt das 3- bis 20fache (Vol./Gew.) der Menge des in wäßriger Lösung vorliegenden lopamidols dar.
Vorzugsweise stellt die Menge des Butanols das 3- bis 12fache (Vol./Gew.) der Menge des lopamidols dar.
Es wird besonders bevorzugt, daß die Menge des Butanols das 3- bis 10fache (Vol./Gew.) der Menge des lopamidols darstellt.
Selbstverständlich kann das Butanol wiedergewonnen und rückgeführt werden, wenn sich die durch Destillation erhaltene azeotrope Mischung in ihre Komponenten trennt. In diesem Falle können geringere Mengen an Butanol verwendet werden.
Alternativ ist es auch möglich, zur Mischung aus Wasser, lopamidol und Butanol eine kleine Menge eines dritten Lösungsmittels wie z.B. Toluol zuzugeben, welches in der Lage ist, ein ternäres Azeotrop mit Wasser zu bilden.
Aus praktischen Erwägungen wird der direkte Einsatz einer wäßrigen Lösung des lopamidols bevorzugt, da es praktisch und ökonomisch vorteilhafter ist, nicht das gesamte Wasser zu entfernen, und da das entstandene Produkt bessere Eigenschaften, nämlich einen sehr geringen Anteil von Restlösungsmittel, besitzt.
In einer aus industrieller Sicht besonders vorteilhaften praktischen Ausführungsform wird einer wäßrigen Lösung des lopamidols eine Menge an Butanol zugegeben, die das 3- bis 20fache (Vol./Gew.) der Menge des lopamidols darstellt. Die Reaktionsmischung wird auf Siedetemperatur erhitzt, um einen Teil des Wassers azeotrop zu entfernen. Dabei wird eine Ausfällung des lopamidols beobachtet.
Die Destillation wird solange fortgesetzt, bis der Wassergehalt auf eine Menge reduziert ist, die dem Gewicht des lopamidols entspricht oder darunter liegt.
Anschließend wird das Erhitzen beendet und die Temperatur auf 10 bis 30* C eingestellt, Vorzugsweise auf etwa 25 * C, worauf das lopamidol mittels Filtration abgetrennt wird.
In einer weiteren praktischen Ausführungsform wird zur Ausgangsmischung aus Wasser, lopamidol und Butanol ein drittes Lösungsmittel zugegeben, welches in der Lage ist, ein Azeotrop mit Wasser zu bilden, beispielsweise Toluol.
Auch in diesem Falle beginnt sich während des Destillationsschrittes ein Präzipitat aus lopamidol zu bilden.
Die Eigenschaften eines Produkts, welches mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wird, erfüllen die Anforderungen des amtlichen Arzneimittelbuchs, da die im Produkt verbleibende Butanolmenge entscheidend unter den vom Arzneimittelbuch geforderten Grenzwerten liegt und, falls das Produkt direkt aus der wäßrigen Lösung erhalten wird, der Gehalt an verbleibendem Lösungsmittel nur 200 ppm oder weniger beträgt.
Das erhaltene Produkt hat eine sehr hohe chromatographische Reinheit, die noch über der chromatographischen Reinheit des Ausgangsproduktes in wäßriger Phase liegt.
Daher ist das lopamidol, welches mit dem erfindungsgemäßen Reinigungsverfahren erhalten wird, für die Herstellung nichtionischer Kontrastmedien nach üblichen Verfahren besonders geeignet.
Außerdem sind die Kristallisations-Ausbeuten sehr hoch, d.h. sie liegen mindestens über 80%, in den meisten Fällen über 95%.
Was das hier vorliegende Verfahren betrifft, so scheinen sich Mischungen von Butanolen im wesentlichen genauso zu verhalten wie die einzelnen Komponenten; somit fallen auch Mischungen von Butanolen unter den erfinderischen Gedanken der vorliegenden Erfindung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur besseren Illustration der vorliegenden Erfindung.
Der Wassergehalt im Azeotrop und im Endprodukt wurde mittels der Karl-Fisher-Methode bestimmt; der Butanol-Gehalt im Endprodukt wurde mittels Gaschromatographie bestimmt. BEISPIEL 1
Zu einer Lösung von lopamidol (200 g; 0,257 Mol) in Wasser (200 ml) wurde sec.-Butanol (1600 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 85* C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Minute bei Normaldruck eine Mischung aus sec.-Butanol/Wasser abdestilliert wurde. Während dieser Destillation 3
AT 404 832 B begann das lopamidol auszufallen. Eine Gesamtmenge von 853 g einer Mischung aus sec.-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 23,1 %) wurde abdestilliert.
Die erhaltene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25 *C abgekühlt und eine weitere Stunde bei 25’C gehalten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 x 100 ml) gewaschen wurde.
Das lopamidol (192 g; 0,247 Mol; 96% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60*C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,15%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 200 ppm. BEISPIEL 2
Zu einer Lösung von lopamidol (200 g; 0,257 Mol) in Wasser (270 ml) wurde sec.-Butanol (1800 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 80*C t 2*C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Minute bei Normaldruck eine Mischung aus sec.-Butanol/Wasser abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das lopamidol auszufallen. Eine Gesamtmenge von 700 g einer Mischung aus sec.-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 22%) wurde abdestilliert. Ungefähr 116 g Wasser waren danach immer noch anwesend.
Die erhaltene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25 * C abgekühlt und eine weitere Stunde lang bei 25 *C gehalten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 x 100 ml) gewaschen wurde.
Das lopamidol (190 g; 0,244 Mol; 95% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 180 ppm. BEISPIEL 3
Zu einer Lösung Von lopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (30 ml) wurden sec.-Butanol (150 ml) und Toluol (20 ml) unter Rühren zu gegeben; die Temperatur wurde bei 80-85 *C konstant gehalten.
Die Mischung wurde bis zum Rückfluß erhitzt, und ein Teil des Wassers wurde als Azeotrop entfernt. Während dieser Destillation begann das lopamidol auszufallen.
Es wurde eine Gesamtmenge von 12 ml Wasser abdestilliert.
Die entstandene Suspension wurde innerhalb einer Stunde auf 25 · C abgekühlt und eine weitere Stunde lang bei 25 "C gehalten, worauf das Präzipitat abfiltriert und mit sec.-Butanol (2 x 10 ml) gewaschen wurde.
Das lopamidol (19,2 g; 0,0247 Mol; 96% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels sec.-Butanol betrug 100 ppm und der Restgehalt des Lösungsmittels Toluol betrug 2 ppm. BEISPIEL 4
Zu einer Lösung von lopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde unter Rühren n-Butanol (200 ml) zugegeben; die Temperatur wurde bei 80 · C t 2 · C konstant gehalten.
Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei Wasser (8,5 g) in eine Scheideflasche abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das lopamidol auszufallen.
Die Destillation wurde durch das Abdestillieren weiterer 54 g einer Mischung aus n-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 21%) vervollständigt.
Die erhaltene Suspension wurde auf 25 * C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit n-Butanol (2x10 ml) gewaschen.
Das lopamidol (19,4 g; 0,025 Mol; 97% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 70 ppm. BEISPIEL 5
Zu einer Lösung aus lopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (80 ml) wurde n-Butanol (200 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 80 * C ± 2 · C konstant gehalten.
Die Lösung wurde zum Sieden erhitzt, wobei Wasser (72 g) in eine Scheideflasche abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann das lopamidol auszufallen.
Die Destillation wurde durch das Abdestillieren weiterer 50 g einer Mischung aus n-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 21 %) vervollständigt. 4
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Die erhaltene Suspension wurde auf 25 * C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit n-Butanol (2x10 ml) gewaschen.
Das lopamidol (19,3 g; 0,0248 Mol; 96,5% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 80 ppm. BEISPIEL 6
Eine Lösung aus lopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde im Vakuum (70 *C - 30 mmHg) zur Trockne eingedampft.
Zu diesem Rückstand, der noch Wasser enthielt (2,3%), wurde sec.-Butanol (150 ml) zugegeben, und die heterogene Mischung, welche weitergerührt wurde, wurde bis zum Rückfluß erhitzt und 30 Minuten lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Die erhaltene Suspension wurde auf 25’C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit sec.-Butanol (2x10 ml) gewaschen.
Das lopamidol (19,4 g; 0,025 Mol; 97% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 70 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,2%, der Restgehalt des Lösungsmittels n-Butanol betrug 1300 ppm. BEISPIEL 7
Eine Mischung aus lopamidol (20 g; 0,0257 Mol), Wasser (20 ml) und Isobutanol (150 ml) wurde bis zum Rückfluß erhitzt, wobei Wasser (9 ml) abdestilliert wurde. Während dieser Destillation begann lopamidol auszufallen.
Eine Gesamtmenge von 47 g einer Mischung aus Isobutanol/Wasser (Wassergehalt = 18,3%) wurde abdestilliert.
Die erhaltene Suspension wurde auf 25 * C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit Isobutanol (2x10 ml) gewaschen.
Das lopamidol (19,7 g; 0,0254 Mol; 98,5% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,17%, der Restgehalt des Lösungsmittels Isobutanol betrug 100 ppm. BEISPIEL 8
Zu einer Lösung aus lopamidol (20 g; 0,0257 Mol) in Wasser (20 ml) wurde t-Butanol (150 ml) unter Rühren zugegeben; die Temperatur wurde bei 70 "C konstant gehalten.
Die Suspension wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 57 g einer Mischung aus t-Butanol/Wasser (Wassergehalt = 13,3%) bei Normaldruck abdestilliert wurden. Während dieser Destillation begann das lopamidol auszufallen. Die erhaltene Suspension wurde auf 25 *C abgekühlt, das Präzipitat wurde abfiltriert und mit t-Butanol (2x10 ml) gewaschen.
Das lopamidol (16 g; 0,0206 Mol; 80% Ausbeute) wurde erhalten, indem im Vakuum bei 60 *C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde; der Wassergehalt betrug 0,25%, der Restgehalt des Lösungsmittels t-Butanoi betrug 150 ppm. BEISPIEL 9
Zu einer wäßrigen Lösung (2500 I), welche lopamidol (etwa 290 kg) enthielt, wurde Holzkohle (8 kg) zugegeben.
Nach 30minütigem Rühren und Abfiltrieren der Holzkohle wurde die entstandene Lösung im Vakuum bis zu einer Endkonzentration von 70 bis 75% (Gew./Gew.) aufkonzentriert.
Die konzentrierte Lösung wurde auf 85 *C erhitzt; unter Konstanthaltung der Temperatur bei 80 *C bis 85 *C wurde sec.-Butanol (1300 kg) zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde die entstandene Suspension 30 Minuten lang bei 80-85' C gehalten und anschließend auf 25 · C abgekühlt.
Nach 2stündigem Rühren bei 25 *C und anschließendem Abfiltrieren wurde der feste Rückstand mit sec.-Butanol (190 kg) gewaschen und im Vakuum bei 50-55’C getrocknet.
Es wurde reines lopamidol (275 kg) erhalten. 5
Claims (9)
- AT 404 832 B Patentansprüche 1. Verfahren zur Gewinnung von reinem lopamidol aus einer wässerigen Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung mit einem Lösungsmittel versetzt wird, welches ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Mischungen davon, wobei bei Einengen der Lösung reines lopamidol ausfällt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es die Kristallisation von festem rohen lopamidol aus der Lösung umfaßt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässerige Lösung des lopamidols aus vorausgehenden Syntheseschritten oder Reinigungsschritten des Produktes stammt.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Lösungsmittels, als Volumen/Gewicht ausgedrückt, das 3- bis 20-fache der Menge des in der wässerigen Lösung anwesenden lopamidols darstellt.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung aus Wasser, lopamidol und dem Lösungsmittel zum Sieden erhitzt wird, um das anwesende Wasser teilweise oder vollständig zu entfernen.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein drittes Lösungsmittel, welches in der Lage ist, ein ternäres Azeotrop zu bilden, zur Mischung aus Wasser, lopamidol und dem Lösungsmittel nach Anspruch 1 zugegeben wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das zur Bildung eines ternären Azeotrops fähige dritte Lösungsmittel Toluol ist.
- 8. Verwendung eines Lösungsmittels, welches ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Mischungen davon, in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
- 9. Verfahren zur Reinigung des lopamidols, dadurch gekennzeichnet, daß lopamidol aus einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Butanol, sec.-Butanol, Isobutanol, t-Butanol und Mischungen davon, umkristallisiert wird. 6
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