AT401648B

AT401648B - Verfahren zur herstellung von 1-subst.-6-fluor-

Info

Publication number: AT401648B
Application number: AT249793A
Authority: AT
Inventors: Natasa Dr Ing Zupancic; Martin Dipl Ing Barbo; Boris Dr Sket; Pavel Dr Ing Zupet
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil
Priority date: 1992-12-11
Filing date: 1993-12-10
Publication date: 1996-10-25
Also published as: HU9302940D0; PL301045A1; LV10863B; SK140093A3; ATA249793A; PL173784B1; YU76593A; RU2127270C1; CA2111181A1; LTIP1558A; LV10863A; SI9200377A; EE9400277A; CZ284715B6; LT3084B; HUT75319A; HRP931485A2; CZ264393A3

Description

AT 401 648 B

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung gehört ins Gebiet der organischen Chemie und betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer bioaktiven Verbindung 1-Subst.-6-Fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-car-bonsäure der allgemeinen Formel II

Worin Ri Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet, ein neues Zwischenprodukt 1-Subst.*6*fluor-4-oxo-7-(4-subst.-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel I

AcO OAc \ /

.-B o1' No

000¾ worin Ri die obige Bedeutung hat und R2 Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.

Verbindungen der Formel II werden in der Medizin zur Behandlung von Entzündungskrankheiten verwendet. Deren Wirkungsspektrum ist breit, da sie gegen Gram-positive sowie Gram-negative Bakterien wirksam sind.

Technisches Problem

Es bestand der Bedarf nach einem neuen Verfahren zur Herstellung von bioaktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin eine nukleophile Substitution des Halogenatoms in 7-Stellung in der Ausgangsverbindung 1 -Subst.-6-fluor-7-halogen-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel III

AcO OAc \ /

worin X F oder CI darstellt und R· die obige Bedeutung hat. mit einem sekundären Amine unter milderen Reaktionsbedingungen ausgeführt werden könnte, um den Anteil des erhaltenen Substitutionsproduktes in 6-Stellung zu vermindern. 2

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Stand der Technik

Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel II wird in mehreren Patentdokumenten beschrieben, z.B. als eine Substitution von Chlor in 7-Stellung der 1-Alkyl-6-fluor-7-halogen-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure mit Piperazin in JP 66686/1979 und JP 33453/1980, in DE 2840910 und DE 3308909 und als Hydrolysereaktion von Alkylester in 3-Stellung der 1-Alkyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure in BE 890223. Für alle diese Verfahren ist charakteristisch, dass die Substitutionsreaktion nur bei Temperaturen über 100 *C wirksam erfolgt, was einen grossen Prozentanteil der kompetitiven Reaktion in 6-Stellung bewirkt.

In ES 9001782 wird eine nukleophile Substitution in Bor-, Aluminium- und Siliziumchelaten beschrieben, das erhaltene Substitutionsprodukt wurde jedoch nicht isoliert und die Hydrolyse zur bioaktiven Verbindung wurde sofort durchgeführt. In HU 1505/87 wird auch eine nukleophile Substitution des Halogenatoms in 7-Stellung in einem Borchelatkomplex beschrieben, die bei Temperaturen über 100 "C erfolgt. Auch in diesem Fall wurde das erhaltene Substitutionsprodukt nicht isoliert und die Hydrolyse wurde sofort durchgeführt.

Die erfindungsgemässe Lösung

Der erste Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung von 1-Subst.-6-fluor-4oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure n der Formel II

O

worin Ri Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid oder Lactat, und Hydrat, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I

AcO OAc

000¾ worin Ri die obige Bedeutung hat und R2 Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, einer alkalischen Hydrolyse unterworfen und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel II in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz,wie Hydrochlorid oder Lactat,oder Hydrat, umgesetzt wird.

Die alkalische Hydrolyse wird in einem wässrigen oder wässrig-äthanolischen Medium, z.B. mit Alkalimetallhydroxidlösung, wie 10%-igem KOH oder 10%-igem NaOH, bei Temperaturen von 50 *C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Nach Neutralisation mit einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, wird ein unter 0,5% Gesamtverunreinigungen (ohne zusätzliche Reinigung) enthaltendes Produkt erhalten.

Der zweite Erfindungsgegenstand ist ein neues Zwischenprodukt, d.h. 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-(4-subst.-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinoiin-3-carboxyiat-Bordiacetat der allgemeinen Formel I. verwendbar als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren zur Herstellung der bioaktiven Verbindung der allgemeinen Formel II. 3

AT 401 648 B

Noch ein weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Zwischenproduktes der allgemeinen Formel I, worin im 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-halogen-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel III eine nukleophile Substitution des Halogenatoms in 7-Stellung mit T substituiertem Piperazin der Formel

H

coor2 worin R2 die obige Bedeutung hat, ausgeführt wird.

Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, vorzugsweise in 1-Methyl-2-pyrrolidon, bei Temperaturen von 0 *C bis 40 *C. vorzugsweise von 25 *C bis 30 ”C, durchgeführt. Bei diesen Temperaturen wird die Umsetzung in 1-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel in 10 bis 15 Stunden beendet, keine Nebenprodukte werden gebildet und auch Hydrolyse des Borsalzes tritt nicht auf. Bei Reaktionstemperaturen über 40 * C ist die Zersetzung des Borsalzes bemerkbar und wird sehr schnell mit der zunehmenden Temperatur erhöht. Die 3-Carbonsäure, gebildet als das Ergebnis der Zersetzung, ist viel weniger reaktionsfähig, da deren nukleophile Substitution erst bei Temperaturen über 100*C auftritt.

Die Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel I ist sehr einfach, da sie bei Ausfällung mit Alkohol in reiner Form erhalten wird und keine weitere Reinigung nötig ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I wird als Ausgangsmaterial zur Herstellung von der Verbindung der allgemeinen Formel II, und zwar in isolierter Form oder in situ, verwendet.

Alle Reaktionsteilnehmer sind entweder handelsüblich oder können wie hierin beschrieben erhalten werden.

Beide erfindungsgemässen Verfahren werden durch das folgende Reaktionsschema, worin X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, illustriert.

Die Erfindung wird näher anhand folgender Beispiele illustriert, sie ist jedoch keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt. 4

AT 401 648 B

Beispiel 1 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1-piperazinyl)-1.4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-chlor-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (10 g: 0.0244 Mol) und 1 -Carboäthoxypiperazin (15,44 g; 0.0977 Mol) werden in 1-Methyl-2-pyrrolidon (40 ml) suspendiert und bei einer Temperatur von 30 ’C 12 Stunden gerührt. Nach der beendeten Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit absolutem Äthanol (60 ml) versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und bei 80 "C im Vakuum getrocknet. Das Filtrat wird auf 0 - 5 "C gekühlt und der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, in l-Methyl-2-pyrroli-don/Äthanol-Gemisch (2:1) suspendiert und 2 Stunden mazeriert, abgenutscht und getrocknet. Die Produkte werden vereinigt. So wird chromatographisch reines 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7- (4-carboäthoxy-l-pipera-zinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (10,75 g: 83%), Smp. 235 - 240 ‘C, erhalten.

Spektroskopische Daten: Ή NMR Spektrum (CF3COOH, TMS) (aufgenommen auf 300 MHz Instrument): ^CH2(Cyciopropyi) = 1 -29 (m, J = 8Hz. 2H), 5qh3 = 1-30 (t, J = 8Hz. 3H), 5cH2iCyciopropyi>~ 1-52 (m, J-8Hz. 2H), $CH3 = 2.03 (S. 6H), £cH2(Pipera2inyl) = 3.42 (m, 4H), ÄCH2(Pipera2inyl) = 3.74 (m. 4H), PcH(Cyclopropyl) = 3 /3 (m, J = 8Hz, 1H), «OCH2 = 4.2 (q, J = 8Hz, 2H), äH8 = 7.48 ppm (d, J = 8Hz, 1H), ph5 = 8.08 (d. J= 14.3Hz. 1H), 5h2 = 9 0 ppm (s. 1H). IR Spektrum: 1700. 1630, 1480, 1370, 1275, 1240. 1060, 960 cm"’.

Beispiel 2 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-chlor-1.4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (2.37 g; 0,006 Mol) und 1-Carboäthoxypiperazin (3,78 g: 0,024 Mol) werden in 1-Methyl-2-pyrrolidon (9,5 ml) suspendiert und 9 Stunden bei 30 "C gerührt. Nach der beendeten Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit absolutem Äthanol (19 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das erhaltene Produkt wird abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und bei 80‘C im Vakuum getrocknet. So wird l-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (2.7 g; 87%), Smp. 235 - 238 *C, erhalten.

Spektroskopische Daten: Ή NMR Spektrum (CF3COOH, TMS) (aufgenommen auf 60 MHz Instrument): 5Ch3 = 1.53 (t. J = 7Hz, 3H), iCH3 = 1-97 (t. J = 7Hz, 3H), 5CH3 = 2.4 (s. 6H). ScHziPioeraz.nyn = 4.0 <m. 8H). 5nch2 = 4.53 (q, J = 7Hz. 2H), ä0CH2 = 5.03 (q, J=7Hz. 2H), SH8 = 7.7 (d, J = 6Hz, 1H), δΗ5 = 8 4 (d, J = 12Hz, 1H), Sh2 = 9-6 ppm (s, 1H). 19 F NMR Spektrum (CF3COOH, CFCI3) (aufgenommen auf 60 MHz Instrument): iF = -114.0 ppm (dd, J = 12Hz; 6Hz). IR Spektrum: 1700, 1635, 1490. 1375, 1285, 1240, 1060, 970 cm-’.

Beispiel 3 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1.4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1-piperazinyl)-1.4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (10 g, 0,0188 Mol) wird in 10%-iger KOH (187 ml) suspendiert und 1.5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Raumtemperatur gekühlt und der pH mit Essigsäure auf 7,2-7,4 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 Minuten gerührt, der Niedeschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wird 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochi-nolin-3-carbonsäure (5,95 g; 96%). Smp. 258 - 263 'C, erhalten. 5

Claims

AT 401 648 B Beispiel 4 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat (3 g; 0,0056 Mol) wird in 10%-iger KOH (56 ml) suspendiert und 1,5 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Nach der beendeten Umsetzung wird konzentrierte HCl (8 ml) zugesetzt und bei einer Temperatur von 80 *C 30 Minuten erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch bis zur Raumtemperatur abgekühlt, mit Äthanol (14 ml) versetzt, noch 30 Minuten gerührt, der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bis zum konstanten Gewicht getrocknet. So wird 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Hydrochlorid-Monohydrat (1,98 g, 92%), Smp. 282 - 288 *C. erhalten. Beispiel 5 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure 1 -Ä thy l-6-f luor-4-oxo-7-(4-carboäthoxy-1 -piperaziny I)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxy lat- Bordiacetat (1,04 g; 0,002 Mol) wird in 10%-iger KOH (16 ml) und Äthanol (12 ml) suspendiert und bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches 11 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch auf 15 "C abgekühlt, der pH auf 7,2-7,4 mit 15%-iger HCl eingestellt, und es wird bei dieser Temperatur noch weitere 30 Minuten erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bis zum konstanten Gewicht im Vakuumtrockner bei 100’C getrocknet. So wird 1-Äthyl-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbon- säure (0,6 g; 93%), Smp. 218 - 221 · C, erhalten. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II

COOH H worin Ri Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder 2,4-Difluorphenyl bedeutet, oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid oder Lactat, und Hydrat, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der allgemeinen Formel I AcO OAc

COOR2 worin Ri die obige Bedeutung hat und R2 Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet, einer alkalischen Hydrolyse unterworfen wird und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in ihr pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz, wie Hydrochlorid 6 AT 401 648 B oder Lactat, und Hydrat, umgesetzt wird.
2. 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-(4-subst.-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-carboxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel I AcO OAc

COORg worin Ri Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder 2,4-Difluorphenyl und R2 Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten.
3. Verfahren zur Herstellung von 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-(4-subst.-1-piperazinyl)-1,4-dihydrochinolin-3-car-boxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel I

COOJRg worin Ri Niederalkyl, Niedercycloalkyl oder 2,4-Difluorphenyl und R2 Niederalkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man in 1-Subst.-6-fluor-4-oxo-7-halogen-1.4-dihydro-chinolin-3-carboxylat-Bordiacetat der allgemeinen Formel III

worin X F oder CI darstellt und Ri die obige Bedeutung hat, eine nukleophile Substitution des Halogenatoms in 7-Stellung mit 1-substituiertem Piperazin der Formel 7 AT 401 648 B H

coor2 worin R2 die obige Bedeutung hat, ausführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem wässrigen oder äthano-lisch/wässrigen Medium arbeitet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 50 *C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches arbeitet.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem organischen Lösungsmittel wie Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, 1-Methyl-2-pyrrolidon, vorzugsweise in 1-Methyl-2-pyrrolidon, arbeitet.
7. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einer Temperatur von 0 *C bis 40 · C, vorzugsweise von 20 * C bis 30 * C, arbeitet. 8