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AT394945B - Verfahren zur herstellung analgetischer granulate - Google Patents

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AT394945B
AT394945B AT0187887A AT187887A AT394945B AT 394945 B AT394945 B AT 394945B AT 0187887 A AT0187887 A AT 0187887A AT 187887 A AT187887 A AT 187887A AT 394945 B AT394945 B AT 394945B
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Description

AT 394 945 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung analgetischer Granulate zur oralen Verwendung, die Ibuprofen als aktiv»! Bestandteil »ithalten.
Ibuprofen [2-(4-IsobutylphenyI)-propionsäure] ist ein bekanntes Arzneimittel (Merck Index, 10. Auflg. No. 4797), das in der Therapie aufgrund seiner analgetischen und entzündungshemmenden Eigenschaften verwendet wird. Dieses Arzneimittel wird in der Therapie hauptsächlich in Form von Tabletten, zucker-überzogenen Tabletten oder Suppositorien verwendet und verursacht, ebenso wie die anderen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen, sowohl aufgrund einer systemischen Wirkung als auch durch einfache direkte Einwirkung auf die Magen-Darm-Schleimhaut eine gastrische Irritation.
Was Ibuprofen anbetrifft, so ist die systemische Einwirkung auf die Magenschleimhaut von geringer Bedeutung.
Durch Verabreichung des Arzneimittels in festen pharmazeutischen Präparaten, z. B. als Tabletten oder zuckerüberzogene Tabletten, scheint es eine mögliche Irritation aufgrund der direkten Einwirkung auf die Schleimhaut zu geben. Wird das Arzneimittel in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht, dann treten auch Reizungsschäden bei der Schleimhaut der Mundhöhle auf; weiter ist die Palatabilität aufgrund des sehr unangenehmen Geschmackes des Arzneimittels unannehmbar.
Andererseits bewirkt auch die Verabreichung als Suppositorium eine lokale Reizung.
Um die oben beschriebenen Nachteile zu überwinden, wäre es sehr zweckmäßig, eine wäßrige Lösung von Ibuprofen verfügbar zu haben.
Das Arzneimittel hat jedoch nur eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, viele seiner Salze sind relativ wenig löslich und daher zur Verwendung in einem löslichen pharmazeutischen Präparat ungeeignet
Ibuprofen-Natriumsalz ist eines der wenigen Salze mit guter Löslichkeit in Wasser; es ist jedoch für ein orales Präparat nur sehr wenig geeignet da es Lösungen mit einem pH ergibt der gastrointestinale Schäden verursacht
In C. A. 84, 5393Z wird eine Zusammensetzung beschrieben, die aus einem mit Lysin ein Salz bildendes analgetisches Arzneimittel gebildet ist Dieses Arzneimittel ist weder Ibuprofen noch ein ähnliches Arzneimittel.
Ein Salz von Ibuprofen und Lysin alleine kann aber das Problem der g»ingen Löslichkeit von Ibuprofen in einem annehmbaren Wasservolumen, ohne über einen langen Zeitraum zu erhitzen, nicht überwinden.
In C. A. 95, 175800Z wird das Salz von Ibuprofen mit Lysin oder Arginin beschrieben, das jedoch nur geringe Löslichkeit aufweist C. A. 97,61070x betrifft topische Präparate, die Ibuprofen enthalten. Jedem Fachmann ist bekannt, daß sich die Anforderungen zur Absorption auf topischem Weg völlig von den Anforderungen zur Absorption auf oralem Weg unterscheiden.
Die US-PS 3 772 430 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gefriergetrockneten Brausezusammensetzungen.
Ibuprofen in Mischung mit Arginin wird darin nicht geoffenbarL Es wird auch keinerlei pharmazeutische Verbesserung, die sich aus der darin beschriebenen spezifischen Zusammensetzung ergibt, geoffenbarL
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß eine Ibuprofen enthaltende Zusammensetzung zur Herstellung von Granulaten mit vollständiger Löslichkeit in Wasser verwendet werden kann. Diese Zusammensetzung erlaubt daher die schnelle und effektive Herstellung wässeriger Ibuprofen-Lösungen zum Zeitpunkt der Verwendung.
Die erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzung besteht demnach aus (%-Masse)
Ibuprofen 33 bis 46 % Masse/Masse L-Arginin 34 bis 51 % Masse/Masse
Natriumbicarbonat 9 bis 29 % Masse/Masse wobei die Kombination aus diesen drei Komponenten 100 % ausmacht. Das Molverhältnis von Arginin zu Ibuprofen muß zwischen (1,1 und 1,5):1, vorzugsweise bei 1,2:1, liegen. Das Masseverhältnis von Natriumbicarbonat und Ibuprofen liegt zwischen (0,25 und 0,75):1, vorzugsweise bei 0,5:1.
Einige spezifische Beispiele erfindungsgemäß erhältlicher Zusammensetzungen werden in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung analgetischer Granulate ist dadurch gekennzeichnet, daß man Ibuprofen in einem Anteil von 33 bis 46 % Masse/Masse, L-Arginin in einem Anteil von 34 bis 51 % Masse/Masse und Natriumbicarbonat in einem Anteil von 9 bis 29 % Masse/Masse, jeweils bezogen auf die Kombination aus diesen drei Komponenten, einsetzt, wobei das Mölverhältnis von L-Arginin zu Ibuprofen (1,1 bis 1,5):1 beträgt und das Masseverhältnis von Natriumbicarbonat zu Ibuprofen (0,25 bis 0,75):1 beträgt -2-
AT 394 945 B
Tabelle 1
Erfindungsgemäß hergestellte Zusammensetzungen (Gew.-%)
Ibuprofen L-Arginin Natrium- Molverhältnis Masseverhältnis bicarbonat L-Arginin/ Natriumbicarbonat/
Ibuprofen Ibuprofen a b c d e f g h 44.18 39,76 36.19 45,98 41,24 37,38 39,74 36.17 33.17 44,77 40,36 39,67 42,53 38,14 34,58 50,33 45,75 41,96 11,05 19.88 27,14 11,49 20,62 28,04 9,93 18,08 24.88 U1,2 U1,11,1 1,1 1.5 1.5 1.5 0,25 0,5 0,75 0,25 0,5 0,75 0,25 0,5 0,75
Die vollständige Löslichkeit der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen in Wasser erlaubt eine leichte Verabreichung und eine sehr gute Tolerierbaikeit sowohl durch die Mund- als auch die Magenschleimhaut.
Es ist erwähnenswert, daß die Verwendung des Argininsalzes von Ibuprofen (US-PS 4 279 926) zur Herstellung von Granulaten ungeeignet ist, da dies nicht zur vollständigen Löslichmachung des Ibuprofens führt (vgl. den Vergleichsversuch am Ende der Beschreibung).
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen zeigen weiter eine starke Erhöhung der Absorptionsgeschwindigkeit von Ibuprofen im Vergleich zu bekannten pharmazeutischen Zusammensetzungen, und daher tritt der analgetische Effekt schneller ein. Dieser Effekt dauert im wesentlichen genauso lang wie dies im Fall der Verabreichung einer Tablette von Ibuprofen beobachtet wurde, und daher ist die analgetische Wirkung von längerer Dauer.
Weiterhin bewirkt die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen auch eine geringere Änderung der individuellen Variation der Absorptionskinetik.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung analgetischer Granulate erfolgt, indem man die üblichen Streckmittel für die Granulation und andere Streckmittel, wie natürliche oder künsdiche Süßstoffe, Aromamittel und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe, zufügt.
Diese Präparate in Granulatform verändern die Löslichkeit der Zusammensetzungen, aus welchen sie erhalten wurden, in Wasser nicht
Einige spezifische Rezepturen erfindungsgemäß hergestellter pharmazeutischer Präparate sind wie folgt (in % Masse/Masse) a) Ibuprofen 6,67 L-Arginin 6,17
Natriumbicarbonat 3,33 Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33 andere Streckmittel q. s. auf 100 b) Ibuprofen 6,67 L-Arginin 6,77
Natriumbicarbonat 1,67 Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33 andere Streckmittel q. s. auf 100 c) Ibuprofen 6,67 L-Arginin 8,43
Natriumbicaronat 5,00 Süßungsmittel 1,17
Aromamittel 3,33 andere Streckmittel q. s. auf 100 -3-
AT 394 945 B d) Ibuprofen 13,33 L-Arginin 13,53
Natriumbicarbonat 6,67 Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83 andere Streckmittel q. s. auf 100 e) Ibuprofen 13,33 L-Arginin 16,87
Natriumbicarbonat 6,67 Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83 andere Streckmittel q. s. auf 100 0 Ibuprofen 13,33 L-Arginin 13,53
Natriumbicarbonat 10,00 Süßungsmittel 1,50
Aromamittel 4,83 andere Streckmittel q. s. auf 100 g) Ibuprofen 20,00 L-Arginin 25,30
Natriumbicarbonat 10,00 Süßungsmittel 1,83
Aromamittel 5,00 andere Streckmittel q. s. auf 100 h) Ibuprofen 20,00 L-Arginin 20,30
Natriumbicarbonat 5,00 Süßungsmittel 1,83
Aromamittel 5,00 andere Streckmittel q.s. auf 100
Die erfindungsgemäß hergestellten pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Techniken in Form eines Granulates hergestellt und in Beutel gegeben. Jeder Beutel enthält 1200 mg bis 3000 mg Granulat und enthält eine Ibuprofen-Menge, die einer Dosis von 100,200,400 oder 600 mg entspricht.
Zu den verwendeten Streckmitteln gehören z. B. Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose und Mischungen derselben, die auch als Verdünnungsmittel wirken können.
Beispiele künstlicher Süßungsmittel sind (o-Sulfobenzoesäureimid) Cyclamate, Aspartam und Mischungen derselben.
Gegebenenfalls können auch pharmazeutisch annehmbare Farbstoffe verwendet werden.
Die Erhöhung der Absoiptionsgeschwindigkeit wurde bestimmt durch Auswertung der Plasmakonzentrationen während der Zeit nach Verabreichung einer Ibuprofen-Lösung, erhalten durch Lösen eines erfindungsgemäß hergestellten, 200 mg aktiven Bestandteil enthaltenden Granulates (vgl. Beispiel 11 und 12).
Die Analyse der PlasmakonzentrationyZeit-Kurven zeigt eine bemerkenswerte Vorwegnahme der Spitzenzeit und eine Erhöhung der maximalen Plasmakonzentration. Insbesondere verändert sich die Spitzenzeit von einem Wert von 1,5 bis 2 h für Ibuprofen enthaltende, handelsübliche Tabletten auf einen Wert von nur etwa 15 min bei Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Präparates. Gleichzeitig bleiben die anderen pharmakokinetischen Parameter (AUC, Verteilungsvolumen, Gesamtclearance) praktisch gleich (vgl. Beispiel 12)
Von den pharmakokinetischen Parametern ist dar wichtigste der nicht signifikante Unterschied zu den in der Literatur .berichteten Halbwertszeiten (Kenneth S. Albert, Charlene M. Gemaat, The Am. J. of Med., 13-7-1984, S. 40).
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Präparate endet viele Stunden nach der Verabreichung, praktisch ebenso wie bei handelsüblich verfügbaren, festen pharmazeutischen Präparaten. Da die analgetische Wirkung früher beginnt, ergeben die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen eine längere Wirkungsdauer.
Die Besonderheit der vorliegenden Erfindung liegt daher in der Tatsache, daß es durch Einsatz der oben beschriebenen Zusammensetzungen möglich ist, die gewünschte therapeutische Wirkung innerhalb weniger Minuten und mit einer längeren Gesamtdauer zu «reichen. Der Vorteil dieser Merkmale bei einem Präparat mit -4-
AT 394 945 B analgetischer Wirkung bedarf keiner Erläuterung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
Nach dem folgenden Verfahren wurde ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 80 g L-Arginin 74 g
Natriumbicarbonat 30 g
Die Pulver werden getrennt durch ein Netz (1,07 mm Maschen) gesiebt und dann in einen Granulator gegeben und 10 min trocken gemischt Die Mischung wird bei 90 °C mit Wasser granuliert Nach teilweiser Trocknung wird das nasse Granulat in einen Trockner mit statischem Bett gegeben. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Netz von 0,8 mm Maschen eines vibrierenden Siebes geleitet Dieses Granulat wird nach Zugabe von Saccharose (952 g), Natriumsaccharinat (6 g), Aspartam (8 g), Minzearoma (40 g) und weiterem Mischen in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.
Beispiel 2 Nach dem folgenden Verfahren wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt: Ibuprofen 80 g L-Arginin 74 g Natriumbicarbonat 40 g Saccharose 952 g Natriumsaccharinat 6g Aspartam 9g Minzearoma 40 g Ibuprofen und L-Arginin werden durch ein Sieb (1,07 mm Maschen) gesiebt und dann in einen Gianulator gegeben. Sie werden 10 min trocken gemischt und dann mit Wasser bei 90 °C granuliert Nach teilweiser Trocknung wird das nasse Granulat in einen Trockner mit statischem Bett übergeführt. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein vibrierendes Sieb von 0,8 mm Maschengröße geleitet Zu diesem Granulat werden nach Sieben durch 1,07 mm Maschen Natriumbicarbonat und die übrigen Streckmittel zugefügt Das ganze wird 30 min trocken gemischt Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg gegeben.Bgispiel 3, Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 160 g L-Arginin 148 g Natriumbicarbonat 80 g Saccharose 736 g Natriumsaccharinat 8g Aspartam 10 g Minzearoma 40 g Vanillearoma 18 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Beispiel 4
Setzung hergestellt: Ibuprofen 240 g L-Arginin 222 g Natriumbicarbonat 120 g Saccharose 536 g
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammen- -5-
AT 394 945 B
Natriumsaccharinat 10 g Aspartam 12 g Minzearoma 54g Anisaroma 6g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Beispiel 5
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 80 g L-Arginin 74 g Natriumbicarbonat 40g Sorbit 228g Natriumsaccharinat 6g Aspartam 12 g Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 1200 mg Masse gegeben.
Beispiel 6
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 80 g L-Arginin 81,2 g Natriumbicarbonat 40 g Saccharose 944,8 g Natriumsaccharinat 6 g Aspartam 8 g Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wurde in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Beispiel 7
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 80 g L-Arginin 101,2 g Natriumbicarbonat 40 g Saccharose 924,8 g Natriumsaccharinat 6 g Aspartam 8 g Minzearoma 40 g
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Beispiel 8
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
Ibuprofen 80 g L-Arginin 74 g Natriumbicarbonat 20 g Saccharose 970 g Natriumsaccharinat 6g Aspartam 8g Minzearoma 30 g Anisaroma 12 g -6-
AT 394 945 B
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Bsisuiel£
Setzung hergestellt: Ibuprofen 80 g L-Arginin 74 g Natriumbicaibonat 60g Saccharose 932 g Natriumsaccharinat 6g Aspartam 8g Minzearoma 40 g
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammen-
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 3000 mg Masse gegeben.
Beispiel 10
Setzung hergestellt: Ibuprofen 40 g L-Arginin 37 g Natriumbicarbonat 20 g Saccharose 346 g Natriumsaccharinat 6g Aspartam Hg Minzearoma 20 g
Durch ähnliches Arbeiten, wie in Beispiel 2 beschrieben, wird ein Granulat mit der folgenden Zusammen-
Das so erhaltene Granulat wird in 400 Beutel von je 1200 mg Masse gegeben.
Versuch 1 Wäßrige Lösungen des gemäß Beispiel 2 hergestellten Granulates mit einem Ibuprofen-Gehalt von 200 mg wurden in oraler Einzeldosis an 10 offensichtlich gesunde freiwillige Personen mit einem Durchschnittsalter von 37,3 Jahren verabreicht. Vor Verabreichung und 15, 30, 60, 240 und 480 min nach Verabreichung wurden Blutproben entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben erfolgte nach dem im folgenden beschriebenen HPLC Verfahren (Hochdruckflüssigkeitschromatographie).
Chromatographische Bedingungen:
Chromatograph: JASCO BIP-1 mit UV-Detektor UVIDEC 100-V Mobile Phase: CH^CN: Tetrabutyl-ammoniumhydroxid 0,005 M (mit H3PO4 (38:62) auf pH 7 korrigiert). Fluß: 2 ml/min. Wellenlänge: 225 nm. Innerer Standard: eine Lösung aus Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,0048 M in Acetonitril. 5 μΐ des inneren Standards wurden zu 0,1 ml Blut zugefügt. Das ganze wurde gemischt, und dazu wurde 1 ml der mobilen Phase zugegeben. Es wurde extrahiert und 30 min ruhen gelassen. Dann wurde bei 4000 U/min zentrifugiert und durch ein 0,45 pm Filter filtriert. 20 μΐ des Filtrates wurden in den Chromatographen eingespritzt. Die Retentionszeiten waren: innerer Standard Rt = 4,5 min
Ibuprofen R( = 5,5 min
Die erzielten Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angeführt. -7-
AT 394 945 B
Tabelle 2
Durchschnittliche Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Behandlung mit einer Lösung eines Granulates, erhalten aus den erfindungsgemäßen hergestellten Zusammensetzungen verabreichte Dosis: 200 mg aktiver Bestandteil min nach Behandlung durchschnittl. Plasmakonzentration an Ibuprofen (pg/ml)
15 29,2 30 22,5 60 16,7 240 4,8 480 U
Versuch 2
Der vorstehend beschriebene Versuch 1 wurde wiederholt, um die erhöhte Absorptionsgeschwindigkeit der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen im Vergleich zu handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten zu bestimmen. Wäßrige Lösungen (100 ml) des gemäß Beispiel 2 hergestellten Granulates mit einem Ibuprofengehalt von 200 mg (Behandlung A) und handelsübliche Ibuprofen-Tabletten mit derselben Menge an aktivem Bestandteil (Behandlung B) wurden in einer oralen Einzeldosis an 12 Personen mit einem Durchschnittsalter von 33,5 Jahren verabreicht. Jede Person war offensichtlich gesund, insbesondere, was die renalen, hepatischen und häma-topoetischen Funktionen anbetrifft. Für den Versuch wurde ein "Übeikreuz"-Muster gewählt: jede Persern «hielt beide Präparate in 2 Behandlungssitzungen in einem Abstand von 2 Wochen, wobei die Verabreichungsreihenfolge dem ZuM überlassen wurde. Während jeder der beiden Sitzungen wurden von jeder nüchternen Person (am Morgen) basale Proben von venösem Blut entnommen, bevor das Präparat A oder B oral verabreicht wurde. Weitere venöse Blutproben wurden 5,10,15,30,60,120,240 und 360 min nach der Behandlung entnommen. Die analytische Bestimmung von Ibuprofen in den Blutproben erfolgte nach der in Beispiel 11 beschriebenen HPLC-Methode.
Taben«? 3
Durchschnittliche Ibuprofen-Plasmakonzentration nach oraler Behandlung mit einer Lösung der erfindungsgemäß hergestellten Granulate (Behandlung A) und nach oraler Behandlung mit handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Behandlung B). verabreichte Dosis: 200 mg aktiver Bestandteil
Behandlung
Ibuprofen-Plasmakonzentration; pg/ml
Zeit nach Behandlung; min 5 10 15 30 60 120 240 360 A 11,9 21,0 23,3 21,5 16,7 11,0 5,4 2,9 B 0,9 0,6 1,8 8,1 12,6 12,3 7,9 4,5
Bioverfiigbaikeits-Parameter
Die folgenden Parameter wurden berechnet und ausgewertet:
Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt 0 bis Zeitpunkt 360 min -8-
AT 394 945 B (AUC obs. = AUCq_> 36q), ausgedrückt als μg.min.mΓ1, wurde gemäß der "Trapezoid-Reger-Methode (Gibaldi M. und Perrier D., "Pharmacokinetics", Seite 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975) berechnet Das Gebiet unter der Kurve der Ibuprofen-Plasmakonzentration vom Zeitpunkt 0 bis unendlich (AUC tot) wurde nach der folgenden Formel berechnet: AUC0 _> 360 + AUC360 _> qo
Konzentration 360 min wobei AUC360_>eo =-
Ke® (a) Ke = Eliminationskonstante
Die durchschnittliche Spitzenzeit, ausgedrückt in min, erhielt man aus dem Durchschnitt der individuellen Spitzenzeiten. Die durchschnittliche Plasmaspitze (C max), ausgedrückt als pg/ml, wurde aus dem Durchschnitt der einzelnen Spitzenwerte der Konzentrationen erhalten. Die Verzögerungszeit (min) ist die Verzögerung zwischen der Aizneimittelverabreichung und dem Beginn der Absorption. Die Werte der oben angegebenen Bioverfügbarkeits-Parameter sind in der folgenden Tabelle angegeben.
Tab&l!g4
Pharmakokinetische Parameter, erhalten nach oraler Behandlung mit einer Lösung von Ibuprofen-Granulaten (Behandlung A) und handelsüblichen Ibuprofen-Tabletten (Behandlung B) verabreichte Dosis: 200 mg aktiver Bestandteil
Behandlung
B analysierter Parameter
A AUC obs. (pg.min.mr1 2) 3413,2 2094,2 AUC tot (pg.min.ml'^) 4020,6 4094,5 Spitzenzeit (min) 16,9 90 Plasmakonz.; C max Qig/ml) 25,7 16,3 Verzög.-zeit (min) 1,6 8,12 1106,7 mg 300,0 mg 1388,3 mg 25.0 mg 30.0 mg 135,0 mg 15.0 mg -9- 1
Versuch 3
Durch Arbeiten analog dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurde ein Granulat mit der folgenden Zusammensetzung (Bezugsmaterial B) hergestellt: 2-(4-Isobutylphenyl)-propionat von Arginin (2)
Natriumbicarbonat
Saccharose
Natriumsaccharinat
Aspartam
Minzearoma
Anisaroma 2 = das Salz von Ibuprofen mit Arginin entspricht 600 mg Ibuprofen
Das Granulat entsprechend 600 mg Ibuprofen (Zusammensetzung A), erfindungsgemäß hergestellt wie in Beispiel 4 beschrieben, und Bezugsmaterial B wurden bei einer Temperatur von 20 °C zu 100 ml Wasser zugefügt. Nach Lösen des Granulates wurden Vorhandensein und Menge des Niederschlages (Ibuprofen)

Claims (3)

  1. AT 394 945 B bestimmt Die Zusammensetzung A ergab eine klare Lösung, und es wurde kein Niederschlag beobachtet Beim Bezugsmaterial B wurde die Bildung plättchenförmiger, unlöslicher Ibuprofen-Kristalle auf der Wasseroberfläche beobachtet Die Anwesenheit von nicht-gelöstem Ibuprofen macht das Präparat sowohl bezüglich des Geschmackes als auch der lokalen Tolerierbarkeit unannehmbar. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung analgetischer Granulate zur Herstellung wässeriger Lösungen zur oralen Verabreichung, wobei die Bestandteile unter Zusatz von pharmazeutisch verwendbaren Streckmitteln, wie natürlichen oder künstlichen Süßstoffen, wie Saccharose, Fructose, Sorbit, Lactose oder eine Mischung hievon, sowie Aromamitteln und gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbaren Farbstoffen gemischt und granuliert werden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure (Ibuprofen) in einem Anteil von 33 bis 46 % Masse/Masse, L-Arginin in einem Anteil von 34 bis 51 % Masse/Masse und Natriumbicarbonat in einem Anteil von 9 bis 29 % Masse/Masse, jeweils bezogen auf die Kombination aus diesen drei Komponenten, einsetzt, wobei das Molverhältnis von L-Arginin zu Ibuprofen (1,1 bis 1,5):1 beträgt und das Masseverhältnis von Natriumbicarbonat zu Ibuprofen (0,25 bis 0,75):1 beträgt
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man L-Arginin und Ibuprofen in einem Molverhältnis von 1,2:1 einsetzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumbicarbonat und Ibuprofen in einem Masseverhältnis von 0,5 :1 einsetzt -10-
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