AT339293B

AT339293B - PROCESS FOR THE MANUFACTURING OF NEW SUBSTITUTED ALFA-AMINOOXYCARBONIC ACID AMIDE DERIVATIVES

Info

Publication number: AT339293B
Application number: AT607276A
Authority: AT
Inventors: Lajos Chem Ing Dr Kisfaludy; Lajos Chem Ing Dancsi; Agnes Patthy; Gyorgy Dr Fekete; Istvan Dr Szabo
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1976-08-16
Publication date: 1977-10-10
Also published as: ATA607276A

Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, bei welchen X für eine 5-Nitrofurfurylidengruppe steht und Y einen Cycloalkylrest mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere einen Cyclohexylrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest, insbesondere einen Methoxyphenylrest, bedeutet, am meisten bevorzugt. 



   Ganz besonders bevorzugte, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind
N'-   (5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid,  
N'-   (5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N- (2-methoxyanilid),   
 EMI2.1 
 (5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid,N'- (4-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid,
N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-(4-methylbenzyl)-aimd und
N'-   (5-NitrofurfuryIiden)-aminooxyessigsäure-N- (4-fluoraniIid).   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie ausgezeichnete Tuberkulostatica, welche gegen die verschiedenen Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind. Von grösster Bedeutung sind die eine 5-Nitrofurfurylidengruppe aufweisenden Verbindungen, da sie auch gegen die resistenten Arten des Stammes Mycobacterium tuberculosis wirksam sind. Der wertvollste Vertreter dieser Verbindungsgruppe ist das N'-   (5-Nitrofurfuryliden) -     - aminooxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid.    
 EMI2.2 
 Es wurden die folgenden Bakterienstämme untersucht: Mycobacterium tuberculosis H37Rv, gegen Isonicotinsäurehydrazid resistentes (INH) Mycobacterium tuberculosis, gegen Streptomycin resistentes (Strep- res to) Mycobacterium tuberculosis und Mycobacterium kansasii.

   Das Ergebnis der mikrobiologischen Unter- res suchung von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist in der folgenden Tabelle zusammengestellt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Tabelle 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Hemmwerte <SEP> in <SEP> &gamma;/cm3
<tb> Verbindung <SEP> My <SEP> cobacterium <SEP> gegen <SEP> Isonicotin- <SEP> gegen <SEP> Strepto- <SEP> Mycobacterium <SEP> 
<tb> tuberculosis <SEP> säurehydrazid <SEP> mycin <SEP> resisten- <SEP> kansasii <SEP> 
<tb> H <SEP> R <SEP> resistentes <SEP> tes <SEP> (Strepto) <SEP> 
<tb> 37v
<tb> (INHres)Myco- <SEP> Mycobacterium
<tb> bacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N'- <SEP> (5-Nitrofurfuryliden)-
<tb> -aminooxyessigsäure-N-methyl-
<tb> -N-cyclohexylamid <SEP> 0,01-0,1 <SEP> 0,01-0,1 <SEP> 0,01-0,1 <SEP> 0,1
<tb> NI <SEP> (5-Nitrofurfuryliden)-
<tb> -aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid <SEP> 0, <SEP> 01-0,1 <SEP> 0,1-0,1 <SEP> 0,1-0,1 <SEP> 0,1-0,1
<tb> N'- <SEP> (5-Nitrofurfuryliden) <SEP> - <SEP> 
<tb> -aminooxyessigsäure-N-(2-
<tb> -methoxyanilid) <SEP> 1-5 <SEP> 1-5 <SEP> 0,1-1,

   <SEP> 0 <SEP> 1-5
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Hemmwerte <SEP> in'Y/cm3
<tb> Verbindung <SEP> Mycobacterium <SEP> gegen <SEP> Isonicotin- <SEP> gegen <SEP> Strepto- <SEP> Mycobacterium <SEP> 
<tb> tuberculosis <SEP> säurehydrazid <SEP> mycin <SEP> resisten-kansasii
<tb> H <SEP> R <SEP> resistentes <SEP> tes <SEP> (Strepto)
<tb> 37v
<tb> (INHres)Myco- <SEP> Mycobacterium
<tb> bacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N'- <SEP> (5-Nitrofurfuryliden) <SEP> - <SEP> 
<tb> -D-&alpha;

  -aminooxypropionsäure-
<tb> -N-(2,4-dimethoxy-5-chloranilid) <SEP> 10-25 <SEP> 10-25 <SEP> 10-25 <SEP> 10-25
<tb> N'- <SEP> (Benzal)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid <SEP> 10-25 <SEP> 10-15 <SEP> 25-50 <SEP> 25-50
<tb> N'- <SEP> (4- <SEP> Nitrobenzal) <SEP> -amino- <SEP> 
<tb> oxyessigsäure-N-methyl-
<tb> -N-cyclohexylamid <SEP> 25-50 <SEP> 25-50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Aus dem Obigen geht die ausgezeichnete tuberkulostatische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung hervor. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form von üblichen   Arzneimittelpräparaten,   
 EMI5.1 
 abreichung erfolgt bevorzugt peroral und/oder parenteraL Die zweckmässige tägliche Dosis beträgt bei Säugetieren etwa 2 bis 80 mg/kg, vorzugsweise 7 bis 50 mg/kg, und wird vorteilhafterweise in kleineren Teildosen oder in Retardform verabreicht. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Schiffsche Base der allgemeinen Formel 
 EMI5.2 
 worin X und R wie oben festgelegt sind und   R" für   Wasserstoff oder einen ein-oder mehrfach durch Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI5.3 
 Worin R'und Y wie oben festgelegt sind, oder einem Säureadditionssalz eines solchen, umgesetzt wird. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden. 



   Als Ausgangsstoff kann eine optisch aktive Verbindung verwendet werden. Die Konfiguration der jeweils erhaltenen Verbindung ist mit der Konfiguration des Ausgangsstoffes identisch. Je nach dem verwendeten Ausgangsstoff können also die   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen, welche ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, als Racemate oder als optisch aktive Antipoden vorliegen. Wenn die Verbindung als Racemat anfällt, kann ein solches in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Bildung der diastereomeren Salzpaare, in die optischen Antipoden aufgespalten werden. 



   Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines anorganischen Säureakzeptors oder einer organischen Base, insbesondere eines tertiären Amines, durchgeführt. 



   Die Umsetzung nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Auch ist es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis   50 C,   insbesondere bei Zimmertemperatur, durchzuführen. Es ist besonders bevorzugt, die Ausgangsverbindung der Formel (II) in einer aktivierten Form einzusetzen. 



   Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Schiffsche Base der Formel   (n)   in einer vom Gesichtspunkt der Acylierungsreaktion aktiven Form, z. B. als aktiver Ester, zweckmässigerweise Pentachlorphenylester, eingesetzt. Zur Schiffschen Base des aktiven   a-Aminooxycar-   bonsäureesters der Formel (II) wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise von Dimethylformamid, das Amin der Formel (III) oder dessen Säureadditionssalz in äquivalenter Menge oder im Überschuss zugegeben. Bei Verwendung eines Säureadditionssalzes wird das Amin der Formel   (III)   durch Zugabe einer starken Base freigesetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0 bis 50 C, insbesondere bei Zimmertemperatur, 1/2 bis 24 h stehengelassen.

   Das Produkt kann durch Eindampfen isoliert und gegebenenfalls durch Extrahieren und/oder Umkristallisieren gereinigt werden. 



   Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens sind bis auf den   N- (5-Nitrofurfuryliden)-amino-     oxyessigsäurepentachlorphenylester   bekannt. Dieser kann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt werden und die bekannten Ausgangsstoffe können nach bekannten Verfahren, z. B. nach der ungarischen Patentschrift Nr. 162   469,   erhalten werden. 



   Die Reinheit der Verbindungen kann mittels   Dünnschichtchromatographie   kontrolliert werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden, nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert. Die Retentionswerte (Rf-Werte) der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden nach Stahl an Kieselgel G bestimmt, wobei als Fliessmittel ein Gemisch aus n-Hexan, Eisessig und Chloroform im Verhältnis von 1 : 1 : 8 verwendet wurde. Die Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte mit dem Schmelzpunktbestimmungsapparat nach Dr. Tottoli. Zur Strukturuntersuchung der Verbindungen 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 wurden je nach dem Fall die Ultrarotspektrographie, magnetische Kernresonanzspektrographie und die
Massenspektrographie herangezogen. Der spezifische Drehwinkel der optisch aktiven Verbindungen wurde mit einem Opton-Polarimeter gemessen. 



   Beispiel1 :N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-(4-methylbenzyl)-amid i Es wurden 1, 25 g (0,0027 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäurepentachlorphenylester in
5,0 cm3 Dimethylformamid gelöst und der Lösung wurden 0,61 g (0,0054 Mol) 4-Methylbenzylamin zuge- setzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 min lang gerührt bzw. geschüttelt und dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 10 cm3 Äthyl- acetat gelöst und die Lösung wurde zuerst 3mal mit je 5 cm3 Salzsäure und dann lmal mit 5 cm3 Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus Chloroform umkristallisiert.

   So wurden 0,65 g (76% der Theorie) N'- (5-Nitrofurfuryliden)-ami-   nooxyessigsäure-N- (4-methylbenzyl)-amid   mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 1400C erhalten. 



   Rf-Wert = 0,58. 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 05 <SEP> N3C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,7 <SEP> 4,8 <SEP> 13, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,7 <SEP> 4,8 <SEP> 13,3%.
<tb> 
 



   Der als Ausgangs stoff verwendete N-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäurepentachlorphenylester ist wie folgt erhalten worden :
Es wurden 0, 65 g (0,003 Mol) N-(5-Nitrofurfuryliden-aminooxyessigsäure, 0,63 g (0,003 Mol) N,   N'-Di-   cyclohexylcarbodiimid und 0, 81 g (0,003 Mol) Pentachlorphenol in 6,   0     cm3   Dioxan gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 16 h lang stehengelassen. Der ausgeschiedene N,   N'-Dicyclohexylharn-   stoff wurde abfiltriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute : 1,13 g   (81%   der Theorie). Schmelzpunkt : 131 bis 133 C. Rf-Wert =   0, 84.    



   Analyse für   C13     H5 06 N2 Cl5   
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 33,8 <SEP> 1,1 <SEP> 6, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 33,6 <SEP> 1,2 <SEP> 6, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel2 :N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-(4-fluoranilid)
Es wurden 1, 25 g (0,0027 Mol)   N-     (5-Nitrofurfuryliden) -aminooxyessigsäurepentachlorphenylester und   0, 30 g (0, 0027 Mol) 4-Fluoranilin in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise umgesetzt, wobei die Reaktionsdauer 16 h betrug. Ausbeute : 0,75 g   (91%   der Theorie). Schmelzpunkt : 150 bis   1510C.   Rf-Wert = 0,79. 



   Analyse für C13H10O5N3F 
 EMI6.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 50,8 <SEP> 3,3 <SEP> 13, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 50,6 <SEP> 3,4 <SEP> 13,8%.
<tb> 
 



  Analog wurden hergestellt : 
 EMI6.5 
 spiel 3 : N'-fp-Amino-[1'- (methyl)]-benzal}-aminooxyessigsäure-N- (2-methoxyanilid)0, 52. 



   Analyse für   CH Og N   
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 2 <SEP> 6,1 <SEP> 13, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,0 <SEP> 6,2 <SEP> 13, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel4 :N'-(p-Hydroxybenzal)-aminooxyessigsäure-N-(2-methoxyanilid)
Ausbeute : 78% der Theorie. Das aus Äthanol umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 135 bis   1370C. RrWert   = 0, 50. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Analyse für   C16   H16O4N2 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64,0 <SEP> 5,4 <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63,3 <SEP> 5,5 <SEP> 9, <SEP> 3%.
<tb> 
 



  5 Beispiel 5: N'-(Furfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-anilid   Ausbeute : 81% der Theorie. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol : 105 bis 107 C. Rf-Wert = 0, 68.    



   Analyse für C13H12O3N2 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet. <SEP> 64,0 <SEP> 5,0 <SEP> 11, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 4%.
<tb> 
 



   Beispiel6 :N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-(2-methoxyanilid)   Ausbeute : 84% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkrista. Uisieren   aus   Äthanol :   115 bis   116 C.   



   Rf-Wert = 0,69. 



  Analyse für   C14 H1306 N 3   
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 7 <SEP> 4,1 <SEP> 13,2%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.4 
 
7 : N'- [1, 4- (Dimethoxycarbonyl)-isopropyliden] -aminooxyessigsäure-N-anilidAusbeute : 72% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus   Äthanol :   49 bis 50 C. 



    RrWert = 0,   78. 



   Analyse für C15H18O6N2 
 EMI7.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56,0 <SEP> 5,6 <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,1 <SEP> 5,7 <SEP> 8, <SEP> 6%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel8 :N'-[2,5-(Dimethoxy)-benzal]-aminooxyessigsäure-N-anilid
Ausbeute : 65% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus   Äthylacetat : 84 bis 860C.   



  Rf-Wert = 0,65. 



   Analyse für C18H20O4N2 
 EMI7.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 67,5 <SEP> 6,3 <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 67,4 <SEP> 6,5 <SEP> 9,0%.
<tb> 
 



     Beispiel 9: N'-(5-Nitrofurfuryliden)-D-&alpha;-aminooxypropinosäure-N-(2,   4-dimethoxy-   -5-ohloranilid)  
Ausbeute : 85% der Theorie. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Äthanol : 150 bis 1520C. Rf-Wert = 0, 60. 



   Analyse für C16   HONgCl   
 EMI7.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 48,4 <SEP> 4,0 <SEP> 8, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 48,4 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 7%.
<tb> 
 



   Beispiel10 :N'-(5-Nitrofurufryliden)-aminooxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid
Ausbeute : 89% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 133 bis 134 C. 



    Rf-Wert   = 0, 70. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 6,5 <SEP> 13, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 54,3 <SEP> 6,5 <SEP> 13, <SEP> 4%.
<tb> 
 



  Bei   Beispiel 11: N'-(5-Nitrofurfuryliden)-D-&alpha;-aminooxypropinosäure-N-(4-chloranilid)  
Ausbeute : 63% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 175 bis 1760C. 



   Rf-Wert=0, 52. 



   Analyse für C14 H12O5N3Cl 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 49,7 <SEP> 3,6 <SEP> 12, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 49,5 <SEP> 3,8 <SEP> 12, <SEP> 5%.
<tb> 
 



    Beispiel 12: N'-(5-Nitrofurfuryliden)-D-&alpha;-aminooxy-ss-phenylpropinosäure-N-anilid  
Ausbeute : 71% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 130 bis 133 C. 



  Rf-Wert = 0,74. 



   Analyse für C20   HH   O5N3 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63,3 <SEP> 4,5 <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63,4 <SEP> 4,7 <SEP> 11, <SEP> 2%. <SEP> 
<tb> 
 



   Beispiel13 :N'-(Isopropyliden)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid   Ausbeute : 87%   der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 63 bis 64 C. 



    RrWert = 0, 75.    



   Analyse für   C11 H20 02 N2   
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 62,4 <SEP> 9,4 <SEP> 13, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 62,2 <SEP> 9,2 <SEP> 13,3%.
<tb> 
 



   Beispiel14 :N'-(Benzal)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid
Ausbeute : 91% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol : 88 bis 90 C. 



  Rf-Wert=0, 79. 



   Analyse für   CHO N,   
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 69,4 <SEP> 7,7 <SEP> 10, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 69,2 <SEP> 7,6 <SEP> 10, <SEP> 7%.
<tb> 
 



   Beispiel15 :N'-(4-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure-N-methyl-N-cyclohexylamid
Ausbeute : 77% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 99 bis   100 C.   



  Rf-Wert = 0, 66. 



   Analyse für C16   H2104 NS   
 EMI8.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60,2 <SEP> 6,6 <SEP> 13, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 59,9 <SEP> 6,5 <SEP> 13, <SEP> 3%.
<tb> 
 



   Beispiel16 :N'-(5-Nitrofurfuryliden)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamid
Ausbeute : 93% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 126 bis   127 C.   



  Rf-Wert = 0, 50. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 14, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52,5 <SEP> 6,1 <SEP> 14, <SEP> 0%.
<tb> 
 
 EMI9.3 
    17 : N'- (4-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure-N-cyclohexylamidAusbeute : 78%   der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus   Äthanol : 92   bis 94 C. 



  Rf-Wert = 0,54. 



   Analyse für C15H19O4N3 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59,0 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 13, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58,8 <SEP> 6,3 <SEP> 13, <SEP> 7%.
<tb> 
 
 EMI9.5 
 
 EMI9.6 
 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> : <SEP> N'- <SEP> (2-Chlorbenzal)-aminooxyessigsäure-N- <SEP> (2-methoxyaniIid)C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60,2 <SEP> 4,8 <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 4,8 <SEP> 11, <SEP> 0%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.7 
 
 EMI9.8 
 
<tb> 
<tb> 19 <SEP> : <SEP> N'- <SEP> (4-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure-N- <SEP> (2-methoxyanilid)C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 58,4 <SEP> 4,6 <SEP> 12, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58,5 <SEP> 4,7 <SEP> 12, <SEP> 5%.
<tb> 
 



   Beispiel20 :N'-(2-Hydroxybenzal)-aminooxyessigsäure-N-(2-methoxyanilid)   Ausbeute : 88%   der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 98 bis 100 C. 



  Rf-Wert = 0,75. 



   Analyse für C16H16O4N2 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64,1 <SEP> 5,7 <SEP> 9, <SEP> 4%.
<tb> 
 



   Beispiel21 :N'-(4-Dimethylaminobenzal)-aminooxyessigsäure-N-(2-methoxyanilid)
Ausbeute : 73% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 78 bis 80 C. 



  RrWert = 0, 54. 



   Analyse für   C18 H21 03 N 3   
 EMI9.10 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 66,1 <SEP> 6,4 <SEP> 12, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 65,9 <SEP> 6,4 <SEP> 12,6%.
<tb> 
 beispiel22 :N'-(3-Nitrobenzal)-aminooxyessigsäure-N-(2-methoxyanilid)
Ausbeute : 79% der Theorie. Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat : 117 bis 118 C. 



  Rf-Wert = 0, 78. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> Og <SEP> NgC <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 58,4 <SEP> 4,6 <SEP> 12, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58,6 <SEP> 4,7 <SEP> 12, <SEP> 4%.
<tb> 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> 23 <SEP> : <SEP> N'- <SEP> [1, <SEP> 3- <SEP> (Dimethyl)-but-1-yliden]-aminooxyessigsäure-N- <SEP> (2-methoxyanilid)C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 64,7 <SEP> 7,9 <SEP> 10, <SEP> 1% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 64,8 <SEP> 7,9 <SEP> 10, <SEP> 0%.
<tb> 
 Beispiel24 :N'-[1-(Methyl)-2,2-(dimethyl)-äth-1-yliden]-aminooxyessigsäure-N- - (2-methoxyanilid) Ausbeute : 61% der Theorie. Siedepunkt 1920C/5 Torr. Rf-Wert = 0, 83. 



  Analyse für   C H Og N   
 EMI10.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 63,6 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 6% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 63,7 <SEP> 7,8 <SEP> 10,4%.
<tb> 
 

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   <Desc / Clms Page number 1>
 
 EMI1.1
 
 EMI1.2
 
 EMI1.3
 

 <Desc / Clms Page number 2>

 



   Of the compounds of the formula (I) obtainable according to the invention are those in which X is a 5-nitrofurfurylidene group and Y is a cycloalkyl radical having 5 to 6 carbon atoms, in particular a cyclohexyl radical, or an optionally substituted phenyl radical, in particular a methoxyphenyl radical, most preferred.



   Very particularly preferred compounds obtainable according to the invention are
N'- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide,
N'- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide),
 EMI2.1
 (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide, N'- (4-nitrobenzal) -aminooxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide,
N '- (5-Nitrofurfuryliden) -aminooxyacetic acid-N- (4-methylbenzyl) -aimd and
N'- (5-Nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N- (4-fluoroalidide).



   The compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological effects. In particular, they are excellent tuberculostatics effective against the various species of the Mycobacterium tuberculosis strain. The compounds containing a 5-nitrofurfurylidene group are of the greatest importance, since they are also effective against the resistant species of the Mycobacterium tuberculosis strain. The most valuable representative of this group of compounds is N'- (5-nitrofurfurylidene) - - aminooxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide.
 EMI2.2
 The following bacterial strains were examined: Mycobacterium tuberculosis H37Rv, isonicotinic acid hydrazide resistant (INH) Mycobacterium tuberculosis, streptomycin resistant (Strep- res to) Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium kansasii.

   The result of the microbiological investigation of compounds obtainable according to the invention is compiled in the table below.

 <Desc / Clms Page number 3>

 



  table
 EMI3.1
 
<tb>
<tb> Inhibition values <SEP> in <SEP> γ / cm3
<tb> Connection <SEP> My <SEP> cobacterium <SEP> against <SEP> Isonicotin- <SEP> against <SEP> Strepto- <SEP> Mycobacterium <SEP>
<tb> tuberculosis <SEP> acid hydrazide <SEP> mycin <SEP> resisten- <SEP> kansasii <SEP>
<tb> H <SEP> R <SEP> resistant <SEP> tes <SEP> (Strepto) <SEP>
<tb> 37v
<tb> (INHres) Myco- <SEP> Mycobacterium
<tb> bacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N'- <SEP> (5-nitrofurfurylidene) -
<tb> -aminooxyacetic acid-N-methyl-
<tb> -N-cyclohexylamide <SEP> 0.01-0.1 <SEP> 0.01-0.1 <SEP> 0.01-0.1 <SEP> 0.1
<tb> NI <SEP> (5-nitrofurfurylidene) -
<tb> -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide <SEP> 0, <SEP> 01-0.1 <SEP> 0.1-0.1 <SEP> 0.1-0.1 <SEP> 0.1-0 ,1
<tb> N'- <SEP> (5-nitrofurfurylidene) <SEP> - <SEP>
<tb> -aminooxyacetic acid-N- (2-
<tb> -methoxyanilide) <SEP> 1-5 <SEP> 1-5 <SEP> 0.1-1,

   <SEP> 0 <SEP> 1-5
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 4>

 Table (continued)
 EMI4.1
 
<tb>
<tb> Inhibition values <SEP> in'Y / cm3
<tb> Compound <SEP> Mycobacterium <SEP> against <SEP> Isonicotin- <SEP> against <SEP> Strepto- <SEP> Mycobacterium <SEP>
<tb> tuberculosis <SEP> acid hydrazide <SEP> mycin <SEP> resisten-kansasii
<tb> H <SEP> R <SEP> resistant <SEP> tes <SEP> (Strepto)
<tb> 37v
<tb> (INHres) Myco- <SEP> Mycobacterium
<tb> bacterium <SEP> tuberculosis
<tb> tuberculosis
<tb> N'- <SEP> (5-nitrofurfurylidene) <SEP> - <SEP>
<tb> -D-?

  -aminooxypropionic acid-
<tb> -N- (2,4-dimethoxy-5-chloranilide) <SEP> 10-25 <SEP> 10-25 <SEP> 10-25 <SEP> 10-25
<tb> N'- <SEP> (Benzal) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide <SEP> 10-25 <SEP> 10-15 <SEP> 25-50 <SEP> 25-50
<tb> N'- <SEP> (4- <SEP> nitrobenzal) <SEP> -amino- <SEP>
<tb> oxyacetic acid-N-methyl-
<tb> -N-cyclohexylamide <SEP> 25-50 <SEP> 25-50 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb>
 

 <Desc / Clms Page number 5>

 
The excellent tuberculostatic effect of the compound according to the invention is evident from the above.



   The compounds obtainable according to the invention can be in the form of customary pharmaceutical preparations,
 EMI5.1
 Administration is preferably carried out orally and / or parenterally. In mammals, the practical daily dose is about 2 to 80 mg / kg, preferably 7 to 50 mg / kg, and is advantageously administered in smaller partial doses or in sustained release form.



   The invention relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) obtainable according to the invention, which process is characterized in that a Schiff base of the general formula
 EMI5.2
 in which X and R are as defined above and R "is hydrogen or a phenyl radical which is mono- or polysubstituted by halogen or nitro groups, with an amine of the general formula
 EMI5.3
 Wherein R 'and Y are defined as above, or an acid addition salt of such is reacted.



   The compounds of the formula (I) obtained by the process according to the invention can be isolated and purified in a customary manner.



   An optically active compound can be used as the starting material. The configuration of the compound obtained in each case is identical to the configuration of the starting material. Depending on the starting material used, the compounds obtainable according to the invention which have an asymmetric carbon atom can be present as racemates or as optically active antipodes. If the compound is obtained as a racemate, such in a manner known per se, for. B. by means of the formation of the diastereomeric salt pairs, are split into the optical antipodes.



   The reaction is preferably carried out in the presence of an inorganic acid acceptor or an organic base, in particular a tertiary amine.



   The reaction according to the process according to the invention is preferably carried out in an organic solvent. It is also preferred to carry out the reaction at a temperature of 0 to 50 ° C., in particular at room temperature. It is particularly preferred to use the starting compound of the formula (II) in an activated form.



   According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the Schiff base of the formula (n) is used in a form which is active from the point of view of the acylation reaction, e.g. B. used as an active ester, conveniently pentachlorophenyl ester. The amine of the formula (III) or its acid addition salt in an equivalent amount or in excess is added to the Schiff base of the active α-aminooxycarboxylic acid ester of the formula (II) in the presence of an organic solvent, preferably dimethylformamide. When using an acid addition salt, the amine of the formula (III) is liberated by adding a strong base. The reaction mixture is left to stand at 0 to 50 ° C., in particular at room temperature, for 1/2 to 24 hours.

   The product can be isolated by evaporation and, if necessary, purified by extraction and / or recrystallization.



   The starting materials of the process according to the invention are known except for the N- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid pentachlorophenyl ester. This can be prepared in the manner described in Example 1 and the known starting materials can be prepared by known processes, for. B. according to the Hungarian patent specification No. 162,469 can be obtained.



   The purity of the compounds can be checked by means of thin layer chromatography.



   The process according to the invention is explained in more detail with reference to the following examples, which are not to be interpreted as limiting. The retention values (Rf values) of the compounds described in the examples were determined according to Stahl on silica gel G, a mixture of n-hexane, glacial acetic acid and chloroform in a ratio of 1: 1: 8 being used as the flow agent. The melting points were determined using the melting point apparatus according to Dr. Tottoli. For structural investigation of the connections

 <Desc / Clms Page number 6>

 have been ultrared spectrography, nuclear magnetic resonance spectrography and the
Mass spectrography used. The specific angle of rotation of the optically active compounds was measured with an Opton polarimeter.



   Example 1: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N- (4-methylbenzyl) -amide i 1.25 g (0.0027 mol) N- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid pentachlorophenyl ester in
5.0 cm3 of dimethylformamide were dissolved and 0.61 g (0.0054 mol) of 4-methylbenzylamine were added to the solution. The reaction mixture was stirred or shaken at room temperature for 30 minutes, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 cm3 of ethyl acetate and the solution was extracted first 3 times with 5 cm3 hydrochloric acid each time and then once with 5 cm3 water. The organic phase was dried over sodium sulfate and then evaporated. The residue was recrystallized from chloroform.

   In this way, 0.65 g (76% of theory) of N'- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N- (4-methylbenzyl) -amide with a melting point of 138 to 1400 ° C. were obtained.



   Rf value = 0.58.
 EMI6.1
 
 EMI6.2
 
<tb>
<tb> 05 <SEP> N3C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 56.7 <SEP> 4.8 <SEP> 13, <SEP> 2% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 56.7 <SEP> 4.8 <SEP> 13.3%.
<tb>
 



   The N- (5-nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid pentachlorophenyl ester used as the starting material was obtained as follows:
There were 0.63 g (0.003 mol) of N- (5-nitrofurfurylidene-aminooxyacetic acid, 0.63 g (0.003 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide and 0.81 g (0.003 mol) of pentachlorophenol in 6.0 cm3 Dioxane dissolved. The reaction mixture was left to stand at room temperature for 16 h. The precipitated N, N'-dicyclohexylurea was filtered off, the filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethanol. Yield: 1.13 g (81%) of theory) Melting point: 131 to 133 C. Rf value = 0.84.



   Analysis for C13 H5 06 N2 Cl5
 EMI6.3
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 33.8 <SEP> 1.1 <SEP> 6, <SEP> 0% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 33.6 <SEP> 1.2 <SEP> 6, <SEP> 2%. <SEP>
<tb>
 



   Example 2: N '- (5-Nitrofurfuryliden) -aminooxyacetic acid-N- (4-fluoroanilide)
1.25 g (0.0027 mol) of N- (5-nitrofurfurylidene) aminooxyacetic acid pentachlorophenyl ester and 0.30 g (0.0027 mol) of 4-fluoroaniline were reacted in the manner described in Example 1, the reaction time being 16 hours . Yield: 0.75 g (91% of theory). Melting point: 150 to 1510C. Rf value = 0.79.



   Analysis for C13H10O5N3F
 EMI6.4
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 50.8 <SEP> 3.3 <SEP> 13, <SEP> 8% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 50.6 <SEP> 3.4 <SEP> 13.8%.
<tb>
 



  The following were produced in the same way
 EMI6.5
 Game 3: N'-fp-Amino- [1'- (methyl)] - benzal} -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide) 0.52.



   Analysis for CH Og N
 EMI6.6
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 65, <SEP> 2 <SEP> 6,1 <SEP> 13, <SEP> 4% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 65.0 <SEP> 6.2 <SEP> 13, <SEP> 2%. <SEP>
<tb>
 



   Example 4: N '- (p-Hydroxybenzal) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide)
Yield: 78% of theory. The product recrystallized from ethanol had a melting point of 135 to 1370 ° C. RrValue = 0.50.

 <Desc / Clms Page number 7>

 Analysis for C16 H16O4N2
 EMI7.1
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 64.0 <SEP> 5.4 <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 63.3 <SEP> 5.5 <SEP> 9, <SEP> 3%.
<tb>
 



  5 Example 5: N '- (furfurylidene) -aminooxyacetic acid-N-anilide Yield: 81% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 105 to 107 C. Rf value = 0.68.



   Analysis for C13H12O3N2
 EMI7.2
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculated. <SEP> 64.0 <SEP> 5.0 <SEP> 11, <SEP> 5% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 64, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 4%.
<tb>
 



   Example 6: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide) Yield: 84% of theory. Melting point after the Umkrista. Uising from ethanol: 115 to 116 C.



   Rf value = 0.69.



  Analysis for C14 H1306 N 3
 EMI7.3
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 7 <SEP> 4.1 <SEP> 13.2%;
<tb> found <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 13, <SEP> 2%. <SEP>
<tb>
 
 EMI7.4
 
7: N'- [1,4 (Dimethoxycarbonyl) -isopropylidene] -aminooxyacetic acid-N-anilide Yield: 72% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 49 to 50 C.



    Rrvalue = 0.78.



   Analysis for C15H18O6N2
 EMI7.5
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 56.0 <SEP> 5.6 <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 56.1 <SEP> 5.7 <SEP> 8, <SEP> 6%. <SEP>
<tb>
 



   Example 8: N '- [2,5- (Dimethoxy) -benzal] -aminooxyacetic acid-N-anilide
Yield: 65% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 84 to 860C.



  Rf value = 0.65.



   Analysis for C18H20O4N2
 EMI7.6
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 67.5 <SEP> 6.3 <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 67.4 <SEP> 6.5 <SEP> 9.0%.
<tb>
 



     Example 9: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -D-? -Aminooxypropinoic acid-N- (2,4-dimethoxy--5-chloroanilide)
Yield: 85% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 150 to 1520C. Rf value = 0.60.



   Analysis for C16 HONgCl
 EMI7.7
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 48.4 <SEP> 4.0 <SEP> 8, <SEP> 9% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 48.4 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 7%.
<tb>
 



   Example 10: N '- (5-Nitrofurufrylidene) -aminooxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide
Yield: 89% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 133 to 134 C.



    Rf value = 0.70.

 <Desc / Clms Page number 8>

 
 EMI8.1
 
 EMI8.2
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 54, <SEP> 2 <SEP> 6.5 <SEP> 13, <SEP> 5% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 54.3 <SEP> 6.5 <SEP> 13, <SEP> 4%.
<tb>
 



  In Example 11: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -D-α-aminooxypropinoic acid-N- (4-chloroanilide)
Yield: 63% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 175 to 1760C.



   Rf value = 0.52.



   Analysis for C14 H12O5N3Cl
 EMI8.3
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 49.7 <SEP> 3.6 <SEP> 12, <SEP> 4% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 49.5 <SEP> 3.8 <SEP> 12, <SEP> 5%.
<tb>
 



    Example 12: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -D-α-aminooxy-ss-phenylpropinoic acid-N-anilide
Yield: 71% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 130 to 133 C.



  Rf value = 0.74.



   Analysis for C20 HH O5N3
 EMI8.4
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 63.3 <SEP> 4.5 <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 63.4 <SEP> 4.7 <SEP> 11, <SEP> 2%. <SEP>
<tb>
 



   Example 13: N '- (Isopropylidene) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide Yield: 87% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 63 to 64 C.



    Rrvalue = 0.75.



   Analysis for C11 H20 02 N2
 EMI8.5
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 62.4 <SEP> 9.4 <SEP> 13, <SEP> 4% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 62.2 <SEP> 9.2 <SEP> 13.3%.
<tb>
 



   Example 14: N '- (Benzal) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide
Yield: 91% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 88 to 90 C.



  Rf value = 0.79.



   Analysis for CHO N,
 EMI8.6
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 69.4 <SEP> 7.7 <SEP> 10, <SEP> 8% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 69.2 <SEP> 7.6 <SEP> 10, <SEP> 7%.
<tb>
 



   Example 15: N '- (4-Nitrobenzal) -aminooxyacetic acid-N-methyl-N-cyclohexylamide
Yield: 77% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 99 to 100 C.



  Rf value = 0.66.



   Analysis for C16 H2104 NS
 EMI8.7
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 60.2 <SEP> 6.6 <SEP> 13, <SEP> 2% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 59.9 <SEP> 6.5 <SEP> 13, <SEP> 3%.
<tb>
 



   Example 16: N '- (5-Nitrofurfurylidene) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide
Yield: 93% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 126 to 127 C.



  Rf value = 0.50.

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 
 EMI9.2
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 52, <SEP> 7 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> 14, <SEP> 2% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 52.5 <SEP> 6.1 <SEP> 14, <SEP> 0%.
<tb>
 
 EMI9.3
    17: N'- (4-nitrobenzal) -aminooxyacetic acid-N-cyclohexylamide yield: 78% of theory. Melting point after recrystallization from ethanol: 92 to 94 C.



  Rf value = 0.54.



   Analysis for C15H19O4N3
 EMI9.4
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 59.0 <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> 13, <SEP> 8% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 58.8 <SEP> 6.3 <SEP> 13, <SEP> 7%.
<tb>
 
 EMI9.5
 
 EMI9.6
 
<tb>
<tb> 18 <SEP>: <SEP> N'- <SEP> (2-chlorobenzal) -aminooxyacetic acid-N- <SEP> (2-methoxyaniIide) C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 60.2 <SEP> 4.8 <SEP> 11, <SEP> 1% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 4,8 <SEP> 11, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
 
 EMI9.7
 
 EMI9.8
 
<tb>
<tb> 19 <SEP>: <SEP> N'- <SEP> (4-nitrobenzal) -aminooxyacetic acid-N- <SEP> (2-methoxyanilide) C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 58.4 <SEP> 4.6 <SEP> 12, <SEP> 7% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 58.5 <SEP> 4.7 <SEP> 12, <SEP> 5%.
<tb>
 



   Example 20: N '- (2-Hydroxybenzal) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide) Yield: 88% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 98 to 100 C.



  Rf value = 0.75.



   Analysis for C16H16O4N2
 EMI9.9
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 64, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 3% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 64.1 <SEP> 5.7 <SEP> 9, <SEP> 4%.
<tb>
 



   Example 21: N '- (4-Dimethylaminobenzal) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide)
Yield: 73% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 78 to 80 C.



  Rrvalue = 0.54.



   Analysis for C18 H21 03 N 3
 EMI9.10
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 66.1 <SEP> 6.4 <SEP> 12, <SEP> 8% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 65.9 <SEP> 6.4 <SEP> 12.6%.
<tb>
 Example 22: N '- (3-Nitrobenzal) -aminooxyacetic acid-N- (2-methoxyanilide)
Yield: 79% of theory. Melting point after recrystallization from ethyl acetate: 117 to 118 C.



  Rf value = 0.78.

 <Desc / Clms Page number 10>

 
 EMI10.1
 
 EMI10.2
 
<tb>
<tb> Og <SEP> NgC <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 58.4 <SEP> 4.6 <SEP> 12, <SEP> 7% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 58.6 <SEP> 4.7 <SEP> 12, <SEP> 4%.
<tb>
 
 EMI10.3
 
 EMI10.4
 
<tb>
<tb> 23 <SEP>: <SEP> N'- <SEP> [1, <SEP> 3- <SEP> (dimethyl) -but-1-ylidene] -aminooxyacetic acid-N- <SEP> (2-methoxyanilide ) C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 64.7 <SEP> 7.9 <SEP> 10, <SEP> 1% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 64.8 <SEP> 7.9 <SEP> 10, <SEP> 0%.
<tb>
 Example 24: N '- [1- (Methyl) -2,2- (dimethyl) -eth-1-ylidene] -aminooxyacetic acid-N- - (2-methoxyanilide) Yield: 61% of theory. Boiling point 1920C / 5 Torr. Rf value = 0.83.



  Analysis for C H Og N
 EMI10.5
 
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> calculates <SEP>: <SEP> 63.6 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 10, <SEP> 6% <SEP>; <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 63.7 <SEP> 7.8 <SEP> 10.4%.
<tb>
 

** WARNING ** End of DESC field may overlap beginning of CLMS **.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of new α-aminooxycarboxamide derivatives of the general formula EMI10.6 wherein X is an alkylidene or isoalkylidene radical with 1 to 7, preferably 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, optionally one or more times, preferably im Alkoxy part 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms having alkoxycarbonyl radicals and / or optionally by 1 or more halogens, in particular Cl, Br and / or I, Substituted hydroxy, amino, alkylamine, dialkylamino, nitro and / or methoxy groups Phenyl radicals and / or oxygen-containing heterocyclic radicals which are optionally substituted in the same way can be substituted, the substituting alkylamino groups or

Dialkylamino groups alkyl radicals with 1 to 4, preferably 1 or 2 carbon atoms and / or the optionally substituted, oxygen-containing heterocyclic radicals can have 5- or 6-membered rings, in particular furfurylidene or nitrofurfurylidene, R denotes hydrogen, a benzyl radical or an alkyl radical with 1 to 5, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 carbon atoms, R 'represents hydrogen or an alkyl radical having 1 to 5, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2, carbon atoms and Y stands for a cycloalkyl radical, preferably with 4 to 6 carbon atoms, in particular a cyclopentyl or cyclohexyl radical, or an optionally substituted one or more times by halogen, especially chlorine or fluorine,

and / or methoxy radical substituted phenyl radical or a benzyl radical optionally substituted by a methyl radical, characterized in that a Schiff base of the general formula is used <Desc / Clms Page number 11> EMI11.1 in which X and R are as defined above and RU is hydrogen or a phenyl radical which is mono- or polysubstituted by halogen or nitro groups, with an amine of the general formula EMI11.2 wherein R 'and Y are as defined above, or an acid addition salt of such.

2. The method according to claim 1, characterized in that an optically active compound is used as the starting material.

3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that the reaction is carried out in the presence of an inorganic acid acceptor or an organic base, in particular a tertiary amine.

4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out in an organic solvent. EMI11.3 at a temperature of 0 to 50 C, in particular at room temperature.

6. Process according to Claims 1 to 5, characterized in that the starting compound of the formula (s) is used in an activated form.