AT336584B

AT336584B - Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-glycinamidoathanolen- (1) und von deren salzen

Info

Publication number: AT336584B
Application number: AT851675A
Authority: AT
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1975-02-25
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1977-05-10
Also published as: ATA851675A

Description

Es ist bekannt, dass 1-Phenyl-2-aminoäthanole- (1), die an der Aminogruppe durch eine Aminosäure, insbesondere durch Glycin acyliert sind, insbesondere das 1- (2', 5' -Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido- äthanol- (l) und dessen Salze, eine interessante, blutdruckerhohende Wirkung besitzen, die vor allem wegen ihrer Dauer hervorzuheben ist (österr. Patentschrift Nr. 241435).

Die Herstellung gelingt gemäss dieser Patentschrift durch Acylierung des entsprechenden 1-Phenyl- aminoäthanols- (l) mit den entsprechenden Aminosäuren bzw. mit deren reaktionsfähigen Derivaten, wobei die Aminogruppe dieser Säure gemäss den üblichen Methoden der Peptidsynthese geschützt und diese Schutzgruppe dann wieder abgespalten werden muss, was zwei zusätzliche Reaktionsstufen bedeutet.

Für die Aktivierung der Carboxylgruppe sind in der österr. Patentschrift Nr. 241435 zwei Verfahrensvarianten speziell hervorgehoben, nämlich die Umsetzung des Phenylalkanolamins mit reaktiven Derivaten, nämlich dem Säurechlorid, reaktiven Estern, Aziden, gemischten Anhydriden oder Azoliden der Aminosäu- ren und die Umsetzung in Gegenwart von Carbodllmid. Diese In der Peptidsynthese üblichen Methoden haben den Nachteil, dass die Ausgangsmaterialien, wie z. B. die Carbodiimide oder Cyanmethylester, sehr teuer sind, ferner bilden sich in den meisten Fällen Nebenprodukte, wie z. B. im Falle der Carbodiimidmethode, symmetrische Harnstoffe, die sich vom erwünschten Verfahrensprodukt praktisch nicht vollständig abtrennen lassen.

Das Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 241435 liefert also auf relativ aufwendige Weise Rohprodukte, deren Reinigung, wie die Praxis gezeigt hat, sehr schwierig oder sogar unmöglich ist.

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass sich 1-Phenyl-2-glycinamido-äthanole- (l) der allgemeinen Formel
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in der A 2, 5-Dimethoxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl bedeutet, mit einem wesentlich einfacheren, wirtschaftlich günstigeren Verfahren in sehr guten Ausbeuten und in ausgezeichneter Reinheit herstellen lassen, wenn man die Azldoacylverbindung des zugrundeliegenden Phenylalkanolamins mit Alkali- oder Tetraalkylammo- niumborhydriden in Gegenwart von Katalysatoren reduziert.

Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren erzielbare höhere Reinheit dokumentiert sich unter anderm in den Schmelzpunkten der Verfahrensprodukte, die bei den Verbindungen der Formel (1), wenn sie nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt sind, erheblich höher liegen als bei den gleichen Substanzen, hergestellt nach dem Verfahren der österr. Patentschrift Nr. 241435.

Dabei ist bemerkenswert, dass die unmittelbar anfallenden Verbindungen der Formel (I) so rein sind, dass sie in den meisten Fällen ohne weitere Reinigungsoperationen für pharmazeutische Zwecke einsetzbar sind.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-glycinamidoäthano- len- (l) der allgemeinen Formel
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Katalysatoren reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) als freie Basen oder Säureadditionssalzen isoliert werden.

Als Katalysator können Palladiumkohle, Platinoxyd, Alkalisalze von Ni(II)-tetracyansäuren oder solche von Co (II)-hexacyansäuren dienen. Bevorzugt sind hiebei besonders Pd-Kohle, Platinoxyd und die Alkaltsalze der Ni (n)-tetracyansäuren.

Besonders empfiehlt es sich, in alkoholischem Medium zu arbeiten. Es ist aber auch möglich, wässerigalkoholische Lösungen für die Reaktion einzusetzen, wobei aber vorzugsweise die Menge des Alkohols überwiegt. Bemerkenswert ist, dass die genannten Katalysatoren offenbar aktivierend auf das Borhydrid wir-
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Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 1-Phenyl-2-azidoacetamldo- thanole- (1) der Formel (tri) werden durch Umsetzung der entsprechenden freien 1-Phenylamlnoäthanole- (1) der allgemeinen Formel
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in. der A wie oben definiert ist, mit Chloracetylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Natriumazid erhal- ten.
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Der Katalysator wird abgetrennt, die klare und farblose Lösung mit 7, 5 ml 4 NHC1 auf PH 3 gestellt.

Die Lösung wird angeimpft, abgekühlt und nach beendeter Kristallisation abgesaugt.
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nächst aus dem Hydrochlorid die Base in Freiheit gesetzt. Anschliessend werden unter Kühlung und guter Durchmischung bei 00C wechselweise eine Lösung von 10, 48 g Chloracetylchlorid in 47 ml Chloroform und 47 ml 2 N Natronlauge so zufliessen gelassen, dass im Reaktionsgemisch ein PH von 3 bis 6 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe der Chloracetylchloridlösungwird noch 10 min nachgerührt und das PH der Lösung auf 6 bis 7 eingestellt. Die Schichten werden getrennt, die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert, die Chloroformauszüge vereinigt und über wasserfreiem Na2 SO, getrocknet. Nach dem Abtrennen des Trocknungsmittels wird das Lösungsmittel weitgehend abdestilliert.

Der so erhaltene ölige Eindampfrest wird unter Rühren in 120 ml Petroläther eingetragen und nach beendeter Kristallisation das erhaltene Festprodukt abgeschleudert.

Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chloracetamido-äthanol-(1): 16,87 g, d. s. 98% der Theorie.

Fp. : 100 bis 101 C.

50, 0 g so erhaltenes 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-chloracetamido-äthanol (1) werden in 500 ml Äthanol gelöst, eine Lösung von 15, 5 g Natriumazid in 50 ml Wasser zugegeben und 6 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 300 ml Wasser verrieben. Das so erhaltene Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.

Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2'-azidoacetamido-äthanol-(1): 45,9 g, d. s. 89% der Theorie.

Fp. : 68 bis 71 oc.

Die Substanz ist ohne weitere Reinigung zum Einsatz für die letzte Stufe geeignet.

Beispiel2 :3,0g1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-azidoacetamido-äthanol-(1)werdenin100mlÄthanol gelöst, 0,15 g K2[Nl(CN)4] und 0,82 g NaBH4 werden zugefühgt. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Tage bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Die Lösung wird sodann mit 1 N HCI auf PH 3 gestellt, das ausgefallene Ni-Salz wird abgesaugt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Nach dem Digerieren des Ein-
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1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoäthanol-(1)-hydrochlorid liefert. Diese Ausbeute entspricht 64, 3% der Theorie.

Fp. : 202 bis 204 C.

Beispiel 3 : 10, 0 g 1- (2', 5' -Dimethoxyphenyl)-2-azidoacetamido-äthanol- (l) werden in 330 ml Ätha-
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borhydrid in 70mlWasser innerhalb 1 h zugessigt und anschliessend wird noch 2 h unter Rühren reagieren gelassen. Nach dem Abtrennen des Katalysators wird die klare Lösung im Vakuum konzentriert, um den Alkohol zu entfernen. Die verbleibende wässerige Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird mit Äther digeriert und das Kristallisat abgesaugt.

Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamidoäthanol-(1): 7,8 g, d. s. 86% der Theorie.

Aus der Base kann auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art das Hydrochlorid erhalten werden.

Fp. : 202 bis 204 C.
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ren eine Lösung von 0, 57 g Kaliumborhydrid in 20 ml Wasser zugetropft und das Gemisch 4 h gerührt. Nach dem Stehen über Nacht wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in 40 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete Chloroformlösung hinterlässt nach dem Eindampfen 1, 55 g 1- (2', 5'-Dimethoxyphenyl -S-glycinamido-äthanot- (l}-Ba- se in kristallisierter Form.

Aus der wässerigen Lösung der Chloroformextraktion können nach dem Einengen im Vakuum und Digerieren mit Aceton zur Abtrennung der anorganischen Salze noch 1, 05 g der gewünschten Base erhalten werden.

Gesamtausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1)-Base: 2,60 g, d. s. 95, 5% der Theorie.

Daraus kann auf bereits beschriebene Weise das Hydrochlorid mit dem Fp. = 202bis 2040C erhalten wer den.
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5 : 10, 0 g 1- (2', 5' -Dimethoxyphenyl)-2-azidoacetamido-äthanot- (l) werden in 330 ml Ätha-entfernt. Das wässerige Konzentrat wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung getrocknet und im Vakuum eingedampft, der kristalline Rückstand mit Äther digeriert und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.

Ausbeute an 1-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-glycinamido-äthanol-(1): 7,3 g, d.s. 80,4% der Theorie.

Das aus der Base in üblicher Weise erhaltene Hydrochlorid schmilzt bei 202 bis 204 C.

PATENTANSPRÜCHE ;
1. Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-glycinamido-äthanolen- (1) der allgemeinen Formel
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in der A 2, 5-Dimethoxyphenyl oder 3-Hydroxyphenyl bedeutet, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Phenyl-2-azidoacetamido-äthanole-(1) der allgemeinen Formel
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in der A wie oben angegeben definiert ist, mit Alkali- oder Tetraalkylammoniumborhydriden in Gegenwart von Katalysatoren reduziert werden, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel (1) als freie Basen oder Säureadditionssalze isoliert werden.

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Claims

2. Verfahren nachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass als Katalysator Pd-Kohle. Platinoxyd oder Alkalisalze von Ni (II)-tetracyansäuren verwendet werden. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.