AT317246B - Verfahren zur Herstellung von neuen Schwermetall-Komplexsalzen von trisubstituierten Dithiocarbamoylhydrazinen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen des   N, Ng-substituierten   Di-   thiocarbamoylhydrazins.   



   In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl von substituierten   Dithiocarbamoy1derivaten   hergestellt und pharmakologisch getestet. Dabei wurde festgestellt, dass spezielle Vertreter dieser Reihe ausgezeichnet geeignet sind, eine Brunstsynchronisation bei Haustieren, speziell beim Schwein, durchzuführen. Das Prinzip der Brunstsynchronisation besteht in einer Beeinflussung der Sexualzentren im Hypothalamus. DieseBeeinflussung erfolgte bisher mit gestagen wirksamen Substanzen. Während der Dauer ihrer Verabreichung wird der Sexualzyklus reversibel arretiert und ein Zustand geschaffen, der bei gleichzeitig behandelten Tieren eine Übereinstimmung bezüglich des ovariellen Zustandes bewirkt, so dass die Tiere nach Absetzen der Behandlung in einer relativ engen Variationsbreite zur gleichen Zeit brünstig werden. 



   Eine der so verwendeten Substanzen   ist das 1-Methyl-6- (1-methy1allyl) -dithiocarbamoylhydrazin. Diese   Substanz wurde in einer Reihe Untersuchungen an verschiedenen Tieren als sehr wirksam befunden, um den 
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 anderseits in der Möglichkeit der Brunstsynchronisation als biotechnische Massnahme zur Reproduktionslenkung im Rahmen der industriemässigen   Produkten von Nutztieren. Auf die Anwendungsmöglichkeiten von Dithio-     carbamoylhydrazinderivaten   für therapeutische Zwecke und die Beeinflussung von biokybernetischen Regelsystemen bei Mensch, Tier und Pflanze sei hingewiesen. 



   Dithiocarbamoylhydrazine zeigen eine relativ enge therapeutische Breite. Dies ist die Ursache, dass diese Verbindungen beim Menschen nicht eingesetzt werden. Ausserdem zeigen diese Verbindungen einen unangenehmen Eigengeruch. Dieser veranlasst teilweise eine Verweigerung der Aufnahme des mit den Verbindungen präparierten Futters durch landwirtschaftliche Nutztiere. 



     N, N-substituierte Dithiocarbamoylhydrazine   der allgemeinen Formel 
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 worin Rl H, einen Alkyl-bzw. Alkenylrest und   R2   gleiche oder verschiedene Alkyl- bzw. Alkenylreste bedeuten, werden hergestellt, indem man 4-substituierte Thiosemicarbazide der allgemeinen Formel 
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 mit einem Dithiocarbamat der allgemeinen Formel   R-NH-CS-S-R, (III)    oder einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel   R ;-N=C=S (IV)    umsetzt, wobei   R   und   R,   jeweils die oben angegebene Bedeutung haben und   R,   einen niederen Alkylrest darstellt. 



   Die Darstellung von Metallkomplexen 4-substituierter Thiosemicarbazide ist ebenfalls bekannt. Deren stöchiometrische Zusammensetzung wurde definiert durch ein zweiwertiges Metallatom und 2 bis 3 substituierte Thiosemicarbazidreste. 



   Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen herzustellen, die im Vergleich zu den Dithiocarbamoylverbindungen der allgemeinen Formel (I), von denen sie sich formal herleiten lassen, günstigere Wirkungsparameter, insbesondere eine geringere Toxizität und geringere Nebenwirkungen sowie keinen Eigengeruch aufweisen. Darüber hinaus sollen die neuen Verbindungen auf technisch einfache Weise aus den theoretisch möglichen Komponenten hergestellt werden. 



   Es wurde festgestellt, dass Schwermetallkomplexsalze der N, N-substituierten Dithiocarbamoylhydrazine der   allgemeinen Formel (I) gegenüber den Verbindungen (I) überraschenderweise   wesentlich günstigere Wirkungsparameter bei verringerter Toxizität aufweisen. 



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Schwermetall-Komplexsalzen der trisubstituierten Dithiocarbamoylhydrazine der allgemeinen Formel 

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 in welcher Ri Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe,   R   sowie R, Alkyl-bzw.

   Alkenylgruppen und Me ein schwefelaffines Schwermetall, vorzugsweise Zink, Cadmium, Blei, Quecksilber, Nickel, Kupfer, Silber,
Kobalt oder Wismut bedeuten. welches dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Salz eines schwefelaffinen Schwer-   j   metalls, vorzugsweise das Acetat, Nitrat, Chlorid oder Sulfat des Zinks, Cadmiums, Bleis, Quecksilbers,
Nickels, Kupfers, Silbers, Kobalts oder Wismuts mit einem Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel 
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 und mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel 
S = C =   N - R3 (III)   in welchen Formeln   R., R   und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd umgesetzt wird. 



     Unter"schwefelaffinem Schwermetall"ist   ein Schwermetall zu verstehen, das in der Lage ist, mit Schwefelwasserstoff und substituierten Schwefelwasserstoffen unter Bildung von Verbindungen zu reagieren. 



   Eine besonders günstige Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Salz des schwefelaffinen Schwermetalls mit einem 4-substituierten Thiosemicarbazids der allgemeinen Formel (II) umgesetzt und das entstandene Umsetzungsprodukt mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel (IV) zu den neuen Verbindungen vereinigt wird. 



   Es hat sich hiebei als vorteilhaft erwiesen, wenn die Reaktionspartner im Molverhältnis 1 : 1 : 1 zur Um- 
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 den, die eine nicht zu geringe Löslichkeit für die Reaktionspartner aufweisen. Als besonders wertvoll erwiesen sich Reaktionsbedingungen, unter denen eine Komponente des Lösungsmittelgemisches Protonenakzeptoreigenschaften hat, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd. Die Verbindungen fallen je nach dem Lösungsmittelgemisch direkt aus oder können durch Zusatz von Wasser oder Alkoholen ausgefällt werden. Durch Behandlung des isolierten Rohproduktes mit Lösungsmitteln in der Wärme, insbesondere Alkoholen, können anhaftende geruchsintensive Komponenten entfernt werden.

   Vom physiologischen und therapeutischen Standpunkt interessieren dabei insbesondere die entsprechenden Zink- und Cadmiumkomplexsalze. Überraschenderweise wurde bei der pharmakologischen Testung - beispielsweise der Zinkkomplexsalze - festgestellt, dass sowohl bei Ratten als auch bei Schweinen geringere Mengen den gewünschten Effekt zeigten als die der festgesetzten Dosierungen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). 



   Eine der erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen, das   Zinkkomplexsalz des l-Methyl-6- (l-     - methally1) -dithiocarbamoylhydrazin,   kann auf Grund der dargelegten positiven Eigenschaften speziell für die Zyklussynchronisation als Massnahme zur optimalen Intensivhaltung von Nutztieren, insbesondere von Schweinen, in grossem Massstab verwendet werden. 



   Als Vorteile des Zinkkomplexsalzes   des I-Methyl-6-[ 1-cmethallyl) J -dithiocarbamoylhydrazin erwiesen   sich z. B. 



   - die wesentlich geringere Toxizität   - die   Geruchsfreiheit   - die   niedrigen Blutspiegelwerte nach der oralen Applikation im Vergleich zu Verbindungen der allge- meinen Formel (I) bei gleicher Wirksamkeit - die äusserst geringe Löslichkeit im neutralen wässerigen Medium   - die   Spaltung der Verbindung im Verdauungstrakt der Tiere je nach den pH-Wert des Ortes der Spaltung.
Darüber hinaus können die neuen Verbindungen eine Hinauszögerung der Legezeit von Hennen bzw. Verschiebung und Verkürzung der Mauser bewirken und zur Bekämpfung der Coccidiose verwendet werden. 



   Derartige Effekte der neuen Verbindungen waren nicht vorauszusehen und zu erwarten. 



   Die vergleichende Bestimmung der   LDso an   Ratten und Mäusen erbrachte folgende Ergebnisse : 

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1. 1-Methyl-6-   1-   (methallyl)] -dithiocarbamoylhydrazin
Mäuse   : LD.,   (akut. n. MILLER und TAINTER) 
1460 mg/kg KG (24 h)
1460 mg/kg KG (48 h) 5 Ratten: LD50 (akut. n. MILLER   und TAINTER)   
1270 mg/kg KG (24 h)
1080 mg/kg KG (48 h). 



   2. Zinkkomplexsalze des 1-Methyl-6-[1-(methallyl)]-dithiocarbamoylhydrazins
Mäuse : Bis zu einer Dosierung von 4000 mg/kg KG lässt sich die   LE   bei Mäusen nicht exakt berechnen. 



  ) Höhere Dosen sind technisch nicht möglich. 



   Ratten: Mit Dosierungen bis zu 9000 mg/kgKG lässt sich die LDso nicht bestimmen, wobei Dosierungen von
7000,7500 und 9000 mg/kg KG fragliche Aussagekraft haben, da die Applikationstechnologie ausserordentlich
Schwierigkeiten bereitet. 



   Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. iBeispiel1 :3g28,5mMol)4-Methylthiosemicarbazidund6,3g(28,5mMol)Zinkacetatwerdenbei
Zimmertemperatur in 50   cms   Dimethylsulfoxyd gelöst. Dieser Lösung   fUgt man 3, 23   g   (28, 5 mMol) 1-Methyl-   allylsenföl in 5   cms   Dimethylformamid hinzu und erwärmt das Gemisch 90 min lang auf 75 bis 80 C. Die auf   300C   abgekühlte Reaktionslösung wird sodann mit 50   cms   Wasser unter Rühren langsam versetzt und das Re- aktionsprodukt auf +5 C abgekühlt. Nach dem Filtrieren der so erhaltenen Zinkverbindung des l-Methyl-6- [1- -methylallyl]-dithiocarbamoylhydrazins wird diese mit Wasser gewaschen und mit Methanol noch anschliessend digeriert. 



     Ausbeute : 5, 2 651.   d. Th. 



   C7H12N4S2Zn (Mol.G.281,68) 
Ber.   : 23, 21%   Zn   Gef. : 22, 53%   Zn   Beispiel 2 :   Der Lösung von 3 g (28,5 mMol) 4-Methylthiosemicarbazid in 50   cm*   Dimethylformamid werden 6, 3 g (28,5 mMol) Zinkacetat, gelöst in 20   cms   Wasser, und 3, 23 g (28, 5 mMol) l-Methylallylsenf- öl zugesetzt. Die Mischung wird 2 h lang auf   750C   erwärmt und nach dem Abkühlen auf   500C   abgesaugt. Die 
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 : 4, 4 g ^ 550/0 d.Gef. : 22, 82 Zn Beispiel 3 : Eine Lösung von 3 g   (28, 5 mMol) 4-Methylthiosemicarbazid und 3, 23 g (28, 5 mMol)   
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 langsam unter Rühren versetzt. Das auf   50C   abgekühlte Reaktionsprodukt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Methanol digeriert.

   Man erhält so das Zinksalz der Verbindung (Ia), welches im Vakuum 
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 gerwärmt wurde, auf   150C abgekühlt   und mit 11, 85 g (28, 5 mMol) Nickelacetat in 100 cm3 Wasser tropfenweise versetzt. Das ausgefallene olivgrüne Nickelsalz der Verbindung   (Ia)   wird dann analog dem Zinksalz weiter behandelt. 



     Ausbeute: 6,5 g#94% d.   Th. 



   C7H12N4S2Ni (Mol.-Gew.275,01) 
Beispiel 5: Analog Beispiel 4 wird das gelbgrünliche Bleisalz und das schwarze Kupfersalz mit 28,5 mMol Bleiacetat bzw. 28,5 mMol Kupferacetat erhalten. 



   Ausbeute :   8 g A 660/0 d. Th.   Bleisalz   Ausbeute: 7,2 g# 90%   d. Th. Kupfersalz 

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Claims (1)

1. EMI4.3 EMI4.4 EMI4.5 EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> in welchenFormeinR,R und li die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd umgesetzt wird. EMI5.1 (1-me-- dithiocarbamoy1hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetallsalz ein Zinksalz verwendet wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung des Cadmium-Komplexsalzes von 1-Methyl-6- (1-methyl- allyl)-dithiocarbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Cadmiumsalz verwendet wird.

   5. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung des BIei-Komp1exsalzes von 1-Methyl-6- (1-methylallyl) - -dithiocarbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Blei- salz verwendet wird.

   6. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung des Quecksilber-Komplexsalzes von l-Methyl-6- (l-methyl- allyl)-dithiocarbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Quecksilbersalz verwendet wird.

   7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung des Nickel-Komplexsalzes von l-Methyl-6- (l-methylallyl)- - dithiocarbamoy1hydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Nickelsalz verwendet wird.

   8. Verfahren nachAnspruch 2 zur Herstellung des Kupfer-KomplexsaIzes von 1-Methyl-6- (1-methylallyl) - -dithiocarbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Kupfersalz verwendet wird.

   9. Verfahren nachAnspruch 1 zur Herstellung von Schwermetall-Komplexsalzen des 1, 6-DimethyI-dithio- carbamoylhydrazins, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen 4-Methylthiosemicarb- azid, ein Salz eines schwefelaffinen Schwermetalls und Methyl-isothiocyanat verwendet werden.

   10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des Zink-Komplexsalzes von 1, 6-Dimethyl-dithiocarbamo- ylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetallsalz ein Zinksalz verwen- det wird.

   11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung des Cadmium-Komp1exsa1zes von 1, 6-Dimethyl-dithio- carbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Cadmium- salz verwendet wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung des Blei-Komplexsalzes von I, 6-Dimethyl-dithiocarb- amoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Bleisalz verwen- det wird. EMI5.2 salz verwendet wird.

   14. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung des Kupfer-Komplexsalzes von 1, 6-Dimethyl-dithiocarb- amoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, da als schwefelaffines Schwermetall ein Kupfersalz verwendet wird.

   15. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Schwermetall-Komplexsalzen des 1, 6-Di- [ 1-methylallyl]-dithiocarbamoylhydrazins,dadurchgekennzeichnet,dassalsAusgangsverbindungs4- (1-Methylallyl)-thiosemicarbazid, ein Salz eines schwefelaffinen Schwermetalls und I-Methylallylsenfö1 verwendet wird.

   16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung des Kupfer-Komplexsalzes von 1, 6-Di- [ 1-methylallyl]- - dithiocarbamoylhydrazin, d gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Kupfersalz verwendet wird.

   17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung des NickeI-KompIexsa1zes von 1, 6-Di- [1-methylallyll- -dithiocarbamoylhydrazin, dadurchgekennzeichnet,dassalsschwefelaffinesSchwermetalleinNichelsalz verwendet wird.

   18. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung des Zink-Komplexsalzes von 1, 6-Di-E 1-methylallyll-di- thiocarbamoylhydrazin, dadurch gekennzeichnet, dass als schwefelaffines Schwermetall ein Zinksalz verwendet wird.

   19. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Schwermetall-Komp1exsalzen. des 1, 6-Diallyldithio- carbamoylhydrazins, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen 4-Allylthiosemicarb- azid, ein Salz eines schwefelaffinen Schwermetalls und Allylsenföl verwendet werden.

   20. Verfahren nach Anspruch 19 zur Herstellung des Zink-Komplexsalzes von 1, 6-Diallyl-dithiocarbamoyl- EMI5.3 <Desc/Clms Page number 6>

   21. Verfahren nach Anspruch zur Herstellung von Schwermetall-Komp1exsa1zen des l-Allyl-6- (l-methyl- allyl)-dithiocarbamoylhydrazins, dadurch gekennzeichnet, daB aïs Ausgangsverbindungen 4-Allyl- thiosemicarbazid, ein Salz eines schwefelaffinen Schwermetalls und l-MethylallylsenfSl verwendet werden.

   22. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung des Zink-Komplexsalzes von 1-Allyl-6- (1-methylallyl)- -dithiocarbamoylhydrazin, dadurchgekennzeichnet,dassalsschwefelaffinesSchwermetalleinZinksalz verwendet wird. EMI6.1