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Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen a- (3-Indolyl)-carbonsäure-t-butylestem
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen t-Butylestern von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl-oder Heteroaroylrest) mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolringes, enthalten.
Diese t-Butylester von einen N-1-Aroyl-und N-1-Heteroaroylindolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren können chemisch durch die Strukturformel
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kenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, substituierten Alkyl-oder substituierten Arylrest symbolisiert, PS ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-oder niedrigen Alkenylrest bedeutet, R, ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy-, Hydroxy-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Cyano-, Dialkylamin-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid-, Sulfamyl-, Sulfoxyd-oder Benzylmercaptorest darstellt.
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nellen Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen.
Dieser Substituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy-oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy,
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Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, niedrig-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-A1ky1amino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrahin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonierte Amine sind. Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto-oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogrup-
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z.
B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispielsweise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluoräthyl-, ss-Chlor- äthyl-od. dgl. Substituenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetyl-u. dgl. Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halo-
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oder Ha10genalkylthiosubstituenten enthalworin "Het" einen 5- oder 6gliedrigen heteroaromatischen Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein. Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidinylund Isoxazolylringe.
Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.
Der Rest 1\, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl-und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Ha-
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oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.
Die saure Hälfte der erfindungsgemäss erhältlichen t-Butylester von in a-Stellung einen N-l-acy- lierten 3-Indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren leitet sich beispielsweise von Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, 3-Butensäure, 4-Pentensäure u. dgl. Säuren ab. Demzufolge kann Rg in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.
Bei den bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Dialkylamino-oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-und dergleichen Reste. Beispiele für die Dialkylaminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Dimethylamin, Diäthylamin, Äthyl-sec. -butylamin, Diisopropy1amin u. dgl. ableiten. Rg ist jedoch nicht auf die obigen Klassen von Substituenten beschränkt und kann gewünschtenfalls Substituenten wie beispielsweise Wasserstoff, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Halogen, Cyano, Sulfamyl, Sulfoxyd, Carboxy und Carbalkoxy bedeuten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in einigen Fällen wichtige Ausgangs-bzw.
Zwischenprodukte, und in vielen Fällen sind sie selbst als Endprodukte von Bedeutung.
Die erfindungsgemässe Synthese verschiedener Verbindungen, die an dem Indolringsystem einen 5ständigen Substituenten aufweisen, der ein an dem homocyclischen Ring des Indols gebundenes Stick-
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stoffatom aufweist, beruht im allgemeinen auf der 5-Nitroverbindung, die anschliessend in den gewünschten 5-Substituenten übergeführt werden kann. Eine solche Umwandlung kann auf zahlreichen Wegen vorgenommen werden. So liefert die Reduktion der 5-Nitrogruppen eine 5-Aminogruppe. Die Umsetzung der Aminogruppe mit Alkylhalogeniden führt zu Dialkylamingruppen. Eine Alkylierung kann auch gleichzeitig mit einer Reduktion, beispielsweise mit Formaldehyd und Raneynickel und Wasserstoff, durchgeführt werden.
Die tert.-Butylester folgender Säuren sind typische Beispiele für die nach dem hier erörterten erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen :
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Die meisten der erfindungsgemäss erhältlichen t-Butylester von in a-Stellung einen (1-Aroyl-oder 1-Heteroaroy1) -3-indolylrest aufweisenden aliphatischen Säuren besitzen in hohem Grade entzündunghemmende Wirksamkeit und sind bei der Verhütung und Inhibierung der Bildung von Granulationsgewebe wirksam. Gewisse von ihnen besitzen diese Wirksamkeit in hohem Masse und sind bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen und Hauterkrankungen und ähnlichen Zuständen, die auf die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln ansprechen, wertvoll. Zusätzlich besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nützliche antipyretische Wirksamkeit.
Für diese Zwecke werden sie normalerweise oral als Tabletten oder Kapseln verabreicht, wobei die optimale Dosierung natürlich von der jeweils verwendeten besonderen Verbindung und der Art und Schwere der zu behandelnden Infektion abhängt. Die optimalen Mengen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, die in dieser Weise verwendet werden sollen, hängen zwar von der verwendeten Verbindung und der besonderen Art des zu behandelnden Krankheitszustandes ab, doch sind orale Dosen der bevorzugten Verbindungen im Bereich von 1, 0 bis 200 mg je Tag bei der Kontrolle arthritischer Zustände in Abhängigkeit von der Wirksamkeit der besonderen Verbindung und der Reaktionssensibilität des Patienten brauchbar.
Erfindungsgemäss werden die vorstehenden t-Butylester von in a-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren, die in der N-1-Stellung des Indolkernes mit einem Aroyloder Heteroarylrest mit vorzugsweise weniger als drei kondensierten Ringen acyliert sind, dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel
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ace) 20worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über 1500C erhitzt.
Vorzugsweise werden dabei die Verbindung der allgemeinen Formel n und das Säureanhydrid mit Kampfer oder Kampfersulfonsäure, insbesondere auf 180 C, erhitzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand des folgenden Beispiels veranschaulicht.
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Beispiel : 1 g tert.-Butyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-acetat und 2,0 g p-Chlorbenzoesäureanhydrid werden mit 10 mg Kampfer-10-sulfonsäure 2 h bei 180 C erhitzt. Das Sublimat wird entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 1- (p-Chlorbenzoyl) -2-methyl-5-meth- oxyindol-3-essigsäure-tert. -butylester ; F. 103 bis 104 C, vermischt mit etwa 5% 1-(p-Chlorbenzoyl)- - 2-methyl-5-methoxyindol-3-essigsäure ; F. 158 bis 160 C. Dieses Gemisch wird in Ester und Säure aufgetrennt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendbare Verbindungen der allgemeinen Formel n sind auf folgendem Wege erhältlich :
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Ein weiterer Syntheseweg für erfindungsgemäss verwendbare Ausgangsverbindungen ist folgender !
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Bedeutungen :
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<tb>
<tb> Re, <SEP> R3 <SEP> und <SEP> R5 <SEP> besitzen <SEP> die <SEP> oben <SEP> angegebenen <SEP> Bedeutungen <SEP> ;
<tb> Ry <SEP> Alkyl, <SEP> Cycloalkyl, <SEP> Aryl <SEP> ;
<tb> (A) <SEP> = <SEP> alkoholische <SEP> kaustische <SEP> Lösung <SEP> des <SEP> Esters, <SEP> Zugabe <SEP> von <SEP> verdünnter <SEP> HCl-Lösung <SEP> der
<tb> Diazoverbindung, <SEP> Aufnahmen <SEP> des <SEP> ausgefallenen <SEP> Hydrazons <SEP> in <SEP> alkoholischem <SEP> ZnC
<tb> und <SEP> Erhitzen <SEP> unter <SEP> Rückfluss <SEP> ;
<tb> (B) <SEP> = <SEP> Erwärmen <SEP> in <SEP> wässeriger <SEP> kaustischer <SEP> Lösung <SEP> für <SEP> mehrere <SEP> Minuten <SEP> ;
<tb> (C) <SEP> = <SEP> Erhitzen <SEP> des <SEP> festen <SEP> Materials <SEP> oder <SEP> in <SEP> Lösung <SEP> auf <SEP> einem <SEP> Dampfbad <SEP> ;
<SEP>
<tb> (D) <SEP> = <SEP> Erhitzen <SEP> in <SEP> tert.-Butylalkohol <SEP> mit <SEP> einem <SEP> sauren <SEP> Katalysator <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> HCl <SEP> oder <SEP> S04) <SEP> ;
<tb> (E) <SEP> = <SEP> ein <SEP> Alkalialkylat <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> (z. <SEP> B. <SEP> Äther) <SEP> bei <SEP> niedrigen <SEP> Temperaturen, <SEP> gefolgt <SEP> von <SEP> einem <SEP> Ester <SEP> R2 <SEP> -COORz <SEP> ;
<tb> X
<tb> (F) <SEP> = <SEP> Reaktion <SEP> mit <SEP> einem <SEP> halogenester <SEP> R3-CH-COOC(CH3)3 <SEP> (worin <SEP> X <SEP> gewöhnlich
<tb> Brom <SEP> ist) <SEP> in <SEP> einem <SEP> inerten <SEP> Lösungsmittel <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> ;
<SEP>
<tb> (G) <SEP> = <SEP> Hydrierung <SEP> bei <SEP> Zimmertemperatur <SEP> und <SEP> Atmosphärendruck <SEP> über <SEP> Raneynickel <SEP> oder
<tb> Palladiumkohle-Katalysator.
<tb>
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur herstellung von neuen aliphatischen α-(3-Indolyl)-carbonsäure-t-butylestern der allgemeinen Formel
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mit einem Säureanhydrid der allgemeinen. Formel coo worin R die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in einem hochsiedenden inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur über 1500C erhitzt.
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Process for the preparation of new aliphatic a- (3-indolyl) -carboxylic acid-t-butyl esters
The invention relates to a process for the preparation of new t-butyl esters of lower aliphatic acids which have a 3-indolyl radical in the a-position and which have an acyl radical derived from an aromatic carboxylic acid (ie an aroyl or heteroaroyl radical) with preferably fewer than three condensed rings, bound to the nitrogen atom of the indole ring.
These t-butyl esters of N-1-aroyl and N-1-heteroaroylindolyl aliphatic acids can be chemically represented by the structural formula
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symbolizes kenyl, aryl, aralkyl, alkaryl, substituted alkyl or substituted aryl radical, PS means a hydrogen atom or a lower alkyl or lower alkenyl radical, R, a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl, lower alkoxy, Represents aryl, aryloxy, hydroxy, carboxy, carbalkoxy, cyano, dialkylamine, dialkylaminomethyl, dialkylsulfonamide, sulfamyl, sulfoxide or benzyl mercapto radical.
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nellen substituents contain and contain such in the preferred compounds.
This substituent can be a hydroxyl group or an etherified hydroxyl group (hydrocarbonoxy group), such as, for example, a lower alkoxy, aryloxy or aralkoxy group, e.g. B. methoxy, ethoxy, isopropoxy,
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Propoxy, allyloxy, phenoxy, benzyloxy, halobenzyloxy, lower alkoxybenzyloxy and the like. like., be. This functional substituent can also be a nitro group, a halogen atom, an amino group or substituted amino group, of which typical examples that may be mentioned are acylamino, amine oxide, ketimines, urethanes, low-alkylamino, low-dialkylamino, amidine, acylated amidines, hydrahin or substituted hydrazines, alkoxyamines and sulfonated amines. In addition, this functional substituent can be a mercapto or substituted mercapto radical, which is replaced by alkylthio groups
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z.
Benzylthio and phenylthio. The N-1-aroyl radical can, if desired, haloalkylated, for example with a trifluoromethyl, trifluoroethyl, perfluoroethyl, β-chloroethyl or. Like. Halogenalkylated or acylated substituents, for example with acetyl, propionyl, benzoyl, phenylacetyl, trifluoroacetyl and the like. Like. Acyl groups be acylated, or it can be a halo
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or Ha10genalkylthioubstituenten enthalworin "Het" represents a 5- or 6-membered heteroaromatic ring, preferably with fewer than three fused rings. Examples of such radicals are furyl, thienyl, pyrryl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazinyl, pyridyl, alkylpyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl and isoxazolyl rings.
These heteroaroyl radicals can also be substituted in their aromatic rings with hydrocarbon groups or with functional substituents.
The radical 1 \, which is in the 2-position of the indole ring, can be a hydrogen atom, but it is preferred that a hydrocarbon radical with fewer than 9 carbon atoms is located in this position of the molecule. Lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl or butyl are most satisfactory, but aryl, alkaryl and aralkyl groups such as phenyl, benzyl and tolyl are also satisfactory. In addition, those with alkoxy, Ha-
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or vinyl, or a cyclic aliphatic radical of the cyclohexyl type.
The acidic half of the t-butyl esters obtainable according to the invention of aliphatic acids having an N-l-acylated 3-indolyl radical in the a-position are derived, for example, from acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acid, 3-butenic acid, 4-pentenoic acid and the like. Like acids from. Accordingly, Rg in the above formula I can be a hydrogen atom, a lower alkyl radical such as methyl, ethyl, propyl and the like. Like., Or a lower alkenyl radical, such as vinyl, allyl and the like. like., mean.
In the case of the preferred compounds obtainable according to the invention, Rg is a lower alkyl, lower alkoxy, dialkylamino or dialkylaminomethyl group. Examples of the alkyl and alkoxy radicals included here are methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy and the like radicals. Examples of the dialkylamino radicals are those radicals which differ from dimethylamine, diethylamine, ethyl-sec. -butylamine, diisopropylamine and the like like. Derive. However, Rg is not limited to the above classes of substituents and, if desired, can represent substituents such as hydrogen, aryl, aryloxy, hydroxy, halogen, cyano, sulfamyl, sulfoxide, carboxy and carbalkoxy.
The compounds obtainable according to the invention are in some cases important starting or.
Intermediate products, and in many cases they themselves are important as end products.
The synthesis according to the invention of various compounds which have a 5-position substituent on the indole ring system, which is a nitrogen bonded to the homocyclic ring of the indole
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Has substance atom is generally based on the 5-nitro compound, which can then be converted into the desired 5-substituent. Such a conversion can be accomplished in a number of ways. Thus, the reduction of the 5-nitro groups yields a 5-amino group. The reaction of the amino group with alkyl halides leads to dialkylamine groups. An alkylation can also be carried out simultaneously with a reduction, for example with formaldehyde and Raney nickel and hydrogen.
The tert-butyl esters of the following acids are typical examples of the compounds which can be prepared by the process according to the invention discussed here:
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Most of the t-butyl esters obtainable according to the invention of aliphatic acids containing a (1-aroyl or 1-heteroaroy1) -3-indolyl radical have a high degree of anti-inflammatory activity and are effective in preventing and inhibiting the formation of granulation tissue. Certain of them possess this efficacy to a high degree and are of value in the treatment of arthritic diseases and skin diseases and similar conditions which are responsive to treatment with anti-inflammatory agents. In addition, the compounds obtainable according to the invention have useful antipyretic activity.
For these purposes they will normally be administered orally as tablets or capsules, the optimal dosage of course depending on the particular compound used and the type and severity of the infection being treated. The optimal amounts of the compounds obtainable according to the invention which are to be used in this way depend on the compound used and the particular type of disease state to be treated, but oral doses of the preferred compounds are in the range from 1.0 to 200 mg per day useful in controlling arthritic conditions depending on the effectiveness of the particular compound and the patient's responsiveness.
According to the invention, the above t-butyl esters of lower aliphatic acids which have a 3-indolyl radical in the a-position and which are acylated in the N-1 position of the indole nucleus with an aroyl or heteroaryl radical with preferably fewer than three fused rings are obtained by a compound of the general formula
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with an acid anhydride of the general formula
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ace) 20wherein R has the meaning given above, optionally heated to a temperature above 1500C in a high-boiling inert solvent.
The compound of the general formula n and the acid anhydride are preferably heated with camphor or camphor sulfonic acid, in particular to 180.degree.
The method according to the invention is illustrated using the following example.
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Example: 1 g of tert-butyl-2-methyl-5-methoxyindole-3-acetate and 2.0 g of p-chlorobenzoic anhydride are heated with 10 mg of camphor-10-sulfonic acid at 180 ° C. for 2 hours. The sublimate is removed and the residue is recrystallized from methanol. This gives 1- (p-chlorobenzoyl) -2-methyl-5-methoxyindole-3-acetic acid tert. butyl ester; M.p. 103-104 C, mixed with about 5% 1- (p-chlorobenzoyl) - - 2-methyl-5-methoxyindole-3-acetic acid; F. 158 to 160 C. This mixture is separated into ester and acid.
Compounds of the general formula n which can be used as starting material in the process according to the invention can be obtained in the following way:
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Another synthetic route for starting compounds which can be used according to the invention is as follows!
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Meanings:
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<tb>
<tb> Re, <SEP> R3 <SEP> and <SEP> R5 <SEP> <SEP> have the <SEP> meanings given above <SEP> <SEP>;
<tb> Ry <SEP> alkyl, <SEP> cycloalkyl, <SEP> aryl <SEP>;
<tb> (A) <SEP> = <SEP> alcoholic <SEP> caustic <SEP> solution <SEP> of the <SEP> ester, <SEP> addition <SEP> of <SEP> diluted <SEP> HCl solution < SEP> the
<tb> Diazo compound, <SEP> recordings <SEP> of the <SEP> failed <SEP> hydrazone <SEP> in <SEP> alcoholic <SEP> ZnC
<tb> and <SEP> heating <SEP> under <SEP> reflux <SEP>;
<tb> (B) <SEP> = <SEP> warming <SEP> in <SEP> aqueous <SEP> caustic <SEP> solution <SEP> for <SEP> several <SEP> minutes <SEP>;
<tb> (C) <SEP> = <SEP> heating <SEP> of the <SEP> solid <SEP> material <SEP> or <SEP> in <SEP> solution <SEP> on <SEP> a <SEP> steam bath <SEP>;
<SEP>
<tb> (D) <SEP> = <SEP> heating <SEP> in <SEP> tert-butyl alcohol <SEP> with <SEP> an <SEP> acidic <SEP> catalyst <SEP> (e.g. <SEP> B. <SEP> HCl <SEP> or <SEP> S04) <SEP>;
<tb> (E) <SEP> = <SEP> a <SEP> alkali metal alkylate <SEP> in <SEP> an <SEP> inert <SEP> solvent <SEP> (e.g. <SEP> e.g. <SEP> ether) <SEP> at <SEP> low <SEP> temperatures, <SEP> followed <SEP> by <SEP> a <SEP> ester <SEP> R2 <SEP> -COORz <SEP>;
<tb> X
<tb> (F) <SEP> = <SEP> reaction <SEP> with <SEP> a <SEP> halogen ester <SEP> R3-CH-COOC (CH3) 3 <SEP> (where <SEP> X <SEP> usually
<tb> bromine <SEP> is) <SEP> in <SEP> an <SEP> inert <SEP> solvent <SEP> at <SEP> room temperature <SEP>;
<SEP>
<tb> (G) <SEP> = <SEP> hydrogenation <SEP> at <SEP> room temperature <SEP> and <SEP> atmospheric pressure <SEP> via <SEP> Raneynickel <SEP> or
<tb> Palladium carbon catalyst.
<tb>
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new aliphatic α- (3-indolyl) -carboxylic acid t-butyl esters of the general formula
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with an acid anhydride of the general. Formula coo in which R has the meaning given above, optionally heated to a temperature above 1500C in a high-boiling inert solvent.
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