AT270655B - Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen sowie von deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer halogensubstituierter Tetrahydro-chinazoline der allgemeinen Formel : 
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 in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom und R einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-,   Pyridylalkyl-oder Aralkylrest bedeuten, sowievon   deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die Herstellung dieser neuen Verbindungen erfolgt nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren :
Durch Umsetzung eines 2-Amino-halogen-benzylamins, vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes, der allgemeinen Formel : 
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 in der die Reste Hal,   R,   und   R   die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Formaldehyd. 



   Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wobei als Lösungsmittel z. B. Alkohole oder Alkohol/Wasser-Gemische in Frage kommen. Die Reaktionen lassen sich bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel durchführen. 



   Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich 

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 beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure als geeignet erwiesen. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II lassen sich gemäss oder in Analogie zu den Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1211207 herstellen. 



   Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, z. B. durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen neben einer antipyretischen insbesondere eine sehr gute hustenstillende und sekretolytische Wirkung. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :   Beispiel l : 6, 8-Dibrom-3- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
1, 5   g N- (trans-p-hydroxy-cyclohexyl)- (2-amino-3, 5-dibrombenzyl)-ammonium-chlorid   werden in 20 cm3 Methanol gelöst und nach Zusatz von 4   cm3     40%figer   Formalinlösung 2 h am Rückfluss ge- 
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   Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis 2160 C (Zers.). 



    B eis piel 4 : 3-Äthyl-6, 8-dibrom-l, 2, 3. 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-Äthyl- (2-amino-3. 5-dibrom-benzyl) -am-   monium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 197 bis 2010 C. 



    Beispiel 5 : 6, 8-Dibrom-3-n-propyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-Propyl- (2-amino-3, 5-dibrom-benzyl)-am-   monium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 197 bis 2000 C. 



   Beispiel6 :6,8-Dichlorm-3-isopropyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-Isopropyl- (2-amino-3, 5-dibrom-benzyl)-   - ammonium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 208 bis 2100 C. 



    Beispiel 7 : 3-n-Butyl-6, 8-dibrom-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-Butyl- (2-amino-3, 5-dibrom-benzyl)-am-   monium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 189 bis 1910 C. 



    Beispiel 8 : 6, 8-Dibrom-3-isobutyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1   aus N-Isobutyl- (2-amino-3, 5-dibrom-benzyl)-   -ammonium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 198 bis 1990 C. 
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Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus N-sec.Butyl-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)- - ammonium-bromid und Formaldehyd. 



   Schmelzpunkt des Hydrobromids : 206 bis 2070 C. 



    Beispiel 10 : 6-Chlor-3-isopropyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt aus   N-Isopropyl- (2-amino-5-chlor-benzyl) -amin   und Formaldehyd in Gegenwart von Salzsäure nach der Arbeitsweise des Beispiels 1. Schmelzpunkt : 89 bis 900 C. 



   Beispiel11 :6-Chlor-3-isobutyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels l aus   N-Isobutyl-N- (2-amino-5-chlor-benzyl)-amin   und Formaldehyd in Gegenwart von Salzsäure. Schmelzpunkt des Oxalats : 188 bis   189    C. 

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    Beispiel 12 : 3-Benzyl-6-chlor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-Benzyl- (2-amino-5-chlor-benzyl) -amin   und Formaldehyd in Gegenwart von Salzsäure. Schmelzpunkt des Oxalats : 1800 C. 



    Beispiel 13 : 6, 8-Dibrom-3-y-methoxypropyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-chinazolin   
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-y-Methoxypropyl- (2-amino-3, 5-dibrom-     -benzyl)-ammonium-bromid   und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Hydrobromids : 169 bis 1730 C. 



   Beispiel14 :6,8-Dibrom-3-ss-hydroxyäthyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N-ss-Hydroxyäthyl- (2-amino-3, 5-dibrom-     -   benzyl)-ammonium-bromid und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Hydrobromids : 175 bis 1800 C (Zers.). 



   Beispiel15 :3-ss-N,N-Diäthylaminoäthyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus N-ss-N',N'-Diäthylaminoäthyl-(2-amino-   - 3, 5-dibrom-benzyl)-ammonium-tartrat   und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 217 bis   219, 50   C (Zers.). 



    Beispiel 16: 3-&gamma;-N,N-Diäthylaminopropyl-6,8-dibrom-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1   aus N-&gamma;-N',N'-Diäthylaminopropyl-(2-amino-   
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3, 5-dibrom-benzyl)-ammonium-oxalat1790 C (Zers.). 



    Beispiel 17: 6,8-Dibrom-3-&alpha;-picolyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin  
Hergestellt nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 aus   N- (2-Amino-3, 5-dibrom-benzyl)-a-picolyl-   - ammonium-chlorid und Formaldehyd. Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 189 bis 1920 C (Zers.).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen halogensubstituierten Tetrahydrochinazolinen der allgemeinen Formel : EMI3.2 in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R ein Wasserstoff- oder ein Chlor- oder Bromatom und 1\ einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Hydroxycycloalkyl-, Pyridylalkyl-oder Aralkylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass ein 2-Amino-halogen-benzylamin der allgemeinen Formel :

   EMI3.3 in der die Reste Hal, R und R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, oder dessen Säureadditionssalz mit Formaldehyd umgesetzt wird, worauf die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nachträglich mit anorganischen oder organischen Säuren nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.