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Verfahren zur Herstellung von neuen aliphatischen cx. - (3-Indolyl) -aldehyden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, in oc-Stellung einen 3-Indolylrest aufweisenden, niedrigen aliphatischen Aldehyden, die einen von einer aromatischen Carbonsäure abgeleiteten Acylrest (d. h. einen Aroyl- oder Heteroaroylrest), vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, gebunden an dem Stickstoffatom des Indolrings, enthalten.
Diese, einen N-1-Aroyl- und N-l-Heteroaroylindolylrest aufweisenden aliphatischen Aldehyde, können chemisch durch die Strukturformel
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wiedergebeben werden, in der Rl einen Aryl-, substituierten Aryl-, Heteroaryl- oder substituierten Hetero-
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atom oder einen niedrigen Alkyl- oder niedrigen Alkenylrest bedeutet und R3 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Nitro-, Cyano-, Dialkylamin-, Dialkylaminomethyl-, Dialkylsulfonamid- oder Benzylmercaptorest darstellt.
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"funktioneller Substituent",Substituenten enthalten und enthalten bei den bevorzugten Verbindungen einen solchen.
Dieser Subsituent kann eine Hydroxygruppe oder eine verätherte Hydroxygruppe (Hydrocarbonoxygruppe), wie beispielsweise ein niedriger Alkoxy-, Aryloxy-oder Aralkoxyrest, z. B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Propoxy, Allyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Halogenbenzyloxy, nieder-Alkoxybenzyloxy u. dgl., sein. Dieser funktionelle Substituent kann auch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe oder substituierte Aminogruppe sein, für welche typische Beispiele, die erwähnt sein können, Acylamino, Aminoxyd, Ketimine, Urethane, niedrig-Alkylamino, niedrig-Dialkylamino, Amidin, acylierte Amidine, Hydrazin oder substituierte Hydrazine, Alkoxyamine und sulfonielte Amine sind.
Ausserdem kann dieser funktionelle Substituent ein Mercapto-oder substituierter Mercaptorest, der durch Alkylthiogruppen, wie beispielsweise Methylthio, Äthylthio und Propylthio, und Arylthio- oder Aralkylthiogruppen, z. B. Benzylthio und Phenylthio, veranschaulichten Art sein. Der N-1-Aroylrest kann gewünschtenfalls halogenalkyliert, beispiels-
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weise mit einem Trifluormethyl-, Trifluoräthyl-, Perfluräthyl-, ss-Chloräthyl- od. dgl. Substituenten halogenalkyliert, oder acyliert, beispielsweise mit Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Phenylacetyl-, Trifluoracetylu. dgl. Acylgruppen acyliert sein, oder er kann einen Halogenalkoxy-oder Halogenalkylthiosubstituenten enthalten.
Ausserdem umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen, in welchen der Aroylrest einen Sulfamyl-, Benzylthiomethyl-, Cyano-, Sulfonamido- oder Dialkylsulfonamidorest enthält. Ausserdem kann er einen Carboxysubstituenten oder ein Derivat hievon, wie beispielsweise ein Alkalisalz oder einen niedrigen Alkylester des Carbonsäurerests, einen Aldehyd, ein Azid, ein Amid, ein Hydrazid u. dgl., oder ein Aldehydderivat des durch Acetale oder Thioacetale veranschaulichten Typs enthalten. In den bevorzugten Verbindungen ist der N-1-Aroyirest ein Benzoylrest, und der funktionelle Substituent befindet
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Ring darstellt, vorzugsweise mit weniger als drei kondensierten Ringen, sein.
Beispiele für solche Reste sind Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyridyl-, Alkylpyridyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Pyrimidilyl-und Isoxazolylringe. Diese Heteroaroylreste können weiterhin in ihren aromatischen Ringen mit Kohlenwasserstoffgruppen oder mit funktionellen Substituenten substituiert sein.
Der Rest R2, der sich in der 2-Stellung des Indolringes befindet, kann ein Wasserstoffatom sein, doch ist es bevorzugt, dass sich in dieser Stellung des Moleküls ein Kohlenwasserstoffrest mit weniger als 9 Kohlenstoffatomen befindet. Niedrige Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, sind am zufriedenstellendsten, doch sind auch Aryl-, Alkaryl- und Aralkylgruppen, wie beispielsweise Phenyl, Benzyl und Tolyl, zufriedenstellend. Ausserdem sind auch die mit Alkoxy-, Halogen-, Amino-, substituierten Amino- und Nitroresten substituierten Derivate hievon erfindungsgemäss herstellbar, ebenso wie Indole, die in der 2-Stellung einen ungesättigten aliphatischen Rest, z. B.
Allyl oder Vinyl, oder einen cyclischen aliphatischen Rest des Cyclohexyltyps aufweisen.
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aufweisenden aliphatischen Aldehyde leitet sich beispielsweise von Acetaldehyd, Propionaldehyd, Butyraldehyd, Valeraldehyd, 3-Butenal, 4-Pentenal u. dgl. Aldehyden ab. Demzufolge kann R3 in der obigen Formel I ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl u. dgl., oder einen niedrigen Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, Allyl u. dgl., bedeuten.
Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist Rg eine niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Nitro-, Dialkylamino- oder Dialkylaminomethylgruppe. Beispiele für die hier umfassten Alkylund Alkoxyreste sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- n. dgl.
Reste. Beispiele für Dialkylaminoreste sind diejenigen Reste, die sich von Diäthylamin, Äthyl-sec.-butylamin, Diisopropylamin u. dgl., z. B. Dimethylamin, ableiten.
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worin R1-R3 und Rs die oben angegebene Bedeutung haben und Ry einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest oder einen Alkylenylrest, in dem ldie zwei Reste Ry eine an beide Sauerstoffatome gebundene Gruppe darstellen, bedeutet, mit verdünnter Säure in Kontakt bringt.
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Vorzugsweise arbeitet man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens mit wässeriger verdünnter Mineralsäure bei Zimmertemperatur.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydacetale der allgemeinen Formel 11 können nach folgendem Schema erhalten werden :
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(A) Rüchfluss unter Stickstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie tert.-Butanol.
(B) Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel mit NaH, anschliessendes Abkühlen unter Zimmertemperatur und Zugabe eines Säurehalogenids von R1COOH.
Beispiel
1 :1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl-acetaldehyd.
3, 0 g rohes l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxyindol-3-acetaldehyddiäthylacetal werden mit 60 ml Wasser-Alkohol (l : l) und 3 ml konzentrierter Salzsäure 4 h bei 25 C verrührt, wobei man den entsprechenden freien Aldehyd erhält, der durch Verdünnen mit 300 ml Wasser und Extraktion mit Äther isoliert wird. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleibt das Produkt im Rückstand ; F. = 117-119 C ; Ausbeute : 90%.
Wird irgendeines der andern, nachstehend unter B. angegebenen Aldehydacetale entsprechend behandelt, so werden die freien Aldehyde erhalten.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Aldehydacetale können wie folgt erhalten werden :
A. Ein Gemisch von 16, 8 g des Dimethylacetals des Lävulinaldehyds, 17, 4 gp-Methoxyphenylhydrazin- HCI und 120 ml tert.-Butanol wird unter Stickstoff 5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt wird durch Zugabe von 120 ml Wasser und anschliessendes Abkühlen auf 0-5'C ausgefällt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 20 ml 50% igem wässerigem tert.-Butanol und 35 ml Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 45-50 C erhält man 19, 1 g (80%) 2-Methyl-5-methoxyindolylacetaldehyddimethyl-
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werden 19, 1 g 2-Methyl-5-methoxyindolylacetaldehyddimethylacetal zugegeben.
Das Gemisch wird bei 80 C 30 min lang erhitzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Gemisch auf 80 C abgekühlt und 16, 8 g p-Chlorbenzoylchlorid werden innerhalb von 30 min bei 8-12 C zugegeben. Nach 1-stündiger alterung bei 10 C werden 7, 2 ml Essigsäure tropfenweise bei 10 C während 30 min zugesetzt. Natriumchlorid wird abfiltriert und die Benzollösung auf ein kleines Volumen eingeengt. Durch Zugabe von Petroläther wird das Produkt ausgefällt, das abfiltriert und mit Benzol-Petroläther und Petroläther gewaschen wird.
Durch Trocknen im Vakuum bei 45 C erhält man 22, 6 g 1-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-
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In entsprechender Weise werden bei Verwendung der Diäthyl-, Dibutyl-, Diallyl- oder Dibenzylacetale des Lävulinaldehyds in äquivalenten Mengen bei der Arbeitsweise A. und Acylierung des Produktes nach der Arbeitsweise B. die entsprechenden Indolylacetaldehydacetale hergestellt.
In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung der geeignet substituierten Phenylhydrazine und y-Ketoaldehyddimethylacetale bei der Arbeitsweise A. und bei Verwendung des geeigneten Säurechlorids oder p-Nitrophenylesters zur Acylierung des Indolzwischenproduktes die Dimethylacetale der
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