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Verfahren zur Herstellung neuer ce-Phenoxyisobuttersäurederivate Die Erfindung betrifft die Herstellung von a-Phenoxyisobuttersäurederivaten der Formel
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worin Ph, den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph, den p-Phenylen- oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
Die Halogenphenyl- und/oder Halogen-p-phenylenreste können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, wobei als Halogenatome vor allem Chlor oder auch Fluor oder Brom in Frage kommen.
Der niedere Alkylrest R enthält mit Vorteil 1 - 4 Kohlenstoffatome und stellt z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl dar.
Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Vergrösserung der Leber, welche durch eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen verursacht wird. Die neuen Verbindungen können daher als Leberschutzmittel, insbesondere bei Lebervergiftungen, wie sie durch Chemikalien, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, z. B. Lebercirrhose, hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen verkürzen aber auch die Dauer der pharmakologischen Wirkung von Barbituraten und ähnlichen Verbindungen und können daher zur Verkürzung oder Begrenzung des durch solche Verbindungen hervorgerufenen Schlafs Verwendung finden.
Verbindungen der genannten Art verursachen ebenfalls eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und können daher zur Behandlung bei Arteriosklerose, Atherosklerose und ähnlichen Krankheitserscheinungen angewendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und Rl für Wasserstoff oder Halogen steht, und vor allem diejenigen dieser Alt, worin R sich in p-Stellung befindet und Wasserstoff oder Chlor bedeutet. Besonders wertvoll ist der α-{p-[2-p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Dabei geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Phl und Pht die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und R' entweder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, rder eine funktionell abgewandelte, in eine Gruppe der Formel
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überführbare Carboxylgruppe bedeutet, umsetzt und, wenn erwünscht oder notwendig, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in Carbo-riederalkoxygruppen umwandelt oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in freie Carboxylgruppen überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Carbonsäuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Carbonsäuren umwandelt.
In der Verbindung m hat R'die oben gegebene Bedeutung und stehtvor allem für eine freie Carboxygruppe oder eine Carbo-niedera1k9xygruppe, aber auch für eine Nitrilgruppe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe X ist vor allem eine solche, die mit einer starken Mineralsäure, wie einer Halo-
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und vorzugsweise einen niederen Alkylrest darstellt und Hal Halogen, vor allem Chlor oder Brom, bedeutet.
Die genannte Reaktion kann z. B. so ausgeführt werden, dass das phenolische Ausgangsmaterial in ein Metallsalz, besonders ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, verwandelt wird, dass dann, vorzugsweise in einem geeigneten Verdünnungsmittel, z. B. in einem für die. Herstellung der Metallverbindung benutzten Lösungsmittel, wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, oder Äthern, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, oder Dimethylformamid oder niederen Alkanolen, gegebenenfalls unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, mit dem reaktionsfähigen Ester zur Reaktion gebracht wird.
Dabei kann die Bildung des Metallsalzes auch in situ erfolgen, d. h. das phenolische Ausgangsmaterial wird mit dem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart eines salzbildenden Kondensationsmittels umgesetzt.
Die phenolischen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel
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Zu einem aus 284 g Methyljodid und 48,6 g Magnesiumspäne in 550 ml Äther hergestellten, eisgekühlten Grignard-Reagens fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 154,6 g p-Chloracetophenon in 200 ml Äther. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie hierauf 2 h unter Rückfluss zum Sieden. Der Grignard-Komplex wird durch Hinzufügen von 300 ml Wasser unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zersetzt. Dann gibt man 300 ml Äther hinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert.
Man erhält so das 2- (p-Chlorphenyl)-propanol- (2) vom Kp, 92-960.
Zu einer Mischung von 28,2 g Phenol und 6,7 g Aluminiumchlorid, das zum Phenol unter Rühren in kleinen Portionen hinzugegeben wurde, fügt man unter Rühren und Wasserkühlung portionenweise eine Mischung von 17, 1 g 2- (p-Chlorphenyl)-propanol- (2) und 9, 4 g Phenol. Die Reaktionsmischung wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 h stehen gelassen und dann unter Rühren 1 h auf 40 - 500
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erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren zu 100 ml 6n-wässeriger Salzsäure gegeben, die organische Phase abgetrennt, und durch Destillation bis zu einer Temperatur von 1300/13 mm Quecksilberdruck das Phenol entfernt. Der ölige Rückstand wird destilliert und das Destillat aus Hexan kristallisiert.
Das so erhaltene 2- (p-Chlorphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-propan schmilzt bei 72 - 740.
In gleicher Weise erhält man : α-{p-[2-(p'-Fluorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester. Kp. 190-1950/0, 1 mm Hg und a- {p- [2- (p'-Bromphenyl)-propyl- (2)] -phenoxy} -isobuttersäureäthylester, Kp. 195-2000/0, 15 mm Hg mit einer starken Bande von 1728 cm" im Infrarotspektrum.
Beispiel 2 : Man rührt 6g a- {p- [2- (p'-Chlorphenyl)-propyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthyl- ester in 40 ml Methanol enthaltend 1, 4 g Kaliumhydroxyd ein und lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 4 Tagen stehen. Dann entfernt man das Lösungsmittel und erhält so das rohe kristallisierte Kaliumsalz der oben genannten Säure. Es löst sich über ICP/o in Wasser. Eine Probe des Salzes wird in siedendem Aceton unter Zugabe einer kleinen Menge Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Kaliumsalz der α-{p-[2-(p'-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure vom F. 2900 (Zersetzung).
Dieses Kaliumsalz löst man in 50 ml Wasser und behandelt die Lösung mit 12 ml 2n-wässeriger Salzsäure. Die saure Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die α-{p-[2-(p'-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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wird in Äther gelöst, die Lösung mit Hexan versetzt und nach dem Verdampfen des Äthers mit Pentan verdünnt, worauf die genannte Säure in Form von Kristallen vom F. 91- 920 erhalten wird.
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(p- [2- (p'-Fluorphenyl) -propyl- (2) ] -phenoxy} -isobuttersäureBeispiel 3 : Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-propan in einer Mischung von 50 ml Dimethylformamid und 75 ml Toluol gibt man unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren portionenweise 5,0 g einer 53% eigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 10 g α-Bromisobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol hinzu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 18 h. Der Hauptteil der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen wird.
Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ähterlösungen werden kombiniert, dreimal mit 100 ml Wasser, dann mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird an 300 g Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivität III) chromatographiert, wobei man zunächst die Säule mit Hexan zur Entfernung des Mineralöls wäscht und hierauf mit Benzol enthaltend 15% Hexan eluiert. Der so erhaltene a- {p- [2-Phenylpropyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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siedet bei 129-133 /0, 03 mm Hg.
In ähnlicher Weise kann der α-{p-[2-Phenylpropyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäuremethylester mit einer starken Absorptionsbande bei 1726 cm' im Infrarotspektrum erhalten werden. Durch Behandeln mit
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{p- [2-Phenyl-säureäthylester in 200 ml Methanol gibt man eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Methanol. Die klare Lösung lässt man hierauf bei Raumtemperatur während 18 h stehen. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende rohe Kaliumsalz in 300 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die Lösung mit Äther und säuert die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an.
Das organische Material wird durch zweimalige Extraktion mit Äther in eine ätherische Lösung überführt, welche nach Waschen mit Wasser, wässeriger Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne einen Rückstand ergibt, der aus einer Mischung von Benzol und Pentan umkristallisiert wird. Die so erhaltene a- {p- [2-Phenylpropyl- (2)] -phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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schmilzt bei 117 - 1180.
Beispiel 5: Zu einer Lösung von 4, 1 g 2-(m-Chlor-p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-propan in 20 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 0,8 g einer 53U ; oigen Natriumhy- dridsuspension in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 3, 03 g
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{o-Chlor-p- L2-phenyl-propyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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welche im Infrarotspektrum eine starke Absorptionsbande bei 1707 cm-1, eine mittelstarke Absorptionsbande bei 696 cm-l und eine mittelstarke Doppelbande bei 760 und 778 cm-l sowie Banden bei 2800 und 3100 cm-l zeigt.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 14, 9 g α-{p-[2-Phenyl-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol enthaltend trockenen Chlorwasserstoff wird 6 h am Rückfluss gekocht und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält so den α-{p-[2-Phenyl-propyl-(2)]-penoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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vomKp. 129-133 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenoxyisobuttersäurederivate der Formel
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worin Ph1 den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph den p-Phenylen-oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Phi und Ph die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe und RI entweder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder eine funktionell abgewandelte, in eine Gruppe der Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
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Process for the preparation of new ce-phenoxyisobutyric acid derivatives The invention relates to the preparation of α-phenoxyisobutyric acid derivatives of the formula
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wherein Ph, the phenyl or a halophenyl radical, Ph, the p-phenylene or a halo-p-phenylene radical and R denotes hydrogen or lower alkyl.
The halophenyl and / or halophenylene radicals can contain one or more identical or different halogen atoms, chlorine, fluorine or bromine being particularly suitable as halogen atoms.
The lower alkyl radical R advantageously contains 1 to 4 carbon atoms and is e.g. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl.
These new compounds have valuable pharmacological properties. They cause the liver to enlarge, which is caused by an increase in the size of the liver cells. The new compounds can therefore be used as liver protection agents, especially in liver poisoning, as caused by chemicals such. B. carbon tetrachloride, or by disease, e.g. B. cirrhosis of the liver, can be used.
However, the new compounds also shorten the duration of the pharmacological action of barbiturates and similar compounds and can therefore be used to shorten or limit the sleep brought about by such compounds.
Compounds of the type mentioned also cause a lowering of the blood cholesterol level and can therefore be used for the treatment of arteriosclerosis, atherosclerosis and similar symptoms.
The compounds of the formula are particularly valuable
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in which R has the meaning given above and Rl is hydrogen or halogen, and especially those of these Alt in which R is in the p-position and is hydrogen or chlorine. The ethyl α - {p- [2-p-chlorophenyl) propyl- (2)] phenoxy} isobutyric acid ester of the formula is particularly useful
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The new compounds are obtained by methods known per se.
The procedure here is to create a compound of the formula
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wherein Phl and Pht have the meaning given above, with a compound of the formula
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wherein X is a reactive esterified hydroxyl group and R 'is either a group of the formula
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represents, in which R has the abovementioned meaning, rder a functionally modified, into a group of the formula
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Convertible carboxyl group means, converts and, if desired or necessary, converts free or functionally modified carboxyl groups into carboxyl lower alkoxy groups or converts functionally modified carboxyl groups into free carboxyl groups and / or, if desired, free carboxylic acids obtained in their salts or salts obtained in the free carboxylic acids converts.
In the compound m, R 'has the meaning given above and stands above all for a free carboxy group or a carbo-lower alkyl group, but also for a nitrile group. A reactive esterified hydroxyl group X is primarily one that reacts with a strong mineral acid, such as a halo
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where R has the meaning given above and is preferably a lower alkyl radical and Hal is halogen, especially chlorine or bromine.
Said reaction can e.g. B. be carried out so that the phenolic starting material is converted into a metal salt, especially an alkali metal salt such as a lithium, sodium or potassium salt, that then, preferably in a suitable diluent, e.g. B. in one for the. Preparation of the metal compound used solvents such as aliphatic or aromatic hydrocarbons, e.g. B. hexane, benzene or toluene, or ethers such as ether, dioxane or tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether, or dimethylformamide or lower alkanols, optionally with cooling or at elevated temperature and, if desired, in an inert gas atmosphere, e.g. B. under nitrogen, is reacted with the reactive ester.
The metal salt can also be formed in situ; H. the phenolic starting material is reacted with the reactive ester in the presence of a salt-forming condensing agent.
The phenolic starting materials are known or can be prepared by methods known per se. So you can get a compound of the formula
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A solution of 154.6 g of p-chloroacetophenone in 200 ml of ether is added dropwise with stirring to an ice-cold Grignard reagent prepared from 284 g of methyl iodide and 48.6 g of magnesium turnings in 550 ml of ether. The reaction mixture is left to stand at room temperature and then heated to boiling under reflux for 2 h. The Grignard complex is decomposed by adding 300 ml of water with stirring and cooling in an ice bath. 300 ml of ether are then added, the organic layer is separated off, washed and dried over sodium sulfate. The solvent is removed and the residue is distilled.
This gives 2- (p-chlorophenyl) propanol- (2) of bp 92-960.
To a mixture of 28.2 g of phenol and 6.7 g of aluminum chloride, which was added to the phenol in small portions with stirring, a mixture of 17.1 g of 2- (p-chlorophenyl) propanol is added in portions with stirring and cooling with water - (2) and 9, 4 g of phenol. The reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature, then left to stand for 15 h and then with stirring for 1 h to 40-500
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heated. The reaction mixture is added to 100 ml of 6N aqueous hydrochloric acid with stirring, the organic phase is separated off and the phenol is removed by distillation up to a temperature of 1300/13 mm mercury pressure. The oily residue is distilled and the distillate is crystallized from hexane.
The 2- (p-chlorophenyl) -2- (p-hydroxyphenyl) propane obtained in this way melts at 72-740.
The following are obtained in the same way: ethyl α - {p- [2- (p'-fluorophenyl) propyl- (2)] phenoxy} isobutyric acid ester. Bp 190-1950 / 0.1 mm Hg and a- {p- [2- (p'-bromophenyl) propyl- (2)] phenoxy} isobutyric acid ethyl ester, bp 195-2000 / 0.15 mm Hg with a strong band of 1728 cm "in the infrared spectrum.
Example 2: 6 g of ethyl a- {p- [2- (p'-chlorophenyl) propyl (2)] phenoxy} isobutyric acid are stirred into 40 ml of methanol containing 1.4 g of potassium hydroxide and the reaction mixture is allowed to enter Stand room temperature for 4 days. The solvent is then removed and the crude crystallized potassium salt of the acid mentioned above is obtained in this way. It dissolves in water via ICP / o. A sample of the salt is dissolved in boiling acetone with the addition of a small amount of methanol. After cooling, the potassium salt of α - {p- [2- (p'-chlorophenyl) propyl (2)] phenoxy} isobutyric acid with a melting point of 2900 crystallizes (decomposition).
This potassium salt is dissolved in 50 ml of water and the solution is treated with 12 ml of 2N aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is extracted three times with ether, the ethereal solution is washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. The α- {p- [2- (p'-chlorophenyl) propyl- (2)] phenoxy} isobutyric acid of the formula
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is dissolved in ether, hexane is added to the solution and, after the ether has evaporated, it is diluted with pentane, whereupon the acid mentioned is obtained in the form of crystals of F. 91-920.
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(p- [2- (p'-Fluorophenyl) -propyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid Example 3: To a solution of 10 g of 2- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-propane in a mixture of 50 50 ml of dimethylformamide and 75 ml of toluene are added in portions, while cooling in an ice bath and stirring, with 5.0 g of a 53% own suspension of sodium hydride in mineral oil Mixture at room temperature for 18 hours The majority of the solvents are evaporated off under reduced pressure and the oily residue is taken up in water.
The aqueous mixture is extracted three times with ether, the ether solutions are combined, washed three times with 100 ml of water, then with a saturated aqueous common salt solution, then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product is chromatographed on 300 g of aluminum oxide (Woelm, neutral, activity III), the column first being washed with hexane to remove the mineral oil and then eluted with benzene containing 15% hexane. The a- {p- [2-phenylpropyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid ethyl ester of the formula obtained in this way
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boils at 129-133 / 0.03 mm Hg.
Similarly, methyl α - {p- [2-phenylpropyl- (2)] -phenoxy} -isobutyrate having a strong absorption band at 1726 cm 'in the infrared spectrum can be obtained. By treating with
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{p- [2-Phenyl-acid ethyl ester in 200 ml of methanol are added to a solution of 14 g of potassium hydroxide in 200 ml of methanol. The clear solution is then left to stand at room temperature for 18 hours. The solvent is then removed under reduced pressure and the crude potassium salt that remains is dissolved in 300 ml of water. The solution is extracted with ether and the aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid.
The organic material is converted into an ethereal solution by double extraction with ether, which after washing with water, aqueous sodium chloride solution and drying over sodium sulfate, filtering and evaporation to dryness gives a residue which is recrystallized from a mixture of benzene and pentane. The a- {p- [2-phenylpropyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid of the formula obtained in this way
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melts at 117 - 1180.
Example 5: To a solution of 4.1 g of 2- (m-chloro-p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-propane in 20 ml of dimethylformamide is added 0.8 g of a 53U with stirring and cooling in an ice bath; oigen sodium hydride suspension in mineral oil. After the evolution of hydrogen has ended, a solution of 3.03 g is added
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{o-chloro-p-L2-phenyl-propyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid ethyl ester-propyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid of the formula
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which in the infrared spectrum shows a strong absorption band at 1707 cm-1, a medium-strong absorption band at 696 cm-l and a medium-strong double band at 760 and 778 cm-l as well as bands at 2800 and 3100 cm-l.
Example 7: A solution of 14.9 g of α - {p- [2-phenyl-propyl- (2)] -phenoxy} -isobutyric acid in 100 ml of anhydrous ethanol containing dry hydrogen chloride is refluxed for 6 h and then under reduced pressure Pressure evaporated to dryness. The residue is distilled. The ethyl α - {p- [2-phenyl-propyl- (2)] -penoxy} -isobutyric acid ester of the formula is obtained in this way
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fromKp. 129-133.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new a-phenoxyisobutyric acid derivatives of the formula
EMI7.2
where Ph1 denotes the phenyl or a halophenyl radical, Ph denotes the p-phenylene or a halo-p-phenylene radical and R denotes hydrogen or lower alkyl, characterized in that a compound of the formula
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wherein Phi and Ph have the meaning given above, with a compound of the formula
EMI7.4
wherein X is a reactive esterified hydroxyl group and RI is either a group of the formula
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represents, in which R has the abovementioned meaning, or a functionally modified one into a group of the formula
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