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Verfahren zur Herstellung neuer ce-Phenoxyisobuttersäurederivate Die Erfindung betrifft die Herstellung von a-Phenoxyisobuttersäurederivaten der Formel
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worin Ph, den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph, den p-Phenylen- oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten.
Die Halogenphenyl- und/oder Halogen-p-phenylenreste können ein oder mehrere, gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten, wobei als Halogenatome vor allem Chlor oder auch Fluor oder Brom in Frage kommen.
Der niedere Alkylrest R enthält mit Vorteil 1 - 4 Kohlenstoffatome und stellt z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl dar.
Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie bewirken eine Vergrösserung der Leber, welche durch eine Vermehrung und Vergrösserung der Leberzellen verursacht wird. Die neuen Verbindungen können daher als Leberschutzmittel, insbesondere bei Lebervergiftungen, wie sie durch Chemikalien, z. B. Tetrachlorkohlenstoff, oder durch Krankheit, z. B. Lebercirrhose, hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die neuen Verbindungen verkürzen aber auch die Dauer der pharmakologischen Wirkung von Barbituraten und ähnlichen Verbindungen und können daher zur Verkürzung oder Begrenzung des durch solche Verbindungen hervorgerufenen Schlafs Verwendung finden.
Verbindungen der genannten Art verursachen ebenfalls eine Senkung des Blutcholesterinspiegels und können daher zur Behandlung bei Arteriosklerose, Atherosklerose und ähnlichen Krankheitserscheinungen angewendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und Rl für Wasserstoff oder Halogen steht, und vor allem diejenigen dieser Alt, worin R sich in p-Stellung befindet und Wasserstoff oder Chlor bedeutet. Besonders wertvoll ist der α-{p-[2-p-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
Dabei geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Phl und Pht die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und R' entweder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, rder eine funktionell abgewandelte, in eine Gruppe der Formel
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überführbare Carboxylgruppe bedeutet, umsetzt und, wenn erwünscht oder notwendig, freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in Carbo-riederalkoxygruppen umwandelt oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppen in freie Carboxylgruppen überführt und/oder, wenn erwünscht, erhaltene freie Carbonsäuren in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Carbonsäuren umwandelt.
In der Verbindung m hat R'die oben gegebene Bedeutung und stehtvor allem für eine freie Carboxygruppe oder eine Carbo-niedera1k9xygruppe, aber auch für eine Nitrilgruppe. Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe X ist vor allem eine solche, die mit einer starken Mineralsäure, wie einer Halo-
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worin R die oben genannte Bedeutung hat und vorzugsweise einen niederen Alkylrest darstellt und Hal Halogen, vor allem Chlor oder Brom, bedeutet.
Die genannte Reaktion kann z. B. so ausgeführt werden, dass das phenolische Ausgangsmaterial in ein Metallsalz, besonders ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalz, verwandelt wird, dass dann, vorzugsweise in einem geeigneten Verdünnungsmittel, z. B. in einem für die. Herstellung der Metallverbindung benutzten Lösungsmittel, wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Hexan, Benzol oder Toluol, oder Äthern, wie Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, oder Dimethylformamid oder niederen Alkanolen, gegebenenfalls unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und, wenn erwünscht, in einer Inertgasatmosphäre, z. B. unter Stickstoff, mit dem reaktionsfähigen Ester zur Reaktion gebracht wird.
Dabei kann die Bildung des Metallsalzes auch in situ erfolgen, d. h. das phenolische Ausgangsmaterial wird mit dem reaktionsfähigen Ester in Gegenwart eines salzbildenden Kondensationsmittels umgesetzt.
Die phenolischen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden dargestellt werden. So kann man eine Verbindung der Formel
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Zu einem aus 284 g Methyljodid und 48,6 g Magnesiumspäne in 550 ml Äther hergestellten, eisgekühlten Grignard-Reagens fügt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 154,6 g p-Chloracetophenon in 200 ml Äther. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur stehen und erhitzt sie hierauf 2 h unter Rückfluss zum Sieden. Der Grignard-Komplex wird durch Hinzufügen von 300 ml Wasser unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zersetzt. Dann gibt man 300 ml Äther hinzu, trennt die organische Schicht ab, wäscht sie und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand destilliert.
Man erhält so das 2- (p-Chlorphenyl)-propanol- (2) vom Kp, 92-960.
Zu einer Mischung von 28,2 g Phenol und 6,7 g Aluminiumchlorid, das zum Phenol unter Rühren in kleinen Portionen hinzugegeben wurde, fügt man unter Rühren und Wasserkühlung portionenweise eine Mischung von 17, 1 g 2- (p-Chlorphenyl)-propanol- (2) und 9, 4 g Phenol. Die Reaktionsmischung wird während 2 h bei Raumtemperatur gerührt, hierauf 15 h stehen gelassen und dann unter Rühren 1 h auf 40 - 500
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erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren zu 100 ml 6n-wässeriger Salzsäure gegeben, die organische Phase abgetrennt, und durch Destillation bis zu einer Temperatur von 1300/13 mm Quecksilberdruck das Phenol entfernt. Der ölige Rückstand wird destilliert und das Destillat aus Hexan kristallisiert.
Das so erhaltene 2- (p-Chlorphenyl)-2- (p-hydroxyphenyl)-propan schmilzt bei 72 - 740.
In gleicher Weise erhält man : α-{p-[2-(p'-Fluorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester. Kp. 190-1950/0, 1 mm Hg und a- {p- [2- (p'-Bromphenyl)-propyl- (2)] -phenoxy} -isobuttersäureäthylester, Kp. 195-2000/0, 15 mm Hg mit einer starken Bande von 1728 cm" im Infrarotspektrum.
Beispiel 2 : Man rührt 6g a- {p- [2- (p'-Chlorphenyl)-propyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthyl- ester in 40 ml Methanol enthaltend 1, 4 g Kaliumhydroxyd ein und lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur während 4 Tagen stehen. Dann entfernt man das Lösungsmittel und erhält so das rohe kristallisierte Kaliumsalz der oben genannten Säure. Es löst sich über ICP/o in Wasser. Eine Probe des Salzes wird in siedendem Aceton unter Zugabe einer kleinen Menge Methanol gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Kaliumsalz der α-{p-[2-(p'-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure vom F. 2900 (Zersetzung).
Dieses Kaliumsalz löst man in 50 ml Wasser und behandelt die Lösung mit 12 ml 2n-wässeriger Salzsäure. Die saure Lösung wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ätherlösung mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Die α-{p-[2-(p'-Chlorphenyl)-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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wird in Äther gelöst, die Lösung mit Hexan versetzt und nach dem Verdampfen des Äthers mit Pentan verdünnt, worauf die genannte Säure in Form von Kristallen vom F. 91- 920 erhalten wird.
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(p- [2- (p'-Fluorphenyl) -propyl- (2) ] -phenoxy} -isobuttersäureBeispiel 3 : Zu einer Lösung von 10 g 2-(p-Hydroxyphenyl)-2-phenyl-propan in einer Mischung von 50 ml Dimethylformamid und 75 ml Toluol gibt man unter Kühlen in einem Eisbad und Rühren portionenweise 5,0 g einer 53% eigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man 10 g α-Bromisobuttersäureäthylester in 50 ml Toluol hinzu und rührt die Mischung bei Raumtemperatur während 18 h. Der Hauptteil der Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft, worauf der ölige Rückstand in Wasser aufgenommen wird.
Das wässerige Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert, die Ähterlösungen werden kombiniert, dreimal mit 100 ml Wasser, dann mit einer gesättigten wässerigen Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird an 300 g Aluminiumoxyd (Woelm, neutral, Aktivität III) chromatographiert, wobei man zunächst die Säule mit Hexan zur Entfernung des Mineralöls wäscht und hierauf mit Benzol enthaltend 15% Hexan eluiert. Der so erhaltene a- {p- [2-Phenylpropyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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siedet bei 129-133 /0, 03 mm Hg.
In ähnlicher Weise kann der α-{p-[2-Phenylpropyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäuremethylester mit einer starken Absorptionsbande bei 1726 cm' im Infrarotspektrum erhalten werden. Durch Behandeln mit
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{p- [2-Phenyl-säureäthylester in 200 ml Methanol gibt man eine Lösung von 14 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Methanol. Die klare Lösung lässt man hierauf bei Raumtemperatur während 18 h stehen. Das Lösungsmittel wird hierauf unter vermindertem Druck entfernt und das zurückbleibende rohe Kaliumsalz in 300 ml Wasser gelöst. Man extrahiert die Lösung mit Äther und säuert die wässerige Lösung mit konzentrierter Salzsäure an.
Das organische Material wird durch zweimalige Extraktion mit Äther in eine ätherische Lösung überführt, welche nach Waschen mit Wasser, wässeriger Kochsalzlösung und Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen zur Trockne einen Rückstand ergibt, der aus einer Mischung von Benzol und Pentan umkristallisiert wird. Die so erhaltene a- {p- [2-Phenylpropyl- (2)] -phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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schmilzt bei 117 - 1180.
Beispiel 5: Zu einer Lösung von 4, 1 g 2-(m-Chlor-p-hydroxyphenyl)-2-phenyl-propan in 20 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad 0,8 g einer 53U ; oigen Natriumhy- dridsuspension in Mineralöl. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung fügt man eine Lösung von 3, 03 g
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{o-Chlor-p- L2-phenyl-propyl- (2)]-phenoxy}-isobuttersäureäthylester-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure der Formel
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welche im Infrarotspektrum eine starke Absorptionsbande bei 1707 cm-1, eine mittelstarke Absorptionsbande bei 696 cm-l und eine mittelstarke Doppelbande bei 760 und 778 cm-l sowie Banden bei 2800 und 3100 cm-l zeigt.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 14, 9 g α-{p-[2-Phenyl-propyl-(2)]-phenoxy}-isobuttersäure in 100 ml wasserfreiem Äthanol enthaltend trockenen Chlorwasserstoff wird 6 h am Rückfluss gekocht und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert. Man erhält so den α-{p-[2-Phenyl-propyl-(2)]-penoxy}-isobuttersäureäthylester der Formel
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vomKp. 129-133 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenoxyisobuttersäurederivate der Formel
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worin Ph1 den Phenyl- oder einen Halogenphenylrest, Ph den p-Phenylen-oder einen Halogen-p-phenylenrest und R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin Phi und Ph die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe und RI entweder eine Gruppe der Formel
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darstellt, in der R die oben genannte Bedeutung hat, oder eine funktionell abgewandelte, in eine Gruppe der Formel
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