AT235473B - Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydro-cholesterinestern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydro-cholesterinestern Es ist bekannt,   dass 7-Dehydro-cholesterin bzw. 7-Dehydro-cholesterinester   der Formel 
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 wichtige Zwischenprodukte auf dem Weg zur Herstellung des Vitamins   Dg   sind. Nach einem bekannten 
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 benzoat durch Umsetzen mit Chinolin mit einer Ausbeute von   7, 40/0   zu einem Produkt, das 13, 801o, durch Umsetzen mit Dimethyl-anilin mit einer Ausbeute von   440/0   zu einem Produkt, das 33, 6%, und schliesslich durch Umsetzen mit Kollidin mit einer Ausbeute von 36% zu einem Produkt führt, das   51%   7-Dehydro-cholesterin enthält. 



   Gemäss der brit. Patentschrift Nr.   604, 328   wird das HBr aus 7-Brom-cholesterinester mit Calciumhydroxyd in einem Gemisch von Xylol und Nitrobenzol abgespalten ; diese Mitteilung enthält jedoch bezüglich der Reinheit des Produktes keine Angaben. 



   Ferner ist in Helv. Chim. Acta 41, 70-3   [1958],   ein Verfahren beschrieben,   bei dem 7-Bromchol-   esterinester mit   Trialkylphosphiten   bei einer Temperatur von ungefähr 1400C in Xylol umgesetzt wird. Dabei wird ein Produkt mit einer Ausbeute von 52,   1%   (bezogen auf eingesetztes Cholesterinbenzoat) erhalten, welches einen Gehalt von   55, 80/0   7-Dehydro-cholesterinbenzoat aufweist. 



   Der Reinheitsgrad des 7-Dehydro-cholesterinesters bzw. des 7-Dehydro-cholesterins ist im Laufe der Weiterverarbeitung zu Vitamin   Dg   von grosser Wichtigkeit. Das 7-Dehydro-cholesterin wird einer UVBestrahlung unterworfen, u. zw. in solcher Weise, dass man gelegentlich einer Bestrahlung nur einen gewissen Anteil des   7-Dehydro-cholesterins   zu Vitamin   Dg   umsetzt, so dass man das eventuelle Weiterreagieren des Vitamins   Dg   vermeidet. Nach Entfernen des Vitamins   Dg   wird das regenerierte 7-Dehydro- - cholesterin einer neuen Bestrahlung unterworfen.

   Angenommen, dass man als Ausgangsstoff   völlig "reines"   7-Dehydro-cholesterin verwendet   (80 -10fP/o   7-Dehydro-cholesterin-Gehalt), kann dieses regenerierte 7-Dehydro-cholesterin ohne weiteres wiederholt bestrahlt werden. Falls man aber als Ausgangsstoff verunreinigtes   7-Dehydro-cholesterin (enthaltend 45-5fP/ooder noch weniger   7-Dehydro-cholesterin) verwendet, 

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 ist man genötigt, das Produkt vor der Bestrahlung durch Umkristallisieren zu reinigen, da man sonst aus dem bestrahlten Produkt kein gut kristallisierbares Vitamin   Dg   erhalten kann. Bei jeder Bestrahlung verliert das regenerierte 7-Dehydro-cholesterin   5-100/0   an Reinheit. 



   Es wurde nun gefunden, dass man 7-Dehydro-cholesterinester mit wesentlich höherer Ausbeute herstellen kann, wenn man 7-Brom-cholesterinester der Formel 
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 worin   Rl   einen   aliphatischen Carbonsäurerest oder   einen Benzoesäurerest bedeutet, mit Dioxaphospholanen der Formel 
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 worin   R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und   R ? eine   Alkylgruppe bedeuten, umsetzt ; aus diesem 7-Dehydro-cholesterinester kann die Carbonsäuregruppe durch Hydrolyse leicht entfernt werden, wobei 7-Dehydro-cholesterin erhalten wird, aus dem durch an sich bekannte Methoden kristallines Vitamin   Dg   von pharmazeutisch erwünschtem Reinheitsgrad hergestellt werden kann. 



   Infolge der besonderen Reaktivität der Dioxaphospholane wird mit dem Verfahren gemäss der Erfindung in   53-60% figer   Ausbeute ein Produkt erhalten, welches   80-1000/0     7-Dehydro-cholesterin   enthält, also wesentlich reiner ist als die nach den bekannten Verfahren hergestellten Produkte. Das aus diesem Ester hergestellte   7-Dehydro-cholesterin   kann sechs-bis siebenmal der UV-Bestrahlung unterworfen werden, u. zw., ohne dass ein Reinigungsprozess nachgeschaltet werden muss, was früher, bei den bekannten Verfahren, unvermeidlich war und zu erheblichen Verlusten führte. Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt also für die Gewinnung von kristallisiertem Vitamin Da ganz besondere Vorteile. 



   Als Ausgangsstoffe können die mit aliphatischen und aromatischen organischen Säuren gebildeten Ester des 7-Brom-cholesterins verwendet werden. Sehr vorteilhaft ist die Verwendung von Estern der Essigsäure bzw. der substituierten oder unsubstituierten   Benzoesäure.   



   Von den Dioxaphospholanen ist besonders die Verwendung der 2-Äthoxy-Derivate vorteilhaft. 



   Bei der Ausführung der Reaktion wird der 7-Brom-cholesterinester und das Dioxaphospholan vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel von hohem Siedepunkt bei einer Temperatur von 70 bis 1500C umgesetzt. Es ist nicht nötig, das 7-Brom-cholesterin vor der Reaktion zu reinigen. 



   Der 7-Dehydro-cholesterinester wird nach Abtreiben des Lösungsmittels unter vermindertem Druck in kristalliner Form erhalten. 



   Der durch das erfindungsgemässe Verfahren erhaltene 7-Dehydro-cholesterinester kann in bekannter Weise mit Alkali in Alkohol verseift, das so erhaltene   7-Dehydro-cholesterin   in einer alkoholischen Lösung einer UV-Bestrahlung unterworfen und das unveränderte   7-Dehydro-cholesterin   durch Chromatographie aus Aluminiumoxyd entfernt werden. Aus der Vitamin   Dg   enthaltenden Lösung kann in bekannter Weise das Dinitrobenzoat durch Umsetzen mit 3,5-Dinitrobenzoesäure in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt, isoliert und hierauf auf einer Aluminiumoxyd-Kolonne verseift werden (vgl. ungari-   sche PatentschriftNr.   145318), wonach nach Einengen der von der Kolonne abfliessenden Lösung aus Aceton das pharmazeutisch reine kristalline Vitamin   Dg   erhalten werden kann. 



   Folgende Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren erläutern :   Beispiel 1 : 16g 7-Brom-cholesterinbenzoat,   hergestellt aus 12,25 g Cholesterinbenzoat, werden in 30 ml Xylol gelöst und unter Umrühren zu einem kochenden Gemisch von 5, 1 g   2-Athoxy-l,   3,2-dioxaphospholan und 30 ml Xylol binnen 10-15 h zugetropft. Hierauf wird das Gemisch 1 1/2 h lang gekocht und unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad von 80 bis   900C   eingeengt. Der Rest wird in 

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 17 ml heissem Aceton gelöst und unter Abkühlen   auf -100C kristallisiert.   Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Aceton bei einer Temperatur von -100C gewaschen und getrocknet.

   Man erhält   8, 3   g eines weissen kristallinen Produktes, welches auf Grund des   UV-Spektrums   83% 7-Dehydro-cholesterinbenzoat enthält. Ausbeute   56ale.   



     Beispiel 2 : 13, 5 g   hellgelbes 7-Brom-cholesterinacetat (hergestellt aus 10, 71 g Cholesterinacetat) werden in 30 ml Xylol gelöst und einem kochenden Gemisch von 5, 6 g 2-Äthoxy-4-methyl-   - 1, 3, 2-dioxaphospholan   und 30 ml Xylol zugetropft. Wie in Beispiel 1 beschrieben, wird das Reaktionsgemisch nach 2 h unter vermindertem Druck eingeengt, worauf der Rest aus 17 ml Aceton kristallisiert, filtriert und getrocknet wird. Man erhält 5, 4 g 7-Dehydro-cholesterinacetat in kristalliner Form. Schmp. 



    1280C.   Die Reinheit des Produktes beträgt auf Grund des   UV-Spektrums   99%. Ausbeute   54, 4%.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von 7-Dehydro-cholesterinestern durch Umsetzung von 7-Brom-cholesterinestern mit organischen Phosphorigsäureestern, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-cholesterinester der Formel 
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 worin   Rl   einen aliphatischen Carbonsäurerest oder einen Benzoesäurerest bedeutet, mit Dioxaphospholanen der Formel 
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 worin   R2   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R3 eine Alkylgruppe bedeuten, umsetzt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 eine Äthylgruppe bedeutet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit dem Dioxaphospholan bei einer Temperatur von 100 bis 2000C durchgeführt wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, zweckmässig in Xylol, durchgeführt wird.