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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminen und ihren Säureadditions- salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalkylaminen, die sich durch analgetische Eigenschaften auszeichnen.
Es wurde gefunden, dass Phenylalkylamine der allgemeinen Formel
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worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder die Benzylgruppe, R2 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R3 eine Pentyl-oder Cyclopentylgruppe und R4 und Rg Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere analgetische Wirksamkeit besitzen, und dass man diese Verbindungen erhält, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
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worin R1-R3 die angegebene Bedeutung besitzen,
entweder mit einem Keton der allgemeinen Formel
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worin R6 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R7 einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder worin R6 und R7 gemeinsam mit dem zentralen Kohlenstoffatom Glieder eines gesättigten Ringsystems mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in Gegenwart von aktiviertem Wasserstoff umsetzt oder mit einem Ester der allgemeinen Formel
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worin R4 und R5 die angegebene Bedeutung besitzen und X einen anorganischen oder organischen Säurerest bedeutet, wenn gewünscht mit Hilfe von den Säurerest abspaltenden Mitteln, umsetzt oder mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
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worin R4 und Rs die angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt,
und gewünschtenfalls, wenn in den Verfahrenserzeugnissen der Substituent R eine Alkylgruppe bedeutet, diese nach den üblichen Methoden
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abspaltet oder, falls R ein Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxygruppe in die Alkoxygruppe überführt oder, falls R die Benzylgruppe bedeutet, den Benzylrest durch katalytische Hydrierung abspaltet, und weiter, wenn gewünscht, die erhaltenen basischen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Additionssalze überführt.
Zur Herstellung der Verfahrensprodukte ist die Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II mit einem Keton der allgemeinen Formel III besonders gut geeignet.
Die Alkylreste R2, R4 und Rg können gleich oder verschieden, geradkettig oder verzweigt sein. Genannt seien beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und sek. Butyl-Reste.
Als Amine kommen beispielsweise in Betracht :
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Als Ketone der Formel III kommen z. B. folgende Verbindungen in Frage : Aceton, Methyläthylketon, Methylpropylketon, Methylbutylketon, Methylisopropylketon, Methylisobutylketon, Diäthylketon, Dipropylketon, Methylvinylketon, Isopropylidenaceton (Mesityloxyd), Cyclopentanon, Cyclohexanon.
Die als Ausgangsstoffe verwendbaren Amine der Formel II lassen sich vorteilhaft durch Hydrierung der entsprechend substituierten Cyanide in Gegenwart von Katalysatoren der 8. Gruppe des Periodensystems herstellen. Die Cyanide wiederum sind aus den entsprechend substituierten Benzylcyaniden durch Reaktion mit Natriumamid und Alkyl- bzw. Cyclopenylhalogeniden in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel zugänglich.
Die Reduktion eines Amins der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Ketons der allgemeinen Formel III kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Palladium-Katalysatoren, erfolgen. Die Umsetzung kann in weiten Grenzen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kann man in Gegenwart eines Überschusses an Keton arbeiten, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Temperaturen bis zu 500 C und bei geringem (1, 1 atü) oder höherem Wasserstoffüberdruck (bis zu 50 atü) vorgenommen.
Das überschüssige Keton wird bei dieser Verfahrensweise nicht zum Carbinol hydriert und kann zurückgewonnen werden. Man kann aber auch ohne die Verwendung eines Ketonüberschusses arbeiten und ein anderes geeignetes Lösungsmittel, z. B. Methanol, einsetzen. An Stelle von Palladium können auch Nickelkatalysatoren (Raney-Nickel) Verwendung finden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar.
Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man Amine der Formel II mit Estern anorganischer oder organischer Säuren der Formel IV umsetzen. Als solche kommen z. B. in Frage : Isopropyljodid, sek. Butylbromid, 3-Brompentan, 2-Brom-3-methyl-butan, 2-Brom-4-methyl-pentan, Cyclopentylbromid, Cyclohexyl-bromid, p-Toluolsulfosäure-isopropylester, Diisopropylsulfat.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmässig durch Erhitzen der Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in Äthanol, Isopropanol, Benzol, Toluol oder Xylol bei Temperaturen zwischen 80 und 130 C. Die Dauer des Erhitzens richtet sich nach der Temperatur und der Reaktionsfähigkeit der Esterkomponente und liegt im allgemeinen zwischen 1 und 20 h. Zum Abfangen der gebildeten Säuren setzt man das Amin der Formel II zweckmässig in ein-bis mehrfachem molarem Überschuss ein und verwendet ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, worin das bei der Umsetzung entstehende Amin-Salz unlöslich ist.
An Stelle überschüssigen Amins lassen sich zum Abfangen der gebildeten Säuren jedoch auch andere basische Verbindungen, z. B. Natriumbicarbonat, wasserfreies Natriumcarbonat oder tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Diäthylanilin, verwenden. Die Umsetzung lässt sich auch ohne Lösungsmittel durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 80 und 130 C durchführen, wobei man zweckmässig das Amin in zweifach molarem Überschuss einsetzt.
Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass man Amine der Formel II mit Alkoholen der Formel V in Gegenwart von Raney-Nickel längere Zeit auf Temperaturen zwischen 100 und 120 C erhitzt.
Die Dauer des Erhitzens ist von der Struktur der eingesetzten Ausgangsstoffe abhängig und liegt im allgemeinen zwischen 5 und 15 h.
Zur Herstellung von Verfahrenserzeugnissen, in deren Formel der Substituent R1 für ein Wasserstoffatom steht, wird zweckmässig zunächst die entsprechende Alkoxy- oder Benzyloxyverbindung nach einer der angegebenen Methoden hergestellt. Die Alkoxyverbindungen können danach in üblicher Weise, beispielsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Aluminiumchlorid oder Pyridinhydrochlorid in die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt werden. Verwendet man als Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verfahrenserzeugnisse Benzyloxyverbindungen, z. B. 2- (3'-Benzyloxy- phenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (I), so kann die Umsetzung entweder in einem oder in zwei Arbeitsgängen vorgenommen werden.
Führt man beispielsweise den Rest
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in ein Amin der Formel II ein, indem dieses zusammen mit einem Keton der Formel III in Gegenwart von Palladium als Katalysator hydriert wird, so wird die Benzylgruppe im gleichen Arbeitsgang abgespalten.
Wird der Rest
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jedoch nach andern Methoden eingeführt, z. B. durch Umsetzung eines Amins der Formel II mit einem Ester der Formel IV, so bleibt die Benzyloxygruppe zunächst erhalten und kann gewünschtenfalls in einem weiteren Arbeitsgang, z. B. katalytisch, mittels Edelmetallen der 8. Gruppe des Periodensystems als Katalysatoren, abgespalten werden.
Anderseits kann auch, falls nach einer der vorstehend abgehandelten Ausführungsformen Verfahrenserzeugnisse erhalten werden, in deren Formel R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die Hydroxygruppe durch Alkylieren in üblicher Weise, z. B. mit Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat in alkalischer Lösung, in die Methoxy- oder Äthoxygruppe übergeführt werden.
Die Verfahrenserzeugnisse können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Beispielsweise können zur Salzbildung folgende physiologisch verträgliche Säuren herangezogen werden : Anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, insbesondere Chlor- und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfosäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Acetursäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure.
Die analgetische Wirksamkeit der neuen Verfahrenserzeugnisse kann z. B. mit der Brennstrahl-Methode nach Wolff, Hardy, Goodell, J. Clin. Inv. 19,659 (1940) an Mäusen demonstriert werden. Nach dieser Versuchsanordnung wurde bei Kollektiven von Mäusen die Reaktionszeit auf den thermischen Reiz vor und nach subcutaner Applikation der Präparate geprüft. Diese Technik wurde noch insofern geändert, als in einem Alles- oder Nichts-Verfahren bestimmte Kriterien herangezogen wurden, um die Prozentzahl der auf den Reiz positiv reagierenden Tiere zu ermitteln. So konnten recht genaue Dosenwirkungsrelationen gefunden werden. Für das -N-sek. Butyl-2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) hydrochlorid wurde nach dieser Methodik bei subcutaner Applikation die kleinste Wirkungsmenge (dosis effectiva minima 50) von 0, 85 mg/kg ermittelt.
Vergleichsweise beträgt die kleinste Wirkungsmenge des bekannten 2-Dimethylamino-4, 4-diphenylheptanon- (5)-hydrochlorids bei subcutaner Applikation
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propan-hydrochlorid erregten Maus in der Methode nach Ther (Deutsche Apotheker Zeitung 1953, S. 292) eine deutlich sedative Wirkung.
Ebenso konnte nach der von Ther, Vogel und Werner (Arzneimittelforschung 9,351 [1959]) vorgeschlagenen Prüfungsmethoden am Goldhamster sowie nach der Methode von Vogel und Ther (Arzneimittelforschung 10, 806, [1960]) an der Baumwollratte eine deutlich sedativ-neuroleptische Wirkung festgestellt werden.
Die Prüfung der Toxizität ergab, dass die Verfahrenserzeugnisse als weitgehend unschädlich angesehen werden können. So beträgt z. B. für das -N-sek. Butyl-2- (3'-pydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) hydrochlorid die Dosis lethalis 50 bei der Maus im Falle intravenöser Injektion 30 mg/kg, im Falle subcutaner Injektion 250 mg/kg und im Falle peroraler Applikation 900 mg/kg. Bei der Prüfung der chronischen Toxizität wurden bei peroraler Verabfolgung derselben Verbindung an Hunde 28 Tage lang 10 mg/kg ohne pathologische Erscheinungen im klinischen Bild und im Sektionsbefund vertragen.
Auch in der klinischen Prüfung zeigte das N-sek. Butyl-2- (3' -hYdroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (l)-hydrochlorid bereits bei einer Dosierung von 2 bis 4 mg eine deutliche analgetische Wirkung.
Die Verfahrenserzeugnisse können sowohl in freier Form als auch in Form ihrer Additionssalze mit physiologisch verträglichen Säuren als schmerzstillende Mittel verwendet werden, gegebenenfalls in Mischung mit geeigneten festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen, wie Wasser, pflanzlichen Ölen, Stärke, Milchzucker oder Talkum, gegebenenfalls mit Hilfsstoffen, wie Stabilisierungs-, Konservierungs-und Emulgiermitteln. Bevorzugte pharmazeutische Zubereitungsformen sind Lösungen bzw.
Suspensionen zur Injektion, Tabletten, Dragées, Kapseln und Suppositorien.
Zur parenteralen Anwendung kommt eine Dosierung von 1 bis 20 mg in Frage, zur oralen Anwendung eine Dosierung von 5 bis 50 mg.
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wart von Palladium als Katalysator bei 50 C bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des überschüssigen Methyläthylketons erhält man das N-sek. Butyl-2- (3'-methoxyphenyl) -2-pentyl- (3") -butylamin- (1) in quantitativer Ausbeute.
Das entsprechende fumarsaure Salz schmilzt bei 107 C.
Das als Ausgangsstoff dienende 2- (3' -Methoxyphenyl) -2-pentyl- (3") -butylamin- (1) vom Kp3 148-152 C erhält man durch Hydrierung von (3-Methoxyphenyl)-äthyl-pentyl- (3')-acetonitril (Kpe 148-150 C), welches aus (3-Methoxyphenyl)-äthylacetonitril durch Reaktion mit Natriumamid und 3-Brompentan hergestellt werden kann.
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der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert.
Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-Isopropyl- 2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1), dessen Hydrochlorid bei 145 C schmilzt. b) Die gleiche Verbindung erhält man durch 15stündiges Erhitzen von 2- (3'-Methoxyphenyl)-2- cyclopentyl-butylamin- (l) mit überschüssigem Isopropanol und viel Raney-Nickel auf 100 C.
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(,'-MBeispiel4:N-sek.Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1): a) 300 g 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1) werden in 750 g Methyläthylketon entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-sek.Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin-(1), dessen Hydrochlorid bei 1850 C schmilzt.
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nahme hydriert.
Das als Ausgangsstoff dienende 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1) vom Kp5 174 bis 176 C erhält man durch Hydrierung von (3-Methoxyphenyl)-äthyl-cyclopentyl-acetonitril (Kp3 154 bis 156 C), welches aus (3-Methoxyphenyl)-äthyl-acetonitril durch Reaktion mit Natriumamid und Cyclopentylbromid hergestellt werden kann.
Beispiele 5-9 : Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren wurden aus 2- (3'-Methoxyphenyl)- 2-cyclopentyl-butylamin- (1) durch Hydrierung mit Ketonen folgende Verbindungen erhalten :
5 : Mit Methylisopropylketon das N-[3"-Methyl-butyl-(2")]-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentylbutylamin- (l) ; Fp. des Hydrochlorids 131 C.
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6 : Mit Methyläthylketon das N- Pentyl- (2") -2- (3' -methoxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) ; Fp. des Hydrochlorids 200 C.
7 : Mit Diäthylketon das N-Pentyl- (3") -2- (3'-methoxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) ; Fp. des Hydrochlorids 155 C.
8 : Mit Cyclopentanon das N-Cyclopentyl-2- (3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin- (l) ; Fp. des Hydrochlorids 230 C.
9 : Mit Cyclohexanon das N-Cyclohexyl-2- (3'-methoxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) ; Fp. des Hydrochlorids 195 C.
Beispiele 10-16 : Durch 8stündiges Erhitzen der in den Beispielen 3 bis 9 beschriebenen 3-Methoxyverbindungen mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss wird die Methylgruppe unter Bildung der entsprechenden Hydroxyphenylderivate abgespalten. Auf diese Weise wurden folgende Verfahrenserzeugnisse hergestellt : 10 : N-Isopropyl-2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butyla1nin- (1) ; Fp. des Hydrochlorids 206 C.
11 a) :) N-sek. Butyl-2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1 ; Fp. des Hydrochlorids 178 C.
11 b) : Dieselbe Verbindung wird auch erhalten, wenn man 2- (3'-Hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl- butylamin- (l), das durch Entmethylierung der entsprechenden Methoxyverbindung mit 48%iger Brom- wasserstoffsäure erhalten wird und ein Fumarat vom Fp. 150 C bildet, mit Methyläthylketon und Palladium als Katalysator bei 50 C hydriert.
12 : N-[3" -Methyl-butyl- (2") ]-2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (I) ; Fp. des Hydrochlorids 164 C,
13 :) N-Pentyl- (2") -2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1 ; Fp. des Hydrochlorids 212 C.
14 : N-Pentyl-(3")-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1); Fp. des Hydrochlorids 1840 C.
15 : N-Cyclopentyl-2- (3'-hydroxyphenyl) -2-cyclopentyl-butylamin- (1) ; Fp. des Hydrochlorids 209 C.
16: N-Cyclohexyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1); Fp. des Hydrochlorids 236 C.
17: N-sek.Butyl-2-(3'-äthoxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1) erhält man durch Einwirkung von Diäthylsulfat in alkalischer Lösung auf N-sek.Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-butylamin-(1), das nach Beispiel 11 erhalten wird.
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chend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift hydriert und aufgearbeitet. Man erhält in quantitativer Ausbeute N-sek.Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-pentylamin-(1), dessen Hydrochlorid bei 127 C schmilzt.
Das als Ausgangsstoff dienende 2-(3'-Methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-pentylamin-(1) vom Kps 178 bis 180 C erhält man durch Hydrieren von (3-Methoxyphenyl)-propyl-cyclopentyl-acetonitril (Kp5 168 bis 170 C). Letztere Verbindung kann aus 3-Methoxybenzylcyanid, Natriumamid und Propylbromid und nachfolgende Umsetzung des erhaltenen (3-Methoxyphenyl)-propyl-acetonitrils (Kp5 134#135 C) mit Natriumamid und Cyclopentylbromid hergestellt werden.
Beispiel19 :N-sek.Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-pentylamin-(1):
Durch 8stündiges Erhitzen von N-sek.Butyl-2-(3'-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-pentylamin-(1) mit 48%iger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluss wird die Methylgruppe abgespalten. Man erhält in quantitativer Ausbeute das N-sek.Butyl-2-(3'-hydroxyphenyl)-2-cyclopentyl-pentylamin-(1), dessen Hydrochlorid bei 228 C schmilzt.