AT232999B - Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R eine niedere Alkylgruppe und Y eine Gruppe der Formel 
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 bedeutet. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 
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 kann man   z. B.   ein komplexes Metallhydrid, oder katalytisch erregten Wasserstoff oder Aluminiumisopropylat verwenden. 
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 Atomgruppierung   (A)   umgewandelt werden. 



   Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung   (A-)   kann z. B. mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung   (A)   reduziert werden. 



   Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung   (A)   kann   z. B.   mit einem komplexen Metallhydrid oder mit Aluminiumisopropylat zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung   (ara)   reduziert werden. 



   Verbindungen der Formel 
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 können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden :
Verbindungen der Formel Ia mit einer 2-(1'-Hydroxyäthyl)-gruppe (R=Methyl) lassen sich durch Reduktion von   2-Acetyl-7-methoxy-1,     2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren,   z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, katalytisch erregtem Wasserstoff oder mit Aluminiumisopropylat, erhalten. 



   Verbindungen der Formel Ia, worin R einen mehr als 2 C-Atome enthaltenden Alkylrest, insbeson- 
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 können dadurch hergestellt werden, dass man.   l-Vinyl-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin   nach der in der   USA-Patentschrift Nr. 2, 894, 958   beschriebenen Arbeitsweise mit einem (R-CO)-Vinyl-keton zum   2-   (CO-R)-7-Methoxy-1,2,3,9,10,10a-hexahydrophenanthren umsetzt, dieses isomerisiert und das Isomerisierungsprodukt zum   2-   (CO-R)-7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren reduziert. 



   Verbindungen der Formel 
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 werden vorteilhaft dadurch erhalten, dass man ein   2     (CO-R)-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahy-   drophenanthren mit Äthylenglykol und p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels (vgl. USAPatentschrift Nr. 2, 984, 958) in das entsprechende cyclische Ketal überführt, dieses mit Lithium und 
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 Pyrrolidin und p-Toluolsulfonsäure zum   7- (1-Pyrrolidinyl)-2- (CO-R)-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 10, 10a-deca-   hydrophenanthren umgesetzt, die letztere Verbindung mit einem komplexen Metallhydrid, wie LithiumAluminiumhydrid, reduziert und das Reduktionsprodukt mit Wasser oder wässeriger Säure hydrolysiert. 



   Verbindungen der Formel 
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 werden vorteilhaft aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ib durch selektive Hydrierung der Ringdoppelbindung hergestellt,   z. B.   mit Lithium und Ammoniumchlorid in flüssigem Ammoniak. 



   Verbindungen der Formel 
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 (Ringe A/B/C anti-trans) (s. Beispiel 5 der USA-Patentschrift Nr.2,894,958) 200 ml Benzol, 12,   5 ml   Pyrrolidin und 100 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird unter Rückfluss und unter Abscheidung des entstehenden Wassers erhitzt. Nach 2 h wird die Mischung abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert. Man erhält so 8, 88 g   (74tao)     7- (1-Pyrrolidi-   nyl)-2-acetal-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) mit dem Fp. 



  109-112 C. Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Äther beträgt der Fp. 110 bis   113, 5 C.    



   Zu einer Lösung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 900 ml Äther gibt man im Verlaufe von 8 min unter Rühren eine Lösung von 9 g des erhaltenen Pyrrolidinyl-Derivats in 150 ml Benzol und 150 ml Äther. 



  Die erhaltene Mischung wird dann unter Rückfluss 15 min erhitzt, dann abgekühlt und mit 60 ml Äthylacetat und hierauf mit 100 ml Wasser behandelt. Der Äther wird im Vakuum abgedampft und die verbleibende Mischung unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre während 90 min mit einer gepufferten Lösung von 24 g Natriumacetat, 60 ml Wasser, 24 ml Essigsäure und 300 ml Methanol erhitzt. Nach Abdampfen 
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Sn-Salzsäure-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) vom Fp. 111 bis 114, 5 C. Nach zweimaliger Umkristallisation aus   Methylenchlorid-Äther beträgt   der Fp. 115-118 C. 



   Die Verbindung zeigt androgene und anabolische Wirksamkeit. 
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 (Ringe A/B/C anti-trans) in 200ml Dioxan-Äther   (l : l)   wird im Verlaufe von 5 min zu einer Lösung von 2, 25 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nachdem man 10 min gerührt hat, fügt man 100 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak abdampfen. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es resultiert ein gelbes Öl. 



   Dieses Öl wird in 250 ml Aceton gelöst und dann bei Raumtemperatur mit ungefähr 11 ml einer   Chromsäureoxydationsmischung   behandelt, wobei das   überschüssige Reagens   mit Isopropylalkohol zersetzt wird. Die Lösung wird filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert.   Die Ätherlösung   wird mit   5% iger Natriumbicarbonatlösung   gewaschen, getrocknet und eingedampft. wobei eine hellgelbe feste Substanz resultiert.

   Diese wird in Benzol aufgenommen, durch eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd filtriert und aus Methylenchlo-   rid-Hexan -Äther umkristallisiert.   Man erhält so 6, 44 g   (640/0)   2-Acetyl-7-oxo- -1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans) mit dem Fp. 86-910C. Durch Umkristallisation steigt der Schmelzpunkt auf 90-91, 50C. 



   Diese Verbindung wirkt anti-androgen. 



   Zu einer Lösung von 7, 24 g der erhaltenen Verbindung in 290 ml Methanol fügt man eine Lösung von Natriumborhydrid (13 g) in 50 ml Wasser. Nachdem man 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, entfernt man die Hauptmenge des Methanols im Vakuum und verdünnt den Rückstand mit 450 ml kaltem Wasser. Der entstandene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus wässerigem Methanol umkristallisiert. Man   erhält so 4, 55 g (62%) farbloses 2- (1'-Hydroxyäthyl)-7-hy-   droxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans) mit dem Fp. 150-1660C. Eine Probe wird zweimal aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei der Fp. auf 162,   5 - 171. 50C   steigt. 



   Diese Verbindung wirkt androgen und anabolisch.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R eine niedere Alkylgruppe und Y eine Gruppe der Formel EMI5.2 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.3 worin R die obige Bedeutung hat und Y' für eine der Gruppen (Al)' (as,) oder (A) steht, nötigenfalls nach Schutz der Carbonylgruppe in Gruppen (A) und (A), mit einem Reduktionsmittel behandelt, nötigenfalls anschliessend die Carbonylgruppe in Gruppen (A2) bzw. (A) freimacht und gewünschtenfalls in den so erhaltenen Verbindungen der Formel EMI5.4 EMI5.5